Gentamicin Sulfate

DRUGAI今天为大家介绍的是来自美国杜兰大学医学院的Tony Ye Hu与Wenshu Zheng团队发表的一篇论文。科研人员开发出一种新的群体关联模型（Group Association Model, GAM），用于发现细菌对抗生素产生抗药性的遗传变异特征。这个模型不需要依赖已有的专业知识库，就能准确找出与耐药性相关的基因变异，同时还能减少错误判断细菌对多种药物同时产生抗性的情况。研究团队用这个模型分析了超过7000株结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）样本。结果显示，与世界卫生组织（WHO）现有的基于专家经验的突变检测方法相比，GAM在识别各类药物的目标基因时表现相当，但更少出现误判。为了证明模型的通用性，研究人员还分析了近4000株金黄色葡萄球菌（S. aureus）样本，同样取得了很高的预测准确率。通过引入机器学习（ML）技术对GAM进行优化，模型在处理小规模或不完整数据时的预测能力得到进一步提升。研究团队在三个不同地点收集的427个结核分枝杆菌样本中验证了这一发现，结果表明GAM提供的数据比WHO的方法更适合用于机器学习预测。这种结合了GAM和机器学习的新方法有望突破现有耐药性预测技术的限制，为耐药性细菌感染的治疗方案选择提供更好的指导。微生物耐药性已成为一个日益严重的全球健康问题。这种耐药性主要源于基因突变、基因横向转移以及抗生素的过度使用。最新研究显示，2021年全球新增了超过1000万例结核病病例，其中约160万人不幸死亡。特别值得注意的是，有45万例患者对常用的抗结核药物利福平产生了耐药性。虽然结核病的整体治疗成功率达到86%，但对于出现耐药性的病例，治愈率仅为57%。为了应对这一挑战，研究人员开发出一种新的群体关联模型（GAM）。这个模型通过分析7179个结核分枝杆菌样本，成功识别出8种主要抗结核药物各自对应的特定耐药基因，避免了传统基因组关联研究（GWAS）方法容易出现的错误关联。研究团队还用近4000个金黄色葡萄球菌样本验证了该模型的普适性。图 1传统的耐药性检测方法存在明显缺陷：培养法不仅耗时费力，对于生长缓慢的细菌可能需要数周时间；分子检测方法虽然较快，但只能识别已知的常见突变；DNA测序虽然能发现新的突变，但准确判断这些突变是否导致耐药性仍然困难。研究发现，将GAM与机器学习技术相结合（如图1所示）能显著提升预测准确性，特别是在处理小规模或不完整数据时表现更为出色。这一发现为临床上快速识别耐药性细菌，制定更有效的治疗方案提供了新的可能。耐药分离株的群体特征图 2研究团队对超过1.2万个结核分枝杆菌基因组数据进行了全面分析。为确保研究质量，研究人员首先进行了严格的数据筛选，最终保留了约1万个高质量样本（DS1），其中包括7179个完整的耐药性数据样本（DS2）。通过系统发育分析（如图2a, b所示），研究人员发现这些样本在结核分枝杆菌的四个主要家族中分布均匀，这说明研究结果不会因为样本选择偏差而失真。为了更好地研究耐药性特征，研究团队创新性地将样本按照它们对不同药物的耐药模式进行分组，形成了126个研究组（如图2c所示）。分析结果显示，在所有样本中，超过一半（54.7%）对13种受试药物都保持敏感。在耐药样本中，绝大多数（86.6%）属于较大规模的组别（每组至少14个样本）。研究还发现不同类型药物的耐药情况差异显著：一线用药中，异烟肼的耐药率最高，达到74%；其次是利福平，为67%；乙胺丁醇约为49%；二线替代药物利福布汀的耐药率也达到62%，其他二线药物的耐药率在24-42%之间；新型药物和重新启用的老药耐药率最低，仅为6-23%。这种分组分析方法不仅帮助研究人员更准确地识别药物与基因之间的关联，也为了解不同药物的耐药发展趋势提供了重要参考。与耐药表型相关的基因和突变的鉴定图 3研究团队开发的GAM方法在识别耐药性相关基因变异方面取得了重要突破。如图3所示，这种新方法能够准确找出6个与主要抗结核药物相关的关键基因，且几乎不会出现误判，仅在异烟肼相关基因katG与利福平的关联中出现了一次误报。与传统的基因组关联分析方法（GWAS线性混合模型）相比，GAM的优势非常明显：准确性大幅提升：传统方法在识别每种药物的目标基因时，往往会产生数千个错误关联，而GAM最多只有1-2个误判；预测效能显著提高：GAM的阳性预测准确率是传统方法的200多倍；抗干扰能力强：即使在不同耐药性之间存在重叠的情况下，GAM也能准确区分各种药物的特定耐药基因。为了验证GAM的通用性，研究人员还分析了近4000个金黄色葡萄球菌样本。结果表明，GAM不仅能识别出由基因突变引起的耐药性（如环丙沙星等3种药物），还能发现通过基因在细菌之间传递而产生的耐药性（如庆大霉素等4种药物）。这些发现对临床治疗具有重要意义：GAM能够帮助医生更准确地预测病原体对不同抗生素的耐药性，从而制定更有效的治疗方案，减少抗生素的滥用，延缓耐药性的发展。图 4如图4所示，研究团队比较了GAM、WHO目录和GAM+机器学习三种方法的预测性能。GAM与WHO的2021和2023年结核分枝杆菌突变目录的重叠率为1.2-80.0%。在9种机器学习模型中，梯度提升法表现最佳，平均准确率达81.0%，方差最低（1.66%）。GAM+机器学习组合在预测利福平耐药性时，特异性提高了10.9%。对于阿米卡星、乙硫异烟胺、异烟肼、卡那霉素和左氧氟沙星等药物的敏感性也有所提升。接收者操作特征曲线（AUC）值达到85.0-97.0%，优化后的模型整体准确率提高了2.6%。图 5在图5中，研究团队评估了样本量和数据完整性对GAM性能的影响。在179-7179个样本的测试中，GAM与样本量呈渐近关系，在中点处出现拐点。虽然LMM识别出的真阳性略多，但其假阳性率是GAM的100-1000倍。数据缺失率与基因识别准确性呈反S形关系。通过机器学习优化后，即使只用1%的数据作为训练集，预测准确率也能达到0.767，接近使用75%数据的模型（0.801）。这说明机器学习能够有效缓解数据缺失对GAM分析的影响，但GAM的基因检测仍然依赖于样本量。图 6随后，研究团队比较了GAM和WHO目录在机器学习预测中的表现（图6）。使用梯度提升机器学习模型测试发现，GAM在预测阿米卡星、异烟肼、卡那霉素和利福平的耐药性时，准确率高于WHO模型。在427个来自中国三家医院的结核分枝杆菌样本验证中，GAM+机器学习模型在预测6种药物（乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、卡那霉素、莫西沙星和利福平）的耐药性时表现更优，在其他药物上的预测效果持平。讨论研究团队开发的GAM方法在分析复杂耐药谱的微生物群体时展现出独特优势。与传统方法相比，GAM不依赖已知的耐药机制知识，能自动过滤中性突变，减少假阳性和交叉耐药性的干扰。特别是当与机器学习技术结合后，GAM在处理完整数据和不完整数据时都表现出色，为预测药物-基因关联提供了更准确的工具。虽然GAM在识别水平基因转移等某些耐药机制方面还有局限，但其在多种病原体（如结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌等）的耐药性分析中都展现出良好应用前景。这一方法不仅可用于指导临床用药，还可能帮助作物育种等其他领域的抗性研究。编译|于洲审稿|王梓旭参考资料Saliba J G, Zheng W, Shu Q, et al. Enhanced diagnosis of multi-drug-resistant microbes using group association modeling and machine learning[J]. Nature Communications, 2025, 16（1）: 2933.

2025年3月3日是第二十六个全国爱耳日，今年爱耳日的主题是：健康聆听 无碍沟通。强调通过科技与政策推动听力健康的全周期管理，呼吁全社会关注听力健康。中国残联等多部门联合倡导普及听力语言康复、信息无障碍知识，并加强耳聋基因筛查等早期干预措施的应用。 2025年3月3日是第二十六个全国爱耳日，今年爱耳日的主题是：健康聆听 无碍沟通。强调通过科技与政策推动听力健康的全周期管理，呼吁全社会关注听力健康。中国残联等多部门联合倡导普及听力语言康复、信息无障碍知识，并加强耳聋基因筛查等早期干预措施的应用。 健康聆听 无碍沟通 “ 无声”的遗憾 据全国残疾人调查统计数据显示，目前我国听力言语残疾者达2780万，其中单纯听力残疾人数2004万，居各位残疾之首。我国每年约有3万名先天性耳聋新生儿出生，同时还有3万多名儿童因迟发性耳聋或药物性耳聋等原因在后天出现听力障碍。尽管随着出生人口的逐渐下降，这一数字有所减少，但整体仍处于较高水平，亟需引起社会各界的高度重视。 解码“无声”世界 解码“无声”世界 研究显示，耳聋主要由环境和遗传性因素（即耳聋基因）决定，其中遗传性因素是最主要的，大约占60%。儿童期的迟发性听力损失绝大多数也是由遗传导致，遗传性耳聋是导致新生儿和儿童听力损失的重要原因之一。 遗传性因素是最主要的，大约占60% 遗传性耳聋是导致新生儿和儿童听力损失的重要原因之一 目前在我国人群中最常见的耳聋相关基因有GJB2、SLC26A4和线粒体12SrRNA。 目前在我国人群中最常见的耳聋相关基因有GJB2、SLC26A4和线粒体12SrRNA。 GJB2主要引起先天性感音神经性耳聋（先天性耳聋）； SLC26A4主要引起大前庭水管综合征，先天或后天感音神经性耳聋； 线粒体12SrRNA主要引起药物性耳聋（链霉素、庆大霉素等氨基糖甙类药物敏感）。 基因检测助力“沉默”发声 基因检测助力“沉默”发声 耳聋基因筛查作为预防听力残疾的关键技术，从根源筛查、预防遗传到精准治疗，全方位守护听力健康，正逐步成为守护“听见的权利”的基石。 目前，我国已建立孕前、产前、新生儿期三个阶段的遗传性耳聋基因防控体系，真正实现对耳聋的早期发现、早期诊断、早期干预。 已建立孕前、产前、新生儿期三个阶段的遗传性耳聋基因防控体系，真正实现对耳聋的早期发现、早期诊断、早期干预。 在婚前、孕前或孕早期进行耳聋基因筛查，明确下一代患遗传性耳聋的风险，必要时通过胚胎植入前诊断或产前诊断进行干预。 针对新生儿进行耳聋基因筛查，能有效提高遗传性耳聋患儿的检出率，可以帮助发现先天性遗传耳聋，及早诊断、及早治疗和干预。 帮助发现携带药物敏感基因和迟发聋敏感基因的潜在听障高危患儿，通过生活方式提示和用药警示，避免或延缓迟发性耳聋和药物性耳聋的发生。 以“芯”之名 守护新生 以“芯”之名 守护新生 博奥晶典遗传性耳聋基因检测 博奥晶典作为耳聋基因检测的领航者，在耳聋防控方面，持续开拓，矢志创新，耳聋基因检测产品不断升级迭代。从九项到十五项再到二十三项，每一次的升级，博奥晶典遗传性耳聋相关基因检测芯片都提升了对致聋基因变异的检测能力，助力筛查出更多的致聋基因变异的人群，尽早为相关人群提供生活指导，降低后天不良环境因素导致耳聋发生的风险，实现早诊断、早干预、早治疗。 二十三项遗传性耳聋相关基因检测试剂盒 二十三项遗传性耳聋相关基因检测试剂盒 （微流控芯片法） 【国械注准20213400743】 【国械注准20213400743】 二十三项遗传性耳聋相关基因检测芯片加样 耳聋基因筛查和诊断方法多样，热点突变检测是常用手段之一，但仍需结合实际情况合理选择适宜的检测方法。对于基因筛查或特异性临床表型指向相关基因致病的个体，或先证者基因诊断已明确的家庭成员，可采用Sanger 测序法检测目标基因，为后续精准诊疗提供可靠依据；针对怀疑为综合征型耳聋或临床表型高度特异性的患者，采用基因panel检测或全外显子组测序（WES）等方法，助力临床更全面深入地探究致病根源。 耳聋基因筛查和诊断方法多样，热点突变检测是常用手段之一，但仍需结合实际情况合理选择适宜的检测方法 目前，博奥晶典已推出遗传性耳聋基因检测整体解决方案，该方案涵盖了基于微阵列芯片、微流控芯片及高通量测序平台一系列产品及服务，为孕检夫妇、新生儿及听障人群提供最佳的筛查、诊断方案，同时提供专业的报告解读及后续遗传咨询服务，以实际行动全面助力耳聋三级防控，减少聋儿的发生。 共建共赢 共绘精准医学新蓝图 共建共赢 共绘精准医学新蓝图 遗传性耳聋基因检测芯片是博奥晶典与中国人民解放军总医院（301医院）合作转化应用的代表性成果。自2004年与301医院开展聋病流调起，双方携手开展耳聋基因临床检测的合作转化开发，历经多年努力，于2009年推出了世界上首张专门针对中国人群的遗传性耳聋基因检测芯片，并迅速应用于临床检测。该芯片共获得中国发明专利16项，国外专利7项，7项软件著作权证，且相关转化技术2次荣获国家技术发明奖二等奖。2019年，基于博奥转化的耳聋基因筛查检测前瞻性研究发表于国际知名人类与医学遗传学杂志《美国人类遗传学杂志》，引起了国际同行的广泛关注。 遗传性耳聋基因检测芯片是博奥晶典与中国人民解放军总医院（301医院）合作转化应用的代表性成果 The American Journal of Human Genetics 2019, 105(4): 803-812 该项成果的大规模应用也让中国在防聋事业上走在了世界前列，成为国际上规模最大的遗传性耳聋基因筛查国家。截止目前，全国接受遗传性耳聋基因筛查的新生儿数量近700万，检出总突变率约为6.4%，其中药物致聋基因携带者1.9万多人，直接避免了受检者和家庭成员约19万多人因使用药物不当而致聋。 为进一步提升自身的科技创新策源能力与科技成果转化能力，加强在原创技术领域的研发，并为技术扩散搭建稳定渠道，博奥晶典凭借在分子诊断领域深厚的技术积累、卓越的科研实力，以及强大的资源统筹优势和成果落地转化能力，推出了具有博奥特色的“创新型精准医学中心模式”。该模式以科研合作增强学科硬实力，以转化开发推动高质量发展，依托其在分子诊断的深厚技术积累与转化能力，联合医疗机构打造妇幼健康三级防控体系，提供全流程防控服务。 依托其在分子诊断的深厚技术积累与转化能力，联合医疗机构打造妇幼健康三级防控体系，提供全流程防控服务。 “创新型精准医学中心模式”的优势在于：对于医疗机构而言，借助博奥晶典的品牌与技术支持，有助于提升其临床诊疗能力与学科特色，进而完善疾病管理体系；对于科研工作者来说，该模式能够实现数据共享与科研合作，从而有力地推动技术创新；而对于患者家庭，其能够使患者家庭就近享受高质量的遗传咨询与检测服务，不仅降低了围产期遗传性疾病的风险与家庭经济负担，还为出生缺陷防控事业开拓了更广阔的道路，让更多人受益于先进的遗传病防治技术与服务，为保障民众健康、推动医学发展做出了积极贡献 。