This is a research study to find out if a drug called belantamab mafodotin in combination with dexamethasone, a steroid, can be safely and effectively given in the community setting. Belantamab mafodotin (BLENREP) was approved in the US in August 2020 under an FDA program called accelerated approval. In November 2022, belantamab mafodotin was removed from the market because a study to further confirm its activity in relapsed/refractory multiple myeloma did not deliver a supporting result. However, this confirmatory study demonstrated that some patients may still benefit from treatment with belantamab mafodotin, and that this benefit can be long lasting. Belantamab mafodotin is often given at large academic medical centers every 3 weeks. This study will assess whether it is possible to administer belantamab in the community setting every 6 weeks. It is unknown if administering belantamab every 6 weeks versus every 3 weeks will result in improved safety and/or reduced efficacy.

开始日期2026-05-01

申办/合作机构

Duke University

NCT07285239

/ Not yet recruiting临床3期IIT

Randomized Phase 3 Trial of Belantamab Mafodotin or Daratumumab in Combination With Bortezomib, Lenalidomide and Dexamethasone for Newly Diagnosed Multiple Myeloma

Eligible participants with newly diagnosed myeloma who are not considered eligible for bone marrow transplant will be enrolled. Participants will be randomized to either belantamab mafodotin or daratumumab given in combination with bortezomib, lenalidomide and dexamethasone. Treatment will continue until disease progression, unacceptable side effects or withdrawal of consent.
Belantamab mafodotin is a targeted cancer treatment that works against multiple myeloma cells. It combines a homing device (an antibody) with a powerful cell-killing drug (a toxin), delivering the toxin directly to cancer cells while largely sparing healthy cells.
Minimal residual disease (MRD) testing will be done on bone marrow samples obtained standardly during your treatment. MRD shows whether a very small number of cancer cells can still be detected after treatment, even if standard lab tests shows no signs of cancer.
The purpose of this study is to evaluate if belantamab mafodotin, bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (BVRd) improves minimal residual disease (MRD) negative status and/or prolongs progression-free survival (PFS) compared with daratumumab, bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (DVRd) in participants with newly diagnosed multiple myeloma.

开始日期2026-05-01

申办/合作机构

GSK Plc

NCT07224672

/ Not yet recruiting临床2期

A Phase 2, Open-label, Randomized, Dose Optimization Study Evaluating the Efficacy and Safety of Belantamab Mafodotin Administered in Combination With Cyclophosphamide, Bortezomib, and Dexamethasone in Adult Participants With Newly Diagnosed Amyloid Light Chain Amyloidosis (ALANIS)

The study aims to evaluate the efficacy and safety of belantamab mafodotin in combination with cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone in adult participants with newly diagnosed (ND) AL amyloidosis .

开始日期2026-03-20

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与玛贝妥单抗相关的临床结果

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100 项与玛贝妥单抗相关的转化医学

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100 项与玛贝妥单抗相关的专利（医药）

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项与玛贝妥单抗相关的文献（医药）

2026-03-01·CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Respiratory Disorders Associated with Antibody–Drug Conjugates: A Combined Analysis of the French and the WHO Pharmacovigilance Databases

Article

作者: Lafay‐Chebassier, Claire ; Jutant, Etienne‐Marie ; Freppel, Romane ; Bihan, Kévin ; Mahé, Julien ; Bourneau‐Martin, Delphine ; Allouchery, Marion ; Hlavaty, Alex ; Cholle, Clément ; Hennegrave, Florence ; Mirleau, Victor ; Bainaud, Matthieu

Antibody–drug conjugates are proving to be highly effective in oncology, yet their real‐world respiratory safety profile remains largely unknown. This study sought to characterize drug‐linked respiratory disorders and identify safety signals. We performed a descriptive analysis with expert review of respiratory adverse drug reactions related to antibody–drug conjugates from the French pharmacovigilance database. We also conducted disproportionality analyses for interstitial lung disease, pulmonary arterial hypertension, and pleural disorder using VigiBase®. Among the 71 patients included in the descriptive study, 56 (78.9%) were women, and the median age was 60 years. Most (71.8%) were treated for breast cancer. Fifty‐nine patients (83.1%) developed antibody–drug conjugate‐related interstitial lung disease, primarily after trastuzumab deruxtecan. Nine patients (12.7%) developed pulmonary arterial hypertension and three (4.2%) contracted pleural disorders, mainly after trastuzumab emtansine. The median time to onset varied by clinical feature, with 1 month for pleural disorder, 4 months for interstitial lung disease, and 45 months for pulmonary arterial hypertension. The disproportionality analysis showed a significant signal for interstitial lung disease with brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin, trastuzumab emtansine, and trastuzumab deruxtecan. Only trastuzumab emtansine had a significant signal for pulmonary arterial hypertension. All antibody–drug conjugates, except belantamab mafodotin and enfortumab vedotin, were associated with a significant signal for pleural disorders. Our study highlights the risk of interstitial lung disease with these drugs in real‐world settings and identified pulmonary arterial hypertension and pleural disorders as additional safety signals. Further research is needed to confirm these findings in population‐based studies and to identify antibody–drug conjugates and patient‐related risk factors.

2026-01-01·Targeted Oncology

Antibody-Drug Conjugates, T-Cell Engager Bispecific Antibodies and Chimeric Antigen Receptor T Cells for Multiple Myeloma: What’s the Current Status?

Review

作者: Segers, Finn ; Delforge, Michel

The treatment of multiple myeloma has changed significantly in the last decade. Antibody-drug conjugates, T-cell immunotherapies including bispecific T-cell engaging antibodies and chimeric antigen receptor T-cell therapies, have shown remarkable results in pivotal clinical trials. This has resulted in European Medicines Agency and US Food and Drug Administration approval of agents targeting the B-cell maturation antigen: antibody-drug conjugate belantamab mafodotin (belantamab), bispecific T-cell engaging antibodies teclistamab, elranatamab and linvoseltamab, and chimeric antigen receptor T-cell products idecabtagene vicleucel (ide-cel) and ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel). Talquetamab, a bispecific T-cell engaging antibody targeting G protein coupled receptor family C group 5 member D has also been approved by the European Medicines Agency and Food and Drug Administration. With increasing availability of these agents, knowledge on the efficacy and safety of these novel treatments will be essential for future multiple myeloma care. In this narrative review, we discuss the pivotal trials, current real-world evidence and recent insights in the mechanisms of resistance of antibody-drug conjugates, bispecific T-cell engaging antibodies and chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting B-cell maturation antigen and G protein coupled receptor family C group 5 member D for multiple myeloma.

2025-12-05·Hematology-American Society of Hematology Education Program

Endless possibilities and how to exploit them? What is the optimal treatment sequence?

Review

作者: Lentzsch, Suzanne ; Bhutani, Divaya ; Chakraborty, Rajshekhar

Abstract:

The therapeutic landscape of multiple myeloma has undergone a profound transformation with the incorporation of anti-CD38 monoclonal antibody (mAb)-based quadruplet regimens in the frontline setting and T-cell redirecting immunotherapies in the relapsed setting. In this article, we synthesize evidence from pivotal trials to guide treatment decisions and sequencing across the disease trajectory. For transplant-eligible, transplant-deferred, and fit transplant-ineligible patients who are younger than 80 years old, we use anti-CD38 mAb-, lenalidomide-, and bortezomib/carfilzomib-based quadruplets as an induction regimen. For early relapse (1-3 prior lines), chimeric antigen receptor T-cell therapies targeting B-cell maturation antigen (BCMA) have demonstrated superiority over standard regimens, with ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) being the most efficacious product currently, albeit with some unique toxicities such as parkinsomism. Belantamab mafadotin-based triplets have shown impressive efficacy in lenalidomide and anti-CD38 mAb-refractory patients, although ocular toxicity remains a concern. Anti-CD38 mAb and carfilzomib-based triplets remain an essential therapeutic option in patients not refractory to anti-CD38 mAb. In late relapse (≥4 prior lines), bispecific antibodies (BsAbs) targeting BCMA (teclistamab, elranatamab, and linvoseltamab) and GPRC5D (talquetamab) have demonstrated impressive single-agent activity with distinct toxicity profiles. Emerging evidence supports prioritizing chimeric antigen receptor T-cell therapy before BsAbs when clinically feasible, as sequential efficacy appears compromised in the reverse sequence. For patients with BCMA- and GPRC5D-refractory disease, FcRH5-targeting BsAb (cevostamab), BCL2 inhibitors for t(11;14)-positive disease, and novel trispecific antibodies (BCMAXCD38; BCMAXGPRC5D) offer promising options. Strategic sequencing trials represent a critical unmet need, with PFS (progression-free survival)-2 potentially serving as a valuable intermediate end point to guide clinical decision-making while waiting for mature survival data.

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项与玛贝妥单抗相关的新闻（医药）

2026-03-17

·蒲公英创投

葛兰素史克：合规合格，两袖清风

⭐关注微信公众号，领取蒲公英创投天使投资直通车链接。 2013年7月，一颗重磅炸弹砸进了医药圈。公安部通报：葛兰素史克（中国）投资有限公司部分高管涉嫌严重商业贿赂等经济犯罪，被依法立案侦查。GSK中国为打开药品销售渠道、提高药品售价，利用旅行社等渠道，向政府官员、医药行业协会、医院、医生大肆行贿，案涉金额触目惊心。一年后，结局落定。长沙市中级人民法院以行贿罪判处葛兰素史克中国公司罚金人民币30亿元，前中国区总经理马克锐被判有期徒刑三年、缓刑四年，并处驱逐出境。受这件事株连的，不只是GSK。案发后，阿斯利康、默克、诺华、罗氏、赛诺菲等几乎所有主要跨国药企都相继被调查或自查，“带金销售”这套在中国医药市场横行多年的潜规则，第一次被放在了聚光灯下。但是，在所有外企里，GSK摔得最重，改得也最彻底。 2013年12月，GSK宣布取消医药代表的个人销售指标，薪酬不再与医生开药数量挂钩，而与专业服务质量和公司整体表现挂钩——这是一次几乎动摇整个销售模式根基的改革。GSK中国全面停止带金销售模式。那一年，GSK中国开始了长达数年的刮骨疗毒。大规模裁员、合规体系重建、销售模式全面转型……代价是真实的，阵痛是漫长的。 400亿美元，一张被低估的成绩单从2013年的低谷走到2024年，GSK交出了什么成绩单？ 2024年全年，GSK营收313.76亿英镑（约402亿美元），同比增长8%。核心营业利润91.48亿英镑，同比增长13%；研发投入60.23亿英镑，同比增长7%。 400亿美元的规模，稳稳地站在全球顶级药企序列里。更值得关注的是结构。特种药品销售额增长19%，贡献了超过70%的收入增长。HIV药物销售额增长13%至70.89亿英镑、肿瘤药物销售额同比增长17%。 HIV：GSK最深的护城河，而且还在往下挖如果说GSK有一个绝对不容置疑的核心竞争力，那就是HIV。公司在HIV治疗领域的积淀，超过三十年。ViiV Healthcare——GSK主导的HIV专业公司，手握全球HIV治疗市场最重要的一批产品，从口服每日一片，到现在的长效注射方案。 2024年，HIV业务全年销售额70.89亿英镑，同比增长13%，长效药物占HIV总组合的比例已升至18%，长效药物贡献了超过50%的HIV总体增长。长效，是GSK在HIV赛道最核心的战略方向。 Cabenuva—全球首个每月一次的HIV长效注射治疗方案，彻底改变了HIV患者”每天吃药”的治疗模式。Apretude—全球首个每两个月一次的HIV暴露前预防长效注射方案，将HIV预防的给药频率从每日一片压缩到两个月一针。但这还不够。GSK的下一步，是每六个月乃至每年一次。目前，GSK超长效HIV治疗方案VH184、VH499、N6LS等正在研发推进，距离真正实现”一年一针治HIV”的目标越来越近。呼吸/免疫：低调的双引擎 GSK的呼吸和免疫业务，是这家公司被外界严重低估的一块版图。 Nucala（美泊利珠单抗），靶向IL-5的单抗，用于严重嗜酸性粒细胞性哮喘，是GSK在重度哮喘领域深耕多年的结果。2024年，Nucala全年收入15.70亿英镑，同比增长28%，多个罕见嗜酸性粒细胞疾病新适应症持续拓展，市场边界不断外延。但GSK没有止步于此。它正在用一款下一代产品把Nucala的故事延续下去——Depemokimab（德莫奇单抗），同样靶向IL-5，但半衰期更长、亲和力更强、效力更高，只需每半年注射一次。 GSK预计depemokimab的销售峰值将超过40亿英镑。2025年1月，depemokimab已在中国申报上市。每半年一次，比现有哮喘生物药最长4-6周一次的给药频率提升了数倍。患者不再需要频繁跑医院，这种体验上的差异，最终会转化为市场份额上的差异。 Benlysta（贝利尤单抗），靶向BAFF（B淋巴细胞刺激因子），是全球近50年来FDA批准的第一个系统性红斑狼疮新药，也是GSK在自免领域最重要的旗帜。上市十多年，Benlysta仍在持续渗透市场，2024年销售14.90亿英镑（约19亿美元），同比增长14%。肿瘤：从零到98%增速，一场正在发生的爆发肿瘤，是GSK近年来增速最快的板块，也是变化最剧烈的战场。 2024年，GSK肿瘤产品销售额大幅提升，同比增长98%至14.10亿英镑（约18亿美元）。PARP抑制剂Zejula（尼拉帕利）和PD-1单抗Jemperli（dostarlimab）均保持增长，其中Jemperli增幅超过100%。 Jemperli是一款PD-1抑制剂，用于子宫内膜癌等妇科肿瘤。在竞争最为激烈的肿瘤免疫治疗赛道上，Jemperli找到了自己的差异化定位——聚焦妇科肿瘤，而非与K药们在肺癌、黑色素瘤正面硬拼。精准的适应症策略，是它高速增长的核心逻辑。接下来还有一张更重要的牌：Blenrep（玛贝兰妥单抗），靶向BCMA的ADC药物，用于多发性骨髓瘤。这款药有一段坎坷的历史——它曾在2022年因一项确认性研究未达到预期而遭到撤市，但这不是终点。BCMA ADC Blenrep头对头达雷妥尤单抗的III期DREAMM-7研究达到了总生存期主要终点，现已重新申报上市，GSK预计其销售峰值将超过30亿英镑。 14笔交易，GSK在疯狂买什么一家公司的战略，看它把钱花在哪里，最清晰。 2024年，GSK共达成14笔医药交易，包括收购Aiolos Bio（长效TSLP抗体用于哮喘）、Elsie Biotechnologies，引进映恩生物新型ADC产品DB-1324、CureVac多款mRNA疫苗。2025年年初，又以10亿美元首付款收购IDRx，获得胃肠道间质瘤（GIST）候选新药。 ADC、mRNA疫苗、小分子靶向药……买的方向，是当下全球最热的技术赛道。其中，引进映恩生物的ADC产品DB-1324，是GSK从中国Biotech引入创新管线的一个缩影——跨国药企用真金白银验证中国创新药的全球价值，这个趋势在过去几年越来越清晰，GSK是其中积极参与的玩家之一。疫苗：曾经的王冠，现在的压力疫苗，曾是GSK在全球制药市场最重要的差异化竞争力之一。带状疱疹疫苗Shingrix、RSV疫苗Arexvy，都是在各自领域开创性的产品。但2024年，疫苗板块承压。疫苗销售额同比下降3%。Arexvy因美国免疫实践咨询委员会缩窄了RSV疫苗的建议接种范围，增速大幅放缓；Shingrix在中国的销售集中于上半年，下半年比较基数下移。带状疱疹和RSV，依然是刚需市场，这两个疫苗的长期价值没有改变。但短期销售节奏受政策和接种建议影响，是疫苗业务与处方药业务最本质的差异之一——再好的产品，也需要接种推荐在背后撑着。 2025年，GSK预计全年收入将增加3%-5%。温和的增长预期，体现的是一家正在完成从”老产品依赖”到”新产品驱动”转型过渡期的公司，在面对疫苗短期压力时，用特种药品的持续增长来托底的战略逻辑。合规，是一种长期主义回到开头那个故事。 2013年的案子，对GSK来说是一场危机。但从结果来看，这也是一次被动推动的系统性升级——销售模式改了，合规体系建了，带金销售彻底停了。痛苦，是真实的。但代价换来的，是一套在中国更可持续的运营逻辑。当行业里其他公司在2024年陆续面对合规调查时，GSK站在一个相对不同的位置上：那些最艰难的教训，它已经在十年前学完了。 ⭐点击关注，获得完整版融资案例蒲公英创投（OurVentures），是中国制药产业生态圈领先的科技服务平台“蒲公英Ouryao”旗下的创业投资孵化平台，建设有蒲公英生物医药孵化器，专注生物医药领域早期投资，寻找好项目、挖掘好苗子，联动蒲公英十大板块（创投、教育、媒体、论坛、产品、园区、联盟、商城、人才、咨询）资源，为蒲友创业赋能，为企业发展助力，长期陪伴共成长。地址：深圳市南山区学苑大道1001号南山智园2期D3栋22层

2026-03-13

·规培小生聊科研

2026年，Cancer Cell发表题为"Cancer Cell Death: Cell-Autonomous and Immunogenic Dimensions"的综述论文。该文系统梳理了从细胞凋亡到免疫原性细胞死亡等不同调节性细胞死亡方式的研究历程，深入探讨了靶向细胞死亡机制在癌症治疗中的应用与挑战，为开发更有效的抗肿瘤策略提供了重要理论指导。引言 1. 早期概念：细胞抑制与细胞毒性的初步区分最早期的抗癌治疗研究提出了一个基本的功能区分：细胞抑制：癌细胞增殖暂时停止，但这种停止是潜在可逆的。细胞毒性：癌细胞被彻底、不可逆地消除。 2. 第一阶段：以细胞凋亡为中心的范式（1972年 - 约21世纪初） 2.1 细胞凋亡的发现（形态学定义）： 1972年，"细胞凋亡"一词被正式提出，用来描述一种具有特定形态的调节性细胞死亡。其核心形态特征包括：细胞收缩、核染色质凝聚等。 2.2 细胞凋亡与癌症的关联确立：致癌机制：研究发现B细胞淋巴瘤中常见的14号和18号染色体易位，会导致BCL-2基因过表达。这是首个揭示抗凋亡蛋白直接参与肿瘤发生的证据。治疗机制：早期研究表明，化疗和放疗之所以能杀死癌细胞，很大程度上依赖于激活了细胞内的凋亡 machinery。 2.3 核心教条的形成：凋亡逃逸是癌症的标志，既促进肿瘤发生，也导致治疗抵抗。治疗成功的关键在于药物能否有效且选择性地诱导癌细胞凋亡。治疗失败的根源在于无法凋亡的癌细胞被"优胜劣汰"地筛选出来。基于以上发现，学术界形成了两大核心观点： 2.4 早期研究工作的局限性：当时的结论主要基于体外癌细胞模型或免疫缺陷小鼠身上的人源肿瘤移植实验。这种模型忽略了免疫系统在肿瘤治疗中的核心作用。 3. 第二阶段：范式转变——走向多样化和免疫整合（现代观点） 3.1 概念突破一：调节性坏死的发现学术界认识到，除了细胞凋亡，还存在多种受调节的坏死形式，如坏死性凋亡、焦亡、铁死亡。这些非凋亡的死亡方式同样可以被调控，并且在某些治疗情境下发挥关键作用。 3.2 概念突破二：免疫系统核心地位的确认可能抑制免疫（导致免疫忽视或耐受）。也可能激活免疫（启动抗癌免疫应答）。研究发现，癌细胞死亡对免疫系统的影响是双重的、截然相反的：关键机制：垂死的癌细胞会释放一系列信号分子，即损伤相关分子模式。这些分子决定了死亡细胞对免疫系统的最终影响。关键事实：不仅自然发生的肿瘤，正在接受治疗并消退的肿瘤，也能被宿主免疫系统识别和清除。 3.3 对药物研发的影响：从杀死细胞到"正确地"杀死细胞药物开发的重心发生转移：不再仅仅追求杀死癌细胞，而是追求通过免疫原性细胞死亡的方式杀死癌细胞。目标：既能直接杀伤肿瘤，又能启动长期的、依赖于免疫系统的疾病控制，并与免疫检查点抑制剂等免疫疗法产生协同效应。细胞死亡方式 1.调节性细胞死亡的生物学意义与分类原则 1.1 调节性细胞死亡的生理与病理重要性发育所需：对生物体的正常发育至关重要。稳态维持：维持成体组织稳态，既包括生理状态（如短寿细胞的持续更新），也包括病理状态（如防止恶性转化和病原体扩散）。 1.2 概念的演变：从形态学到分子机制历史定义： "程序性细胞死亡"最初专指细胞凋亡，是一个由基因编码、有特定形态的过程。现代认知：现在公认存在广泛的调节性细胞死亡方式谱系，每种方式都有其独特的分子执行机制，并可被药物或基因干预所调控。命名规范化：为避免术语混乱，细胞死亡命名委员会建议根据生化和机制标准而非单纯形态学来命名。 1.3 当前挑战：概念冗余与碎片化研究者不断提出新的、部分特征重叠的调节性细胞死亡变体及相关生物学过程标签。这带来了概念冗余和碎片化的风险，凸显了将调节性细胞死亡定义锚定在可实验验证的分子事件上的绝对必要性。 2. 细胞凋亡：调节性细胞死亡的经典范式 2.1 核心特征与结局生化路径：可通过内源性或外源性两条通路启动。最终执行：两条通路均汇聚于执行型半胱天冬酶的激活，进而切割数百种细胞底物。免疫结局：通常导致免疫静默式的细胞清除。 2.2 内源性凋亡通路（线粒体途径）核心调控家族：BCL-2蛋白家族，包括促凋亡成员和抗凋亡成员。关键事件：促/抗凋亡成员的相互作用决定线粒体外膜通透化是否发生。下游级联：广泛且不可逆的线粒体外膜通透化导致细胞色素C释放，在胞浆中组装成凋亡小体，进而激活半胱天冬酶-9和执行型半胱天冬酶-3。 2.3 外源性凋亡通路（死亡受体途径）启动方式：由死亡受体与其配体结合驱动寡聚化。复合物组装：寡聚化的死亡受体招募接头蛋白，组装成死亡诱导信号复合物。下游激活：死亡诱导信号复合物激活半胱天冬酶-8，后者可直接或间接激活执行型半胱天冬酶-3。特殊形式：也存在由依赖性受体介导的、因配体缺失而激活的外源性凋亡。 3. 坏死性凋亡：程序化的坏死 3.1 概念的颠覆：从"意外"到"受控" 曾被认为是不可控的"意外性坏死"，现已被确认为一种真正的调节性细胞死亡形式。 3.2 主要启动方式死亡受体驱动：在半胱天冬酶-8被阻断的情况下，死亡受体信号驱动RIPK1激活。 ZBP1感知核酸： Z构象核酸激活ZBP1。 3.3 核心执行机制两种启动方式均导致包含RIPK3和MLKL的复合物形成，最终由MLKL在质膜上打孔，导致细胞破裂死亡。 4. 焦亡：炎症小体驱动的细胞死亡 4.1 核心特征一种炎症性的调节性细胞死亡形式。由gasdermin家族蛋白被半胱天冬酶切割后，在质膜上形成孔道所驱动。 4.2 经典通路与非经典通路经典通路：半胱天冬酶-1依赖性，切割GSDMD，同时促进IL-1β和IL-18的成熟与分泌。非经典通路：半胱天冬酶-4/-5/-11依赖性，同样切割GSDMD。 4.3 系统的模块化其他gasdermin家族成员也可被不同蛋白酶切割驱动焦亡，构成一个共享的执行器系统。 5. 铁死亡：灾难性脂质过氧化 5.1 核心特征一种非凋亡的调节性细胞死亡形式。特征为质膜上含多不饱和脂肪酸的磷脂发生灾难性过氧化。通常涉及铁依赖的芬顿反应和多种脂氧合酶的酶促活性。 5.2 关键防御系统 GPX4系统：需要谷胱甘肽作为辅因子，解毒脂质过氧化物。抑制GPX4或耗竭半胱氨酸均可诱发铁死亡。冗余机制： FSP1和DHODH通过再生辅酶Q捕获脂质自由基；GCH1通过维持四氢生物蝶呤水平限制脂质过氧化。这种冗余性凸显了防止脂质过氧化的进化重要性。 6. 重叠与整合概念：调节性细胞死亡网络 6.1 调节性细胞死亡间的相互抑制细胞色素C的双重功能：促进凋亡的同时，通过结合INPP4A抑制铁死亡。半胱天冬酶-8的双重功能：执行外源性凋亡的同时，通过切割信号转导子强力抑制坏死性凋亡。底物竞争决定命运： GSDME与其他半胱天冬酶-3底物的表达水平，决定了凋亡是否会转向炎症性焦亡。癌症中的逃逸：癌细胞常存在表观遗传缺陷导致坏死性凋亡被抑制，表明存在逃避坏死性凋亡监视的进化压力。 6.2 调节性细胞死亡间的相互促进信号放大与补偿：多种调节性细胞死亡形式可通过放大次优信号或补偿缺陷的死亡机制而相互促进。通路交叉：半胱天冬酶-8既可直接切割半胱天冬酶-3，也可通过切割BID蛋白启动线粒体外膜通透化，连接外源性与内源性凋亡。功能冗余：当一种调节性细胞死亡下游被抑制时，细胞死亡仍会以不同的动力学和免疫表现发生，表明存在执行机制的灵活性。 6.3 从细胞保护到细胞死亡的连续体脂噬：增加可氧化的多不饱和脂肪酸可用性。铁蛋白吞噬：增加不稳定的铁池，加剧脂质过氧化。分子伴侣介导的自噬：降解GPX4，直接削弱抗氧化防御。 TNFR1信号的多向性：同一受体信号可根据情境（如泛素化状态、半胱天冬酶-8活性）导致存活（NF-κB激活）、凋亡或坏死性凋亡。自噬的双重作用：基础自噬一般促生存，但特定自噬过程可促进铁死亡： 6.4 肿瘤微环境的调节作用基质细胞或免疫细胞释放的细胞保护代谢物可影响恶性细胞对特定调节性细胞死亡的敏感性。认识到这种细胞保护信号与致死信号在肿瘤微环境中整合的情境依赖性，对于制定可行的药物开发计划至关重要。靶向细胞死亡机制用于癌症治疗 1.从保护细胞到杀死细胞——治疗策略的转向 1.1 早期策略的失败：阻断凋亡的尝试初衷：最初试图通过半胱天冬酶抑制剂来防止终末分化组织中不必要的凋亡性细胞死亡。结果：临床前和临床研究显示效果不佳，半胱天冬酶抑制剂未能有效恢复生理功能，临床应用受限。教训：凸显了操纵晚期调节性细胞死亡的复杂性，需要开发针对更早期步骤的靶向策略。 1.2 新策略的理论基础：癌症的"成瘾性" 癌基因成瘾：癌细胞对单个或少数癌基因的持续活性具有依赖性。非癌基因成瘾：癌细胞因内源性应激和适应不良而依赖某些适应性通路生存。基于以上理论，大量研究致力于开发通过激活核心调节性细胞死亡通路来选择性消除癌细胞的药物。 2. 靶向凋亡：BCL2抑制及其进展 2.1 BCL2家族的靶向价值靶点：抗凋亡BCL2家族蛋白（BCL2、BCL-XL、MCL1）在多种癌症中过表达或发挥非癌基因成瘾作用。早期尝试：使用非特异性BCL2样蛋白抑制剂显示出前景，但因抑制BCL-XL导致的靶向性血小板减少症而失败。 2.2 成功案例：特异性BCL2抑制剂维奈托克：首个特异性BCL2抑制剂，获FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。力索托克：中国药监局近期批准的另一个选择性BCL2抑制剂。现状：两者是目前唯二获批的、直接靶向核心调节性细胞死亡机制的抗癌药。 2.3 超越凋亡：BCL2抑制剂的免疫效应研究发现BCL2抑制剂不仅能诱导线粒体外膜通透化驱动的凋亡，还能解除恶性细胞和树突状细胞I型干扰素分泌的抑制。这导致CD8+细胞毒性T淋巴细胞瘤内浸润增强，从而增强抗癌免疫。这一发现挑战了传统认知，凸显了靶向调节性细胞死亡通路的复杂性。 2.4 其他凋亡诱导策略及其挑战 IAP抑制剂和BAX/凋亡小体直接激活剂：临床转化受限于脱靶效应、特异性不足及不同死亡/存活通路的复杂交互。 TNF诱导外源性凋亡：探索了重组TNF的应用，但孤立肢体灌注技术已基本被放弃。其他死亡受体/配体： FAS配体未能进入临床开发；NTN1中和在子宫内膜癌中显示出前景，有待进一步验证。 3. 靶向坏死性凋亡：一把双刃剑 3.1 治疗潜力：免疫原性细胞死亡的强力诱导剂后备机制：在凋亡机制缺陷的癌细胞中作为备用死亡方式。免疫优势：相比凋亡，坏死性凋亡通常能引发更强的抗癌免疫，通过释放免疫刺激性损伤相关分子模式，激活树突状细胞并交叉提呈肿瘤特异性CD8+ T细胞应答。临床证据：缺乏RIPK3或MLKL的肿瘤对化疗驱动的免疫原性细胞死亡和免疫检查点抑制剂治疗更不敏感。 3.2 临床应用面临的障碍表观沉默： RIPK3和MLKL在恶性肿瘤中常被表观遗传沉默，可能需要联合表观遗传修饰剂。促瘤风险：在某些癌症类型中，RIPK3信号可能产生促肿瘤的细胞因子环境，招募免疫抑制细胞，加速疾病进展。关键启示：靶向调节性细胞死亡药物的最终效果高度依赖于非癌细胞自主过程，尤其是免疫反应。 4. 靶向铁死亡：机遇与风险并存 4.1 治疗机遇：癌细胞的脆弱性易感基础：许多恶性肿瘤因铁代谢、脂质组成和抗氧化防御的显著改变而对铁死亡敏感。干预策略：药物抑制系统xc⁻（胱氨酸/谷氨酸反向转运体）或直接抑制GPX4活性，可选择性杀伤癌细胞，对正常组织相对安全。耐药细胞敏感：治疗抵抗的"persister"癌细胞对铁死亡尤其敏感。靶向递送新进展： N6F11能特异性诱导癌细胞中GPX4的蛋白酶体降解，引发免疫原性细胞死亡和抗癌免疫，同时避免在免疫细胞中抑制GPX4的副作用。FSP1抑制剂在NSCLC和黑色素瘤模型中显示出显著活性。与现有疗法协同：常规化疗、放疗及CD8+ T细胞应答均可诱发铁死亡。 4.2 潜在风险与挑战免疫原性争议：铁死亡是否属于真正的免疫原性细胞死亡尚存争议，早期与晚期铁死亡细胞的免疫原性可能截然相反。免疫抑制作用：铁死亡释放的氧化脂质和损伤相关分子模式可能促进慢性炎症、纤维化和血管生成，反而支持免疫逃逸和肿瘤生长。抑制免疫细胞：肿瘤浸润的髓源性抑制细胞发生铁死亡时，释放PGE2和氧化脂质，可导致T细胞功能障碍和肿瘤进展。疗效差异：索拉非尼等药物的铁死亡诱导效应在某些肿瘤类型中效果不佳。 4.3 优化策略肿瘤靶向递送：实现铁死亡诱导剂的时空可控递送。联合抗炎/免疫调节剂：同时使用抗炎或免疫调节药物。精准患者选择：基于生物标志物进行患者筛选和方案调整。 5. 靶向自噬：细胞保护机制的治疗悖论 5.1 自噬的本质：适应应激的细胞保护机制自噬并非细胞死亡方式，而是一个通过溶酶体回收胞内物质、帮助细胞适应应激的精细调控过程。 5.2 抑制自噬的临床探索与困境理论基础：抑制自噬可削弱癌细胞应对应激的能力，与化疗/放疗联合可能增效。临床实践：氯喹/羟氯喹等自噬抑制剂在多项临床试验中仅显示出零星的临床活性。疗效不确定性：其抗癌效应是否完全源于自噬抑制，还是涉及脱靶效应，尚不明确。 5.3 矛盾的生物学基础癌细胞：自噬对免疫原性细胞死亡相关损伤相关分子模式的释放具有情境依赖性影响。免疫细胞：多种具有抗癌活性的免疫细胞（如T细胞）的发育、存活和效应功能也依赖自噬。临床启示：近期一项II期研究支持将自噬诱导剂（依维莫司）与免疫原性化疗联合用于NSCLC患者，进一步凸显了自噬调节的情境依赖性。抗癌治疗方案设计中的一个根本性缺陷 1.以细胞自主性为核心的旧范式 1.1 历史认知：癌症是纯粹的细胞自主性疾病认为癌症仅由（前）恶性细胞的遗传和表观遗传改变驱动。治疗抵抗完全归因于肿瘤异质性导致的达尔文选择。 1.2 半个多世纪的主导范式：彻底清除每一个恶性细胞体外筛选：针对体外培养的人癌细胞系筛选细胞毒性候选化合物（通常在排除免疫和基质成分的人工条件下）。体内验证：在免疫缺陷小鼠的人源肿瘤异种移植模型中验证活性（进一步强化对直接细胞毒性的重视）。临床试验：仅当在上述系统中均显示活性后才进入人体试验。核心理念：治疗成功必须依赖药物直接杀死所有癌细胞。灵感来源：抗生素对抗病原菌的巨大成功。标准化研发流程： 1.3 临床现象的错误解读完全缓解：被解读为药物成功根除了所有恶性细胞。 5年无复发：被视为治愈性结局。复发/部分缓解/无效：完全归因于对恶性细胞的细胞毒性不足。 1.4 基于错误假设的临床应对策略假设：组合不同机制的药物可通过靶向癌细胞生物学的多个方面最小化耐药概率。成就：在某些肿瘤类型中取得 undeniable 临床进展。负面后果：强化了错误假设——疗效仅仅是细胞毒性的量化函数，而非肿瘤生物学与宿主免疫之间复杂的质性相互作用。假设：对某细胞毒性药物无效的细胞会对靶向替代通路的药物敏感。假设：更高浓度的细胞毒性药物能增加根除所有恶性细胞的概率。后果：常导致致死性血液学毒性，甚至需要自体骨髓移植来挽救患者。策略一：剂量强化策略二：药物替换策略三：联合化疗 2. 旧范式的根本缺陷：对宿主免疫的系统性忽视 2.1 被忽略的关键事实一：免疫监视的失败是肿瘤发生的必要条件临床显性肿瘤的出现不仅需要（前）恶性细胞的致癌改变，还需要免疫监视的失败（主动清除或平衡状态的失效）。 2.2 被忽略的关键事实二：治疗前的免疫背景具有预后和预测价值肿瘤的免疫背景（即治疗开始时的免疫浸润）对预后和治疗反应有重要影响。 2.3 被忽略的关键事实三：治疗诱发的免疫反应是疗效的决定性因素化疗、放疗和靶向药物的疗效通常与抗癌免疫的诱导相关（无论是通过免疫原性细胞死亡，还是通过药物对免疫细胞的直接作用）。 2.4 实验系统的盲点免疫缺陷小鼠模型：无法捕捉癌细胞死亡的免疫原性。体外实验：无法重现濒死肿瘤细胞、抗原提呈细胞和效应淋巴细胞之间的复杂对话。 2.5 根本性缺陷的临床后果剂量强化：常将患者推向致命毒性边缘，且多数情况下无长期获益。序贯药物替换：在多种实体瘤中失败，"persister"细胞或微小残留病最终导致复发。联合化疗：在特定适应症中改善结局，但在其他肿瘤中疗效进入平台期，累积毒性成为严重问题。总体结局：这些方法无法在大多数晚期癌症患者中产生持久缓解，凸显了忽视宿主免疫的框架的局限性。 3. 概念革命：免疫原性细胞死亡的提出 3.1 新范式的核心认知癌症治疗真正成功的前提是：药物不仅要杀死治疗敏感的肿瘤细胞，还必须成功动员免疫效应细胞识别并摧毁其治疗抵抗的 counterparts。 3.2 免疫原性细胞死亡的临床意义治疗诱导的癌细胞死亡应具有免疫原性，才能实现持久的临床获益。为以下现象提供了机制基础：为何某些细胞毒性药物能产生持久缓解，而另一些尽管体外效力显著却在临床上失败。 4. 免疫原性细胞死亡及其调控引言：超越凋亡与坏死的二分法 4.1 旧观念的颠覆凋亡不一定免疫静默，在某些情况下可具有免疫原性。坏死不一定具有免疫原性，冻融或去污剂驱动的溶解可产生免疫原性可忽略的裂解物。 4.2 调节性细胞死亡的免疫原性决定因素抗原性：是否存在免疫耐受未覆盖的抗原决定簇（如体细胞突变或非突变过程产生的抗原）。佐剂性：濒死/死亡癌细胞释放或暴露的免疫刺激分子与免疫抑制分子的净平衡。任何主要调节性细胞死亡方式（凋亡、铁死亡、坏死性凋亡、焦亡）都可能引发适应性免疫应答，取决于： 4.3 免疫原性细胞死亡的本质：原位疫苗濒死癌细胞可被视为一个自我生成的微粒/纳米粒制剂，在特定条件下向免疫系统最优地递送抗原和佐剂信号。免疫刺激型损伤相关分子模式占主导时，它们作为内源性佐剂招募、激活和指导抗原提呈细胞（尤其是树突状细胞），交叉提呈肿瘤抗原并刺激CD8+细胞毒性T淋巴细胞。 5. 免疫刺激型损伤相关分子模式引言：死亡前的应激反应设定免疫原性舞台 5.1 核心原则细胞对应激的反应往往比最终的死亡方式更能决定其死亡的免疫原性。免疫原性细胞死亡相关损伤相关分子模式的释放是一个需要特定生物学过程的主动过程。 5.2 第一标志：溶酶体ATP释放机制：依赖自噬，在整合应激反应下游诱导。功能：胞外ATP作为树突状细胞及其前体的强效化学引诱物，并通过P2RX7促进炎症小体依赖的IL-1β成熟和树突状细胞成熟。证据：自噬缺陷的癌细胞在调节性细胞死亡中无法释放ATP，诱导的免疫反应较弱。 5.3 第二标志：凋亡前CALR表面暴露机制：依赖内质网应激反应（尤其是整合应激反应）。功能：作为树突状细胞的"吃我"信号，通过LRP1促进癌细胞尸体的高效摄取；同时也是NK细胞的配体。逃逸机制：癌细胞可通过STC1胞质滞留、质膜改变阻止CALR结合，或暴露"别吃我"信号CD47来抑制CALR依赖性吞噬。 5.4 第三标志：I型干扰素自分泌/旁分泌信号机制：由模式识别受体（TLR3感知dsRNA，CGAS感知dsDNA）介导。功能：不仅增强多种免疫细胞的效应功能，还通过趋化因子促进T细胞募集至肿瘤微环境。临床证据：损害免疫原性细胞死亡相关I型干扰素分泌或检测的分子缺陷与化疗敏感性降低相关。复杂性： I型干扰素反应的持续时间与强度决定最终结局，慢性弱反应反而促进免疫抑制。 5.5 第四标志：质膜通透化功能：允许死亡后释放大量可溶性蛋白并暴露F-actin纤维。 ANXA1：结合树突状细胞上的FPR1，引导其至活跃的细胞死亡部位。 HMGB1：结合TLR4和AGER，促进树突状细胞的抗原加工与提呈。 F-actin：结合树突状细胞上的DNGR-1，刺激抗原提呈。 5.6 总体后果：树突状细胞介导的CD8+ T细胞交叉启动免疫原性细胞死亡相关损伤相关分子模式协同作用，调控树突状细胞的募集、吞噬、成熟、迁移，最终实现肿瘤特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞的交叉启动和长期免疫记忆。 6. 免疫抑制型损伤相关分子模式 6.1 腺苷来源：胞外ATP经CD39和CD73顺序降解。功能：通过ADORA2A/ADORA2B信号在多种免疫细胞中产生强大的多管齐下的免疫抑制效应。 6.2 磷脂酰丝氨酸来源：应激/濒死癌细胞表面外翻（常在CASP3激活后）。功能：作为强效的efferocytosis信号，若无免疫原性CALR信号伴随，则通过TAM家族受体诱导免疫抑制性细胞因子分泌，抑制T细胞交叉启动。 6.3 前列腺素E2 来源：凋亡相关的CASP3激活促进其产生。功能：促进治疗抵抗细胞的增殖；抑制树突状细胞成熟、IL-12分泌、CD8+ T细胞和NK细胞效应功能；促进Treg、M2巨噬细胞、MDSC等免疫抑制细胞的活性。 6.4 免疫抑制性细胞外囊泡来源：活细胞、应激细胞和濒死癌细胞均可释放。功能：携带功能性共抑制配体（如PD-L1）、免疫抑制性miRNA和酶，可在引流淋巴结甚至血液中系统性抑制T细胞活性。 6.5 DBI 来源：经历自噬应激或死亡相关质膜通透化的恶性细胞主动分泌或被动释放。功能：结合免疫细胞表面GABAA受体，强效抑制抗原提呈和T细胞介导的抗癌免疫应答。 6.6 GPX4 来源：调节性细胞死亡过程中释放。功能：结合树突状细胞上的ZP3，通过cAMP信号促进IL-10分泌，抑制糖酵解代谢，损害树突状细胞成熟和交叉启动CD8+ T细胞的能力。意义：解释了为何铁死亡并非总是具有免疫原性，并可能与多种治疗敏感性相关。 7. 免疫刺激与免疫抑制的临床后果 7.1 疗效差异的机制解释强效免疫原性细胞死亡诱导剂：将癌细胞死亡转化为原位疫苗接种事件，实现长期疾病控制。无免疫刺激/伴免疫抑制信号的药物：可暂时减瘤，但本质上无法预防复发。 7.2 免疫原性细胞死亡临床获益的障碍癌细胞内在缺陷：遗传或表观遗传改变导致关键免疫原性细胞死亡相关损伤相关分子模式释放受阻（如自噬、整合应激反应缺陷）。宿主遗传缺陷：限制损伤相关分子模式信号传导的基因多态性。系统性/局部免疫抑制：内源性糖皮质激素或医源性药物可能显著削弱适应性免疫应答的诱导。 7.3 物理治疗方法的免疫原性细胞死亡诱导多种物理方法（放疗、光动力疗法、光化学疗法、冷冻疗法）在特定条件下也可诱导免疫原性细胞死亡。其免疫原性同样取决于损伤相关分子模式信号的净平衡。 7.4 统一原则免疫原性细胞死亡概念将不同治疗方式统一在一个共同的免疫学原则之下：治疗成功依赖于将癌细胞死亡转化为有效的免疫激活事件。诱导免疫原性细胞死亡的癌症治疗药物 1.从细胞毒性到免疫原性的范式转变 1.1 免疫原性细胞死亡的发现对药物研发的影响将药物研发的重点从单纯的细胞毒性转向免疫原性，将其作为一个关键终点。这一转变影响了临床前筛选平台和临床试验设计。 1.2 免疫原性的临床相关性细胞毒性药物可以以免疫原性或非免疫原性的方式杀死细胞，真正的免疫原性细胞死亡诱导是例外而非规则。关键发现：比较进入I期试验和最终获批（即成功通过III期试验）的药物，发现获批药物中免疫原性细胞死亡诱导剂的富集程度显著更高。结论：免疫原性是抗癌药物的有利特性，应在临床前筛选中主动选择。 2. 免疫原性细胞死亡诱导剂的筛选方法 2.1 基于生物传感器的筛选开发了能够检测损伤相关分子模式释放的生物传感器细胞系，用于从大型化合物库中理性筛选具有细胞毒性和免疫原性双重潜力的药物。 2.2 简化筛选程序焦点转移：从检测多种损伤相关分子模式转向识别特征性免疫原性细胞死亡标志，如eIF2α磷酸化（需免疫染色）。最新进展：发现免疫原性细胞死亡诱导剂（除微管 poison 如紫杉烷类和长春花生物碱外）会促进核仁凝聚（作为DNA-to-RNA转录阻断的结果）。技术突破：通过人工智能辅助解卷积，常规光学显微镜即可检测核仁凝聚，从而实现体外高通量筛选。 2.3 学术筛选的成果硼替佐米。他拉泊芬光动力疗法。 Talimogene laherparepvec溶瘤病毒。营养信号通路抑制剂。 DNA-to-RNA转录抑制剂。基于人工智能预测算法鉴定出的药物（如右美托咪定）。临床意义：无DNA损伤活性的阿克拉鲁滨无心脏毒性，但诱导免疫原性细胞死亡的效力与阿霉素相当，值得进一步开发。蒽环类药物：阿霉素、米托蒽醌等被鉴定为强效免疫原性细胞死亡诱导剂。其免疫原性活性与转录抑制能力相关，而非DNA损伤活性。铂类药物：奥沙利铂是强效免疫原性细胞死亡诱导剂，与免疫检查点抑制剂协同效果好；顺铂尽管细胞毒性强，但基本不诱导免疫原性细胞死亡，与免疫检查点抑制剂协同作用较差。其他筛选鉴定出的药物：假设驱动研究的发现： 3. 制药工业开发的新型免疫原性细胞死亡诱导剂 3.1 Lurbinectedin（卢比卡丁）机制：转录抑制剂，通过触发内质网应激、自噬和免疫刺激性损伤相关分子模式释放诱导免疫原性细胞死亡。临床进展： 2020年获FDA批准用于小细胞肺癌二线治疗；后续研究显示可与PD-L1阻断剂安全有效联用；近期获批联合阿替利珠单抗治疗晚期小细胞肺癌，进一步验证了其免疫原性特性。 3.2 Belantamab mafodotin（贝兰他单抗莫福汀）机制：靶向BCMA的抗体药物偶联物，载有微管破坏药物，在临床前模型中诱导免疫原性细胞死亡。临床进展： 2025年获FDA和EMA批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤；临床疗效与先天性和适应性抗癌免疫征象相关。 3.3 Deruxtecan（德卢替康）类抗体药物偶联物代表药物： Fam-trastuzumab deruxtecan（靶向HER2）、Datopotamab deruxtecan（靶向TROP2）。机制：在临床前模型中强效诱导免疫原性细胞死亡。临床进展：近期获批用于HER2+乳腺癌和EGFR突变NSCLC；与免疫检查点抑制剂的良好协同作用表明其持久疗效源于细胞毒性与免疫激活的双重作用。 3.4 Ruxotemitide（LTX-315）机制：合成溶瘤肽，通过破坏细胞器诱导坏死形式的免疫原性细胞死亡，促进抗原快速释放和损伤相关分子模式驱动的树突状细胞激活。临床进展：在不可手术基底细胞癌患者中单药治疗完全缓解率约50%；与免疫检查点抑制剂联合显示初步协同效应。结论与展望 1. 认知的深刻转变：从细胞自主到免疫整合 1.1 历史回顾：从量化清除到质性免疫过去数十年间，我们对癌细胞死亡的认知经历了深刻变革。曾经主导肿瘤治疗的是细胞自主性视角——仅关注对恶性细胞的量化清除。如今已明确：细胞死亡的质性特征，特别是其刺激适应性免疫的能力，具有同等（甚至更为）决定性的作用。 1.2 免疫原性细胞死亡的统一框架免疫原性细胞死亡的发现和机制阐明，提供了一个将细胞毒性治疗与持久免疫控制统一起来的理论框架。免疫原性细胞死亡将肿瘤细胞的消亡转化为类疫苗事件：动员树突状细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞，最终建立预防复发的长期免疫记忆。对免疫治疗的特别意义：癌细胞死亡的免疫原性，是决定细胞毒性方案能否将免疫"冷"肿瘤（免疫检查点抑制剂耐药）转化为"热"肿瘤（对免疫检查点抑制剂敏感）的主要因素之一。 2. 未来方向一：免疫原性细胞死亡放大器与增强剂 2.1 免疫原性细胞死亡放大器：提升死亡本身的免疫原性促进ATP释放：增强自噬反应。强化I型干扰素信号：通过增强线粒体通透化。稳定CALR暴露：放大内质网应激信号。中和免疫抑制信号：对抗腺苷、PGE2、DBI、可溶性GPX4等。定义：不以直接杀伤恶性细胞为目的，而是放大其死亡过程的免疫原性。潜在靶点与机制：应用价值：将边缘性免疫原性的细胞毒性药物转化为有效的原位疫苗，扩大治疗谱，提升临床应答的持久性。 2.2 免疫原性细胞死亡增强剂：提升免疫细胞的感知能力定义：增强树突状细胞将调节性细胞死亡感知为免疫原性的能力。示例：合成PRR配体、BCL2抑制剂维奈托克。 3. 未来方向二：剂型创新与纳米技术 3.1 纳米技术的独特机遇免疫原性细胞死亡诱导剂免疫原性细胞死亡放大器免疫检查点抑制剂靶向递送：纳米颗粒、脂质体、聚合物胶束可将细胞毒性药物选择性递送至肿瘤，减少系统毒性，同时在肿瘤微环境中集中诱导免疫原性细胞死亡。多功能共递送：超越单纯载体功能，可设计为共递送多种组分，例如： 4. 未来展望中的优先事项与挑战 4.1 生物标志物开发迫切需要用于指导患者分层和监测治疗疗效的、稳健的免疫原性细胞死亡诱导与感知生物标志物。 4.2 临床前模型优化转化研究必须整合免疫能力完整的临床前模型，避免重蹈过去还原论错误的覆辙。 4.3 跨学科合作肿瘤学家、免疫学家、药理学家和纳米技术专家之间的跨学科合作，对于将以免疫原性细胞死亡为中心的治疗从概念推向临床至关重要。 4.4 安全性考量放大免疫原性是可取的，但必须审慎管理过度炎症或脱靶免疫激活的风险。

疫苗细胞疗法放射疗法免疫疗法

2026-03-11

·allsci.com

BMS upbeat on protein degrader mezigdomide after Phase III results in relapsed multiple myeloma

Bristol Myers Squibb (BMS; NYSE: BMY) announced positive interim results from the SUCCESSOR-2 study, a Phase III trial evaluating oral mezigdomide in combination with carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. The readout marks the first positive Phase III study for mezigdomide and the second for the company’s CELMoD program, a platform of next-generation cereblon-modulating protein degraders central to BMS’s hematology pipeline. SUCCESSOR-2 (NCT05552976) is a seamless Phase II/III, multicenter, randomized, open-label trial comparing mezigdomide plus carfilzomib and dexamethasone (MeziKd) against carfilzomib and dexamethasone alone (Kd) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma previously exposed to anti-CD38 therapy and lenalidomide. The primary endpoint of the Phase III portion was progression-free survival. According to the company, MeziKd demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS over Kd. Exact hazard ratios, median PFS values, and p-values were not disclosed in the topline release. Safety findings were consistent with the known profile of mezigdomide and the combination regimen, with no new signals reported. Key secondary endpoints — including overall survival, overall response rate, duration of response, MRD negativity, and health-related quality of life — will be reported at a future medical meeting. Patients continue to be followed for survival and safety. BMS stated that data will be shared with health authorities, with no specific NDA filing timeline disclosed. Cristian Massacesi, the company’s chief medical officer, said the results “reinforce the value of our CELMoD program and our targeted protein degradation platform” and “strengthen our confidence in bringing forward effective, accessible oral treatment options”. Mezigdomide is a cereblon E3 ligase modulator (CELMoD) designed to bind cereblon, a substrate receptor of the CRL4 E3 ubiquitin ligase complex, and redirect the complex to ubiquitinate and degrade the transcription factors Ikaros (IKZF1) and Aiolos (IKZF3). These proteins play key roles in the growth and survival of malignant plasma cells in multiple myeloma. By promoting their degradation, CELMoD agents enhance anti-tumor immune activity and induce myeloma cell death. The mechanism builds on the established immunomodulatory drug (IMiD) class, which includes lenalidomide and pomalidomide, therapies that have become central components of current multiple myeloma treatment regimens. Multiple myeloma remains an incurable malignancy characterized by repeated cycles of response and relapse. While treatment options for relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) have expanded substantially in recent years — including bispecific antibodies, CAR-T cell therapies, and antibody-drug conjugates — patients who have progressed on anti-CD38 antibodies and lenalidomide often face limited therapeutic options. In this setting, orally administered agents that can be combined with existing backbone regimens remain an important area of clinical development. The competitive landscape in RRMM spans several therapeutic modalities. Key competing assets include: Bristol Myers Squibb’s iberdomide, another CELMoD agent currently being evaluated in Phase III trials in combination with daratumumab and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. Johnson & Johnson’s talquetamab, a bispecific antibody targeting GPRC5D and CD3 that is being evaluated in Phase III trials for relapsed disease. Pfizer’s elranatamab, a BCMA×CD3 bispecific antibody that received US FDA approval for relapsed or refractory multiple myeloma and is undergoing further Phase III evaluation. Johnson & Johnson and Legend Biotech’s BCMA-directed CAR-T therapy ciltacabtagene autoleucel, which the US FDA approved for multiple myeloma and is being studied in additional Phase III trials across earlier treatment lines. GSK’s BCMA-targeted antibody-drug conjugate belantamab mafodotin, which is being evaluated in ongoing Phase III combination studies following earlier regulatory setbacks. Mezigdomide’s oral administration and compatibility with established backbone regimens such as carfilzomib plus dexamethasone could position it as a convenient treatment option in later-line settings. However, the therapy’s eventual role in the treatment sequence will depend on the magnitude and durability of clinical benefit observed in Phase III studies relative to existing immunotherapies and cell-based approaches. Your email address will not be published. Required fields are marked * Comment * Name * Email * Website

临床3期临床结果免疫疗法细胞疗法上市批准

100 项与玛贝妥单抗相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11595	玛贝妥单抗	L01XC	DB15719

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
多发性骨髓瘤	美国	GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd.	2020-08-05
难治性多发性骨髓瘤	美国	GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd.	2020-08-05
复发性多发性骨髓瘤	美国	GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd.	2020-08-05

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	美国	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	中国	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	日本	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	澳大利亚	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	比利时	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	巴西	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	加拿大	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	捷克	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	法国	GSK Plc	2020-05-07
复发性浆细胞骨髓瘤	临床3期	德国	GSK Plc	2020-05-07

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04676360 (CTgov)	临床2期	浆母细胞淋巴瘤 \| ALK阳性大B细胞淋巴瘤	10	Belantamab Mafodotin	蓋繭繭網製憲鏇壓鹹鏇 = 簾簾範憲鏇糧廠壓窪淵醖願憲廠構廠積網鏇膚 (壓願願構遞餘繭衊獵積, 蓋齋夢艱鬱糧顧夢鏇壓 ~ 淵繭網壓壓憲觸蓋網醖) 更多	-	2026-03-13
NCT04246047 (DREAMM-7, ASH2025)	临床3期	复发性多发性骨髓瘤	131	Belantamab mafodotin (Belamaf) + Bortezomib + Dexamethasone (BVd)	簾窪顧夢艱膚糧鹹製選(構簾淵築廠鑰遞鏇鹹艱) = 淵鏇艱鹹艱繭鑰淵築襯糧繭顧顧簾鹹積簾廠齋 (鏇簾簾糧衊獵範鹽願築 ) 更多	积极	2025-12-06
				Daratumumab + Bortezomib + Dexamethasone (DVd)	簾窪顧夢艱膚糧鹹製選(構簾淵築廠鑰遞鏇鹹艱) = 壓餘廠顧鑰餘廠願繭醖糧繭顧顧簾鹹積簾廠齋 (鏇簾簾糧衊獵範鹽願築 ) 更多
NCT04246047 (DREAMM-7, ASH2025)	临床3期	复发性多发性骨髓瘤	494	Belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone (BVd) (Long-term responders)	夢簾襯壓積壓蓋觸範鏇(鑰餘鹹積襯膚夢遞糧積) = 鏇網觸鏇鹽淵製壓糧蓋願遞憲糧遞願築築淵淵 (糧製糧鏇範網遞網衊醖 ) 更多	积极	2025-12-06
				Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd) (Long-term responders)	夢簾襯壓積壓蓋觸範鏇(鑰餘鹹積襯膚夢遞糧積) = 餘鏇鹽憲遞齋窪醖壓網願遞憲糧遞願築築淵淵 (糧製糧鏇範網遞網衊醖, NE ~ NE) 更多
NCT04246047 (DREAMM-7, ASH2025)	临床3期	复发性多发性骨髓瘤	389	Belantamab mafodotin + Bortezomib + Dexamethasone	衊蓋鹽鹽蓋遞淵醖獵鏇(鹽糧選窪鬱蓋製顧範膚) = 憲憲衊範襯襯夢鑰壓蓋艱廠獵獵繭獵衊廠製網 (遞網鹽製廠齋簾繭醖構 ) 更多	积极	2025-12-06
				Belantamab mafodotin + Pomalidomide + Dexamethasone	衊蓋鹽鹽蓋遞淵醖獵鏇(鹽糧選窪鬱蓋製顧範膚) = 獵糧蓋鹹簾網鹹製衊獵艱廠獵獵繭獵衊廠製網 (遞網鹽製廠齋簾繭醖構 ) 更多
NCT04484623 (DREAMM-8, ASH2025)	临床3期	难治性多发性骨髓瘤	302	Belantamab mafodotin + Pomalidomide + Dexamethasone (BPd)	製築願衊構餘齋膚窪糧(鹽獵網鹽築遞鑰築顧鹽) = similar between patient groups and comparable to that in patients treated with PVd 網鬱構齋觸餘網獵憲襯 (蓋構積鹹遞構艱壓憲襯 ) 更多	积极	2025-12-06
				Pomalidomide + Bortezomib + Dexamethasone (PVd)
NCT04246047 (DREAMM-7, ASH2025)	临床3期	复发性多发性骨髓瘤	302	Belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone (BVd)	齋範範鬱壓繭憲憲醖餘(網願積簾夢鹹鏇鹹繭膚) = 齋製襯糧鹽簾淵餘夢觸齋廠淵簾製鹹遞蓋艱範 (觸窪顧夢鹹艱構蓋繭網 ) 更多	积极	2025-12-06
				Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd)	廠構築夢夢齋繭構範繭(製艱齋鬱餘鬱範顧廠衊) = 鹽獵觸壓範觸築醖壓齋齋鏇壓齋鑰觸鏇壓鹹憲 (夢鬱淵夢醖鹹膚蓋膚醖 ) 更多
NCT04246047 (DREAMM-7, ASH2025)	临床3期	复发性多发性骨髓瘤	494	Belantamab mafodotin (belamaf), bortezomib, and dexamethasone (BVd)	獵鹽積願網淵膚淵築鑰(壓構餘繭醖壓顧壓繭構) = 遞壓觸醖繭簾廠網壓簾網廠獵廠鑰齋鏇鏇簾醖 (簾襯夢鑰築範鑰艱蓋鏇 )	积极	2025-12-06
NCT05789303 (ASH2025)	临床2期	多发性骨髓瘤	11	Belantamab mafodotin+Carfilzomib+Pomalidomide+Dexamethasone	鏇襯構鑰構簾選簾鹹觸(夢網淵獵鏇繭選選簾築) = 鏇選遞顧糧鹽齋鹽壓壓範製壓壓鑰積襯願憲願 (築選淵築構顧築顧鏇廠 ) 更多	积极	2025-12-06
NCT04246047 (DREAMM-7, ASH2025)	临床3期	复发性多发性骨髓瘤二线	302	Belantamab mafodotin (belamaf) + bortezomib + dexamethasone (BVd)	選觸淵憲鏇憲衊遞簾壓(顧鏇鬱鬱餘齋蓋窪觸餘) = overall QOL did not differ between treatment arms in either DREAMM-7 or DREAMM-8 顧齋觸醖糧壓顧蓋窪窪 (蓋鹽鬱糧積齋糧醖鏇壓 ) 更多	积极	2025-12-06
				Daratumumab + bortezomib + dexamethasone (DVd)
NCT04246047 (dreamm-7, ASH2025)	临床3期	难治性多发性骨髓瘤	494	Belantamab mafodotin (belamaf) + bortezomib + dexamethasone (BVd)	膚糧壓鏇獵醖壓窪選膚(鑰鬱鏇築遞鑰壓製繭齋) = In the remaining approximately two-thirds of patients, a slight trend toward improvement (not meeting the meaningful change threshold) in overall global health status/QOL was seen with BVd vs DVd; physical and role functioning were similar between groups and were comparable to the DVd arm. 簾構顧鬱構簾膚餘醖壓 (獵襯繭簾衊簾壓壓夢廠 ) 更多	积极	2025-12-06
				Daratumumab + bortezomib + dexamethasone (DVd)