Belantamab mafodotin

ADC被认为能够利用抗体的靶向能力，将高活性细胞毒药物递送至肿瘤组织，但精准识别并不意味着毒性只发生在肿瘤内部。 近日，《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表长篇综述，系统梳理ADC从靶点结合、细胞摄取到载荷释放过程中可能产生的正常组织损伤，并进一步讨论如何通过Linker、DAR、偶联方式及给药策略优化治疗窗口。 ADC的毒性，为什么不能简单归因于Payload？ 抗体药物偶联物（ADC）通过抗体识别肿瘤相关抗原，将细胞毒性载荷递送至目标细胞。相比传统化疗，这种设计能够提高药物递送的选择性，但ADC在体内的行为远比“抗体识别—内吞—释放载荷”这一过程复杂。 综述指出，ADC毒性并非由某个独立组分决定，而是抗体与靶点、连接子、载荷、药物抗体比（DAR）、偶联方式及组织生物学特征共同作用的结果。 首先是靶点依赖性毒性，即“on-target, off-tumor”。HER2、TROP2、Nectin-4等肿瘤相关抗原并非仅存在于癌细胞，在部分正常组织中也有生理性表达。因此，即使ADC准确识别了目标抗原，仍可能进入正常细胞并释放毒性载荷。 另一类是靶点非依赖性毒性。完整ADC可以通过Fcγ受体介导的摄取、胞饮等途径进入非靶细胞；此外，提前释放的游离载荷或在局部组织扩散的载荷，也可能造成正常组织损伤。 这意味着，ADC的毒性不仅取决于抗体能否识别肿瘤，还取决于完整ADC进入了哪些细胞，以及活性载荷最终出现在哪里。 ADC没有结合靶点，也可能被正常细胞摄取 传统ADC设计高度重视抗原表达、抗体亲和力及内吞效率，但这些指标并不能完整解释药物在正常组织中的分布。 例如，肝脏和其他组织中的部分髓系细胞表达Fcγ受体，可以通过与抗体Fc区域相互作用摄取ADC。细胞也可能通过非特异性胞饮摄取完整偶联物，即使这些细胞并不表达ADC的目标抗原。 进入细胞后，ADC仍可能经过胞内加工，释放具有细胞毒性的载荷。 与此同时，Linker的稳定性决定了载荷能否在合适的时间和位置释放。可裂解Linker能够促进胞内释放，并支持部分载荷产生旁观者杀伤效应，但如果在循环系统或正常组织中发生非预期裂解，也可能增加正常组织暴露。 尤其需要注意的是，有利于清除抗原表达异质性肿瘤的旁观者效应，并不天然具有肿瘤选择性。 当具有膜通透性的活性载荷从目标细胞扩散至邻近正常细胞时，同样可能产生组织损伤。 因此，ADC研发需要同时考虑完整偶联物的分布、载荷释放动力学，以及释放产物的膜通透性和组织滞留特征。 为什么不同ADC会出现不同的器官毒性？ 在临床应用中，不同ADC的不良反应往往具有一定的器官特征。例如，部分ADC需要重点监测间质性肺病（ILD）或肺炎，另一些ADC则更容易出现周围神经病变、骨髓抑制或眼部不良反应。这种差异提示，ADC虽然共享抗体递送载荷的基本设计，但其在正常组织中的暴露方式和损伤机制并不完全相同。 Payload的药理作用是理解这些差异的重要起点。 以微管抑制剂为例，MMAE通过干扰微管动态发挥细胞毒性，因此采用MMAE的部分ADC具有值得关注的周围神经病变和骨髓抑制风险；而拓扑异构酶Ⅰ抑制剂通过干扰DNA拓扑结构和复制过程发挥作用，相关ADC常需关注血液学及胃肠道毒性。这说明不同Payload的作用机制，确实会影响ADC可能产生的毒性类型。 但问题在于，相同作用机制的Payload并不意味着相同的临床毒性谱。 例如，T-DXd采用可裂解GGFG连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，释放后的DXd具有膜通透性，能够产生旁观者杀伤效应。在临床应用中，T-DXd需要特别关注ILD及肺炎风险。然而，不能仅凭DXd的细胞毒性机制，就完整解释这种肺部损伤的发生。正常肺组织中的ADC摄取、胞内载荷释放以及继发性炎症反应等因素，都可能参与这一过程，其具体贡献仍需要进一步研究。 眼部毒性同样能够说明这一问题。采用MMAF载荷的belantamab mafodotin与角膜病变有关，而采用DM4载荷的mirvetuximab soravtansine也可能引起角膜病变、视物模糊及干眼等不良反应。值得注意的是，部分采用DXd载荷的ADC，例如Dato-DXd，也报告了干眼和角膜炎等眼部不良反应。由此可见，眼部毒性并非某一种Payload独有，而可能与ADC在眼部组织中的非特异性摄取、载荷释放及局部组织敏感性等因素共同相关。 进一步来看，即使两种ADC使用相同类型的Payload，其抗体识别的靶点、正常组织中的抗原表达、Linker稳定性、DAR以及药代动力学特征也可能存在差异。这些因素会影响完整ADC到达正常组织的数量、进入细胞的方式，以及最终释放的活性载荷浓度和持续时间，从而形成不同的器官毒性特征。 因此，Payload决定了药物具有什么样的细胞毒性作用，而抗体、Linker、偶联结构及组织分布则共同影响这种毒性在何处、以何种程度表现出来。 这也是为什么不能简单依据某种Payload在既有ADC中的安全性表现，直接预测采用相同Payload的新ADC的临床安全性。 提高DAR、优化Linker，就一定能扩大治疗窗口吗？ 提高DAR能够增加每个抗体分子携带的载荷数量，但这并不意味着DAR越高，疗效就越好。 随着载药量增加，ADC可能表现出更强的疏水性、更高的聚集倾向及更明显的非特异性相互作用，进而影响循环稳定性、组织分布和清除速率。 不过，高DAR并非必然带来更差的药代动力学。通过引入亲水性Linker、优化载荷结构及偶联方式，可以在提高载药量的同时控制疏水性相关风险。 类似地，位点特异性偶联能够缩小DAR分布、改善产物均一性，但其最终效果仍取决于具体偶联位点和Linker–Payload结构，并非所有定点偶联ADC都天然具有更优安全性。 综述还讨论了肿瘤微环境响应型Linker、双重裂解设计、Fc工程化及蛋白酶激活型抗体偶联物等策略。 这些技术的共同目标，是在保证肿瘤内有效载荷暴露的同时，减少正常组织中的非预期摄取和释放。但不同技术平台的临床成熟度存在明显差异，部分方案仍需更多人体数据验证。 下一代ADC竞争，正在从提高杀伤力转向精细控制药物暴露 ADC的治疗窗口不仅由分子结构决定，也受到给药剂量和给药间隔影响。 综述以DESTINY-Lung02为例指出，在HER2突变非小细胞肺癌患者中，T-DXd的5.4 mg/kg与6.4 mg/kg剂量组均观察到临床应答，但较低剂量组的三级及以上药物相关治疗期间不良事件，以及经独立判定的药物相关ILD发生比例均较低。 这提示ADC剂量优化不能仅追求最大耐受剂量，而需要综合评价药物暴露、抗肿瘤活性与累积毒性。 从更长远的角度看，ADC工程也在向更广泛的偶联药物平台延伸，包括免疫刺激抗体偶联物（ISAC）、降解剂抗体偶联物（DAC）以及抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等。 不过，这些新型平台并不会自动消除抗体递送和组织暴露带来的风险，而是需要针对不同载荷重新建立安全性评价体系。 这篇综述传递出的重要观点是：下一代ADC的竞争，不仅在于将更高活性的载荷递送至肿瘤，还在于能否更精确地控制完整ADC和释放载荷在不同组织中的暴露。 对于ADC研发而言，真正值得优化的并非某个孤立参数，而是抗体、Linker、Payload、DAR、偶联位点和给药方案共同决定的整体治疗窗口。 Ref： Antibody-drug conjugates: unpacking toxicity profiles and optimized designs for enhanced safety and antitumor efficacy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2026) 11:514. DOI: 10.1038/s41392-026-03072-x  编辑：幕斜知风骤 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学

点击关注小白学药 ADC 载荷与连接子：一个决定杀多狠，一个决定什么时候放 ADC 的疗效和毒性，很大程度上不取决于抗体本身，而取决于两个 "看不见" 的部件：载荷（payload / 毒素弹头）和连接子（linker）。 多数载荷是疏水的，为了不牺牲细胞毒性，几乎没法做大的结构改动；而连接子可以被大幅改造，用来改善理化性质、提升稳定性、拉高 DAR、压低聚集。 一句话 —— 载荷决定了杀伤力上限，连接子决定了这股杀伤力在哪里、什么时候释放。一、经典载荷：三类主力，各有各的命门 微管抑制剂是当下用得最多的一类，占临床在研 ADC 的30% 以上。作用机制是干扰微管的聚合与解聚，让细胞停在有丝分裂阶段，然后走向程序性死亡。 代表分子是奥瑞他汀类、美登素类和 Tubulysin—— 图例里给的是 MMAE、DM1、Tubulysin。 这一类里已经有一批经 CMC 验证的上市产品，包括 Kadcyla、Adcetris（维布妥昔单抗）、Polivy、Padcev、Tivdak、Blenrep、Elahere、Emrelis、维迪西妥单抗等。 DNA 损伤剂是光谱更宽的一类毒素。 微管抑制剂主要打快速分裂的细胞，治疗范围有限；DNA 损伤剂通过断裂、烷基化、交联破坏遗传物质。代表分子是卡奇霉素、PBD（吡咯并苯二氮䓬）、杜卡霉素。这类毒素在亚皮摩尔浓度就能起效，所以只需要很低的 DAR。 代价是理化性质不佳，容易促成 ADC 聚集，工艺开发必须极其小心。同类机制的还有蒽环类。 拓扑异构酶 I 抑制剂是这十年真正的转折点。 它让中等毒性的分子替代高毒性载荷、同时把 DAR 做高，从而更好地覆盖异质性肿瘤人群。 两个标志性产品是 Enhertu（德曲妥珠单抗）和 Trodelvy（戈沙妥珠单抗），载荷都是拓扑异构酶 I 抑制剂。 SN-38 是伊立替康的活性代谢产物，它打断拓扑异构酶 I 在 DNA 复制中的功能。DXd 比 SN-38强约 10 倍，膜通透性更好，因此旁观者效应更明显。 Enhertu 在实际应用里已经覆盖 HER2 阳性，以及部分 HER2 低表达和 HER2 超低表达肿瘤。 Enhertu 的商业成功，直接把 DXd 类载荷推到了各种新靶点 ADC 的开发上。二、新一代载荷：跳出细胞毒，换赛道 传统细胞毒载荷受困于安全性、疗效、合成复杂度和耐药。综述重点讲了五条新路径。1. 免疫刺激载荷（ISAC） ISAC 不再直接毒死细胞，而是把免疫激动剂送进肿瘤微环境。现在的载荷主要是 TLR7、TLR8、TLR9 激动剂，以及 STING 激动剂 —— 这些受体本身就是先天免疫和适应性免疫之间的桥。 机制链条比较长：抗体把偶联物带到肿瘤细胞→被树突状细胞、巨噬细胞这类抗原递呈细胞摄取→激活先天免疫信号、产生促炎细胞因子、促使树突状细胞成熟→成熟 DC 把肿瘤抗原递给 T 细胞→CD8⁺T 细胞和 NK 细胞浸润杀伤→产生表位扩散和长期免疫记忆。 但这条路不好走。综述点名了两个已经终止的项目：BDC-1001（Bolt Biotherapeutics，TLR7/8 双激动剂）和 SBT6050（Silverback Therapeutics，TLR8 激动剂），两者都显示疗效有限并已停止开发。 两个现实障碍： 一是高免疫原性的载荷可能诱导中和性抗药抗体，压缩治疗指数、影响药代； 二是很多 TLR 激动剂疏水性很强，DAR 一高就容易聚集，制造端压力很大。 综述提出的解法是把靶点选择做多样化（比如用 BTK 降解剂做载荷），以及改进连接子来降疏水、降免疫原性。2. PROTAC 载荷 PROTAC 由两个连接组分构成：一头结合目标蛋白，一头结合标记用的连接酶。 两者一配合，目标蛋白就被打上泛素标签，交给细胞自身的蛋白降解系统。它的意义在于，那些一直被认为 "不可成药" 的蛋白有了新入口。 但综述说得很明确：目前还没有这类药物进入临床试验，仍停留在把载荷偶联到靶向分子这个 "新兴领域"。 工艺端的难点列得很实：多步合成常常要20 到 30 步，大量保护基，多个手性中心需要精确的立体选择性反应，纯化和收率双重受压，成本自然高。 再加上蛋白降解本身是个复杂过程 —— 结合目标蛋白、结合 E3 连接酶、形成三元复合物、泛素化、降解，每一环都增加开发难度。 综述给的改进方向是：用商业化可得的原料设计步骤更少的小分子、提升膜通透性、压低聚集，以及用 AI 辅助合成路线设计和 PK 预测。3. 代谢与翻译、转录干扰 跳出 "直接杀细胞" 的思路，转去打细胞的关键代谢和表达环节： NAMPT 抑制剂耗竭肿瘤细胞的 NAD⁺，临床前显示强抗肿瘤活性；α- 鹅膏蕈碱（α-amanitin）抑制 RNA 聚合酶 II，阻断 mRNA 转录；omacetaxine 抑制蛋白翻译；蛋白酶体抑制剂方向有卡马霉素 B 类似物偶联曲妥珠单抗，破坏蛋白降解通路，但还需要安全性优化。4. 双载荷 ADC 耐药是绕不开的问题：摄取下降、外排增加、靶点突变、旁路通路激活。双载荷的思路是合成致死—— 用两种机制完全不同的载荷同时打两个细胞存活必需的功能，同一个细胞同时耐掉两套机制的概率大幅下降，治疗窗口因此变宽。 偶联化学、多功能连接子、抗体工程三方面的进展，已经能把两种正交化学的载荷挂到同一个抗体上。Levengood 等人做出了同时含 MMAE 和 MMAF 的 ADC，在对常规单药 ADC 耐药的临床前淋巴瘤模型上显示出明显疗效。5. 放射性核素与光吸收剂载荷 放射免疫偶联物（RIC）用放射性金属做载荷，把放疗的杀伤力和抗体的精准靶向结合起来，代表产品是 ibritumomab tiuxetan （Zevalin） 和碘标记的 tositumomab （Bexxar）；二者为历史代表性放射免疫偶联物，目前已退出主流临床应用。这类药物对淋巴瘤有效，也能支撑个体化治疗，但从 CMC 角度看，可制造性、稳定性、货架期和供应链都是硬约束。 近红外光免疫治疗（NIR-PIT）走的是另一条路：抗体偶联光吸收剂，循环里没有活性，只有到达靶点、被特定波长的近红外光照射后才触发光化学反应，破坏细胞膜，造成坏死性细胞死亡，或者激发免疫应答。 日本已经批准 NIR-PIT 用于复发性头颈癌，其他瘤种还在研究。目前最成熟的临床形态由 Hisataka Kobayashi 开发，用的是靶向 EGFR 或 HER2 的抗体偶联硅酞菁染料 IR700，照射波长约690 nm。综述特别澄清：这套机制不依赖活性氧（ROS）扩散，也不依赖胞内转运，与早先的报道不同。 它的局限也很明确：外源近红外光组织穿透只有约 2 cm，因此主要适合浅表病灶；可以用柱状弥散光纤做间质照射来缓解。另外光敏载荷在运输和处理上都麻烦，偶联多用赖氨酸方式、容易带来异质性；DAR 控制尤其关键 —— 太高会让光吸收剂自淬灭、光毒性反而下降，太低则疗效不足。三、连接子：真正被低估的那一半 综述第一句就很直接：连接子是 ADC 复合体里最不被重视的部分，但它同时决定疗效和安全性。 先给两个行业刻度：截至 2025 年 7 月，全球有 19 个 ADC 获批，目前已增至 20 个以上，大多数使用可裂解肽连接子；同时有 150 多个临床候选在使用各种连接子策略。再往前看，2022 年时的 13 个获批产品里，有11 个用的是可裂解连接子。 可裂解连接子的核心优势是：药物被抗原阳性细胞内化后能释放活性载荷，同时保留载荷的活性和亲脂性，让它能穿过膜扩散到邻近的抗原阴性细胞，形成旁观者效应。不可裂解连接子则把细胞毒性严格限制在表达靶抗原的细胞上。酶响应连接子 绝大多数 FDA 批准的 ADC 用的是酶裂解连接子，利用的是肿瘤细胞里某些酶表达高于正常组织的特点。 最成熟的是Val-Cit 二肽 + PABC（对氨基苄基氨基甲酸酯）自消除间隔基。它主要被组织蛋白酶 B 切割 —— 这是一种在半数以上肿瘤里过表达、主要位于溶酶体（pH 4.5–5.5）的半胱氨酸蛋白酶。 mc-VC-PABC 这套系统用在了 Adcetris、Padcev、Polivy 上，在人血浆中7 天后仍保持 95% 以上的完整性，同时能有效完成胞内裂解。机制是：肽键被组织蛋白酶 B 水解后，PABC 间隔基迅速发生 1,6 - 消除，释放活性载荷，不留下残余连接子 —— 这一点对把细胞毒性打满很关键。 其他肽类连接子还有 Val-Ala、Phe-Lys、Gly-Gly-Phe-Gly。Enhertu 用的是四肽GGFG（Gly-Gly-Phe-Gly），组织蛋白酶 B 优先在苯丙氨酸处切割；甘氨酸富集的序列能提高连接子溶解度，支持更高的 DAR 同时维持良好 PK。Enhertu 在 HER2 阳性乳腺癌上的疗效，部分就来自 GGFG 介导的精准高效释放，加上膜通透载荷带来的强旁观者杀伤。 除组织蛋白酶 B 之外，被研究过的酶还有 β- 葡萄糖醛酸酶、β- 半乳糖苷酶和磷酸酶。β- 葡萄糖醛酸酶在坏死肿瘤区和某些恶性肿瘤中高表达，邻羟基苄基 β- 葡萄糖醛酸苷类连接子就是为它设计的；问题在于肝脏和胃肠道也有高水平表达，存在提前释放和全身毒性风险。β- 半乳糖苷酶和磷酸酶体系的临床推进，则被 "肿瘤与健康组织酶表达差异不足" 卡住 —— 磷酸酶更是分布广、底物特异性宽，很难做到肿瘤特异性释放。pH 响应连接子 设计逻辑是利用肿瘤酸中毒和溶酶体 pH 梯度。但要泼一盆冷水：肿瘤间质 pH 通常在6.2 到 7.2，和某些正常生理环境重叠；溶酶体 pH 约4.5–5.0，差异更明显，但要用上这一点，ADC 必须先内化并有效转运到溶酶体，而这取决于靶抗原的生物学特性。 腙键在酸性 pH（低于 5.5）下水解更快，适合溶酶体释放。Mylotarg（吉妥珠单抗）就是用腙 - 卡奇霉素连接子，2000 年成为首个获批用于 CD33 阳性 AML 的药物。但它 2010 年因疗效有限和肝毒性自愿撤市，撤市后的研究显示腙键不稳定，导致相当比例的载荷在循环中提前释放，带来全身毒性。 2017 年，它以分次、低剂量的修订方案重新上市，并且显示出治疗获益。这个案例被综述当成 "连接子裂解速率必须与药代动力学对齐" 的经典教材。 第一代酸敏腙键的局限，催生了第二代设计，代表就是CL2A——Trodelvy 用的连接子。它的血浆稳定性显著优于腙键（半衰期约 24 小时），同时仍然能完成有效的溶酶体裂解。 缩醛、缩酮是另一类酸敏连接，目前还在临床前阶段，包括环状缩醛、亚苄基缩醛等可调 pH 依赖释放曲线的变体。氧化还原响应连接子 利用的是细胞外氧化、细胞内还原的电位差。含二硫键的 ADC（抗体–S–S–药物）会和谷胱甘肽、牛血清白蛋白（BSA）以及其他含硫醇小分子发生硫代转移反应，把药物 - 硫醇释放出来。这种非预期的反应会破坏系统稳定性，早期二硫键 ADC 的治疗指数就是这么被拉低的。 早期用简单、无位阻二硫键的 ADC，容易在血浆中提前释放 —— 因为会和白蛋白第 34 位半胱氨酸以及其他循环低分子硫醇发生交换。 在二硫键旁边引入取代基（比如 α- 甲基），能通过位阻限制亲核硫醇攻击，显著提升血浆稳定性，同时保留胞内可还原性。进一步优化到 α,α- 二甲基取代，可以把半衰期从12 小时延长到 5 天以上，同时保留高效的胞内裂解。这一手让还原可裂解连接子拿到了和酶裂解体系相当的 "稳定性 — 释放" 曲线。新触发方式 缺氧响应：实体瘤因代谢需求高，氧含量常低于 2%，形成适合还原激活的环境。含硝基芳烃和醌基团的连接子可被硝基还原酶和 NADPH - 细胞色素 P450 还原酶生物还原激活。临床转化受三重阻碍：肿瘤微环境异质性、可能的脱靶激活、与内源底物竞争。 ROS 响应：肿瘤细胞及其周围常见过氧化氢、超氧、次氯酸水平升高。硼酸酯、硫醚、硒 - 碳键类连接子专门针对 ROS 设计。临床前显示硼酸酯类能在肿瘤环境中选择性释放，但要拿到高比例的 ROS 介导裂解仍是大挑战。 双触发：把两种裂解机制不同的连接子同时用上，要求两个刺激同时满足才释放，比如同时响应酸性 pH 和酶活性，肿瘤特异性会比单触发体系更好。这类设计已在临床研究中。 外源刺激：光、磁场、超声、热。光活化连接子以邻硝基苄基和香豆素衍生物为代表；超声方向是机械力响应连接子（mechanophore），聚焦超声一照就断裂。这条路的问题还是穿透深度和临床实施复杂度。旁观者效应，有一个可量化的边界 综述给了一组很实用的数字：中等渗透性的载荷（log P 1–3）可以把旁观者效应扩展到距初始靶细胞3 到 5 个细胞直径，约50–80 μm，在三维肿瘤组织里可能影响到数百个细胞。不可裂解连接子 血浆稳定性更强，能抵抗化学和酶降解，只有在抗体被完全蛋白水解后才释放载荷。它特别适合那些 "挂在连接子和氨基酸残基上仍然有效" 的载荷，也特别适合必须把脱靶毒性压到最低的场景。 另一个优势是能递送带电载荷，比如 MMAF—— 这类载荷需要有效转运进靶细胞区室，同时还能绕过 ABC 转运蛋白介导的耐药机制。 代表案例是 T-DM1（Kadcyla）。经典不可裂解连接子，内化并转运到溶酶体后，蛋白酶降解抗体，释放约 1000 Da的 DM1 - 连接子 - 赖氨酸加合物，仍保留显著的细胞毒活性。硫醇再桥接连接子 铰链区的链间二硫键是常规偶联位点，带来的是部分区域选择性和0、2、4、6、8的 DAR 分布。硫醇化学主要用马来酰亚胺功能化连接子，但这东西容易发生逆 Michael 加成，把连接子 - 药物部分转移到 BSA 等其他含硫醇蛋白上，破坏 ADC 均一性、推高脱靶毒性。 缓解手段有三条：在 pH 8 下水解马来酰亚胺，转成稳定的马来酰胺酸；设计带亲核基团的连接子促进分子内环化，形成稳定的双环结构；换用乙烯基磺酰胺等其他反应基团，进一步增强偶联物稳定性。 完全还原抗体会同时损伤抗体结构和功能。为了保住抗体完整性，Abzena 开发了二硫键再桥接连接子，包括双 (磺酰甲基) 甲基酮、二溴马来酰亚胺、二溴哒嗪二酮和二乙烯基嘧啶 —— 在 DAR 控制、抗体稳定性和血浆耐受性上都有改善。分支连接子 传统偶联的最大 DAR 是8，而且 DAR 从 1 往 8 拉的过程中聚集风险上升。但更高的 DAR 意味着每次抗体结合事件能送出更多载荷。 Mersana 的做法是 Fleximer—— 一种可生物降解的聚 (1 - 羟甲基羟甲基缩甲醛) 骨架，用巯基羧酸酯和药物部分功能化，通过马来酰亚胺化学偶联到抗体半胱氨酸上，DAR 能做到10–15，同时通过结构设计压低聚集。 临床上的项目已经遇到重大挫折：高 DAR 的代表项目 UpRi（XMT-1536） 在铂耐药卵巢癌 2 期因无效而终止；高 DAR 策略的复杂度，由此可见一斑。 另一条思路是用胺 - PEG - 多叠氮化物作为偶联官能团，经转谷氨酰胺酶介导做定点偶联，实现每个偶联位点挂载多于一个官能团。四、载荷的 CQA，决定会不会死在后期 综述专门列了一张表，讲载荷和载荷 - 连接子的关键质量属性，目的是把晚期失败的概率压下去： 鉴别（分子量、结构完整性）；溶解度（与偶联缓冲液的兼容性、在水和混合溶剂体系中的溶解性）；纯度与杂质（含水分、残留金属、溶剂、催化剂、起始物料及相关产物）；药物 - 连接子比（未功能化载荷、连接子中间体）；反应官能团化学计量（活性物种的当量数）；手性（对映体过量、非对映体比、合成过程及之后的立体化学完整性）；稳定性（降解路径、连接子稳定性、触发裂解速率、货架期、与工艺和储存条件的兼容性）；效价与细胞毒性。 对应的分析手段是 LC–MS、NMR、RP-HPLC、卡尔费休、ICP-MS、GC、UV–Vis、旋光、手性位移试剂 NMR、X 射线晶体学、Ellman 试验、细胞活力与载荷释放及酶抑制试验等。 还有一个方向性判断：高疏水载荷趋向聚集，给纯化、制剂、长期储存都添麻烦。行业正在往更亲水的载荷走，尤其是为了皮下给药 —— 这背后是一个共识：可制造性和患者便利性，和疗效同样重要。最后 综述的收尾判断可以浓缩成三句： 第一，载荷已经从 "挪用化疗药" 变成 "为抗体递送专门定制的分子弹头"。微管抑制剂和 DNA 损伤剂之后，拓扑异构酶抑制剂、免疫调节剂、蛋白降解剂、代谢干扰剂陆续加入，双载荷则提供了对抗耐药的手段。 第二，连接子正在从经验筛选转向机理驱动的理性设计。Val-Cit 类肽连接子已经在多个靶点、多个适应症上验证充分，但随着 payload 形式变多、应用从肿瘤扩到感染、炎症、自身免疫，连接子必须继续创新。下一代连接子会集成多个响应元件。 第三，两者的成败最终要落在 CMC 上。连接子的裂解路径和释放产物表征、免疫原性研究、可制造性，缺一项都进不了临床。连接子看起来只是分子的一个 "连接件"，但它决定了 ADC 能不能做到疗效最大化、毒性最小化。 风险提示：本文为公开文献整理，涉及的多数新型载荷与连接子仍处于临床前或早期开发阶段，存在临床转化失败、工艺放大与安全性不确定等风险；文中数据与判断均以原文献表述为准，不构成任何投资建议。 「本文编译自 AAPS PharmSciTech 2026;27:239，文中数据与判断均以原文献表述为准」 本文所用文献由李博士推荐 #ADC #Payload #Linker #创新药 #生物医药 #CMC 欢迎关注小白学药视频号 点击关注小白学药 喜欢就点个在看+收藏 感恩一路相伴 推荐阅读 传统ADC遇耐药困局, 跳出胞内裂解! 非内化ADC打开靶点全新想象空间 B7-H3 SCLC ADC 受挫，双载荷 ADC 开辟新方向，新药开发门槛再抬高 别只盯连接子! 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