An Open-Label, Single-Arm, Multicenter, Phase II Clinical Study of Iparomlimab and Tuvonralimab Injection in Combination With Lenvatinib or Axitinib for the Treatment of Locally Advanced or Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma That Has Failed First-Line Systemic Therapy

The primary objective is to evaluate the improvement in Objective Response Rate (ORR) achieved with Iparomlimab and Tuvonralimab Injection (QL1706, an Anti-PD-1/CTLA-4 Combined Antibody) in combination with Lenvatinib or Axitinib, in patients with locally advanced or metastatic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) who have failed first-line systemic therapy.

开始日期2026-02-15

申办/合作机构

天津市肿瘤医院（天津医科大学肿瘤医院）

NCT07123090

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Sasanlimab, Palbociclib and Axitinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma - SPARCC

The goal of this research study is to evaluate how well and safely the study drugs sasanlimab, palbociclib, and axitinib work for treatment of participants with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) or translocation renal cell carcinoma (tRCC).
The name of the study drugs involved in this research study is:
* Sasanlimab (a type of monoclonal antibody)
* Palbociclib (a type of kinase inhibitor)
* Axitinib (a type of Vascular endothelial growth factor inhibitor)

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

NCT07235085

/ Recruiting临床3期

A Phase 3, Multicenter, Double-Masked, Randomized, 3-Arm Parallel Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravitreal OTXTKI (Axitinib Implant) in Participants With Non-Proliferative Diabetic Retinopathy

The purpose of this trial is to study the safety and effectiveness of OTX-TKI (axitinib intravitreal hydrogel) for the treatment of Non-Proliferative Diabetic Retinopathy.
OTX-TKI is an intravitreal hydrogel embedded with axitinib. When the OTX-TKI hydrogel is administered into the vitreous cavity of the eye, the hydrogel begins to slowly break down, which allows the axitinib to be slowly released over time.
This clinical trial is comparing OTX-TKI to a "sham" injection procedure. The sham injection is a mock injection procedure, but nothing will actually be inserted in the eye as there is no needle on the sham injector. Only one eye ("study eye") will be treated with study treatment.

开始日期2025-11-17

申办/合作机构

Ocular Therapeutix, Inc.

100 项与阿昔替尼相关的临床结果

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100 项与阿昔替尼相关的专利（医药）

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项与阿昔替尼相关的文献（医药）

2026-02-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

Dual-functionalized mesoporous silica nanoparticles for topical axitinib delivery to the posterior eye segment

Article

作者: Xu, Li ; Wu, Si-Han ; Mou, Chung-Yuan ; Chien, Yueh ; Chen, Zih-An ; Wu, Cheng-Hsun ; Chiou, Shih-Hwa ; Yang, Tien-Chun ; Tseng, Ching-Li ; Chan, Hardy Wai-Hong ; Chen, Yi-Ping

Topical drug delivery to the posterior eye segment remains a significant challenge due to ocular anatomical barriers, particularly in diseases such as wet age-related macular degeneration (AMD), where treatment typically relies on frequent intravitreal (IVT) injections of anti-angiogenic agents. In this study, we present a non-invasive eye drop formulation of axitinib (AXT), a potent vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor, encapsulated within 25-nm dual-functionalized mesoporous silica nanoparticles (AXT@dual-MSNs) engineered for efficient retinal delivery. The nanoparticles feature sulfonate-functionalized mesopores that enhanced AXT loading and solubilization, along with a PEGylated/quaternary ammonium-modified surface that improved colloidal stability and favored intramesopore drug confinement. Following topical administration, AXT@dual-MSNs achieved retinal accumulation via the conjunctiva-sclera-choroid pathway, effectively bypassing the corneal route. A pharmacokinetic analysis confirmed rapid, transscleral delivery of AXT with therapeutically relevant concentrations in the retina. In a laser-induced choroidal neovascularization (CNV) mouse model, a well-established surrogate for wet AMD, AXT@dual-MSN eyedrops significantly suppressed neovascular lesion formation, outperforming free-drug eyedrops and IVT AXT injection. Notably, the formulation exhibited excellent ocular tolerance, with no evidence of local toxicity or contralateral eye exposure. This work introduces a novel nanocarrier system capable of overcoming the longstanding delivery barrier to the posterior eye segment via eyedrops, offering a safe, effective, and clinically translatable alternative to IVT injections. The modular design of AXT@dual-MSNs also holds promise for expanding topical access to other hydrophobic or labile therapeutics targeting retinal diseases.

2026-01-01·Theranostics

Systemic targeting of aberrant neovascular tufts using trehalose-dendrimer nanocarriers for the treatment of proliferative retinopathies

Article

作者: Goody, Kenneth John ; Sharma, Anjali ; Sharma, Rishi ; Palmer, Nina ; Sharma, Anamika ; Singh, Nikhlesh K ; Bisen, Shivantika ; Rani, Anu ; Dhull, Anubhav ; Dar, Aqib Iqbal

Rationale: Proliferative retinopathies are the leading causes of blindness worldwide. Current treatment paradigms rely heavily on intravitreal injections of anti-vascular endothelial growth factor A (anti-VEGFA) agents, which, despite their efficacy, are associated with ocular complications and patient discomfort. To address these challenges, we have developed a novel mixed-layered trehalose-functionalized dendrimer (Tre-D) conjugated with Axitinib, a multi-receptor tyrosine kinase inhibitor, (Tre-D-Axitinib) for systemic delivery to aberrant neovascular tufts in retina. Methods: Tre-D is synthesized through a scalable and convenient synthetic methodology using click chemistry. The in vitro cytocompatibility, uptake and angiogenesis assays are carried out in Human Retinal Microvascular Endothelial Cells (HRMECs), Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) and macrophages (RAW-Blue). The in vivo uptake and efficacy of Tre-D-Axitinib are evaluated in a mouse model of oxygen induced retinopathy (OIR) via intraperitoneal (IP) administration of the treatment. Results: The Tre-D demonstrates inherent targeting to neovascular tufts in an OIR mouse model. Tre-D-Axitinib leads to increased vaso-obliteration in the ischemic retina. The IP administration of Tre-D-Axitinib effectively reduces pathological retinal neovascularization, tuft formation, and vessel anastomoses while showing minimal off-target effects and rapid renal clearance. Mechanistic studies reveal that Tre-D-Axitinib inhibits VEGFA-induced proliferation, migration, and angiogenesis in human retinal endothelial cells. Conclusions: To date, there are no organic nanoparticles that localize selectively in aberrant neovascular tufts at the site of pathology in retina when systemically administered. By eliminating the need for invasive intravitreal injections and addressing systemic toxicities, Tre-D-Axitinib introduces a novel systemic nanotherapeutic strategy with broad implications for treating ischemic retinopathies.

2025-12-31·ANNALS OF MEDICINE

Development and validation of a novel risk stratification signature derived from migrasome and tumor microenvironment-related genes for molecular subtyping and improving clinical outcomes in head and neck squamous cell carcinoma

Article

作者: Wang, Jianjun ; Lu, Feng ; Chai, Huifang ; Zhang, Min ; Xue, Zixin ; Zhou, Chuchu ; Qiao, Ling

BACKGROUND:

The tumor microenvironment (TME) and migrasomes released by tumor cells significantly influence carcinogenesis and immune evasion. However, our understanding of the prognostic and therapeutic implications of migrasome and tumor microenvironment-related genes (mtmRGs) in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) remains limited.

METHODS:

We explored the relationship between mtmRGs and HNSCC prognosis by utilizing The Cancer Genome Atlas (TCGA) and the Gene Expression Omnibus (GEO) databases. Subsequently, we developed an innovative prognostic signature, and assessed its prognostic significance using the Kaplan-Meier method, time-dependent receiver operating characteristic (ROC), and Cox regression analyses. To explore the underlying mechanisms, we conducted gene set variation analysis (GSVA), gene set enrichment analysis (GESA), and immune infiltration analysis. A nomogram was developed to estimate the overall survival (OS) rates for HNSCC patients. Lastly, we chose P4HA1, which was part of the signature, for additional experimental validation in vitro and in vivo.

RESULTS:

The mtmRGs signature effectively classifies HNSCC patients into two distinct risk subgroups, with the high-risk cohort demonstrating significantly poorer OS. The risk score serves as an independent prognostic factor for HNSCC patients; those with lower risk scores are more likely to exhibit favorable responses to immunotherapy, particularly with CTLA4 inhibitors. Furthermore, a lower risk score is significantly correlated with the sensitivity of HNSCC patients to cyclophosphamide, gemcitabine, and axitinib.

CONCLUSION:

This study presents an innovative gene signature associated with mtmRGs, which may be utilized both for predicting survival and directing personalized chemotherapy and immunotherapy regiments for patients with HNSCC.

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项与阿昔替尼相关的新闻（医药）

2025-12-17

·肿瘤界

盘点2025丨陈洁教授：2025年度神经内分泌肿瘤药物治疗研究进展

点击蓝字关注我们陈洛海，陈洁（复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032）专家简介陈洁教授主任医师、教授、博士研究生导师复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤科主任欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会常委中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委中国抗癌协会理事中国胰腺病学会理事上海市抗癌协会常务理事 ENETS官刊Journal of Neuroendocrinology高级编委 Journal of Pancreatology编委中国癌症杂志编委【摘要】神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率在不断上升，根据病理分化程度可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。针对晚期NET的治疗，2025年度有数项3期临床试验结果公布，尤其是核素治疗领域的进展令人瞩目，其中2项来自中国的肽受体放射性核素治疗结果，显示出此类治疗在中国NET患者人群中的有效性。日本一项依维莫司联合兰瑞肽一线治疗胃肠胰NET的研究结果，提示联合治疗具有更佳疗效；针对晚期NEC的治疗，尽管缺乏3期研究结果，但2025年也有数项具有前景的基于新的免疫治疗靶点的1期或2期研究结果公布。本文将回顾并总结2025年度NENs药物治疗的进展。【关键词】神经内分泌肿瘤；药物治疗；肽受体放射性核素治疗；靶向治疗；免疫治疗神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）的发病率在不断上升，根据病理分化程度可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。另外，嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（pheochromocytoma or paraganglioma, PPGL）以及皮肤Merkel细胞癌也属于神经内分泌肿瘤疾病范畴。针对晚期NET的治疗，2025年度有数项3期临床试验结果公布，尤其是核素治疗领域的进展令人瞩目；针对晚期NEC的治疗，尽管仍缺乏3期研究结果，但2025年也有数项具有前景的1期或2期研究结果公布。本文将对2025年度NENs药物治疗领域重要研究结果进行总结。 1 分子靶向治疗帕唑帕尼是一种靶向血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）2型及3型、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor, PDGFR）α和β亚型、及c-Kit的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），一项多中心、随机、双盲的2期临床研究（Alliance A021202）对比了帕唑帕尼与安慰剂在低、中级别胰腺以外NET中的疗效及安全性，该研究共纳入了171例患者（97例帕唑帕尼和74例安慰剂），帕唑帕尼和安慰剂组的中位无进展生存期（progress-free survival, PFS）为11.8个月和7.6个月（P<0.001），治疗组间的总体生存率无显著差异。但很遗憾的是，与安慰剂相比，帕唑帕尼治疗的3级及以上不良事件发生率显著升高（84% vs 47%; P<0.001），并且，帕唑帕尼治疗还出现了7例死亡事件（8% vs 0%，P=0.017）。该研究的积极意义在于进一步证实了在胰腺以外NET中，以抗VEGF信号通路作为主要治疗靶点的有效性。但鉴于帕唑帕尼治疗的潜在风险较高，不支持帕唑帕尼开展后续临床试验及应用于临床。近年，靶向缺氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2α, HIF-2α）的药物贝组替凡在Von Hippel-Lindau（VHL）综合征相关肿瘤，包括肾细胞癌、胰腺NET和中枢神经系统（central nerve system, CNS）血管母细胞瘤的治疗上取得较大突破（LITESPARK-004研究）[1-3]。2025年，LITESPARK-004研究发布了贝组替凡在VHL综合征相关肿瘤治疗中的长期随访数据（中位随访时间49.9个月）[4]，共纳入了22例、41例和24例胰腺NET、肾细胞癌和CNS血管母细胞瘤患者，客观缓解率（objective response rate, ORR）分别达到91%、67%和48%，其中，完全缓解率分别为50%、11%和8%，中位PFS均未达到，且安全性较高，3级以上不良反应主要为贫血（11%）和疲乏（5%）。该研究进一步证实了贝组替凡作为VHL综合征相关肿瘤系统治疗的卓越疗效及较高的安全性，可能降低VHL综合征患者对外科手术的需求。鉴于贝组替凡在VHL综合征相关肿瘤中取得的疗效，一项2期国际多中心单臂研究（LITESPARK-015研究）进一步探索了贝组替凡在晚期PPGL以及晚期胰腺NET中的疗效，主要研究终点为ORR，该研究的PPGL队列结果已于2025年发表于新英格兰医学杂志[5]，胰腺NET队列的结果则在2025年欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology, ESMO）年会上发布[6]，需要重点指出的是，该研究对入组患者的VHL基因胚系突变情况未作要求。其中，PPGL队列共纳入了72例无法手术根治的局部晚期或转移性PPGL患者，在中位30.2个月的随访期间，ORR为26%，中位PFS为22.3个月，24个月的总生存（overall survival, OS）率为76%，主要3级不良反应也是贫血（22%）；胰腺NET队列共纳入了70例晚期G1/G2级胰腺NET，在中位30.9个月随访期间，ORR仅10%，均为部分缓解（包括2例VHL综合征患者），中位PFS仅3.9个月，主要不良反应也是贫血。从LITESPARK-004和LITESPARK-015两项研究的数据综合来看，不进行VHL基因胚系突变筛选而应用贝组替凡，其疗效大打折扣。对于PPGL，接近50%的的患者肿瘤存在缺氧相关信号通路基因突变或表达异常（SDHx、VHL、EPAS1等）[7]，这解释了贝组替凡仍有相对较好的疗效。而在pNET中，VHL基因突变和缺氧相关信号通路异常的比例仅占比约20%[8]，可能与贝组替凡疗效欠佳相关。后续研究应探索贝组替凡疗效预测标志物，以指导患者选择，尤其是对于胰腺NET患者。 2 核素治疗肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）是近年来神经内分泌肿瘤治疗领域的研究热点。在中国，多项PRRT的3期研究也在如火如荼地开展，部分研究已经完成患者入组并公布了结果。一项来自中国的177Lutetium (177Lu)-DOTATATE的3期随机对照多中心研究（XT-XTR008-3-01研究）结果已于近期发表于肿瘤学年鉴[9]，该研究入组近1年发生疾病进展的无法手术切除的生长抑素受体表达阳性的G1/G2级胃肠胰NET，主要研究终点为PFS。共纳入了196例患者，1:1随机进入试验组和对照组，分别采用177Lu-DOTATATE治疗和大剂量长效奥曲肽（60 mg q4w）治疗，中位随访期分别为11.1个月和10.2个月，中位PFS分别为未达到和5.8个月，此外，177Lu-DOTATATE治疗组的ORR也显著高于长效奥曲肽治疗组（分别为43.4%和1.0%）。在不良反应方面，177Lu-DOTATATE治疗相关的3级以上不良反应发生率为51%，主要集中于骨髓抑制，以淋巴细胞减少、白细胞减少、贫血和血小板减少多见，不良反应总体可控。另外，在2025年ESMO年会上，该研究更新了后续疗效及安全性数据[10]，177Lu-DOTATATE治疗和大剂量长效奥曲肽治疗的中位PFS分别为24.8个月和5.8个月，ORR分别为55.6%和2.1%。在不良反应方面，3级以上不良反应发生率分别为63.3%和28.1%。另外一项来自中国的采用177Lu-DOTATATE的3期随机对照多中心研究（LUMINET-1研究）在ESMO亚洲年会上公布了中期分析结果，该研究的研究设计及入组人群与XT-XTR008-3-01研究类似，对照组也是大剂量长效奥曲肽60 mg，共纳入了209例患者并进行1:1随机，其结果提示，177Lu-DOTATATE治疗显著提升晚期G1/G2级胃肠胰NET患者的PFS（未达到对比5.5个月），ORR也得到显著提升（40.0%对比2%）。安全性上，177Lu-DOTATATE治疗的3级以上不良反应发生率为42.9%，以淋巴细胞减少为主（29.5%）。上述这两项来自中国的研究的结果均证实，177Lu-DOTATATE治疗在G1/G2级胃肠胰NET中的有效性及安全性，更重要的是，这两项研究的试验设计与既往已发表的NETTER-1研究（针对中肠NET）[11]和NETTER-2研究（针对G2/G3级胃肠胰NET）[12]显著不同（表1），这两项中国的研究更多纳入了中国人群常见的G1/G2级胰腺和直肠NET，并且试验组采取177Lu-DOTATATE单药治疗，未联合长效奥曲肽，对于中国人群胃肠胰NET患者的意义更为重要。 2025年ESMO年会上公布了COMPETE研究的结果数据，该3期随机对照多中心研究对比了177Lu-edotreotide和依维莫司在不可手术切除的进展性的表达生长抑素受体的G1/G2级胃肠胰NET的疗效及安全性[13]，共纳入了309例患者，以2:1的比例入组试验组（177Lu-edotreotide）和对照组（依维莫司），主要研究终点为中心评估的PFS。结果提示，177Lu-edotreotide和依维莫司的中位PFS分别为23.9个月和14.1个月（P=0.022），在多个亚组分析中可以观察到177Lu-edotreotide治疗提升患者PFS。另外，177Lu-edotreotide对比依维莫司的ORR分别为19.3%和3.9%。在安全性方面，177Lu-edotreotide治疗的主要不良反应为胃肠道反应（47.9%）和全身性反应（乏力或疲劳，共42.9%），骨髓抑制以淋巴细胞减少多见（16.1%）。该研究证实了177Lu-edotreotide相较于依维莫司具有更佳的疗效，且具有良好安全性。对于PPGL，2025年也有一项177Lu-DOTATATE治疗的2期单臂临床试验公布了研究结果[14]。该研究纳入了36例进展性晚期PPGL患者，6个月PFS率、中位PFS及中位OS分别为86.1%、19.9个月及51.7个月。与散发患者相比，SDHx基因突变的患者PFS更短，6个月PFS率分别为100%和72%；中位PFS分别为24.3个月和12.9个月；中位OS分别为未达到及31.2个月。3级以上儿茶酚胺释放综合征（catecholamine release syndrome, CRS）发生率为17%。该研究还发现血浆嗜铬粒蛋白A和甲氧基去甲肾上腺素（又名去甲变肾上腺素，为去甲肾上腺素代谢产物）水平与肿瘤治疗反应相关，治疗后肿瘤直径及68Ga-DOTATATE PET/CT上肿瘤总体摄取量（total tumor lesion uptake）变化与这两个标志物水平变化呈正相关。这项研究提示177Lu-DOTATATE在晚期PPGL的有效性并且总体安全，CRS可通过预先使用控制血压药物或入住重症监护病房监护并静脉应用控制血压药物来缓解。上述177Lu-DOTATATE和177Lu-edotreotide主要都是通过释放β粒子发挥杀伤肿瘤细胞的作用，而α粒子具有更短射程和更高的线性能量转化，理论上对双链DNA破坏能力更强，有望具有更强杀伤肿瘤细胞的能力[15]。2025年ESMO年会上，ALPHAMEDIX 02研究更新了其长期随访数据[16]：纳入的35例既往未接受PRRT治疗的胃肠胰NET患者，在212Pb-DOTAMTATE（释放α粒子）治疗后的ORR达60.0%，36个月PFS率为72.3%，3级以上不良反应19例，5例患者出现严重不良反应，48.6%患者出现吞咽困难（仅1例为3级以上）。一项以212Pb-VMT-α-NET为研究药物的靶向α粒子治疗（targeted alpha-particle therapy, TAT）1/2a临床试验也在ESMO年会上公布了其安全性及初步疗效结果[17]，该研究纳入表达生长抑素受体的高分化神经内分泌瘤患者，安全性方面未见剂量限制性毒性、4/5级不良事件、治疗中止、严重肾脏并发症等，在9个月以上随访的25例患者中，初步疗效分析提示ORR为35%。这两项研究提示释放α粒子的PRRT可能具有不劣于释放β粒子的PRRT的疗效，但初步数据似乎并没有获得预想的疗效大幅度提升。在增强PRRT治疗疗效方面，除了采用释放α粒子的PRRT治疗外，通过与其他药物联合以达到放射增敏是另外一种潜在策略。一项2期随机研究（LuCAP研究）对比了177Lu-DOTATATE联合卡培他滨与177Lu-DOTATATE单药在晚期G1/G2级胃肠胰NET中的疗效及安全性[18]，共纳入72例患者，1:1随机到2组，其结果提示，这两组在ORR、疾病控制率和PFS方面均无显著差异，联合用药的安全性与单药的不良反应总体类似。177Lu-DOTATATE联合卡培他滨并不能增强177Lu-DOTATATE在G1/G2级NET中的疗效，至于在G3级NET中，这种联合能否增加疗效，尚需进一步研究。另外，今年尚有2项177Lu-DOTATATE联合其他药物（PARP抑制剂奥拉帕利或核糖核苷酸还原酶抑制剂Triapine）的1期研究公布了初步安全性数据及疗效数据[19,20]，初步研究数据提示这两种联合用药的是安全的，至于疗效则有待后续数据支持。 3 免疫治疗免疫治疗在神经内分泌肿瘤中的应用进展总体偏慢，过去数年的临床试验数据均提示针对程序性死亡受体-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）或者细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, CTLA-4）的免疫检查点抑制剂单药在神经内分泌肿瘤（除Merkel细胞癌外）中作用有限。2025年，一项2期多中心单臂研究探索了程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）单抗Avelumab在晚期高级别NET和NEC中的潜在价值[21]，该研究共纳入了60例患者，包括22例高级别NET和38例NEC患者，其结果提示Avelumab治疗的ORR仅5%，而中位PFS也仅仅1.9个月。这一结果再一次证实了单药免疫检查点抑制剂在神经内分泌肿瘤中很难有良好效果。不同免疫检查点抑制剂的联合，在神经内分泌肿瘤中也未取得明显突破。一项2期篮式试验（SWOG 21609）探索了纳武利尤单抗（PD-1单抗）联合低剂量伊匹木单抗（CTLA-4单抗）的双靶点抑制在少见肿瘤中的作用，该研究共纳入了19例胰腺NENs（包括NET和NEC）患者[22]，仅2例（11%）出现客观缓解，中位PFS和OS分别为3个月和24个月。而在标志物探索方面，该研究在3例高肿瘤突变负荷的患者中可见到1例患者出现肿瘤缓解，其它标志物的作用则价值未明。因此，目前比较成熟的免疫检查点抑制剂单药或联合治疗，在NENs中很少能取得较好疗效，尤其是未对患者进行免疫治疗疗效相关标志物筛选的情况下。尽管针对PD-1/PD-L1或者CTLA-4的免疫检查点抑制剂在大部分NENs中未取得较好疗效，但在Merkel细胞癌中，免疫检查点抑制剂在近年取得了较多进展。一项2期研究探索了PD-L1单抗Retifanlimab在复发局部晚期或转移性Merkel细胞癌一线治疗中的作用[23]，该研究共纳入了101例患者，在中位22.2个月随访期间，ORR为54.5%，包括18例患者出现肿瘤完全缓解。中位PFS为16.0个月，3年OS率为63%。免疫相关副作用发生率为34.7%，以皮肤反应及甲状腺功能减低多见，3级以上免疫相关副作用仅10.9%。该研究进一步分析发现，PD-L1 TPS≥1%的患者，ORR可达84%；TPS<1%的患者，其ORR也可达到45.2%。而Merkel细胞多瘤病毒检测阳性与否与ORR无关。尽管该研究为2期研究，但鉴于Merkel细胞癌发病率极低，该研究结果对于指导临床上使用Retifanlimab之类的PD-L1单抗具有重要意义，即使PD-L1表达较低，Merkel细胞癌患者也可能从Retifanlimab治疗中获益。除了上述“传统”免疫治疗研究外，近年在NENs免疫治疗中有一类药物备受关注，即靶向Delta样配体3（DLL3）/CD3的T细胞衔接器药物。其中，BI 764532的1期研究探索了其在经治疗的DLL3表达阳性的小细胞肺癌、肺外NEC及大细胞肺癌中剂量、安全性及初步疗效。该研究数据在2024年ENETS年会和ESMO年会已作公布，并于2025年发表于临床肿瘤学杂志[24]，其研究结果揭示了BI 764532的安全性，并且，在总计130例的NEC中，ORR为27%，尤其是大细胞肺癌中，ORR达到了70%，值得开展后续临床试验。国产的ZG006是另一种CD3/DLL3/DLL3的三特异性T细胞衔接器，其在晚期NEC中的1期[25]和2期[26]研究数据在2025年ASCO年会上公布了研究数据，总的来说，该药物安全性良好，2期研究纳入的17例既往经治疗的NEC患者，ORR和DCR分别达到33.3%和66.7%，显示了较好的开发前景。 4 药物联合治疗将不同作用机制或靶点的药物进行联合，以期达到更佳的肿瘤控制效果，在NENs治疗领域也一直备受关注。 4.1 生物治疗与靶向治疗联合 2025年最重要的进展为来自日本的多中心随机对照3期研究（JCOG1901，又名STARTER-NET研究），该研究在2025年ASCO[27]、ENETS[28]及ESMO[29]年会上，均公布了其研究结果。研究共纳入了178例未经治疗的、无法切除或复发性、非功能性G1/G2级胃肠胰NET，并要求肿瘤Ki-67指数不低于5%，或Ki-67指数<5%但存在弥漫肝转移。按照1:1随机入组依维莫司+兰瑞肽组（EVE/LAN）和依维莫司单药组（EVE），主要研究终点为PFS。结果提示，EVE/LAN和EVE组的中位PFS分别为28.4个月和15.4个月（P=0.0004）[29]，亚组分析提示，胰腺NET、Ki-67 5%-10%组以及≥10%组均可在联合治疗中显著获益。EVE/LAN和EVE组的ORR 23.0%及8.3%（P=0.011）。在安全性方面，EVE/LAN组的非血液学毒性发生率高于EVE组（35.6% vs 14.9%），以高血糖、口腔粘膜炎多见，但两组均未观察到治疗相关死亡事件。该研究提示一线治疗联合依维莫司和兰瑞肽较依维莫司单药能显著提升患者PFS，联合治疗组的疗效令人惊叹，但建议谨慎对待这一结果。既往RADIANT-2研究在更大样本量患者群体中，对比了长效奥曲肽+依维莫司和长效奥曲肽单药在晚期高分化NET中的疗效，尽管联合治疗相对单药治疗PFS有所提升，但并没有如此明显的差距（共计429例，中位PFS：联合组16.4个月，单药组11.3个月，P=0.026）[30]，仅在结直肠亚组中观察到明显的疗效差距（中位PFS：联合组29.9个月，单药组6.6个月，P=0.011）[31]；并且，STARTER-NET研究无交叉设计，因此，该研究未能解答，在依维莫司单药组治疗失败后，序贯使用兰瑞肽单药、或者改为依维莫司联合兰瑞肽，总的PFS是否劣于一线依维莫司+兰瑞肽；另外，一线联合治疗最终能否切实转化为患者OS的显著提升尚存疑，但联合用药的不良反应却有明显增加。因此，临床上需谨慎对待STARTER-NET研究结果，而不是不加选择对所有患者均进行一线的依维莫司联合兰瑞肽治疗。其它生物治疗与靶向治疗联合的研究主要为1期或2期研究。一项1/2期单臂研究（SCALET研究）纳入了42例既往靶向药物或化疗治疗进展的晚期NET患者，使用卡博替尼联合兰瑞肽作为试验药物。该研究确定了后续研究中卡博替尼的剂量（60 mg qd），初步疗效数据中，中位PFS为14.7个月，胰腺和非胰腺的中位PFS分别为未达到及9.3个月，比既往单药卡博替尼的PFS（中位PFS：胰腺组13.8个月，非胰腺组8.4个月）略有提升[32]，但提升有限。另一项单臂2期研究探索了ramucirumab（一种VEGFR2抗体）联合长效生长抑素类似物奥曲肽或兰瑞肽治疗胰腺以外NET的潜在疗效，纳入43例患者，中位PFS达到14.3个月，ORR为5%。实际上，既往一项阿昔替尼联合长效奥曲肽对照长效奥曲肽单药用于晚期胰腺以外NET的2/3期临床试验提示，联合用药中位PFS虽可达到17.2个月，但与长效奥曲肽单药12.3个月的中位PFS相比，差异并无统计学意义[33]。类似地，ramucirumab联合生长抑素类似物的方案，相较单药是否能切实提升PFS，仍有待解答。 4.2 免疫治疗为基础的联合治疗目前以免疫治疗为基础的联合治疗方案也基本处于1期或2期临床试验阶段。一项2期单臂多中心篮式研究（CABATEN/GETNE-T1914）探索了阿替利珠单抗（PD-L1单抗）联合卡博替尼在晚期进展性内分泌肿瘤的疗效[34]，在纳入的93例患者中，包括了9例肺NET、13例PPGL和24例胃肠胰NET，ORR分别为0、15.4%和16.7%，中位PFS分别为8.4个月、8.6个月及13个月。高TMB和PD-L1阳性（CPS>1）可能与疗效相关。另一项1b/2期研究探索PD-1单抗帕博利珠单抗联合兰瑞肽在晚期进展性胃肠胰NET中的安全性及初步疗效，纳入了14例胃肠道NET和8例胰腺NET，就疗效而言，ORR分别为7.1%和0%，中位PFS分别8.5个月及2.7个月，提示该联合方案疗效欠佳。该研究还发现临床获益与治疗期间外周血效应记忆T细胞激活有关，而基线外周血调节T细胞激活与疾病进展有关。总的来说，目前在NET免疫联合治疗上，总体获益率依然很低，筛选疗效相关标志物以指导后续临床试验设计十分重要。但对于NEC的免疫联合治疗，有数项比较有前景的试验结果在多个国际会议上公布。一项国内多中心的Ib/II期临床研究，纳入49例肺外NEC患者，评估LBL-024（抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体）联合依托泊苷和顺铂/卡铂作为晚期EP-NEC患者一线治疗的安全性和有效性，目前报道的ORR达到了77.6%，其中，经治疗后肿瘤消减>50%的患者比例超过57.7%，3级以上不良反应发生率为32.1%[35]。另外一项国内多中心的Ib/II期临床研究，纳入39例NEC患者，评估ZG005（抗PD-1/TIGIT双特异性抗体）联合依托泊苷和顺铂作为晚期NEC患者一线治疗的安全性和有效性，目前报道的联合治疗组ORR最高达61.1%（11/18），单纯化疗的ORR为28.6%（2/7），联合治疗组3级以上不良反应发生率为55.2%，但主要归因于依托泊苷和顺铂的化疗[36]。 4.3 其它联合治疗 2025年有2项2期单臂研究更新了数据，分别为不同靶向药物联合以及靶向药物联合化疗。一项2期依维莫司+仑伐替尼治疗胰腺以外NET在2025年ASCO年会上更新其研究数据[37]，入组的32例患者，ORR虽高达43.8%，但中位PFS仅为16个月，较既往单药研究结果并无显著提升（单药仑伐替尼在非胰腺NET中的中位PFS为15.7个月）[38]。并且，该联合方案3级以上副作用发生率较高，记录到23次3级不良反应及1次4级不良反应。另一项2期研究，索凡替尼与CAPTEM（卡培他滨联合替莫唑胺）化疗方案联合治疗晚期G2/G3级NET，也在2025年ENETS年会上更新了结果[39]。该研究共纳入39例G2/G3级NET患者，包括13例胰腺NET和26例胰腺以外NET，中位PFS为23.1个月，胰腺NET的ORR和DCR分别为23.1%和92.3%，胰腺以外NET的ORR和DCR分别为3.8%和100%。从既往ECOG-ACRIN E2211的研究结果数据来看，CAPTEM方案在胰腺NET中的ORR和中位PFS分别为39.7%和23.2个月[40]，而这项联合CAPTEM和索凡替尼的方案，并未能显著提升ORR和PFS。 5 总结 2025年度NENs的药物治疗取得了一定进展，也给了我们很多启发。贝组替凡系列研究证实其对VHL综合征相关肿瘤的重要应用价值，但在未经VHL基因胚系突变筛选的胰腺NET中，贝组替凡的疗效明显变差。类似的，多项免疫治疗均显示在NET这类免疫冷肿瘤中的疗效欠佳，这些研究都在提醒我们，临床上需积极探索疗效相关生物标志物，指导后续临床试验的设计。另外，随着国内若干项PRRT三期临床试验结果的公布，PRRT在中国NET人群中进入临床应用的步伐也在加快。PRRT疗效是明确的，但如何选择恰当的用药时机，以最大化发挥PRRT的疗效、降低患者的经济负担并延长患者OS，是接下来临床需要探索的一个重要问题。在药物联合治疗方面，STARTER-NET研究数据提示依维莫司与兰瑞肽的联合治疗作为一线治疗具有更佳的疗效，而其它联合治疗均未取得显著结果。但需要关注，由于NET的治疗是一个长期的过程，即使联合治疗可能比单药治疗在某一阶段取得更长的PFS，但联合治疗是否能最终转化OS的提升是更加值得关注的问题。对于NEC的治疗，尽管几项新药研究仍处1/2期，但初步疗效数据非常有前景，希望能在未来数年内改变NEC患者的治疗格局。参考文献 References 1.Else T, Jonasch E, Iliopoulos O, et al. 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2025-12-13

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关爱相伴 “移”路相“髓”丨张晓辉教授：聚焦Ph+ALL移植全程管理——白消安预处理价值与TKI维持治疗新策略

前言费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）是急性淋巴细胞白血病中极具代表性的亚型，其核心致病驱动为BCR-ABL融合基因，这一特征不仅增强了疾病侵袭性，还让传统化疗面临较高的耐药困境，改善患者预后成为临床亟待突破的难题。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是Ph+ALL靶向治疗的核心药物，然而耐药问题始终是阻拦TKI治疗的最大障碍；造血干细胞移植则是Ph+ALL根治性治疗的关键手段，以白消安为基础的预处理方案经大量临床验证，疗效稳定且不可替代，为难治复发、微小残留病阳性患者带来根治希望。为深入解析Ph+ALL的治疗新方案与新思路，寻求TKI耐药处理，找寻最优移植预处理方案，CCMTV血液频道特邀北京大学人民医院张晓辉教授展开深度解读。 ▲专家精彩视频 Q1 在Ph+ALL患者移植前的预处理阶段,白消安联合方案是常用选择,这类方案与TKI协同应用时,在机制和疗效上有哪些优势?如何根据患者的疾病状态个体化调整预处理强度,以平衡疗效与安全性? 张晓辉教授急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病是白血病领域的两大主要类型，其中费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病是该领域中重点关注的重要亚型，其不仅发病率较高，还具备特征性的Ph阳性表型。在这类疾病的治疗中，靶向药物是核心治疗武器，既往临床多采用二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行联合治疗，但目前来看这类方案的耐药频率仍相对较高。泊那替尼等新型TKI联合方案的问世，在逆转BCR-ABL融合基因相关突变方面展现出良好疗效。临床研究证实，一旦出现BCR-ABL融合基因突变，往往会对患者远期预后造成不良影响，而新型TKI方案可有效改善这一困境[1-3]。在今年的美国血液学会（ASH）年会中，一项美国的研究证实阿昔替尼+泊那替尼+阿思尼布的三药联合方案能够改变BCR-ABL1寡聚体的构象动力学，为克服泊那替尼及阿思尼布耐药提供新的思路[6]。因此在“移植为先导、靶向治疗为联合”的整体治疗策略中，采用包括泊那替尼在内的靶向治疗方案，能够有效帮助患者在病程早期实现分子学完全缓解。在病程早期实现分子学完全缓解，有助于基于风险分层进一步优化造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗等后续根治性治疗策略的选择。治疗全程需开展多维度的微小残留病（MRD）监测，包括流式细胞术（FCM）、聚合酶链反应（PCR）及二代测序（NGS）等。若某一监测维度提示MRD阳性，需通过动态监测追踪基因的演变过程，此时靶向药物治疗的优势会更为突出——只有在患者达到完全缓解（CR）且MRD转阴的双重目标后，后续的细胞治疗或造血干细胞移植才能真正实现疾病的深度缓解。在移植预处理阶段，白消安联合方案是经典且国际公认的预处理方案，该方案历经长期临床实践与大量研究验证，疗效稳定且不可替代[4]。临床数据证实，以白消安为基础的清髓性预处理方案，是保障移植疗效的核心前提，其在Ph+ALL移植中的治疗价值具有不可替代性[5]。在TKI治疗领域，一代、二代TKI已发挥重要作用，而新型药物的研发进一步丰富了治疗武器库。对于存在明确靶点的患者，这类药物还可延伸用于移植后的维持治疗，尤其是三代TKI的应用，有望帮助患者实现长期疾病缓解，这也是未来Ph+ALL治疗领域的重要突破方向。总体而言，Ph+急性淋巴细胞白血病的诊疗是急性白血病综合治疗的典范，通过分层诊断、综合治疗及个体化诊疗模式与方案的选择，未来有望实现该类疾病的彻底治愈。 Q2 移植后MRD监测是Ph+ALL患者长期管理的关键,TKI在MRD指导下的维持治疗中扮演着核心角色,ASH会议中相关研究对维持治疗的方案制定、剂量调整有何新的启示?TKI耐药后有哪些新的治疗方案? 张晓辉教授在Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗中，临床面临的一大瓶颈是BCR-ABL融合基因的相关突变，如T315I突变等。尽管当前新型药物研发进展迅速，但仍缺乏可有效控制或清除这类突变细胞、帮助患者实现完全缓解的高效分子靶向药物。因此，移植前实现分子学完全缓解，是奠定患者未来治愈的核心前提。造血干细胞移植在该领域的核心价值，是为难治复发、MRD阳性的Ph+ALL患者搭建治疗桥梁。若能在移植前通过TKI治疗，实现Ph阳性白血病细胞及融合基因阳性细胞的完全清除，不仅能为后续移植创造良好条件、提升移植疗效，还能优化移植后的维持治疗效果。关于移植后维持治疗的用药选择，目前临床主要依据靶点检测结果及MRD监测数据，尤其是分子水平MRD状态来制定方案。基于动态监测结果，可将治疗分为复发后挽救治疗、干预性治疗及预防性治疗三类，而这三类治疗的实施，均离不开新型分子靶向药物与移植后动态MRD监测的协同应用，二者结合是实现患者长期生存的关键。本次ASH会议中的研究提示，第三代TKI治疗后MRD动态变化与突变克隆进化相关，持续MRD阳性提示耐药风险，需调整维持方案[8]；在维持治疗方案制定与联合策略优化方面，分子靶向药物，特别是第三代TKI药物，未来可通过创新治疗组合与模式，进一步提升患者的完全缓解率。例如，本次ASH会议中一项研究报道，与单药治疗相比，联合用药策略在一定程度上显示出更优疗效，其中泊那替尼联合维奈克拉的双靶点方案在延缓疾病进展和改善无事件生存期方面展现出积极信号[7]。泊那替尼的上市为Ph+ALL治疗带来重要契机，该药物的应用为克服TKI耐药提供了重要手段，有望帮助更多患者获得深度缓解并实现长期生存，从而显著改善疾病的长期预后。在临床上则追求的是在总生存期（OS）基础上，进一步延长无病生存期（DFS）。以MRD监测为保障、以便捷的靶向药物为治疗根基，使Ph+ALL的整体治疗水平必将实现长足进步。专家介绍 Expert presentation 张晓辉教授北京大学人民医院血液科、北京大学血液病研究所副所长主任医师、二级教授、博士生导师/博士后合作导师国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任兼办公室主任中华医学会血液学分会委员会候任主任委员兼造血干细胞应用学组组长中国免疫学会血液免疫分会委员会副主任委员北京癌症防治学会血液工作委员会主任委员兼理事长课题负责人主持：国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等44项一作/通讯发表SCI论著152篇牵头撰写中国移植/出凝血指南/共识49项受邀在国际高级别血液病大会发言（ASH、EHA）45次授权国家发明专利15项获“国之名医·卓越建树”称号以第一完成人获：华夏医学科技奖一等奖中华医学科技奖二等奖以共同完成人获：国家科技进步二等奖（2项）参考文献： [1] Tachibana, Takayoshi et al. “The impacts of BCR-ABL1 mutations in patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia who underwent allogeneic hematopoietic cell transplantation.” Annals of hematology vol. 99,10 (2020): 2393-2404. doi:10.1007/s00277-020-04212-1 [2] Garcia-Gutierrez, Valentin et al. “Ponatinib vs. asciminib in post-second-generation tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic-phase chronic myeloid leukemia: a matching-adjusted indirect comparison.” Frontiers in oncology vol. 14 1455378. 20 Nov. 2024, doi:10.3389/fonc.2024.1455378 [3] Jabbour E, Kantarjian HM, Aldoss I, et al. Ponatinib vs Imatinib in Frontline Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Jun 4;331(21):1814-1823. [4] 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组.成人急性白血病自体造血干细胞移植中国专家共识（2024年版）[J].中华血液学杂志,2024,45(7):637-644.DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20240611-00218. [5] Ahn J,et al.Comparative analysis of reduced toxicity conditioning regimens between fludarabine plus melphalan and fludarabine plus busulfex in adult patients with acute lymphoblastic leukemia.Bone Marrow Transplant . 2024 Jul 12. doi: 10.1038/s41409-024-02363-7. [6] Valentina Nardi et al. Novel BCR::ABL1 fusion alongside T315I reveals mechanism for dual ponatinib/asciminib resistance and proves sensitive to addition of axitinib. ASH 2025 abs25-9652 [7] Adam Laznicka et al. Ponatinib-based combination therapies including asciminib and venetoclax were effective on patient-derived xenograft models of chronic myeloid leukemia in blast Phase. ASH 2025 abs25-11051 [8] Xiaoshuai Zhang et al. Dynamic mutational evolution and transcriptomic remodeling on 3rd-generation TKI therapy in TKI-resistant patients with chronic myeloid leukemia. ASH 2025 abs25-13046 本平台致力于为医疗卫生专业人士提供丰富的医学信息。请注意，本平台发布的内容不能替代专业的医疗建议，也不应被用作诊疗指导。如果将这些信息用于非医学信息了解的目的，本平台不承担相关责任。此外，本平台对发布的内容并不代表赞同其描述和观点。如有涉及版权问题，请权利人与我们联系，我们将尽快处理。 — END — CCMTV临床频道注册会员数据突破210万+，平均每日更新视频及资讯内容300余条，目前拥有医学视频数量10万+，累积时长达185万+分钟，致力于打造贯穿医学教育全过程的专业服务平台。CCMTV药械营销推广覆盖开发期（上市前）、导入期（上市）、成长期、成熟期、衰退期。通过CCMTV朱雀AI大模型，实现权威精准触达和智能反馈分析，助力药械推广进入数字化闭环营销时代。

2025-12-13

·药物分子设计

铁死亡-免疫治疗纳米平台综述：面向肿瘤微环境重塑与疗效优化的多维工程设计

研究背景近期肿瘤免疫治疗的进展正在改变肿瘤学领域，其通过激活持久的全身免疫反应来消除恶性肿瘤并抑制转移。然而，免疫抑制性的肿瘤微环境(TME)降低了肿瘤的免疫原性，导致治疗响应率不理想并削弱了疗效。最新研究表明，铁死亡这种受调控的细胞死亡机制有望作为增强肿瘤免疫原性、激活抗肿瘤免疫并选择性清除恶性细胞的策略。 Synergistic Ferroptosis–Immunotherapy Nanoplatforms: Multidimensional Engineering for Tumor Microenvironment Remodeling and Therapeutic Optimization Xiao Wei*, Yanqiu Jiang, Feiyang Chenwu, Zhi Li, Jie Wan, Zhengxi Li, Lele Zhang, Jing Wang, Mingzhu Song* Nano-Micro Letters (2026)18: 56 https://doi.org/10.1007/s40820-025-01862-6 本文亮点 1. 首次系统整合：本研究首次全面概述了纳米颗粒介导的铁死亡–免疫治疗策略在抗肿瘤中的协同潜力，突破了以往仅关注铁死亡诱导或单一纳米治疗手段的研究局限。 2. 多维纳米平台设计：建立了功能化纳米平台的先进设计原则，包括合理的材料选择、结构构型、理化调控、多功能整合及人工智能辅助设计，以克服肿瘤微环境屏障并优化铁死亡–免疫治疗的疗效。 3. 转化关注与人工智能整合：对铁死亡–免疫治疗纳米平台在临床前及临床开发中的转化障碍进行了深入分析，提出可行解决方案，同时开创性地将人工智能整合到未来纳米平台设计和肿瘤免疫治疗方向中。内容简介新兴的铁死亡–免疫治疗策略通过将功能化纳米平台与铁死亡诱导剂及免疫调节治疗手段相结合，在管理原发性、复发性及转移性肿瘤方面展现出显著潜力。从机制上看，铁死亡诱导不仅能够直接消灭肿瘤细胞，还能促进免疫原性细胞死亡(ICD)，引发损伤相关分子模式(DAMPs)释放，从而激活部分抗肿瘤免疫。然而，单独的铁死亡治疗由于肿瘤固有免疫原性低、免疫抑制性微环境限制以及肿瘤微环境(TME)相关的生理屏障(如缺氧、致密细胞外基质)等内在限制，无法启动强有力的系统性抗肿瘤免疫反应。为应对这些挑战，已经开发出协同策略以增强免疫细胞浸润并重建免疫监视，包括：(1) 直接增强抗肿瘤免疫；(2) 破坏免疫抑制性肿瘤微环境；(3) 重塑TME的生物物理特征。合理的纳米载体设计已成为克服生物传递屏障、优化治疗疗效的关键工具。与以往仅针对铁死亡或纳米技术的肿瘤治疗研究不同，成都大学魏枭、宋明珠等人首次系统阐述了纳米颗粒在铁死亡–免疫治疗联合策略中的协同潜力。研究提出了多维纳米平台设计原则，包括材料选择、结构构型、理化调控、多功能整合以及人工智能辅助设计，为疗效优化提供科学依据。此外，还分析了铁死亡–免疫治疗纳米平台在临床前和临床阶段的转化挑战，提出可操作的解决方案，并展望了未来肿瘤免疫治疗的发展方向。总体而言，本研究为先进纳米材料设计原则与治疗优化策略提供了系统性见解，为加速肿瘤免疫治疗的临床转化提供了路线图。图文导读 I 铁死亡–免疫治疗纳米载体的精密设计：多维度视角当前铁死亡–免疫治疗的进展集中在构建具有精确靶向性和可调药物释放特性的功能化纳米平台。优化抗癌纳米治疗的关键考虑因素包括：(1) 根据个体化治疗需求定制纳米载体类型和组分；(2) 战略性调控理化参数(粒径、表面电荷、形态、两亲性)以控制稳定性、体内分布和细胞摄取；(3) 在统一系统中整合多功能，包括肿瘤靶向配体、微环境响应型释放机制和成像模态(如 MRI/荧光)；(4) 人工智能辅助的智能设计，包括辅助纳米材料筛选、预测体内过程和评估纳米颗粒疗效。本节系统讨论了纳米载体的结构工程(如纳米载体分类及其优势/局限)和功能协同如何增强铁死亡诱导、分子成像精度、主动靶向效率及刺激响应行为。通过建立这些设计框架，旨在加速临床可转化的铁死亡–免疫治疗纳米药物的合理开发。 II 纳米策略驱动的铁死亡–免疫治疗协同调控机制铁死亡–免疫治疗联合策略在肿瘤治疗中表现出协同效应，不仅可消除原发病灶，还能激活系统性免疫以抑制转移和复发。本节从纳米生物医学视角分析增强抗肿瘤免疫的关键策略，包括：(1)直接免疫激活；(2)免疫抑制性肿瘤微环境逆转；(3)肿瘤微环境关键物理特性重塑。 2.1 抗肿瘤免疫的直接增强 2.1.1 增强免疫原性细胞死亡当前的化疗通过采用细胞毒性试剂来靶向增殖过程，其机制包括DNA片段化、细胞骨架抑制以及ATP合成阻断。蒽环类和DNA损伤剂已知可触发ICD，其特征为CRT外翻和HMGB1释放，从而促进DC成熟及后续T细胞激活。图1. a SAS/DOX@OHS-PEG纳米调控剂的合成过程。b SAS/DOX@OHS-PEG纳米调控剂通过诱导铁死亡–焦亡来增强“冷”肿瘤免疫治疗并抑制肺转移的示意图。c 4T1细胞处理后的xCT和GPX4表达的Western blot分析。d 4T1细胞在不同处理后的形貌变化(比例尺：50 μm)，显示具有典型的大泡性细胞肿胀(红色箭头)。e 不同处理组的肿瘤生长动力学。f 流式细胞术分析肿瘤中CD11c⁺ DC浸润以及脾脏CD3⁺ T细胞中的CD4⁺/CD8⁺ T细胞群体。g UCDs的设计及其增强肿瘤富集、诱导铁死亡及实现联合治疗的功能特性。h H22肿瘤中CD4⁺、CD8⁺、CD56⁺和F4/80⁺细胞的免疫组织化学分析。放射治疗通过电离辐射诱导的生物大分子损伤和氧化应激升高来施加局部细胞毒性作用。新兴证据表明其能够诱导ICD，并有潜力重塑免疫抑制性的TME，从而实现全身性抗肿瘤免疫或与免疫治疗产生协同作用。将铁死亡诱导与放射治疗整合于纳米治疗系统中可放大ICD介导的免疫激活。图2. a CWP的合成及其作用机制：多功能CWP介导的增敏通过PA成像引导的放射-免疫治疗增强乳腺癌治疗效果。b CWP注射(20 mg/kg)后肿瘤负荷裸鼠的体内光声成像。c CWP ± X射线处理4T1细胞的荧光成像：线粒体损伤(JC-1)、脂质过氧化(LPO)以及DNA损伤(γ-H2AX)，并通过DAPI共染进行可视化。d 4T1细胞在不同处理条件下KEAP1、NRF2、HMOX1和GPX4表达的Western blot分析。e 淋巴结中DC成熟(CD80⁺/CD86⁺)的流式细胞术评估。f 脾脏T细胞亚群的流式细胞术分析：CTLs(CD3⁺CD4⁻CD8⁺)和辅助性T细胞(CD3⁺CD4⁺CD8⁻)。g TCPP@Hf-TK-PEG-PAMAM-FA@siHIF-1α纳米组装体的设计及其低剂量放射激活的铁死亡–免疫治疗机制。h CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润及i 远处肿瘤中CD8a⁺CD44⁺CD62L⁻效应记忆T细胞的定量流式细胞术分析。 SDT通过在富氧环境中经由声敏剂活化并在超声触发下产生ROS来诱导癌细胞死亡。先前研究表明SDT具有同时促进ICD和激活抗肿瘤免疫的双重能力。基于这些发现，构建了一种由H₂O₂和超声驱动的介孔锰基纳米马达(CSID@NMs)，其利用TME中过量的H₂O₂通过Mn²⁺介导的类Fenton反应进行反应。该过程同时产生用于CDT的·OH以及用于增强SDT效能的氧气，从而形成协同的铁死亡诱导机制。图3. a CS-ID@NMs多功能纳米马达的示意图，展示其黏液穿透、深部肿瘤靶向、抗肿瘤效应及免疫激活能力。b 给药后12–72 h胃肠道(GITs)的离体荧光成像。c 不同处理组细胞内GSH含量定量分析。d 不同处理条件下肿瘤细胞中GPX4活性水平。e HMGB1释放和f 细胞表面CRT外翻的CLSM图像(比例尺：100 μm)。 PTT利用近红外激光诱导的热效应，通过吸光材料消融肿瘤。PTT引起的快速坏死产生TAAs，并通过ICD激活和DAMPs释放增强DC成熟。PDT作为另一种光学疗法，利用可见光下的光敏剂将氧转化为细胞毒性ROS，同时诱导肿瘤ICD。将PTT和PDT整合于统一的纳米治疗平台显示出对ICD诱导的协同增强作用。图4. a 在COFs中整合平面/扭曲基元以实现焦亡–铁死亡启动的癌症免疫治疗。b 对照组与COF-919在不同照射后时间点的体内热成像。c 细胞内ROS生成分析。d 使用BODIPY581/591-C11探针(绿色)对4T1细胞脂质过氧化的共聚焦成像。e 正常细胞与COF-919处理细胞的线粒体超微结构生物TEM观察。f 定量免疫细胞分析：DLNs中的DCs；脾脏/DLNs中的TCM/TEM细胞；脾脏中的Tregs和MDSCs。g E. coli@Cu₂O纳米杂化体的设计，用于TME可激活的NIR-II PTT增强铁死亡/铜死亡免疫治疗。h 处理肿瘤中GPX4和DLAT表达的免疫组织化学检测。i 肿瘤引流淋巴结中脾脏CTLs(CD3⁺CD8⁺CD4⁻)、DC成熟(CD11c⁺CD80⁺CD86⁺)及活化DCs(CD11c⁺MHCII⁺)的比较分析。此外，Ji等构建了一种肿瘤细胞膜包覆的Cu-MOF纳米颗粒(M/A@MOF@CM)，共负载米托蒽醌(MTO)和阿昔替尼(AXB)，用于协同化疗、PTT和CDT。该多模态平台通过全方位肿瘤靶向同时触发铜死亡、铁死亡和凋亡，促进DAMPs释放和ICD诱导，同时通过抑制VEGF通路抑制Tregs和MDSCs，有效清除原发/继发4T1肿瘤及肺转移。图5. a M/A@MOF@CM纳米平台的合成方案及其在小鼠癌症模型中的治疗机制。b 水、游离MTO和M/A@MOF@CM在0.82 W cm⁻²照射12分钟下的热成像对比。c 静脉注射游离MTO与M/A@MOF@CM后肿瘤/器官的离体荧光追踪。d HMGB1易位及CRT外翻的共聚焦显微成像可视化。 Sal通过协调上调铁调节蛋白2(IRP2)和TfR1，同时下调铁蛋白，增强细胞内铁水平，从而促进铁死亡。该机制性协同使Sal与其他铁死亡诱导剂联合治疗成为增强铁死亡细胞死亡的策略。丁酸结合的PLGA纳米颗粒BU-NP@Sor/Sal通过双重机制体现了这一策略：索拉非尼(Sor)诱导system Xc⁻抑制和GSH耗竭，而Sal提升细胞内铁水平，形成协同的铁死亡–ICD轴，从而增强抗肿瘤免疫并抑制远处肿瘤生长。图6. a M/A@MOF@CM纳米平台的合成方案及其在小鼠癌症模型中的治疗机制。b 水、游离MTO和M/A@MOF@CM在0.82 W cm⁻²照射12分钟下的热成像对比。c 静脉注射游离MTO与M/A@MOF@CM后肿瘤/器官的离体荧光追踪。d HMGB1易位及CRT外翻的共聚焦显微成像可视化。 PTT诱导的高温可增强Fenton反应动力学以提升ROS生成，同时加速GSH耗竭，从而削弱LPO清除并协同促进铁死亡和ICD。基于这一机制，先前研究开发了一种没食子酸-阿司匹林-Fe(II)配位聚合物纳米纤维(GAFs)，其中PTT介导的温度升高放大了铁死亡信号以激活抗肿瘤免疫。图7. a GAFs通过抑制COX-2/PGE2轴实现PTT增强铁死亡–免疫治疗的机制(808 nm照射下)。b 各处理组小鼠肿瘤在5分钟照射期间的实时光热成像。c 处理细胞中ROS生成的共聚焦显微及三维强度图。d 4T1细胞在GAFs ± 激光处理下的CRT表面外翻，共聚焦成像及流式细胞术分析。e 协同策略：通过HBCiF-NPs电荷反转诱导光活化铁死亡并结合PD-L1阻断；PDT诱导的GPX4抑制/ROS积累与iFSP1增强的脂质过氧化协同作用，驱动ICD介导的抗肿瘤免疫。f 不同治疗方案下A549细胞内GSH水平。g 不同处理组的细胞外ATP水平。h 处理后A549细胞中HMGB1由核向胞质的转位及CRT表面表达的共聚焦成像。鉴于铁蛋白作为主要铁储存蛋白的作用，有针对性地诱导铁蛋白自噬(选择性铁蛋白自噬)可释放Fe²⁺库以增强肿瘤铁死亡。基于这一机制，构建了带聚乙烯吡咯烷酮(PVP)表面修饰的四足尖刺FePd纳米结构(TFP)。图8. a TFPs的合成方案。b 设计原理：尖刺纳米结构赋能TFPs以协同增强铁死亡–免疫治疗。c TFP注射后0–8 h 4T1肿瘤的体内PA成像。d 处理后4T1细胞的生物TEM观察，显示自噬体/自噬溶酶体(黄色箭头)。e 通过JC-1染色(CLSM)评估4T1细胞的线粒体去极化。 2.1.2 cGAS–STING信号通路激活 cGAS–STING信号轴在胞质DNA监测中起关键作用。当环鸟苷酸-腺苷酸合酶(cGAS)检测到异常的双链DNA(dsDNA)时，会催化环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)的合成。该二级信使与干扰素基因刺激因子(STING)二聚体结合，引起构象变化，从而促进Tank结合激酶1(TBK1)的募集及随后的干扰素调节因子3(IRF3)磷酸化，最终驱动IFN-β的产生。该级联反应启动关键免疫应答，包括DC成熟、CD8⁺ T细胞/NK细胞激活及IFN-γ上调。铁死亡通过双重机制促进该通路：线粒体损伤释放mtDNA，同时细胞碎片提供胞质dsDNA片段，共同激活cGAS–STING信号。金属离子通过不同机制调控该通路。Mn²⁺通过提高DNA结合敏感性并稳定cGAS–DNA复合物增强cGAS酶活，即使在亚最优DNA浓度下也能促进cGAMP生成。此外，Mn²⁺增强cGAMP与STING的结合亲和力，放大下游信号。Liang等构建了一种多功能纳米平台(HBMn-FA)，将Hemin、BSO和Mn²⁺整合于FA修饰的PLGA聚合物中。该设计实现了双重激活：(1)BSO/Hemin诱导的铁死亡产生线粒体ROS，导致mtDNA释放，并与Mn²⁺协同启动cGAS–STING信号；(2)铁死亡碎片来源的dsDNA激活DC中的cGAS–STING通路，促进抗原呈递。图9. a TFPs的合成方案。b 设计原理：尖刺纳米结构赋能TFPs以协同增强铁死亡–免疫治疗。c TFP注射后0–8 h 4T1肿瘤的体内PA成像。d 处理后4T1细胞的生物TEM观察，显示自噬体/自噬溶酶体(黄色箭头)。e 通过JC-1染色(CLSM)评估4T1细胞的线粒体去极化。与金属离子介导的STING激活相比，通过诱导核或线粒体DNA释放的小分子有机药物已成为cGAS–STING通路的替代激活剂。例如，Guo等开发了表面包覆没食子酸(TA)并复合Fe²⁺和SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)的Fe₃O₄/Gd₂O₃杂化纳米颗粒。该系统利用SN38刺激含DNA外泌体的胞吐，同时Fe²⁺介导的LPO积累诱导质膜破裂，从而协同增强外泌体释放并促进DNA片段向DC传递以激活STING通路。图10. a FeGd-HN@TA-Fe²⁺-SN38的合成及通过GPX4/STING双通路交叉作用实现免疫铁死亡治疗的机制。b BALB/c小鼠4T1肿瘤在注射FeGd-HN@TA-Fe²⁺-SN38(Fe/Gd剂量：5 mg/kg)与Magnevist®(Gd剂量：5 mg/kg)后的T1加权MRI成像。c 处理4T1细胞的共聚焦成像：(i)–(iv)DNA损伤(8OHdG，绿色)/核共染(DAPI，蓝色)；d 外泌体标志CD63(红色)/核酸染色(PicoGreen，绿色)；e 质膜完整性(DiO，绿色)。f 用(i)–(iv)处理细胞的条件培养基培养骨髓来源DCs(BMDCs)(DAPI核染色)。g 各组(i)–(vi)肿瘤中cGAS–STING通路蛋白(p-STING、TBK1、IRF3)的Western blot分析。h 各组(i)–(vi)肿瘤组织中IFN-β的ELISA定量。i 各组(i)–(vi)肿瘤组织中IFN-γ的ELISA定量。 2.1.3 佐剂驱动的先天免疫激活作为疫苗的重要组成部分，免疫佐剂通过多重机制放大免疫反应的强度、广度和持久性。这些机制包括DC激活、补体系统参与以及细胞因子/趋化因子调控，共同改善癌症治疗的疗效。近期进展显示，将免疫佐剂(如TLR激动剂、铝基佐剂)与纳米递送平台整合，可在铁死亡介导的免疫治疗中提升APC效率。这种协同作用加速了T细胞驱动的抗肿瘤免疫并建立持久的免疫记忆。值得注意的是，CpG ODNs——合成的TLR9激动剂——可诱导DC成熟，上调MHC-II表达，并刺激Th1极化及促炎细胞因子产生。基于此，Gao等使用DAPC脂质构建脂质体以包封CpG ODNs。肿瘤相关ROS触发DAPC脂质过氧化，同时诱导铁死亡并释放CpG ODNs。这种双重作用增强了DC成熟及CD8⁺ T细胞效应功能，形成自我增强的适应性免疫循环。图11. a 靶向脂质体平台示意图，实现协同铁死亡–免疫治疗。b 治疗后血清IL-6定量。c 治疗后血清TNF-α定量。d 脾脏DC成熟分析(CD80⁺/CD86⁺比值)。e 治疗1天后肿瘤中CD8⁺ T细胞浸润(IHC成像)。f BLD构建体的合成及TME响应下Fe³⁺/Al³⁺/DHA释放机制。g 淋巴结中DC成熟(CD11c⁺CD80⁺/CD86⁺)的流式细胞术分析。h 脾脏CD8⁺/CD4⁺群体中记忆T细胞亚群(CD44⁺CD62L±)。将铝基佐剂与CpG ODNs策略性组合，可通过提高抗原呈递效率和放大抗肿瘤免疫，实现免疫激活的协同增强。为体现这一模式，Shi等开发了包封CpG ODNs的铝磷酸盐纳米载体，并在表面包覆铁-紫草酮金属-酚网络(Alum-CpG@FeShikonin NPs)，构建原位个性化纳米疫苗。肿瘤细胞内吞后，Fe-紫草酮壳解离生成Fe²⁺和紫草酮，共同诱导铁死亡和坏死性凋亡驱动的ICD。在此过程中释放的肿瘤来源抗原被铝纳米颗粒捕获，并与CpG ODNs共同递送至专业APC，启动多阶段抗肿瘤免疫级联反应。图12. a 通过自体肿瘤裂解物联合佐剂递送，共同诱导免疫原性铁死亡/坏死性凋亡的组合免疫治疗。b 各处理组4T1肿瘤小鼠血清IL-6水平(平均值 ± SD，n = 3)。c 各处理组血清TNF-α水平(平均值 ± SD，n = 3)。d 肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中成熟DCs(CD11c⁺CD80⁺CD86⁺)的流式细胞术定量(n = 3)。e 远处肿瘤中M1/M2巨噬细胞极化比值(F4/80⁺CD206⁻CD86⁺/F4/80⁺CD206⁺CD86⁻)(n = 3)。f 远处肿瘤中CD3⁺CD8⁺ T细胞及Tregs(Foxp3⁺)的免疫组化染色。 2.2 破坏免疫抑制性肿瘤微环境 2.2.1 与ICB基础治疗的协同免疫检查点通过配体–受体相互作用向免疫效应细胞传递抑制信号，从而抑制抗肿瘤免疫。虽然该机制可维持自身耐受性并防止自身免疫性组织损伤，但恶性细胞利用这些通路逃避T细胞介导的免疫监视。针对CTLA-4、PD-1或PD-L1的免疫检查点阻断(ICB)疗法通过破坏抑制性信号轴抵消这一免疫抑制，从而恢复T细胞功能并增强系统性抗肿瘤反应。铁死亡诱导与ICB的联合显示出通过互补机制的治疗协同作用。铁死亡通过促进免疫细胞浸润并将免疫惰性(“冷”)肿瘤转化为反应性(“热”)微环境，从而提升肿瘤免疫原性并改善ICB疗效。反之，ICB通过抑制免疫抑制网络并建立免疫记忆，弥补铁死亡的局限性，降低转移潜力并防止复发。 PD-1/PD-L1免疫检查点轴中，PD-1在肿瘤浸润免疫细胞上表达，PD-L1在肿瘤细胞上表达，通过促进肿瘤免疫逃逸在抑制适应性抗肿瘤免疫中起关键作用。当前治疗策略将PD-1/PD-L1抗体与铁死亡诱导剂联合使用，以同时阻断该免疫抑制通路并增强抗肿瘤免疫反应。除了传统抗体，最新研究还强调了PD-L1拮抗肽、核酸、酶以及小分子药物作为免疫检查点抑制剂的潜力。近期进展包括一种铁死亡纳米平台(DPPA-RRPNP@Fe₂O₃)，通过将阻断PD-L1的D肽(DPPA-1)静电吸附于DMSA@Fe₂O₃纳米颗粒上构建。该系统通过铁死亡与ICB联合协同诱导ICD及T细胞活化，实现更优的肿瘤免疫治疗效果。图13. a DPPA-RRPNP@Fe₂O₃的合成。b DPPA-RRPNP@Fe₂O₃协同ROS清除、免疫检查点阻断及化疗-铁死亡介导的抗肿瘤免疫。c 各处理组肿瘤细胞PD-L1表达的流式细胞术分析(平均值 ± SD，n = 3)。d 肿瘤浸润CD3⁺CD8⁺ T细胞定量。e 肿瘤浸润CD3⁺CD4⁺ T细胞定量。f 第31天通过荧光素酶生物发光成像检测肺转移。平行研究探索了PD-L1 DNA适配体(Apt-PD-L1)以利用其高特异性和组织穿透能力。Zhang等将Apt-PD-L1与诱导铁死亡的纳米反应器结合，以放大TAA释放并增强免疫浸润。另一种方法将抗PD-L1脱氧核糖核酶(DZ)装载于Mn²⁺/Fe³⁺杂化金属-酚网络(DZ@TFM)中，有效沉默PD-L1并诱导铁死亡–免疫治疗。DZ@TFM处理显著下调PD-L1表达，并通过铁死亡与PTT的协同作用增强DC成熟。值得注意的是，若干有机小分子显示出对PD-1/PD-L1通路的有效阻断作用。一个代表性例子是构建半导体聚合物基金属–酚网络(PFG MPNs)，其中共同包封了铁死亡诱导剂Fe³⁺和外泌体抑制剂GW4869。该PTT活性平台靶向PD-L1外泌体分泌，从而逆转DC成熟抑制和T细胞功能障碍，同时将PTT与铁死亡诱导的ICD协同作用，增强抗肿瘤免疫。图14. a Apt-PD-L1介导的免疫检查点阻断机制。b 肿瘤切片中PD-L1的免疫荧光染色及CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润的免疫组化分析。c B16F10黑色素瘤细胞中PD-L1表达的Western blot分析。d 肿瘤引流淋巴结中DC成熟(CD80⁺/CD86⁺)的定量评估。e IFN-γ预处理后LPO水平的荧光成像。f PFG MPNs设计：光热成像/治疗介导的外泌体免疫抑制缓解、铁死亡增强及免疫激活。g PFG MPNs在肿瘤中的体内NIR-II荧光成像、PA成像及热成像。h 肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中成熟DCs(CD11c⁺CD80⁺CD86⁺)的流式细胞术分析。i 肿瘤来源外泌体中特异性PD-L1和CD63的Western blot检测。j 肿瘤引流淋巴结中GzmB⁺CD4⁺/CD8⁺ T细胞(CD3⁺门控)的流式细胞术分析。 T细胞上的CD28与DC上的B7分子相互作用，提供T细胞活化的关键共刺激信号。然而，T细胞上表达的CTLA-4通过其对B7的结合亲和力高于CD28，从而竞争性抑制该过程，抑制T细胞活化并作为免疫检查点。为抵消这一免疫抑制机制，抗CTLA-4抗体被用于阻断抑制信号并增强T细胞活化，为改善铁死亡介导的免疫治疗提供协同策略。在近期研究中，抗CTLA-4抗体被整合到多功能纳米颗粒(FeCO-IR820@FeIIITA)中，该纳米颗粒由没食子酸、CO前药(FeCOPBA)、Fe³⁺离子及光敏剂IR820组成。在近红外(NIR)照射下，FeCO-IR820@FeIIITA组显示最强的绿色荧光，表明CO释放、IR820光热效应及Fe³⁺介导铁死亡共同驱动了强烈的ROS生成。 NLG919作为直接的IDO酶抑制剂，与索拉非尼共同负载于铁蛋白修饰的聚合物载体上，形成纳米治疗平台，可诱导依赖铁蛋白自噬的铁死亡。该策略促进DC成熟，增强肿瘤浸润T细胞群体并提升细胞因子分泌，有效重编程免疫抑制性TME。相比之下，吲哚昔莫(IND)通过调控犬尿氨酸(Kyn)代谢抑制IDO通路。Huang等通过Fe³⁺与酚基螯合及多巴胺聚合开发了多功能纳米平台(FIP)，该系统可自驱动释放IND，同时放大氧化应激，协同增强铁死亡与光热IDO免疫治疗。图15. a 各处理组细胞内ROS水平的共聚焦显微成像(使用DCFH-DA探针)。b 4T1肿瘤小鼠的肿瘤生长动力学，每2天监测一次，共14天。c 七个实验组的肺脏大体形态及H&E染色切片。d FIP纳米系统设计，实现铁死亡、光热治疗及免疫激活的组合治疗。e 处理后4T1细胞的犬尿氨酸(Kyn)抑制率。f 通过ELISA定量Kyn/Trp比值。g 治疗后脾脏记忆T细胞(CD44⁺CD62L⁺)的流式细胞术分析。h 肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的流式细胞术定量。i 肿瘤浸润Tregs(CD4⁺Foxp3⁺)的流式细胞术定量。近期研究报道了一种创新的自放大铁死亡诱导金属有机框架(Fe³⁺-H₂BDC MOF)，可协同启动铁死亡与ICD。该双重作用系统在释放“寻找我”信号(如ATP)和“吞噬我”信号(如CRT)的同时，联合应用抗CD47抗体以中和免疫抑制信号，有效重编程TME。体外验证中，使用荧光素酶标记的4T1小鼠乳腺癌细胞，经抗CD47处理后生物发光显著下降(p < 0.01)，证实巨噬细胞吞噬能力增强。为优化治疗递送，研究人员构建了一种新型纳米平台，将高亲和力CD47抑制肽PEP20与MMP-2响应连接子整合在一起。该结构被接枝于M1巨噬细胞膜包覆的纳米颗粒上，同时负载Ce6和没食子酸(MP@CH/BSA NPs)，形成一个多模态系统，可同时实现巨噬细胞活化和T细胞刺激。图16. a 各处理组中RAW264.7巨噬细胞介导的4T1-Luc细胞吞噬的共聚焦显微成像。b 肿瘤浸润CD3⁺CD4⁺辅助T细胞(Ths)及淋巴结中CD11c⁺CD80⁺CD86⁺成熟DCs的流式细胞术分析。c 肿瘤浸润CTLs(CD3⁺CD8⁺)的流式细胞术定量。d, e MMP-2响应的MP@CH/BSA NPs设计及体内肿瘤靶向机制。f 处理后FITC⁺PE⁺ BMDM/4T1共培养体系的流式细胞术定量。g 不同治疗方案下4T1肿瘤生长曲线。h 肿瘤切片中CD4⁺(红)与CD8⁺(绿)T细胞的免疫荧光共定位。i 治疗后4T1肿瘤小鼠血清细胞因子谱(IFN-γ/TNF-α/IL-6)热图。 B7-H3(CD276)是一种跨膜蛋白，于2001年被鉴定为B7超家族成员，在多种恶性肿瘤中表现出肿瘤特异性高表达，而在正常组织中表达极低。该免疫调节分子可抑制T细胞活化。与传统单克隆抗体不同，双特异性抗体(BiAbs)通过工程化构建将两个不同的单链可变片段结合在一起。值得注意的是，双特异性T细胞接合器可同时与T细胞上的CD3ε及肿瘤相关抗原(TAA)结合，促进效应T细胞与肿瘤细胞之间免疫突触的形成，从而触发T细胞活化、炎症性细胞因子释放及随后的肿瘤细胞裂解。基于这一机制，Fan等开发了MMP-2响应纳米颗粒(S-biAb/dEGCG@NPs)，整合抗B7-H3 × CD3双特异性抗体(BiAbs)、表没食子儿茶素没食子酸二聚体(dEGCG)及透明质酸-PLGLAG-dEGCG共轭物，以增强胶质母细胞瘤中的免疫耐受逆转和铁死亡。图17. a S-biAb/dEGCG@NP介导的铁死亡增强型胶质母细胞瘤(GBM)免疫治疗示意图。b 各处理组U87细胞脂质过氧化水平的共聚焦成像(C11-BODIPY染色)。c 治疗后第35天原位GBM模型的MRI及H&E染色脑切片。d GBM小鼠生存曲线(n = 8)。e 脑内浸润CD3⁺/CD4⁺/CD8⁺ T细胞的流式细胞术定量。f 肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中CD8⁺ T细胞/Treg比例的流式细胞术分析。 2.2.2 免疫抑制性细胞群的精准调控免疫抑制性细胞通过抑制过度免疫活化来维持免疫稳态，从而防止自身免疫疾病。然而，肿瘤相关免疫抑制性群体，包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、调节性T细胞(Tregs)、髓系来源抑制细胞(MDSCs)及肿瘤相关中性粒细胞(TANs)，反而通过细胞因子介导的信号促进肿瘤进展，包括转移、血管生成及免疫逃逸。因此，针对这些免疫抑制性细胞群进行治疗性调控，以克服肿瘤免疫耐受，是增强基于铁死亡免疫治疗疗效的有前景策略。在TME中，TAMs主要表现为促进肿瘤发生的M2极化表型。这些细胞通过多种机制增强免疫逃逸：(1)表达免疫检查点配体(如PD-L1)；(2)分泌抗炎细胞因子(IL-10)；(3)通过VEGF介导血管生成。将M2 TAMs重编程为具有肿瘤杀伤功能的M1巨噬细胞成为对抗免疫抑制并增强铁死亡-免疫治疗的潜在策略。值得注意的是，铁负荷已被证明可通过激活干扰素调节因子5通路并抑制精氨酸酶-1诱导M1极化，从而改变M1/M2平衡。基于这一铁介导的极化机制，He等设计了一种半导体聚合物纳米免疫调节剂(SINM)，其特征为Fe³⁺螯合支架和PEG化侧链。图18. a SINM的合成方案及化学结构。b 铁介导的铁死亡与金属免疫治疗机制在还原性TME中的作用。c 时空可控SINM实现体内精准声-金属免疫治疗。d BMDM在12 h SINM/SPCN孵育+60 s声波处理后的极化分析(M1/M2)。e TAMs(F4/80⁺)中M1(iNOS⁺)/M2(CD206⁺)巨噬细胞比例。f 第10天肿瘤引流淋巴结(TDLNs)中DC成熟度(CD80⁺/CD86⁺)。g Fe3O4@CM-ADA/CB-VNP的主客体共轭合成。h FeAM肿瘤靶向策略，结合铁死亡诱导与抗肿瘤免疫激活。i 各治疗组疗后代表性肿瘤形态。j,k 治疗24 h后肿瘤组织中DC成熟度(CD86⁺/CD11c⁺)定量分析。l 肿瘤组织中M1(CD11c⁺)/M2(CD206⁺)巨噬细胞比例。 M2巨噬细胞独特的代谢特征，尤其是其可诱导一氧化氮合酶(iNOS)/NO•表达较M1低，为治疗提供了机会。在机制上，iNOS催化精氨酸生成NO•，抑制15-脂氧合酶介导的氧化反应，从而限制脂质过氧化物(LPO)积累，使M2巨噬细胞对铁死亡产生耐受性。为了利用这一脆弱性，设计了一种仿生铁死亡诱导剂(D@FMN-M)，通过包封DHA和掺铁MSNs，并表面修饰外膜囊泡。图19. a D@FMN-M组装方案。b D@FMN-M介导的肿瘤细胞/M2-TAMs双重铁死亡诱导增强抗肿瘤免疫。c 各处理组脂质过氧化(Lipfluo⁺)流式细胞术定量。d 巨噬细胞极化分析(M1/M2)及肿瘤中CD163⁺ M2-TAMs的t-SNE映射。e 4T1肿瘤模型中DC成熟度(CD80⁺/CD86⁺)及CD4⁺/CD8⁺ T细胞谱分析。f TAMs/M0巨噬细胞/Hepa1-6细胞在Man@pSiNPs-erastin处理后的细胞活力。g 不同治疗条件下TAM亚群(Arg-1⁺/CD206⁺)浸润免疫荧光染色。新兴证据表明，肿瘤相关中性粒细胞(TANs)在TME内自发经历铁死亡，其释放的脂质过氧化物(LPO)损伤T细胞功能并促进肿瘤进展。靶向中性粒细胞铁死亡提供了一种缓解肿瘤免疫抑制的潜在治疗策略。在此背景下，研究人员开发了双功能脂质体(LLI)，共同负载ICD诱导剂Icy7和铁死亡抑制剂Liproxstatin-1，同时在肿瘤细胞中诱导ICD并抑制中性粒细胞铁死亡，从而重编程免疫抑制性TME并建立持久抗肿瘤免疫记忆。图20. a LLI纳米药物实现免疫原性PDT/中性粒细胞靶向免疫治疗，以增强抗PD-1®疗效并诱导远端免疫。b CD71 MFI与M2-TAM浸润的相关性。c CD8⁺ T细胞丰度。d 肿瘤中DC成熟度。e 与LLI预处理中性粒细胞共培养后，GzmB⁺CD8⁺ T细胞流式细胞术定量。f 与LLI激活中性粒细胞共培养后CD8⁺ T细胞增殖(CFSE稀释)。g 各处理组肿瘤中M1/M2-TAM比例流式细胞术定量。h 肿瘤中DC成熟度(CD80⁺/CD86⁺)流式分析。 2.3 肿瘤微环境的生物物理特征重塑 2.3.1 调控肿瘤内缺氧缺氧是多种恶性肿瘤TME的典型特征，由血管供氧不足和快速增殖的肿瘤细胞对氧需求增加共同导致。这种缺氧状态激活缺氧诱导因子(HIF)及其下游信号通路，推动肿瘤侵袭性、进展及转移潜能，同时通过多种机制促进免疫逃逸。HIF介导的途径刺激免疫抑制性细胞因子产生，促进TAM向M2型极化并增强MDSC功能。值得注意的是，HIF-1α的稳定化使缺氧肿瘤细胞通过增强脂肪酸代谢和脂质储存抵抗铁死亡，从而减轻过氧化物对细胞膜的损伤。新兴研究表明，肿瘤来源的外泌体携带的miR-301a可激活TAMs中的PTEN/PI3Kγ信号通路，进一步促使其分化向促肿瘤M2表型。在针对这一机制的治疗策略中，Li等设计了一种多功能纳米粒子系统(Cu2−xSe/ZIF-8@Era-PEGFA)，其结构包括硒化铜核、沸石咪唑骨架-8(ZIF-8)壳层以及erastin负载。图21. a Cu₂₋ₓSe/ZIF-8@Era-PEG-FA的合成方案。b Cu₂₋ₓSe/ZIF-8@Era-PEG-FA通过将H₂O₂转化为O₂并消耗GSH来驱动铁死亡、重新极化TAMs并激活抗肿瘤免疫。c 各处理组细胞内O₂荧光成像(Ir(III)探针)。d 肿瘤切片中HIF-1α的免疫荧光分析。e 外泌体PD-L1 mRNA水平的qRT-PCR定量。f 肿瘤中M2-TAMs(CD206+)浸润情况。g 4T1肿瘤模型肺转移灶生物发光成像。h CMS纳米平台在触发铁死亡的同时重编程TAMs/DCs以增强抗肿瘤免疫。i H₂O₂/CMS体系中随时间变化的溶解O₂动力学(左)；不同H₂O₂浓度下CMS + H₂O₂反应(右)。j CMS处理的4T1细胞中ROS的共聚焦成像(DCFH-DA)。k 肿瘤中M1(iNOS+)/M2(CD206+)巨噬细胞比例的流式细胞术分析。l 肿瘤中CD8+ T细胞浸润分析。 2.3.2 肿瘤细胞外基质的精确调控失调的ECM作为肿瘤微环境的关键组成部分，在恶性肿瘤中表现出典型的病理性改变。肿瘤相关ECM通过过度胶原交联以及糖蛋白/糖胺聚糖的过度生成而显著致密化。这种结构重塑具有双重致癌效应：增强的基质刚度促进肿瘤侵袭和转移，同时阻碍治疗药物的渗透并限制抗肿瘤免疫细胞的浸润，从而最终降低治疗效果。新兴研究指出，ECM重塑是一个有前景的治疗靶点，尤其考虑到胶原在ECM组成中的主导作用。策略性胶原降解可能抑制转移、改善纳米载体介导的药物递送，并增强免疫效应细胞的浸润，从而增强基于铁死亡的免疫治疗。基于这一原理，研究者开发了T-FeCo/P纳米载体—以特尔米沙坦-PEG2000修饰的Fe/Co双金属MOFs，包载组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂泛比诺司他。这种双靶向系统有效作用于4T1细胞和癌相关成纤维细胞(CAFs)，在诱导铁死亡的同时通过胶原降解介导ECM破坏。重塑后的肿瘤微环境增强了CTL浸润和药物渗透，同时调控NF2/Hippo-YAP通路并减少MDSC募集，共同使肿瘤对铁死亡敏感。图22. a T-FeCo/P介导的铁死亡激活与ECM重塑协同增强抗肿瘤免疫。b 4T1/CAF肿瘤中不同处理组的ROS(DCFH-DA，绿色)和脂质过氧化(LPO，C11-BODIPY，红色)共聚焦成像。c Western blot分析各处理组ECM标志物(Collagen I/α-SMA)表达。d 4T1/CAF模型中IFN-γ/CXCL12/EGF水平的热图分析(平均值 ± SD，n = 3)。e 肿瘤切片的H&E(坏死)、TUNEL(凋亡)及Masson三色染色(纤维化)(比例尺：50 μm)。f 流式细胞术定量分析肿瘤浸润CTLs(CD3+CD8+)。g 流式细胞术分析MDSCs(CD11b+Ly-6G+)浸润情况。 2.4 铁死亡–免疫治疗中的纳米药物：临床前景尽管靶向铁死亡–免疫治疗的抗癌药物开发仍需长期探索，但在阐明铁死亡–免疫相互作用机制和纳米药物递送技术方面的关键进展显示出可喜的临床转化潜力。目前，进入临床试验的铁死亡诱导剂仍然有限。例如，Imetelstat 通过调控脂肪酸代谢促进多不饱和脂肪酸磷脂(PUFA-PL)合成，触发脂质过氧化和氧化应激，从而在急性髓系白血病(AML)细胞中诱导铁死亡。在AML患者来源异种移植模型的随机II期试验中，Imetelstat 显著降低白血病负荷并延长生存期。在临床前模型中，GPX4抑制剂 cyst(e)inase 联合免疫治疗可协同增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，同时诱导癌细胞铁死亡。此外，零价铁纳米颗粒(ZVI-NPs)可在肺癌细胞系中引发线粒体功能障碍、氧化应激及脂质过氧化，从而触发铁死亡并重塑肿瘤微环境，实现强效抗肿瘤作。值得注意的是，多种FDA批准的药物可诱导铁死亡，从而提升抗肿瘤疗效。例如，Sorafenib 已获准用于肝癌、肾癌及甲状腺癌，其通过抑制 System Xc− 并激活铁死亡发挥作用。在乳腺癌中，拉帕替尼与溶酶体破坏剂 siramesine 联用可扰乱铁代谢并触发脂质过氧化。同样，奥曲肽(批准用于卵巢癌)可直接抑制GPX4，诱导铁死亡并增强抗肿瘤免疫。抗疟药青蒿素通过降低谷胱甘肽(GSH)水平并增加头颈癌细胞内ROS，实现铁死亡诱导及免疫激活。 III 总结与展望近年来，将铁死亡诱导纳米平台与免疫调节剂整合的研究取得了显著进展，推动了协同铁死亡–免疫治疗策略的发展。这些方法不仅旨在消除原发肿瘤，还可激活系统性抗肿瘤免疫，从而抑制转移及复发性病灶。这类创新为未来癌症治疗建立了概念框架，并有望引发治疗模式的潜在转变，超越传统疗法。纳米材料工程的发展在推动肿瘤免疫治疗方面发挥了关键作用，其中合理的纳米载体设计已成为决定铁死亡–免疫治疗效果的重要因素。首先，当前的纳米平台定制利用了多样化的材料组成和结构配置。铁基纳米材料占主导地位，因为其可提升细胞内铁水平，从而增强Fenton反应并产生细胞毒性活性氧(ROS)。仿生系统采用细菌膜囊泡、肿瘤细胞衍生物或巨噬细胞启发的构造，可实现增强的免疫逃逸、延长循环时间及肿瘤靶向能力。血红蛋白基载体兼具供氧(用于光动力疗法)和提供铁源(用于铁死亡诱导)的双重优势，为药物递送系统设计提供了新视角。其次，纳米载体的结构决定了治疗性负载物的装载方式，包括疏水相互作用、π–π堆叠、电荷吸附或共价连接。关键的理化参数——如尺寸、表面电荷、形态、两亲性及光学特性——显著影响生物稳定性、体内分布、细胞内吞及最终治疗效果。对这些性质的战略性调控是优化纳米平台性能的核心策略。第三，通过化学修饰构建的多功能纳米载体可实现：(1) 通过配体–受体相互作用的靶向递送，(2) 在特定理化条件下的刺激响应药物释放，以及 (3) 集成生物成像能力以监控治疗过程。材料选择进一步影响治疗潜力，其中活性Fenton金属基纳米材料、GSH耗竭型纳米酶及富含多不饱和脂肪酸(PUFA)的脂质体在增强铁死亡方面表现出显著优势。最后，肿瘤微环境(TME)具有显著免疫抑制性、低氧、高抗氧化防御及致密ECM等特点，对治疗形成挑战。尽管纳米材料工程能够解决部分障碍，但全面的解决方案仍需多模式策略，以实现：(1) 放大免疫原性细胞死亡，(2) 逆转免疫抑制，(3) 重塑低氧及ECM丰富的TME特征，(4) 恢复免疫监视，(5) 加速抗原呈递细胞成熟，以及 (6) 增强肿瘤浸润免疫效应细胞群体。此类综合方法最大化了铁死亡–免疫治疗范式的治疗潜力。作者简介宋明珠本文通讯作者成都大学高级实验师 ▍个人简介宋明珠，高级实验师，实验中心副主任，Chiang Mai University 、University of Georgia 高级访问学者；硕士研究生创业导师, 成都青创园创业导师， “互联网+ 、挑战杯”等赛事优秀指导教师与终审评审专家，指导项目获“挑战杯”国赛-特等奖；2017年入选四川省优秀创新创业导师人才库首批入库专家；四川省科学技术厅省级创业导师库专家；四川省川商总会战略发展研究院智库专家；现任《iMeta》、《Exploration》、《Food & Medicine Homology》、《Science of Traditional Chinese Medicine》、《Nature Reviews Immune Inflammation》、《Current Medicinal Chemistry》国际学术期刊青年编委。 ▍Email：songmingzhu@cdu.edu.cn 魏枭本文通讯作者成都大学特聘副研究员 ▍主要研究领域多功能纳米药物递送系统的设计与制备及其抗肿瘤机制研究。 ▍主要研究成果近年来在Advanced Materials等国际学术期刊上发表SCI论文10余篇，其中第一作者或通讯作者5篇且总影响因子大于60。主持四川省自然科学基金项目(青年科学基金)1项，成都大学人才工程科研启动项目1项，参研国家自然科学基金项目3项。申请中国专利2项，授权1项。2021年指导学生参加科技创新活动获奖4项，包括第十六届“挑战杯”四川省大学生课外学术科技作品竞赛分获一等奖、二等奖共2项；第十二届中国大学生服务外包创新创业大赛2项，分获西部区域赛二等奖，创业实践类全国三等奖。2022年指导学生参加2022“挑战杯”中国农业银行四川省大学生创业计划竞赛获得2项银奖。 ▍Email：weixiao@cdu.edu.cn 撰稿：《纳微快报(英文)》编辑部编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

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不可切除的肾细胞癌	中国	Pfizer Europe MA EEIG	2025-04-22
肾细胞癌	日本	Pfizer Japan, Inc.	2012-06-29
晚期肾细胞癌	美国	PF Prism CV	2012-01-27

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非增殖性糖尿病视网膜病变	临床3期	美国	Ocular Therapeutix, Inc.	2025-11-17
湿性年龄相关性黄斑变性	临床3期	美国	Ocular Therapeutix, Inc.	2024-01-29
湿性年龄相关性黄斑变性	临床3期	阿根廷	Ocular Therapeutix, Inc.	2024-01-29
湿性年龄相关性黄斑变性	临床3期	波多黎各	Ocular Therapeutix, Inc.	2024-01-29
局部晚期肾细胞癌	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme LLC	2016-09-16
晚期癌症	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2011-11-01
晚期癌症	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2011-11-01
晚期癌症	临床3期	西班牙	Pfizer Inc.	2011-11-01
晚期癌症	临床3期	英国	Pfizer Inc.	2011-11-01
神经内分泌癌	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2011-11-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASN2025	N/A	晚期肾细胞癌一线	886	Axitinib plus Avelumab	壓壓艱鏇鏇願鑰網網襯(鏇衊鑰積網顧糧構築願) = 醖醖積鏇網衊艱衊憲範襯鬱艱淵範糧觸繭憲廠 (築築壓壓齋積窪鑰簾選 ) 更多	积极	2025-11-08
ASN2025	N/A	晚期肾细胞癌一线	886	Sunitinib	廠醖膚構簾憲繭壓餘鹽(簾廠糧襯選夢積簾淵積) = 蓋醖窪築壓獵網醖膚繭窪獵鏇願餘夢構遞糧製 (選廠遞窪選夢簾窪壓鏇 )	积极	2025-11-08
NCT04370509 (CTgov)	临床2期	转移性肾细胞癌 \| 晚期肾细胞癌 \| 肾细胞癌 ... 更多	6	Cytoreductive Nephrectomy (CN)+Pembrolizumab	艱獵構艱憲夢鬱窪衊顧 = 窪憲襯襯鏇憲遞壓願選製顧衊鏇鏇衊鹽廠獵顧 (簾獵觸顧衊選餘獵製鏇, 鹽構糧獵廠艱鑰膚鑰憲 ~ 鹽窪製糧壓壓範簾憲鑰) 更多	-	2025-11-05
NCT03990571 (ESMO2025)	临床2期	腺样囊性癌 NOTCH1 mutations \| MYC upregulation \| TP63 upregulation	22	Axitinib plus Avelumab	艱廠衊積簾餘獵襯蓋範(網繭遞鏇膚簾願築範醖) = 構鏇齋齋網憲範鹽襯壓糧鑰鏇鑰膚鹽製網鹽襯 (淵膚淵繭憲艱觸餘壓醖 )	积极	2025-10-17
NCT02684006 (JAVELIN Renal 101, ESMO2025)	临床2/3期	转移性肾细胞癌 sMAdCAM-1	1,051	Avelumab + Axitinib	築簾願鹹醖積鹹壓齋範(壓鏇獵淵齋繭網積齋淵): HR = 0.59 (95.0% CI, 0.41 ~ 0.85), P-Value = 0.004 更多	积极	2025-10-17
NCT02684006 (JAVELIN Renal 101, ESMO2025)	临床2/3期	转移性肾细胞癌 sMAdCAM-1	1,051	Sunitinib		积极	2025-10-17
NCT02684006 (JAVELIN Renal 101, ESMO2025)	临床3期	肾细胞癌 \| 非小细胞肺癌	824	Atezolizumab	範淵窪壓願齋餘醖衊襯(築鑰製壓鹽網範簾憲鬱) = 鏇憲遞廠鑰積蓋網壓鑰廠艱蓋範製餘鑰選獵艱 (衊顧鹹顧糧顧範衊製襯, 22 ~ 33)	积极	2025-10-17
JAVELIN Renal 101 (ESMO2025)	临床3期	肾细胞癌一线	50	ICI+VEGF TKI	醖憲選積窪膚窪壓鏇網(顧築餘範淵簾夢鑰夢簾) = ER pts had significantly higher circulating levels of the pro-inflammatory cytokines IL1-Beta (p=0.033) 鹹廠鑰淵蓋鏇鹹淵觸艱 (觸獵製築襯糧獵憲獵獵 ) 更多	积极	2025-10-17
JAVELIN Renal 101 (ESMO2025)	临床3期	肾细胞癌一线	50	ICI+VEGF TKI (pts with PD)		积极	2025-10-17
ESMO2025	临床2期	肾细胞癌	26	SintilimabAxitinibab + SintilimabAxitinib (Stereotactic Radiotherapy (SBRT))	網襯遞鏇餘顧艱艱鑰繭(齋鬱淵觸鹽簾構壓鬱蓋) = 齋壓觸夢願顧製築積鹹醖窪襯窪獵獵鹽選積範 (襯蓋鑰淵遞衊鹹鬱顧鹽 ) 更多	积极	2025-10-17
NCT05891548 (ODYSSEY, EURETINA2025)	临床2/3期	湿性年龄相关性黄斑变性	60	CLS-AX	願構顧鬱壓鑰構遞製鬱(鑰構鏇鹹餘夢獵醖壓夢) = 夢網衊鑰簾醖簾鏇窪糧襯壓範顧簾夢鑰願艱獵 (積鬱觸獵積夢網壓網醖 ) 更多	积极	2025-09-04
NCT05891548 (ODYSSEY, EURETINA2025)	临床2/3期	湿性年龄相关性黄斑变性	60	aflibercept	願構顧鬱壓鑰構遞製鬱(鑰構鏇鹹餘夢獵醖壓夢) = 襯鏇觸構鹽觸艱廠衊艱襯壓範顧簾夢鑰願艱獵 (積鬱觸獵積夢網壓網醖 ) 更多	积极	2025-09-04
NCT04493203 (CTgov)	临床2期	难治性黑色素瘤 \| 不可切除的黑色素瘤	31	Nivolumab+Axitinib	憲蓋觸遞夢醖遞廠繭襯 = 願範襯齋壓蓋顧顧艱廠壓艱觸襯顧鹽鹽鹹積範 (衊願蓋構獵衊齋遞選衊, 積鹹廠餘廠醖憲顧衊蓋 ~ 膚餘顧選築繭鏇鏇獵簾) 更多	-	2025-07-15
NCT06889649 (Pubmed \| Oncol Lett)	临床2期	转移性肾细胞癌	30	Axitinib + Toripalimab + SABR	壓夢鏇積淵艱窪積願壓(衊觸窪鏇夢簾觸憲願築) = 鹹齋鏇構廠淵膚齋獵艱餘觸獵繭蓋窪觸網鏇鬱 (網積鹹窪鏇願鹹淵齋窪, 5.2 ~ 35.4) 更多	积极	2025-06-02