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看完记得点赞 + 分享，让更多人看见！关注后星标，下次推送不迷路～一起探寻中国仿制药企业的未来之路。 仿创结合药企的研发破局之路：从务实深耕到价值重塑 万亿药企的成长密码：礼来制药的经营逻辑与全球认可之道 引言：打破科技垄断的医药传奇 2025年11月21日，礼来制药（Eli Lilly）股价收于1059.70美元/股，市值正式突破1万亿美元大关，成为全球首个跻身“万亿俱乐部”的制药企业。这一里程碑不仅打破了科技巨头全球认可之道对万亿市值阵营的垄断，更标志着医药行业从“规模竞争”迈入“技术价值驱动”的新时代。作为一家拥有149年历史的传统药企，礼来为何能在创新药研发风险高、市场竞争激烈的赛道中持续突围？其“现象级产品+技术壁垒+全球化运营”的三维模式，不仅重塑了制药行业的增长逻辑，更赢得了全球资本市场的深度认可。本文将从经营特点、治疗领域布局、药物结构优势、营销体系创新四大维度，解码礼来的成长密码。 一、经营特点：长期主义下的“精准聚焦+生态协同” 礼来的经营哲学核心在于“长期主义导向+精准战略聚焦”，拒绝盲目多元化，而是围绕核心治疗领域构建“研发-生产-商业化”的全链条竞争力，形成三大鲜明特点： （一）战略定力：十年深耕单一赛道的“笨功夫” 与多数药企“广撒网”式布局不同，礼来在代谢疾病领域坚持近二十年深耕，展现出极强的战略定力。2005年，礼来推出全球首个GLP-1受体激动剂艾塞那肽（Byetta），成为最早布局该赛道的企业之一；随后通过剂型优化推出周制剂Bydureon，再到2017年上市度拉糖肽（Trulicity）确立市场领导地位，最终在2022年推出全球首个GIP/GLP-1双靶点激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）。这种“单赛道持续迭代”的战略，让礼来积累了从靶点发现、剂型研发到生产工艺的全链条经验，最终形成对手难以复制的技术护城河。 （二）研发模式：“自主创新+外部并购”的双轮驱动 礼来始终保持高强度研发投入，2024年研发支出占总营收比重达21.5%，远超行业平均水平的15%。其研发模式呈现“内生创新为主，外部并购补位”的特点：在核心领域坚持自主研发，如GLP-1系列药物从单靶点到三靶点的持续迭代；在前沿领域通过并购快速补位，2025年以13亿美元收购Verve Therapeutics获得心血管基因编辑疗法VERVE-102，以4.75亿美元与MeiraGTx达成联盟获得眼科基因疗法AAV-AIPL1。这种模式既保证了核心技术的自主性，又快速拓展了未来增长空间。 （三）供应链布局：全球化垂直整合的“供给保障” 为支撑核心产品的爆发式增长，礼来启动制药史上最大规模的产能扩张，构建“全球基地+核心原料自主”的供应链体系。北美市场，印第安纳州工厂追加90亿美元投资，将替尔泊肽年产能提升1.6倍；亚洲市场，中国苏州工厂新增15亿元投入，2025年第三季度投产后同步供应中欧市场。更关键的是，礼来通过控股金凯生科等关键CDMO企业，掌控SNAC中间体等核心原料的生产，彻底解决了GLP-1药物生产中“多肽合成纯度需达99.99%”的技术难题，在诺和诺德因原料短缺限产时保持供应稳定。 二、治疗领域：“核心引擎+多元布局”的增长矩阵 礼来的市值突破并非依赖单一产品，而是构建了“代谢疾病为核心，肿瘤、神经科学为两翼，前沿技术为储备”的多元化治疗领域布局，形成“短期爆发+长期增长”的协同效应。 （一）核心引擎：代谢疾病领域的绝对统治 代谢疾病是礼来的“现金牛”业务，贡献了超过50%的营收，其中替尔泊肽成为现象级产品。2025年前三季度，替尔泊肽降糖版本（Mounjaro）与减重版本（Zepbound）合计销售额达248.73亿美元，占总营收比重54.2%，第三季度单季销售额更是突破101亿美元，超越默沙东Keytruda成为全球最畅销药物。其成功核心在于：一是疗效碾压竞品，在与诺和诺德司美格鲁肽的头对头试验中，替尔泊肽平均减重20.2%，显著优于对手的13.7%；二是适应症持续拓展，已覆盖糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、心力衰竭等9大领域，瞄准全球超10亿代谢综合征患者。 （二）增长两翼：肿瘤与神经科学的技术突破 在核心业务之外，肿瘤与神经科学领域成为礼来的第二增长曲线： • 肿瘤领域：构建“精准靶向+免疫治疗”的管线矩阵。CDK4/6抑制剂阿贝西利（Verzenio）率先攻克早期高危HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗适应症；RET抑制剂塞普替尼（Selpercatinib）在RET融合阳性NSCLC领域保持领先；通过收购Scorpion Therapeutics获得的PI3Kα抑制剂STX-478，针对PIK3CA突变乳腺癌一线治疗，峰值销售预测超15亿美元。 • 神经科学领域：敢于啃“硬骨头”。全球首款靶向N3pG修饰化β淀粉样蛋白的单抗多奈单抗（Donanemab），使早期AD患者认知衰退减缓35%，2024年获批后成为该领域里程碑；同时布局Tau蛋白抑制剂、RNAi疗法等多靶点管线，构建AD治疗的完整解决方案。 （三）未来储备：前沿技术的提前布局 礼来已提前布局基因治疗、AI制药、核药等前沿领域，为长期增长储备动力。在基因治疗领域，除收购Verve Therapeutics外，OTOF基因疗法治疗先天性耳聋、PR001基因疗法攻克戈谢病均进入临床阶段；在AI制药领域，与Juvena Therapeutics合作开发AI驱动的“增肌药物”，瞄准千亿级肌肉萎缩市场。这些布局虽短期难以贡献营收，但为未来10年的增长奠定了基础。 三、药物结构：“迭代升级+差异化竞争”的管线设计 礼来的药物结构呈现“金字塔”形态：塔尖是现象级爆款产品，塔身是成熟的现金流产品，塔基是储备管线，通过“迭代升级+差异化竞争”确保管线的持续竞争力。 （一）核心产品：从“Best-in-Class”到“First-in-Class” 礼来的核心产品均具备“要么第一，要么唯一”的特质。替尔泊肽作为全球首个GIP/GLP-1双靶点激动剂，开创了代谢疾病治疗的新范式；多奈单抗作为首个靶向特定Aβ亚型的AD药物，打破了该领域多年无新药的僵局；塞普替尼作为高选择性RET抑制剂，为RET融合阳性肿瘤患者提供了精准治疗方案。这种“First-in-Class”的创新能力，使其产品在上市初期就能快速占据市场主导地位。 （二）管线迭代：持续构筑技术壁垒 礼来在核心赛道的管线迭代速度远超同行，形成“一代产品创收、二代产品临床、三代产品研发”的良性循环。在GLP-1领域，当竞争对手仍在追赶双靶点技术时，礼来的三靶点激动剂Retatrutide（GLP-1/GIP/GCGR）II期减重效果达24.2%，预计2026年启动III期临床，峰值销售额预测达270亿美元；口服小分子GLP-1药物Orforglipron突破生物利用度瓶颈，III期减重11.2%，将覆盖抗拒注射的亿级人群。这种迭代速度让对手始终处于追赶状态。 （三）差异化布局：填补未满足医疗需求 礼来的管线设计始终聚焦“未被满足的临床需求”，避免同质化竞争。例如，针对“减脂增肌”这一细分需求，ActRII通路药物Bimagrumab单药治疗72周减重10.8%且肌肉量反增2.5%，与司美格鲁肽联用减重效果达22.1%，成为健身人群与老年肌少症患者的潜在选择；在偏头痛领域，通过收购获得急性治疗药物拉米替坦，配合自主研发的预防药物伽奈珠单抗，形成完整解决方案。 四、营销优势：“临床价值+渠道渗透”的商业化能力 再好的产品也需要强大的商业化能力支撑，礼来的营销体系以“临床价值为核心，渠道渗透为抓手”，实现了产品力向市场份额的高效转化。 （一）学术营销：以临床数据建立行业话语权 礼来深谙制药行业“学术为王”的本质，通过高质量临床试验数据构建营销壁垒。替尔泊肽上市前，礼来开展了多项头对头试验，用“减重20.2% vs 13.7%”的硬数据击败司美格鲁肽，成为医生处方的核心依据；在推广过程中，通过参与国际学术会议、发表高水平研究论文、开展真实世界研究等方式，持续强化产品的临床价值认知，使替尔泊肽在美国GLP-1类药物新患者处方量占比达57.9%，远超司美格鲁肽的41.7%。 （二）渠道布局：全球化与本土化的协同 礼来构建了覆盖全球主要市场的渠道网络，同时注重本土化运营。在美国市场，通过LillyDirect数字化平台实现新剂量规格24小时直达患者，提升用药便捷性；在中国市场，替尔泊肽2025年1月获批双适应症后，四季度迅速覆盖40余家顶级医院，并通过苏州工厂扩产满足亚洲需求缺口。这种“全球统一标准+本土快速响应”的模式，使其产品能快速渗透主要市场。 （三）患者教育：拓展市场边界的关键举措 对于替尔泊肽这类面向大众健康的产品，礼来加大患者教育投入，将“治疗药物”转化为“健康管理方案”。通过与健身机构、健康管理平台合作，开展肥胖与代谢综合征科普，引导患者主动寻求治疗；针对AD患者家属开展疾病认知教育，提高多奈单抗的市场渗透率。这种患者教育不仅提升了产品销量，更拓宽了整个治疗领域的市场空间。 五、持续增长的核心秘诀：技术、战略与时代的共振 礼来能在激烈竞争中保持持续成长，核心在于实现了“技术创新、战略定力与时代风口”的三重共振，其经营秘诀可概括为三点： （一）技术为王：以“平台化创新”构建护城河 礼来的创新并非孤立的产品研发，而是围绕核心靶点构建“技术平台”。在GLP-1领域，形成了从单靶点到多靶点、从注射到口服、从治疗到预防的技术平台，能够快速迭代出新一代产品；在抗体药物领域，掌握了双特异性抗体、Fc融合蛋白等核心技术，应用于肿瘤、神经科学等多个领域。这种平台化创新能力，使研发效率大幅提升，新药上市周期从11年压缩至6年。 （二）战略聚焦：拒绝诱惑，深耕高价值赛道 在医药行业“万物皆可创新”的诱惑下，礼来始终聚焦代谢疾病、肿瘤、神经科学三大高价值赛道，拒绝进入低毛利、低壁垒的领域。这种聚焦使其资源能够集中投入，在核心赛道形成技术垄断。例如，在GLP-1领域近二十年的持续投入，使其积累了全球最丰富的临床数据、生产经验和医生资源，最终实现替尔泊肽的爆发式增长。 （三）顺势而为：精准把握时代健康需求 礼来的成功离不开对时代趋势的精准把握。随着全球肥胖率、糖尿病发病率持续上升，代谢疾病成为未被满足的重大公共卫生需求，替尔泊肽的爆发正是顺应了这一趋势；而人口老龄化加剧推动AD、肌肉萎缩等疾病的治疗需求增长，礼来在神经科学领域的布局提前卡位了这一赛道。这种“技术创新+需求匹配”的精准结合，使其产品具备了成为“超级爆款”的潜质。 六、全球投资市场认可的核心逻辑 礼来能获得全球资本市场的认可，突破万亿美元市值，本质上是其“高增长、高盈利、高确定性”的基本面打动了投资者，具体体现在三个维度： （一）业绩增长的爆发力与持续性 礼来的业绩增长既具备短期爆发力，又有长期持续性。2025年第三季度营收同比增长54%，净利润同比增长91%，毛利率攀升至84.3%，核心产品替尔泊肽全年销售额有望突破350亿美元；同时，储备管线中Retatrutide、Orforglipron等产品峰值销售额合计超400亿美元，确保未来5-10年的增长动力。这种“短期盈利+长期增长”的组合，完美契合了投资者对成长股的期待。 （二）技术壁垒带来的竞争优势 投资者认可礼来的核心原因在于其难以复制的技术壁垒。GLP-1领域的多靶点技术、多肽合成的高纯度生产工艺、CUDA式的临床数据积累，形成了“对手想追也追不上”的竞争优势。摩根士丹利测算，若口服药Orforglipron如期上市，2030年礼来市值将突破1.2万亿美元，相当于再造一个默克+强生。这种高确定性的增长预期，使其在波动的市场中具备“防御性+进攻性”双重属性。 （三）行业地位带来的估值溢价 作为全球首个万亿美元药企，礼来已确立了“医药行业龙头”的地位，获得了估值溢价。在创新药研发风险高、多数药企盈利不稳定的背景下，礼来通过“核心产品垄断+多元管线支撑”，实现了盈利的稳定性与增长的高弹性，成为机构投资者的“核心配置资产”。此外，其在代谢疾病、神经科学等领域的技术突破，为整个行业树立了创新标杆，进一步强化了市场对其长期价值的认可。 结语：万亿药企的启示与展望 礼来的万亿市值之路，是传统药企向“技术驱动型企业”转型的成功典范。其核心启示在于：在医药行业，真正的竞争力并非来自规模扩张或渠道垄断，而是来自“长期主义下的技术创新、精准聚焦下的战略定力、临床价值导向的商业化能力”。 尽管礼来面临专利到期、竞争加剧、价格压力等挑战，但短期内其技术壁垒与管线优势仍难以被撼动。未来，随着Retatrutide、Orforglipron等新一代产品的上市，以及基因治疗、AI制药等前沿领域的突破，礼来有望持续引领全球医药行业的发展方向。 礼来的故事证明，在医药这个关乎人类生命健康的行业，只有坚持以创新为核心，以患者为中心，才能在激烈的市场竞争中保持持续成长，最终赢得市场与投资者的双重认可。 免责声明：本文基于公开市场数据、行业报告及企业案例进行分析，旨在提供仿制药企业新药研发的思路参考。文中提及的企业、产品及研发策略仅为案例解读，不构成任何形式的投资建议或研发指导。新药研发存在高风险，实际成效可能受政策调整、临床结果、市场竞争等多重因素影响，企业需结合自身资源禀赋谨慎决策。药品的生产与使用需严格遵守相关法律法规及专业指导。本文内容仅供参考，不构成任何投资建议或交易指导。所有投资决策均存在风险，投资者应结合自身财务状况、风险承受能力及独立判断，审慎评估后自行决策。本文不对任何因参考内容而产生的投资损失承担责任。 仿创结合药企的研发破局之路：从务实深耕到价值重塑 #全球资本市场研究

2025 年11月17日，灵北（Lundbeck）宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理了该公司就偏头痛治疗药物eptinezumab提交的新药上市申请（NDA），用于成人偏头痛的预防性治疗。在中国提交新药上市申请（NDA）的同时，灵北也在日本、韩国等国家同步提交了上市许可申请。该产品采用每12周通过静脉注射一次方案，是目前给药间隔最长的预防性用药，也展示出偏头痛临床管理未来愈发重视患者用药友好、缓解效果突出的方向。 一、偏头痛（Migraine）：患者庞大，仅次于三高人群的隐形疾病负担 偏头痛（Migraine）是一类以反复发作的中重度搏动性头痛为主要特征的神经系统疾病，其病程可持续数十年，对患者日常生活工作造成显著负担。与人们普遍理解的普通头痛不同，偏头痛是一种由中枢神经系统异常兴奋与疼痛调控失衡引发的疾病，其典型症状具有高度特征性：多数患者表现为单侧搏动性头痛，并常伴有恶心呕吐、畏光、畏声、运动加重等明显的神经敏感性症状；部分患者甚至会在发作前或发作中出现短暂的视觉先兆，如闪光、锯齿状光影、视野缺损等。 在中国，偏头痛同样是一个被长期忽视但规模巨大的慢性疾病群体。大型流行病学调查显示，在中国18-65 岁成年人中，偏头痛的1 年患病率约为 9.3%（95% CI: 8.5-10.1%），截至 2021 年，中国偏头痛患病人数约为1.84 亿例。  然而，由于大众认知不足、误诊率高及治疗路径不规范，中国偏头痛患者的诊断率不足20%（基于2019年统计数据）。2024年的最新调研显示，88%的医生认为偏头痛存在漏诊、误诊问题，高达95%的北上广深医生认为偏头痛诊断问题较为常见。 图1：中国神经内科医生对目前偏头痛诊断现状的反馈；图片来源：医米调研 2024偏头痛诊疗与管理医生认知调研报告 除诊断问题外，制约偏头痛疾病改善的另一大关键瓶颈，存在于其临床治疗用药格局。在目前临床用药中，许多患者仍依赖急性止痛药物或使用来自其他适应症的非特异性预防药，疗效有限且长期耐受性不佳，甚至因为复杂用药导致病情恶化，出现药物过度使用性头痛（MOH）。此临床空缺使得精准、机制导向的偏头痛预防治疗成为中国神经科领域长期存在的未满足需求。 急性发作期的偏头痛治疗旨在快速缓解疼痛，恢复功能。然而，当前临床治疗方案中，非特异性治疗占绝对主导。2024年医米调研神经内科临床调查数据显示：对急性发作期患者，非甾体类药物、曲普坦类药物优先度较高、5-HT1F受体激动剂与CGRP受体拮抗剂等药物也会纳入使用，但优先度较低；预防性治疗中，钙离子拮抗剂目前为多数神经内科医生首选预防治疗，β-受体阻滞剂、抗抑郁药物与抗癫痫药物主要在二、三线治疗中发挥作用。这些药物虽能在部分情况下减轻疼痛，但机制并非针对偏头痛的核心病理通路，也容易出现起效慢、缓解不完全的问题。 图2：中国偏头痛急性发作期与预防性治疗用药情况；图片来源：医米调研 2024偏头痛诊疗与管理医生认知调研报告  特异性治疗选择方面，虽然按指南推荐，曲普坦类（如舒马曲普坦、佐米曲普坦）是特异性治疗偏头痛的首选之一，但中国现实临床中使用比例低，很多基层甚至三甲医院医生仍将其视为备用药，导致偏头痛特异性治疗覆盖不足，发作期疗效不理想。 综合来看，当前中国仍处偏头痛治疗长期依赖非特异性药物、特异性治疗使用不足、预防疗效不理想的阶段，而CGRP系统作为偏头痛较为明确且经过临床验证的病理通路，是机制创新药物的重要突破口。 图3. 2017-2020年间，不同类别的偏头痛预防性用药（prophylaxis classes）的使用情况变化趋势。（Nguyen et al., 2022) 二、特异性治疗的主流机制：CGRP通路 偏头痛的病理机制长期以来被认为与三叉神经血管系统（trigeminovascular system）的过度激活密切相关，而其中最核心的分子通路之一便是降钙素相关肽CGRP（Calcitonin Gene-Related Peptide） 信号通路。 CGRP是一种强效的血管扩张神经肽，广泛分布于中枢与外周神经系统，尤其集中在三叉神经节与脑膜血管末梢。当偏头痛发作时，三叉神经末梢释放大量CGRP，引起脑膜血管扩张、神经源性炎症以及痛觉传导增强，最终导致持续性头痛及相关神经症状。基于此，CGRP 通路阻断成为过去十年中最具突破意义的偏头痛创新药物策略，根据药物机制可分为两大类，其一为直接拮抗 CGRP 受体，其二为阻断CGRP 配体。 举例来说，2023年9月21日诺华安默唯®（依瑞奈尤单抗注射液/Erenumab）用于成人偏头痛的预防性治疗上市申请正式获得NMPA批准，Erenumab 作为全球首批上市的CGRP 受体抗体，采用完全人源化单克隆抗体结构，能够高度特异性地结合受体外侧构象域，从源头阻断偏头痛的分子触发机制。相较传统预防药物普遍缺乏靶点特异性、依从性差、副作用较多等问题，CGRP 抗体体现出明确靶点、良好耐受性、给药频次低等优势。 三、全球CGRP 研发及上市管线格局 截至2025年第四季度，全球范围内已披露约30条以CGRP 为主要作用靶点的偏头痛预防或治疗管线。全球批准上市8个，中国批准上市3个。 表1. 全球CGRP 管线汇总 数据来源：摩熵医药数据库；公司官方网站（截至2025H2） ▲ 点击查看大图 四、已上市产品药效评估：当前预防/治疗的未满足需求依旧很大 当前全球偏头痛预防／治疗管线已有多条成熟及在研项目，形成了以人源化单克隆抗体与小分子化学药并存的格局。 单克隆抗体管线方向，已有数款上市药物成为First-in-class，均靶向单一CGRP受体或配体：如 Erenumab （靶向CGRP受体）、Galcanezumab（靶向CGRP配体）、Fremanezumab（靶向CGRP配体）以及 Eptinezumab （靶向CGRP配体）等。这些产品已在欧美及部分地区获得批准并进入商业化，且抗CGRP配体与受体抗体在临床中均表现良好。目前中国已批准上市的药品为Erenumab 和Galcanezumab 。 单抗类药物凭借其高度靶向性和机制明确性成为头痛预防治疗中的革新选择。临床研究显示，多款CGRP-或 CGRP受体抗体在成人发作型或慢性偏头痛患者中有效减少每月偏头痛天数，且耐受性良好。例如，在一项针对发作型偏头痛（每月4-14天）患者中，Erenumab 70 mg 每月注射组较安慰剂相比，平均每月偏头痛天数减少了2.9 天 vs 1.8 天。此外，注射频次通常为月／季一次，给药负担相对较低，有助于提高患者依从性。 单抗类药物主要用药挑战仍集中在成本和患者可及性问题；并且，并非所有患者均能充分响应单抗治疗，约4–6 成患者在“50% 偏头痛天数减少”指标上显示出明显疗效，仍存在疗效欠佳群体。因此，长期疗效特异性、安全性及特殊人群（包含孕妇、老年人、有严重心血管病或肝肾功能不全者）使用数据仍需继续积累。 化学药物方向，口服小分子CGRP 受体拮抗剂（Gepants）是其重要组成。作用机制为通过口服或其他非注射剂型，直接拮抗 CGRP 受体，从而阻止 CGRP 介导的血管扩张、神经末梢敏化与疼痛信号放大。 目前中国上市药品为Rimegepant 。 在满足基本疗效的基础上，与抗体药物相比，gepants的主要优势在于剂型便捷，包含口服/舌下/鼻喷等）、起效快速、给药灵活，且在预防和急性治疗上均有布局。部分gepants，如Atogepant 和Rimegepant已在美国分别被批准用于发作期治疗与预防期治疗。 另一方面，gepants 也具有小分子化学药常见的用药挑战，需要考虑药物-药物相互作用、代谢酶负担与肝代谢安全性问题；此外，在偏头痛这样慢性的神经病理背景下，口服小分子的长期耐受性、依从性与疗效持续性仍待进一步数据确定。 综合来看，尽管目前偏头痛的急性治疗药物管线类型繁多，但整体真实疗效仍偏低。根据2024 年 BMJ 发表的涵盖89,445 名患者的Meta 分析数据显示，即便是最强效的曲普坦Eletriptan，其2 小时完全无痛率也仅约 32–35%；Rizatriptan、Sumatriptan 的痛控率约为 27–30%，而最新上市的 Gepants Rimegepant、Ubrogepant 在急性期的无痛率仅14–19%，与部分NSAIDs 相近甚至更弱。更关键的是，多数药物在 2–24 小时内无法维持持续无痛，导致 30–40% 的患者需要追加rescue drugs，均反映出现有药物起效慢、疗效不够稳定的结构性问题。  图5.不同预防与治疗偏头痛药物症状缓解效果。图片来源：Karlsson et al., 2024 在预防治疗方面，传统预防药物托吡酯、普萘洛尔、丙戊酸钠等的药物效能同样有限。多数药物每月仅能减少偏头痛天数1.5–3 天，且副作用显著、耐受性较差，超过一半的患者会在三个月内停药。 2023 年发表于 The Journal of Headache and Pain 的系统综述与网络Meta 分析显示，对比传统预防药如Topiramate，CGRP 靶向单抗在现有所有预防性药物中疗效最优，Eptinezumab 300 mg 在降低每月头痛天数方面表现最优，平均减少2.46 天；而Fremanezumab monthly在减少每月偏头痛天数指标上排名第一，并均同时显著提升患者生活质量指标（MSQ、HIT-6），展示出机制特异性带来的临床获益。但绝对改善天数仍属中低幅度，通常仅减少2–3 天/月。 以上并不完美的临床数据说明了目前CGRP靶向药物的疗效仍存限制，更反映了当前偏头痛药物的整体药效远未触及机制治疗的上限，为新一代药物带来了巨大的创新机会。随着CGRP 通路相关管线的逐步成熟，偏头痛治疗仍有显著空间实现更高效能、更快起效、更长持续、更精准分层的预防与治疗药物突破，这也是未来企业能够切入并改善偏头痛治疗格局的重要战略窗口。 图6. CGRP主要偏头痛治疗/预防管线药物疗效对比 从当前数据进行不同剂型的横向比较，大分子单抗与小分子Gepants从药效表现、结构特性与未来迭代空间来看，两者在可实现的药效上存在显著差异。2024 BMJ Meta 分析显示，即便是疗效表现较好的小分子CGRP 受体拮抗剂Rimegepant、Ubrogepant，2 小时完全无痛率仍在 14–19% 区间，与部分 NSAIDs 接近；而曲普坦作为传统特异性疗法，其 2 小时痛控率也仅约 27–30%，未实现突破性疗效。而在预防治疗中，根据2023年Naghdi et al. 系统综述的结果，小分子Atogepant、Rimegepant用于慢性偏头痛的预防作用每月偏头痛天数减少幅度约 1.9–2.2 天，与传统预防药物的 1–2 天改善相当，整体疗效空间有限。 相较小分子类药物，CGRP 单抗显示出最强且最稳定的预防效果。数CGRP 单抗的 ≥50% 响应率可达到 40–60%，明显高于小分子与传统药物的 25–40% 区间，且这一差异已在多项III 期试验与多组学 NMA 中被反复验证（具体数据可参考上述Eptinezumab 300 mg 与Fremanezumab monthly 疗效）。因此，从真实世界疗效表现综合判断：对比小分子CGRP 拮抗剂的药效，未来偏头痛治疗更有潜力的方向仍将是CGRP 单抗及其延伸的多靶点大分子策略。 五、趋势展望：未来CGRP管线亟待解决药效+持久性的问题 结合目前全球CGRP 单抗管线发展情况，我们能够看出当前临床及商业格局已经相当成熟且具有广阔增长潜力。市场研究显示，全球CGRP 类抑制剂市场在 2025 年估值约为 US$ 3.92 billion，预计至 2035 年可达约 US$ 12.27 billion，复合年增长率约为12.4%。 基于这一可观格局，我们认为未来CGRP 靶向治疗赛道将呈现多维度扩展与持续深化，在给药方式及适应症上不断优化扩张，同时在多靶点联合与通路整合的创新策略上实现创新。理想药物必须同时满足当前现有药物无法满足的两类核心药效需求。首先，药物发作时需快速起效、在30 分钟内实现镇痛；同时，药效必须持续足够长，以避免疼痛反弹并减少重复给药。 1. 抗体结构性优化与给药便捷化：纳米抗体创新优势 当前CGRP单抗药物疗效限制可能来源于当前药物化学结构与药理学特征。经典IgG 单抗虽然具有 28–40 天的超长半衰期，但由于其分子量高达 150 kDa、组织穿透速度慢、起效依赖体液分配，因此在急性发作期难以在 30–60 分钟内发挥足够强的镇痛作用。而纳米抗体（VH/VHH）的应用则天然契合偏头痛治疗的双重临床需求。纳米抗体具有IgG 抗体 1/10 的分子量（约为12-15 kDa)，组织渗透快、靶点结合速度快，可显著改善传统IgG 起效慢的问题； 在结构简化的基础上，重链抗体的可变结构域/纳米体（nanobodies, Nbs）仍具有四个骨架区（Framework Regions, FR）和三个负责决定抗原特异性的互补决定区（Complementarity-determining Regions, CDR），因此可效结合抗原。同时，通过Fc-融合等半衰期延长技术，纳米抗体能够实现中长效暴露，避免小分子短半衰期引起的疼痛反弹。 图7. 纳米抗体化学结构 除此之外，纳米抗体的另一优势体现在其具有结构稳定、可实现常温储存的天然优势，可满足偏头痛患者随身留用、发作即用的真实使用需求。在当前在研管线布局中，多数CGRP 靶向抗体治疗仍以注射（皮下注射或静脉注射）为主，且需要冷链储存，极大限制了携带便利性与使用场景。未来抗体治疗药物革新可侧重进一步推出纳米抗体便捷剂型，例如微针贴片、鼻喷／舌下剂型、以及长效注射（每季／每半年一次）等，以降低患者用药门槛并降低治疗负担，从而逐步提升依从性。综合来看，纳米抗体极具突破现有传统单抗药物限制的药物形式，也是偏头痛急性与预防治疗结合的下一个关键剂型创新方向。 2. 单一CGRP 靶向到复合通路／联合治疗 从当前CGRP抗体管线的靶点选择上进行分析，CGRP 及其受体为靶点的单抗类药物已开发成熟，但偏头痛的病理机制极其复杂，并不仅限于一个通路。单纯阻断 CGRP 通路对于部分患者具有疗效，但并非所有患者都能充分获益。研究发现，CGRP 通路虽然关键，但还有其他神经肽，如 PACAP（促腺苷环化酶活化肽）、VIP（血管活性肠肽）及中枢／外周神经网络，包含三叉神经-血管系统、脑干调控、交感/副交感神经系统，共同参与偏头痛的发作和维持过程。因此，未来探索组合治疗或多通路靶向策略将成为必然发展路径，以覆盖对单一靶点响应不佳的患者群体，进一步提升现有治疗方法的疗效，同时也为管线差异化竞争提供更加广阔的空间。 这一趋势下，未来CGRP管线可以重点关注以下几个偏头痛相关核心靶点进行双靶抗体药物拓展。 首先，5-羟色胺（5-HT）受体与 CGRP 通路联合开发的策略十分具有潜力。5-HT 受体（5-HT₁B/₁D/₁F 型）化学药激动剂 Sumatriptan和Lasmiditan被验证可以通过激活 5-HT₁D/₁B 受体引起的血管收缩或神经末梢抑制作用缓解偏头痛，并同时减少三叉神经末梢CGRP 释放。最新文献指出 5-HT₁F 受体激动剂Lasmiditan 可避免血管收缩副作用，同时也通过调控CGRP 释放实现抗偏头痛效果。因此，直接抑制CGRP 介导通路，并通过5-HT 受体调节再诱发的神经血管反应理论上应可实现疗效优化。除了目前较为成熟的5-HT 受体激动剂外，5-羟色胺受体与CGRP双靶点抗体研发值得我们在BD战略中重点关注、早期部署。 其次，同时靶向血管活性肠肽(VIP) 通路中的PACAP与VIP 受体（VPAC₁／VPAC₂）与 CGRP 受体的双靶向抗体药物亦为一个极具前沿性的研发方向，值得重点关注。 PACAP和血管活性肠肽(VIP) 是结构及功能上高度相关的内源性神经肽，注入人体可诱发偏头痛样发作。机制上，VIP通路与CGRP 通路虽有交叉但也具备独立作用，PACAP与VIP主要通过激活其受体 PAC₁ 及与VPAC１/VPAC₂ 受体，引发血管扩张、三叉神经－血管系统反应及神经末梢释放痛觉介质；另外，免疫组化研究亦发现，VPAC₁ 受体在脑部血管平滑肌细胞的表面表达较为明确，且其神经末梢常与CGRP 神经纤维共存，这为 PAC–CGRP 通路交互提供了基础。 虽然CGRP-PACAP双靶点抗体方面暂时没有公开管线布局，PACAP单抗方面已有较成熟临床测试进展作为参考。Lundbeck的PACAP拮抗剂Lu AG09222为全球最早、最系统化推进 PACAP 靶点的管线之一，目前已在健康志愿者及偏头痛人群中完成I、II期临床测试；I期结果显示，该药表现出典型长效抗体的PK 特征、良好安全性以及明确的 PACAP 通路中和能力。然而，在近期II期临床测试结果中，慢性偏头痛CM 及频发偏头痛 EM 患者虽有症状改善，但研究结果未达到统计学显著差异，仍需进一步研究更大样本、安全长期数据以评估安全性。 其他同类管线为安进在研的PAC₁受体拮抗剂 AMG 301 与礼来在研的PACAP配体拮抗剂LY-3451838，但在最新临床实验中均未显示优于安慰剂的突破性疗效。近期临床前研究指出，在动物模型中，VPAC₁／VPAC₂ 受体敲除可显著减少由PACAP 38 诱导的触觉过敏反应，提示联合靶向 VPAC₁／VPAC₂ 双重作用靶点可能比单纯 PAC₁ 拮抗更有效。 3. 适应症扩展与治疗时机优化 目前CGRP 通路靶向产品主要获批用于成人发作型偏头痛的治疗与预防，未来适应症扩展与治疗时机前移的路径正在快速推进。 以已在预防成人偏头痛中获得批准的Eptinezumab 为例，最新临床研究数据显示，在伴有药物过用头痛背景或慢性偏头痛患者中，Eptinezumab 组月均偏头痛天数减少约 6.9 天（安慰剂组减少约 3.7 天），体现了该药物在传统成人发作型偏头痛之外的其他细分头痛适应症中的适用潜力。Fremanezumab 临床研究中也有报告其在长期使用中对慢性偏头痛表现出疗效。群集头痛（cluster headache）这一此前治疗选择极为有限的头痛类型，也逐渐成为新的适应症拓展热点。Eptinezumab 在群集头痛患者中进行的临床试验显示，在用药后第 2 周中，50.9% 的 Eptinezumab 组患者达到了“每周头痛次数减少 ≥ 50%”的指标（安慰剂组为 37.3%）。 从治疗时机前移的角度看，CGRP 靶向药物也逐渐转为更早介入的首选预防方案。在以往的偏头痛预防治疗流程中，患者若有每月 4 次以上头痛发作或每月至少 8 天头痛日且伴有功能受损时，会优先考虑预防治疗，经治疗失败、疗效不足或无法耐受之后才考虑进入 CGRP 靶向治疗。中国最新指南《中国偏头痛诊断与治疗指南（2022版）》中对 CGRP 抗体及 CGRP 受体拮抗剂的推荐等级也为“在患者使用过至少 3 类口服预防治疗失败或耐受不佳情况后可考虑”。 以Eptinezumab 临床试验结果为例，当该药物在偏头痛发作期间使用时，而不是等待多次通用预防药物失败后，数据显示在给予药物后2 小时内即可显著改善头痛症状及急性用药需求。这意味着CGRP 类治疗具有更早介入偏头痛治疗的药物潜力，且未来临床治疗路径可能更强调将其纳入首选预防干预而非其他预防治疗失败后才使用。 六、聚焦中国偏头痛市场优势 聚焦中国市场，未来CGRP 及多靶点治疗领域仍具备极为显著的研发战略优势。目前，中国在偏头痛的CGRP 靶向治疗药物仍主要为进口产品，药物市场仍由外资药企主导。 值得注意的是，三款进口药物均尚未成为中国偏头痛预防用药的首选方案。2024年药物使用统计数据显示，传统药物 NSAIDs、三环抗抑郁、抗癫痫预防药等仍占主导地位。同时，许多患者仍尚未被诊断或尚未启动机制预防治疗，从而使得CGRP 靶向药物的国内患者覆盖率相对较低。这也意味着，当前中国市场仍存大规模偏头痛相关患者池，为下一代创新产品留下了抢占先机的空间，且通过结合CGRP相关机制进行抗体药物创新、差异化剂型、适应症扩展企业仍具有显著的研发战略优势。 同时，即使现有上市CGRP单抗产品疗效尚未完全令人满意，其在全球范围内销量亦可达到数十亿美元级别，成为多家药企重点盈利产品；以辉瑞的Rimegepant瑞美吉泮口崩片为例，2024 年单年全球销售额已达12.63亿美元，2022与2023年销量分别突破2.1亿与9.2亿美元；Aimovig（Erenumab）作为全球首批上市的 CGRP 单抗之一，其上市7 年间全球销售额长期稳定在 5–6 亿美元区间，峰值超过6.3 亿美元；艾伯维的口服Gepant 药物 Ubrogepant上市仅4 年销售额从 1.25 亿美元增长至 2024 年的 10.06 亿美元，并在过去四年中保持持续20–30% 的稳定年增长率；整体来看，2024 年全球 CGRP 单抗市场规模已达到约 38.6 亿美元，充分验证了偏头痛治疗与预防领域的巨大临床需求与商业潜力。在中国，这种刚需加上患者基数、诊断率待提升、可及性尚低的现实，进一步放大了未来创新药物的潜力。 表2. 偏头痛上市产品全球销售额汇总（2022-2024年)（单位：百万美元） 数据来源：摩熵医药数据库；公司官方网站（截至2025H2） ▲ 点击查看大图 总体而言，对于拟进入CGRP 与偏头痛多靶点治疗赛道的企业而言，精准把握这一机会，并在本地化研发、市场拓展和可及性方面提早布局，将可能在未来几年内取得领先地位。 关于本篇文章内容及更多问题，欢迎与探针资本团队交流： 王逸洲，探针资本创新药业务负责人。毕业于香港大学医学院和中国药科大学药学院。曾负责多家生物医药公司的融资与并购事务，包括百懿药业、和正医药、易合医药、沃臻生物、淇嘉科技、馨海生物、霍桐仪器等。重点关注创新药、CXO、生命科学技术及工具、生物制造及上游原料等领域。 王语桐，探针资本实习生，现为多伦多大学药理学博士研究生，隶属Neurobiology of Depression and Aging Laboratory。研究方向聚焦于认知障碍相关的小分子药物与核酸类治疗药物开发。 往期精选： 探针创新药研究：HER3出身异禀，双靶落地终大器晚成 探针创新药研究：聚焦肝癌特异性GPC3，拓展多平台资产 探针创新药研究：CDH17异军突起，消化道肿瘤2.0时代新宠