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引言 本栏目旨在定期分享药品专利领域的最新资讯，涵盖创新药与仿制药的动态，以及药品临期专利信息等，将重点系统梳理全球重点品种的核心专利信息，帮助企业精准把握专利窗口期，在合规前提下提前启动仿制药研发与注册准备，助力广东省医药企业抢占市场先机，缩短专利到期与仿制药上市之间的时间差，加速高质量仿制药上市，惠及广大民众。 01 品种概况 消化系统用药主要包括：作用于上消化道的抗酸与抑酸药、胃黏膜保护剂以及抗幽门螺杆菌药；用于调节肠道功能的胃肠动力药、助消化药、肠道菌群调节药；直接管理排便异常的泻药与止泻药，专科重症炎症性肠病（IBD）用药及其他。 当前消化系统用药领域中，专利药的分布呈现出两极分化态势。传统治疗类别的品种经过“专利悬崖”后，现已完全进入仿制药时代，由众多制药企业生产相同活性成分的药品，市场竞争激烈，药品价格大幅下降，临床用药以这些经济高效的非专利产品为主导。这类药品品种包括：①作用于上消化道的质子泵抑制剂类抗酸与抑酸药（如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑）、H2受体拮抗剂（如法莫替丁、雷尼替丁），胃黏膜保护剂（如硫糖铝、枸橼酸铋钾），以及抗幽门螺杆菌治疗中常用的抗生素（如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑）；②调节肠道功能的胃肠动力药（如多潘立酮、莫沙必利），助消化药（如胰酶、复方消化酶），基础益生菌制剂；③以及管理排便异常的泻药（如聚乙二醇、乳果糖、比沙可啶）与止泻药（如洛哌丁胺、蒙脱石散），这些品种的核心化合物专利均已基本到期。 与之形成鲜明对比的是，在专科重症治疗领域，特别是炎症性肠病（IBD）用药，已成为专利药最集中的“主战场”。这一领域汇聚了全球制药巨头的创新成果，其中包括IL-23抑制剂利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗等突破性生物制剂，以及JAK抑制剂乌帕替尼、菲卓替尼等新型小分子药物。这些创新药凭借其精准的作用靶点和卓越的临床疗效，享有充分的专利保护，单药年治疗费用通常高达数万至数十万元，牢牢占据着消化系统用药市场的高价值区间。新一代疗法不断涌现，推动着IBD治疗标准的持续提升，使得这一领域成为当前消化系统创新药研发最活跃、市场价值最高的细分领域。 以下进一步梳理处于专利临期状态的重点消化系统用药品种。 02 全球专利临期重点消化系统用药品种介绍 表一 重点临期消化系统用药品种 表一列出了消化系统领域专利即将到期的10个代表性品种。这些品种覆盖了五大治疗方向，下文将对这些重点品种逐一介绍： （1）炎症性肠道(IBD) 乌帕替尼为口服JAK1高选择性抑制剂，诱导治疗第2周即可有效改善炎症，52周临床缓解率（30 mg/d）溃疡性结肠炎（UC）约52%、克罗恩病（CD）约48%，显著高于安慰剂，是TNF-α抑制剂失败后的重要口服维持方案。其适应症不仅聚焦于中重度活动性UC和CD的诱导与维持治疗，也广泛覆盖类风湿关节炎、特应性皮炎等多个自身免疫领域。2024年乌帕替尼销售额为59.7 亿美元（同比增长50%），其中约 40% 来自 IBD 适应症。其激烈的市场竞争已初现端倪，十余家企业的仿制申请预示着未来的市场格局。 菲卓替尼是一种口服JAK1/JAK2选择性抑制剂，通过阻断JAK-STAT信号通路快速抑制肠道及全身炎症。临床研究证实，其对TNF-α抑制剂不耐受或治疗失败的中重度溃疡性结肠炎患者，仍能显著诱导并维持临床缓解。尽管其溃疡性结肠炎的Ⅲ期临床试验已完成，但因潜在的安全性考量，FDA未批准该适应症。目前，菲卓替尼在全球范围内主要获批的适应症为类风湿关节炎，该药销售额增长缓慢，未达“重磅炸弹”药物级别，国内尚无企业申报仿制。 利生奇珠单抗为IL-23 p19高选择性人源化单抗，通过阻断IL-23/Th17轴上游信号，快速抑制肠道透壁炎症。研究显示12周CD临床缓解率59%、内镜改善率32%，显著优于乌司奴单抗，并支持每8周一次皮下维持。利生奇珠单抗在全球已获批多项适应症，如斑块状银屑病、银屑病关节炎等，其主要IBD适应症为中重度活动性克罗恩病、中重度溃疡性结肠炎，目前在中国仅获批用于治疗中重度活动性克罗恩病。2024年利生奇珠单抗全球销售额117.2亿美元（同比增长51%），其中约35%～40%来自IBD适应症，暂无国内企业申报仿制。 古塞奇尤单抗同为IL-23 p19高选择性人源化单抗，其在CD的Ⅲ期研究中，针对中重度活动性患者，古塞奇尤单抗在维持治疗期间能够持续保持患者的临床缓解状态，显著降低疾病的复发率。与乌司奴单抗相比，古塞奇尤单抗在多重控制的内镜终点上显示出优效性。古塞奇尤单抗也支持每8周一次的皮下给药，其IBD适应症为中重度活动性克罗恩病、中重度溃疡性结肠炎，两项适应症的Ⅲ期临床研究均已成功完成，目前处于审评阶段。该药目前已获批的适应症主要为斑块状银屑病和银屑病关节炎。2024年，古塞奇尤单抗全球销售额为36.7亿美元。由于IBD适应症尚未获批，当前收入全部来源于银屑病相关领域，未来在IBD赛道具备显著增长潜力，国内暂无企业申报仿制。 （2）幽门螺杆菌感染 伏诺拉生为口服钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），通过直接占据胃壁细胞H⁺/K⁺-ATP酶钾结合位点，首剂即可迅速升高胃内pH≥6，使阿莫西林等抗生素在胃内保持最高杀菌活性，从而克服克拉霉素耐药并缩短疗程。其主要适应症为反流性食管炎、幽门螺杆菌感染（与抗生素联用）；另可用于胃溃疡、十二指肠溃疡维持治疗。2024年伏诺拉生全球销售额为8.91亿美元。目前国内市场竞争格局已现，豪森、四环、人福等超过20家企业已提交仿制药申请。 Talicia为固定剂量三联复方胶囊（奥美拉唑镁10 mg + 阿莫西林250 mg + 利福布汀12.5 mg）。利福布汀的加入使克拉霉素耐药菌株仍保持敏感，高于传统四联。Talicia主要适应症为成人幽门螺杆菌感染（含克拉霉素耐药株），2024年销售额<0.1亿美元，市场表现平平，国内尚无企业提交仿制申请。 （3）肠道菌群调节 Rebyota是全球首款获批的基于微生物群的活体生物治疗产品，通过单次直肠灌肠给药。其作用机制为递送功能完整的肠道菌群，以重建健康的肠道微生态，并通过竞争性抑制抗菌代谢物的分泌，有效预防成人复发性艰难梭菌感染。Rebyota于2023年在美国上市，尚未进入中国市场，其使用需在临床环境下解冻后立即执行。该产品目前尚无本土企业申报仿制。 Vowst为预防成人复发性艰难梭菌感染提供了便捷的居家治疗方案。患者仅需连续服药3天，其所含的特定细菌孢子即可在肠道内定殖，通过重塑微生态来抑制病原体。Vowst2024年才在美国上市，尚未进入中国，其销售数据也未披露。目前，未见本土企业布局仿制。 （4）胃肠动力 吉莫替利为甲氧氯普胺鼻喷剂，通过拮抗多巴胺D2受体并激动5-HT4受体，快速促进胃窦收缩、加速胃排空，从而缓解糖尿病性胃轻瘫的恶心、呕吐和早饱症状；其15分钟起效，疗程不超过8周。2024年吉莫替利销售额约0.10亿美元，国内暂无仿制申报。 （5）罕见病代谢－肠道修复药 替度鲁肽是一种每日一次皮下给药的GLP-2类似物，专用于1岁及以上短肠综合征患者的长期肠外营养支持。其通过激活GLP-2受体，有效促进肠黏膜增殖与吸收面积扩大，从而显著降低对静脉营养的依赖，临床数据显示其52周内实现肠外营养减停或完全脱离的比例高达63%以上。该药2024年全球销售额约为1.46亿美元，2024年进入中国市场。值得注意的是，重庆派金生物已在国内启动Ⅲ期临床研究，领跑仿制进程。 03 全球专利临期重点消化系统用药品种专利布局 表二 临期重点消化系统用药品种专利布局 ³ 专利数据来源：美国食品药品监督管理局（FDA)、壹专利 ⁴ 专利数据来源：中国上市药品专利登记平台、壹专利 注：以上标★专利为被提无效专利；蓝色专利为审中的专利；灰色专利为失效专利 表二展示了重点临期消化系统用药品种的专利布局情况。其中替度鲁肽、吉莫替利及复方药物Talicia（奥美拉唑镁+阿莫西林+利福布汀）在中国均无有效专利保护，且其美国核心专利或遭遇无效挑战或未获授权，仿制风险较低；而伏诺拉生与古塞奇尤单抗的核心专利将于2026年到期，乌帕替尼与菲卓替尼将于2030年到期，利生奇珠单抗则至2031年到期；此外，两款微生物制剂（Rebyota, Vowst）在中国的核心专利尚未获得授权，目前均处于审查阶段。 从全球专利布局来看，消化系统多个重点药物在美国的专利保护强度更强，多数国外原研药企仅在国内进行了核心专利的有限布局。国内仿制药企业正积极寻求专利突破，已针对伏诺拉生的化合物专利、Talicia的制剂专利，以及乌帕替尼的化合物与组合物专利提起了无效宣告请求，显示出企业主动挑战专利壁垒、为仿制药上市铺平道路的战略意图。 04 仿制药开发建议 炎症性肠病（IBD）药物：该领域市场空间广阔，是未来竞争的主战场。以乌帕替尼（年销售额59.7亿美元）、利生奇珠单抗（年销售额117.2亿美元）和古塞奇尤单抗（年销售额36.7亿美元，且IBD适应症增长潜力巨大）为代表的重磅产品，不仅价值高，更能延伸至多种自身免疫疾病。建议企业提前谋划，着力构建生物药产能与技术平台，为参与远期竞争做好储备。 幽门螺杆菌感染治疗药物：该领域患者基数庞大，临床需求明确。其中，伏诺拉生作为高价值小分子药物，仿制前景明确，但需注意其已吸引多家企业布局，未来竞争将异常激烈，取胜关键在于成本与产能。另一复方制剂Talicia虽专利风险极低，但全球销售额有限，仿制需配套强有力的市场教育与推广投入，以抢占市场。 肠道菌群调节药物：粪便微生物组疗法代表产品Rebyota与Vowst分别于2022年及2023年在美国获批，用于预防复发性艰难梭菌感染。该类疗法通过移植健康供体的功能菌群，直接重建患者肠道微生态平衡，标志着活体生物药在临床应用的重大突破，为该领域确立了全新的治疗标杆。目前，中国尚未有同类药物获批，市场仍处于发展初期。不过，国内已有企业积极布局相关研发，例如广州知易生物、深圳未知君生物等。从长远来看，国内肠道菌群调节药物市场潜力较大，但能否在未来5—8年内成长为“首仿”热点赛道，仍面临政策审评、技术转化与市场竞争等多重挑战，需结合国内监管环境、临床需求与企业研发实力进行综合判断。 胃肠动力药吉莫替利：目标人群局限于糖尿病性胃轻瘫患者，市场规模先天不足，商业价值有限，不建议作为优先选项。 罕见病药物替度鲁肽：虽属“小而美”的品种，但国内已有企业进入Ⅲ期临床，且受众狭窄，同样不建议优先布局。 最后，企业需密切关注外围专利（如晶型、用途、给药方案、制剂组合物）可能形成的后续壁垒。在所有研发立项前，必须开展全面的专利排查与自由实施（FTO）分析，确保研发全程的合规与安全。 免责申明 本文涉及的信息主要来源于官方平台，但需注意官方平台登记的专利可能存在不全的情况，部分外围专利（如晶型专利、制备工艺专利、用途专利等）可能未被完整收录，专利法律状态可能因诉讼、无效宣告等程序发生变化。实际研发立项等需进一步检索国家知识产权局专利数据库等权威渠道，开展全面的专利排查和FTO分析。本文内容仅供参考，不构成法律或商业建议，使用者应自行承担基于本文决策的全部风险。 致谢 感谢广东省食品药品审评认证技术协会专家罗志波、黄晓泉、曹大鹏、张孟迪对本期简报的专业指导与完善。 感谢广州奥凯信息咨询有限公司对本专栏内容的支持。 END 编辑：梁沅晴 一审：陈洁玲 二审：张元纯 三审：杨田 协会介绍 广东省食品药品审评认证技术协会成立于2013年，是由广东省药品监督管理局审评认证中心联合广东省多家优秀企业发起成立的省级专业技术协会，现业务工作受广东省药品监督管理局指导，专注于打造一流的医药大健康领域专业的技术服务平台，是广东省 AAAA 级协会，于2022年通过了质量管理体系ISO9001认证。 协会自成立以来，一直致力于广泛团结相关领域各方力量积极参与到政府决策中；致力于行业关键人员能力提升；致力于审评检查专业技术服务，助推产业高质量发展。协会成立逾十年，已形成较为成熟的五大服务体系：政务服务体系、品牌会议（含高端交流）服务体系、职业化专业化能力培训体系、质量提升（含审评咨询）专业技术服务体系、团标指南制定推广服务体系。协会追求高质量会员服务，提出“初心、用心、贴心，为行业、为会员”的服务口号，协会最朴素的初心就是：干点实事——为行业、为会员做一点有价值的事情。 期待您的加入，我们将竭诚为您提供各种优质服务！

杜时雨 教授中日友好医院主任医师，医学博士，博士生导师中日友好医院消化科主任，内镜中心主任国家消化病临床重点专科负责人国家中医药管理局高水平中医药重点学科学科带头人中国康复医学会消化病康复专委会副主任委员海峡两岸医药卫生交流协会消化内镜学分会副主任委员中国医师协会消化医师分会常务委员北京医学会消化病学分会常务委员北京医学会消化内镜学分会常务委员慢性便秘是一种常见且影响生活质量的胃肠道功能障碍。聚乙二醇（PEG）作为一种渗透性泻剂，因其有效性、安全性和良好的耐受性，已广泛应用于慢性便秘治疗。世界胃肠病学组织（WGO）、美国胃肠病学会（ACG）、美国儿科学会（AAP）及北美儿科胃肠肝病营养学会（NASPGHAN）、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、欧洲儿科胃肠肝病营养学会（ESPGHAN）与北美儿科胃肠肝病营养学会（NASPGHAN）以及中华医学会消化病学分会胃肠动力学组/功能性胃肠病协作组等制定的众多便秘诊治指南中均推荐聚乙二醇作为便秘患者的首选药物或一线治疗。本文综述了PEG的作用机制、临床疗效、在特殊人群中的应用以及国际指南推荐，旨在阐明其在便秘综合管理中的重要地位。  1.慢性便秘的发病率和危害   慢性便秘一种以排便困难、排便次数减少（通常指每周少于3次）、粪便干硬和/或排便不尽感为主要特征的常见胃肠道症状群。其诊断主要依据罗马IV标准，要求症状持续至少6个月，且近3个月内满足相关诊断标准。慢性便秘是一种常见疾病。我国成人患病率为7.0%~20.3%且随着年龄的增长，便秘患病率有所升高，我国老年人患病率为15%~20%，农村高于城市，北方高于南方，男性患病率低于女性。近年来随着饮食结构改变、生活节奏加快、人类寿命延长和社会心理因素等影响,便秘患病率呈上升趋势。图1 便秘慢性便秘患者常经历腹胀、腹痛、不适，显著影响日常活动、工作表现、社交和心理状态（如焦虑、抑郁），整体生活质量评分明显低于健康人群。长期用力排便可导致痔疮、肛裂、直肠脱垂等肛门直肠疾病。粪便嵌塞是严重并发症，尤其在老年和体弱者中，可引发肠梗阻或心血管事件。然大部分便秘是功能性的，但持续的便秘也可能是结直肠癌、帕金森病、糖尿病、甲状腺功能减退、电解质紊乱等器质性疾病的临床表现，需引起警惕。同时，长期的便秘的诊断和治疗也给患者个人和医疗系统带来巨大压力。图2 便秘危害  2.聚乙二醇治疗便秘的作用原理  聚乙二醇（PEG）4000是一种高分子量的长链聚合物。其治疗便秘的核心机制是不吸收、不代谢，为渗透性泻药，其通便作用与氢键有关。聚乙二醇4000每个分子中含有近100 个氧原子，这些氧原子具有吸电子能力。而水分子中的氢（H）原子是给电子的，因此氧和氢很容易形成氢键，从而锁住肠道中的H2O，延长水在肠道的停留时间。粪便体积的增大刺激结肠壁的牵张感受器，反射性地增强结肠蠕动，促进肠道排便。图2 聚乙二醇4000治疗便秘机制其不同于刺激性泻剂（如番泻叶、比沙可啶），PEG仅通过物理性的渗透作用起效，不直接刺激肠神经系统或引起肠壁结构性改变（如结肠黑变病）。由于其不被吸收且作用机制是保留肠腔内固有的水分和电解质（而非主动分泌），PEG在推荐剂量下通常不会引起显著的电解质紊乱（如低钾血症）。  3.聚乙二醇治疗慢性便秘的治疗地位  目前用于治疗便秘的药物可分为刺激性泻剂、容积性泻剂和润滑性泻剂等。刺激性泻剂(如酚酞)长期使用会损害肠壁的神经，并可导致结肠黑变病。容积性泻剂伴有腹胀常使患者难以忍受。以石蜡油、甘油为代表的润滑性泻剂口感较差、作用弱，长期使用可导致脂溶性维生素的吸收障碍。乳果糖虽然也属于渗透性缓泻剂，但因其通过结肠细菌分解释放有机酸而在结肠内产生作用，并且生发酵气体，会引起腹胀；而且乳果糖含糖。尽管当前出现了新型治疗便秘药物，鲁比前列酮、利那洛肽等，这些新型药物通常用于难治性便秘的补救治疗。多项高质量的随机对照试验和荟萃分析证实，PEG在治疗便秘方面，在增加排便频率、改善粪便性状（根据Bristol粪便分型量表）、缓解排便困难和整体症状方面，显著优于安慰剂，其疗效与或不逊于其他类型的泻剂（如乳果糖、欧车前）。另外，有研究显示，聚乙二醇长期使用具有较好的疗效且耐受性由异，不良反应发生率低且轻微，主要为腹胀、腹痛、腹泻，多与剂量过大有关，调整剂量即可缓解。这使得PEG成为长期维持治疗的首选药物之一。总之，聚乙二醇鉴于其卓越的有效性、安全性和性价比，仍然是当前慢性便秘患者的首选药物治疗选择。  4.聚乙二醇在特殊人群中的使用   1. 老年便秘：★老年人功能性便秘成因复杂,多与老年人的生理、病理、心理和全身器质性疾病及药物等因素相关,临床诊疗需要综合考虑，注重整体与局部兼顾。一项临床研究纳入106例老年功能性便秘患者，实验组使用聚乙二醇4000，对照组使用乳果糖，随访4周，结果发现：聚乙二醇4000组排便次数逐日增加，治疗1周后可接近每天排便1次；治疗2周和4周后大便性状的恢复正常的比例明显高于乳果糖组(P<0．05，P<0．01)；两组治疗后大便分型平均计分比较PEG4000高于乳果糖组(P<0．01)。一项临床研究，纳入老年习惯性便秘患者，对照组使用复方芦荟胶囊，治疗组口服聚乙二醇4000，结果发现聚乙二醇4000组有效率为84.2%，高于对照组的75.7%；聚乙二醇4000治疗老年习惯性便秘效果显著，即使合并心肌梗死、糖尿病等，也可使用。PEG是老年便秘患者的首选泻剂。其作用温和，不干扰营养吸收，不易引起电解质紊乱（尤其对心肾功能不全者至关重要），不易导致跌倒风险（与快速起效的刺激性泻剂可能引起紧急便意不同），长期使用安全性好。其起始剂量通常与成人相同，可根据疗效和耐受性调整。  2. 儿童便秘★儿童便秘多数为功能性便秘，由于疼痛或社会因素（如上学）而反复主动地克制排便是引起儿童便秘的最常见原因。排便频率与饮食、社会习惯、如厕训练、排便设施、家庭文化信仰、家庭内部关系和每日活动有关。儿童功能性便秘的治疗包括非药物治疗和药物治疗，非药物治疗包括家庭教育、合理饮食和排便习惯训练。一项多中心、随机、开放、对照方法研究纳入216例儿童便秘患者，随机接受聚乙二醇4000或者乳果糖治疗2周，结果显示：第1周聚乙二醇4000组患儿每周排便6次，乳果糖组患儿为5次；治疗第2周，聚乙二醇4000组与乳果糖组患儿每周排便次数分别为7次及6次。治疗结束时大便性状Bristol分型正常者在聚乙二醇组与乳果糖组分别为84％与61％，两组临床缓解率分别为72％及41％。以上结果表明聚乙二醇治疗儿童便秘明显优于乳果糖。聚乙二醇4000为无味、无毒、易溶于水的高分子聚合物，存肠道内不吸收亦不被细菌分解，以原形自肠道排出，制剂为芳香水果味，患儿依从性良好。中国慢性便秘专家共识意见指出：聚乙二醇是便秘患儿的一线治疗药物。3. 妊娠期：★ 便秘在妊娠期非常常见，其中，妊娠早、中、晚期和产后功能性便秘的患病率分别为35%、39%、21%和17%，以妊娠早、中期最高妊娠期便秘的发病机制为多因素，主要与孕激素、机械性因素和生活方式改变有关。妊娠期由于孕激素作用，胃动素减少导致结肠蠕动减慢；妊娠６个月以上时，子宫增大，压迫肠管，使肠内容物运行障碍；饮食习惯改变和运动减少也参与便秘的发生。国外一项观察性开放研究观察４０例妊娠期便秘患者，结果显示，聚乙二醇能明显增加排便次数、改善便秘症状，有效率为73%。  聚乙二醇4000不被吸收进入血液循环，动物研究和现有的人体数据未显示其有致畸性或对胎儿有不良影响；且其安全性优于刺激性泻剂（潜在诱发宫缩风险）和含盐泻剂（潜在影响电解质平衡）。因此，PEG也是妊娠期便秘最常推荐的安全泻剂。 4. 药物相关性便秘★当前众多药物也可出现或加重便秘，如阿片类镇痛药、某些抗抑郁药、抗胆碱能药、钙通道阻滞剂、含钙/铝的制酸剂、铁剂等，尤其是阿片类药物。阿片类药物与胃肠道内μ受体结合，抑制胃肠动力和肠液分泌，对于阿片类药物引起的便秘，预防非常重要，预防措施应与阿片类药治疗同时开始。作为渗透性泻剂，PEG能有效软化粪便、增加体积、刺激结肠蠕动，改善排便困难和粪便性状。众多指南推荐将PEG作为药物相关便秘的基础治疗或一线选择。一项临床研究，纳入初次接受阿片类药物镇痛治疗的恶性肿瘤患者69例，分为预防组和治疗组。预防组在口服吗啡第1天的同时给予聚乙二醇4000,直到出现便秘后加用比沙可啶；治疗组按需给药，直到出现0IC,给予聚乙二醇4000及比沙可啶，结果发现：预防组和治疗组客观便秘发生率分别为34. 6%和63. 3% (P<0. 05)，主观便秘发生率分别为37. 9%及66. 7% ( P<0. 05)。作者认为预防性口服聚乙二醇4000安全有效能减少服用阿片类药物癌痛患者的便秘发生率，减轻相关症状，提高了生活质量。   总结  聚乙二醇（PEG）凭借其独特的作用机制，通过不被吸收的高分子聚合物在肠道内形成高渗环境，有效滞留水分、软化粪便、增加体积、刺激结肠蠕动，从而安全有效地缓解便秘症状。其不刺激肠壁神经、不影响电解质平衡、无依赖性，且长期使用的有效性和安全性得到众多临床研究以及临床实践的广泛验证，以其卓越的疗效、出色的安全性、广泛的适用性和良好的成本效益比，已成为慢性便秘综合管理中不可或缺的基石药物，在改善患者症状、提升生活质量和优化疾病管理中发挥着不可替代的关键作用。【参考文献】向上滑动阅览1. 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