更新于：2024-09-13

Gefitinib

吉非替尼

更新于：2024-09-13

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline、Gefitinib (JAN/USAN/INN)、N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(4-morpholinyl)propoxy)-4-quinazolinamine

+ [7]

靶点

EGFR x EGFR L858R x EGFR-Ex19del

作用机制

EGFR拮抗剂(表皮生长因子受体erbB1拮抗剂)、EGFR19外显子缺失突变抑制剂、EGFR21外显子L858R突变抑制剂

治疗领域

癌症呼吸系统疾病

在研适应症

非小细胞肺癌局部晚期非小细胞肺癌转移性非小细胞肺癌+ [1]

非在研适应症

腺癌肺腺癌肾上腺皮质癌+ [56]

原研机构

阿斯利康制药有限公司

在研机构

Mylan NVAstraZeneca ABAstraZeneca Pharmaceuticals LP

+ [2]

非在研机构

Genzyme Corp.

AstraZeneca PLCAstraZeneca KK

+ [2]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

日本 (2002-07-05),

EGFR突变的非小细胞肺癌

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评加速批准 (美国)、孤儿药 (美国)

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结构

分子式C22H24ClFN4O3

InChIKeyXGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N

CAS号184475-35-2

关联

462

项与吉非替尼相关的临床试验

CTR20232898 / CompletedN/A

吉非替尼片在中国健康男性受试者中进行的单中心、随机、开放、单次（空腹/餐后）口服给药、两制剂、两序列、两周期、交叉的人体生物等效性试验。

主要目的：观察中国健康男性受试者在空腹/餐后状态下单次口服受试制剂吉非替尼片（规格：0.25g；生产企业：山东鲁抗医药股份有限公司）和参比制剂吉非替尼片（商品名：IRESSA®；规格：0.25g；生产企业：Kagamlishi Plant，Nipro Pharma Corporation；持证商：AstraZeneca AB）的药代动力学特征，评价空腹/餐后状态下两种制剂的生物等效性。

开始日期2023-10-17

申办/合作机构

山东鲁抗医药股份有限公司

NCT06071013 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/Phase II Study of Nintedanib Plus EGFR TKI In EGFR-mutated Non-small Cell Lung Cancer Patients

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of Nintedanib with EGFR-TKI in participants with advanced EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer

开始日期2023-09-28

申办/合作机构

中国医药大学附设医院

NCT05834348 / CompletedN/A

Drug Treatment Patterns and Effects for Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Patients In NORway (DELINOR)

The main purpose of the study is to learn about the effectiveness and treatment sequence of lung cancer medicines. This study is performed outside of clinical trials in Norway in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer is a group of lung cancers named for the kinds of cells found in the cancer and how the cells look under a microscope. Metastasis is when the cancer cells spread to other parts of the body.
This study includes patient's data from the database who:
* Are 18 years of age or older.
* Are confirmed to have metastatic non-small cell lung cancer between 01 January 2009 and 31 December 2022.
The study is based on data collection from 3 national health registries:
* The Cancer Registry of Norway (CRN),
* The Norwegian Patient Registry (NPR),
* The Norwegian Drug Registry (NDR).
Data from these registries will be linked at an individual patient level to create a single, unified dataset. The information collected includes:
Diagnosis, cancer stage at diagnosis, date of diagnosis, birth year, type of medicinal treatment, date of treatment start and end, treating hospital, age, gender, etc.

开始日期2023-06-23

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与吉非替尼相关的临床结果

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100 项与吉非替尼相关的转化医学

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100 项与吉非替尼相关的专利（医药）

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7,645

项与吉非替尼相关的文献（医药）

2106-07-05·Oncotarget

IL-8 signaling is involved in resistance of lung carcinoma cells to erlotinib

Article

作者: Hamilton, Duane H. ; McCampbell, Kristen K. ; Palena, Claudia ; Fernando, Romaine I. ; Dominguez, Charli ; David, Justin M.

A signaling pathway that is frequently deregulated in human carcinomas and has been explored as a therapeutic target involves the activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR). Inhibition of EGFR via the small molecule inhibitors erlotinib and gefitinib commonly results in tumor resistance, even in patients with EGFR-mutant tumors that initially show substantial clinical responses. This study was designed to broaden our understanding of the molecular mechanisms of acquired resistance to erlotinib in lung cancer cells bearing wild type or mutated EGFR. We report here that generation of erlotinib-resistant lung cancer cells in vitro resulted in a phenotypic alteration reminiscent of an epithelial-mesenchymal transition (EMT) concomitant with a robust upregulation of the IL-8/IL-8R axis. Our results also demonstrate that upregulation of p38 MAPK signaling is responsible for the enhanced IL-8 secretion in the erlotinib-resistant tumor cells. Blockade of IL-8 signaling effectively reduced mesenchymal features of the resistant cells and also markedly enhanced their susceptibility to erlotinib. These results provide a rationale for the development of new therapeutic approaches involving blockade of IL-8 signaling for the management of acquired resistance to EGFR inhibition in patients with lung cancer.

2024-12-31·Pharmaceutical biology

Shenqi Fuzheng injection restores the sensitivity to gefitinib in non-small cell lung cancer by inhibiting the IL-22/STAT3/AKT pathway

Article

作者: Long, Yaling ; Ding, Xuansheng ; Hou, Mengjun ; Jia, Zhirong ; Liu, Shuo ; Yan, Aiwen ; He, Xianhai ; Xiao, Kang ; Wang, Jiali

CONTEXT:

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer. Gefitinib is a first-line treatment for NSCLC. However, its effectiveness is hindered by the development of drug resistance. At present, Shenqi Fuzheng injection (SFI) is widely accepted as an adjuvant therapy in NSCLC.

OBJECTIVE:

This study investigates the molecular mechanism of SFI when combined with gefitinib in regulating cell progression among EGFR-TKI-resistant NSCLC.

MATERIALS AND METHODS:

We established gefitinib-resistant PC9-GR cells by exposing gefitinib escalation from 10 nM with the indicated concentrations of SFI in PC9 cells (1, 4, and 8 mg/mL). Quantitative real-time polymerase chain reaction was performed to assess gene expression. PC9/GR and H1975 cells were treated with 50 ng/mL of interleukin (IL)-22 alone or in combination with 10 mg/mL of SFI. STAT3, p-STAT3, AKT, and p-AKT expression were evaluated using Western blot. The effects on cell proliferation, clonogenicity, and apoptosis in NSCLC cells were assessed by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT), colony formation and flow cytometry assays.

RESULTS:

SFI treatment alleviated the development of gefitinib resistance in NSCLC. PC9/GR and H1975 cells treated with SFI significantly exhibited a reduction in IL-22 protein and mRNA overexpression levels. SFI effectively counteracted the activation of the STAT3/AKT signaling pathway induced by adding exogenous IL-22 to PC9/GR and H1975 cells. Moreover, IL-22 combined with gefitinib markedly increased cell viability while reducing apoptosis. In contrast, combining SFI with gefitinib and the concurrent treatment of SFI with gefitinib and IL-22 demonstrated the opposite effect.

DISCUSSION AND CONCLUSION:

SFI can be a valuable therapeutic option to address gefitinib resistance in NSCLC by suppressing the IL-22/STAT3/AKT pathway.

2024-05-01·Recent patents on anti-cancer drug discovery

Pulmonary Adenocarcinoma Patient with Complex Mutations on EGFR Benefits from Furmonertinib after Acquiring Gefitinib Resistance: A Case Report

作者: Lin, Ling ; Wu, Guixian ; Huang, Jing ; Chen, Qian ; Lv, Dongqing

Background::

A 62-year-old woman was diagnosed with pulmonary adenocarcinoma with stage IV. Genetic testing at the initial treatment showed EGFR L858R positive. After being treated with gefitinib, persistent 2 years disease progression occurred due to drug resistance. The genetic testing showed that EGFR L858R was eliminated, while a rare rare complex mutation of L861Q/G719X appeared. After 160 mg furmonertinib was treated for 1 month, the primary tumor regressed and the intracranial lesions disappeared. The patient has achieved progression-free survival (PFS) for more than 20 months.

Case Presentation::

Conclusion::

Pulmonary adenocarcinoma with rare rare complex mutations in EGFR induced by gefitinib resistance and disease progression might benefit from furmonertinib treatment.

749

项与吉非替尼相关的新闻（医药）

2024-09-12

·梅斯医学

WCLC 2024 | 专访熊安稳教授：瑞厄替尼或将开启EGFR突变NSCLC治疗新篇章

近日，2024年世界肺癌大会（WCLC 2024）在美国圣地亚哥会议中心隆重召开，梅斯医学直击现场，与来自全球100多个国家的肺癌领域专家集聚一堂，共享此次盛会。近年来，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向治疗取得了显著的进展。靶向药物通过抑制EGFR信号传导通路中的异常活性，阻止癌细胞的增殖和扩散，从而有效地延长了患者的生存期，提高生活质量。尽管靶向治疗带来了显著的临床益处，但耐药问题仍然是一个难以逾越的挑战。患者在接受EGFR靶向药物治疗后，往往会因为肿瘤细胞内部或外部的变化而发展出耐药性。梅斯医学紧跟学术前沿，大会现场特邀上海市肺科医院熊安稳教授分享当下EGFR突变NSCLC治疗痛点以及新策略。梅斯医学：EGFR是非小细胞肺癌常见的驱动突变基因，请您谈谈当下局部晚期或转移性 EGFR 突变NSCLC患者治疗现状，还存在哪些痛点和难点。熊安稳教授：随着医学技术的进步，NSCLC治疗已步入精准时代。精准医学通过基因检测技术，将肺癌患者进行分类，以实现更有效的个体化治疗。EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因之一，特别是在亚洲人群中，此类突变的发生率较高。在中国人群中，EGFR突变的比例尤其高，据统计约有50%至70%的NSCLC患者携带EGFR突变。对于这类患者来说，选择靶向药物治疗无疑是最佳选择之一。 EGFR靶向治疗已经从第一代发展到了第三代药物，但仍存在一些困境。这些困境主要集中在两个方面：原发性耐药问题：尽管第一代、第二代和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的有效率超过了70%，但仍有一部分患者表现出原发性耐药。如何解决这部分患者的治疗问题，是我们面临的首要挑战。基因检测结果表明，这些患者往往伴有合并突变，尤其是TP53突变的比例较高。未来，采用联合治疗模式可能是一个有效的解决方案。继发性耐药问题：无论患者接受的是第一代还是第三代药物治疗，耐药问题始终是一个困扰。对于一代药物耐药的情况，机制较为明确，大约50%的患者可以通过转用第三代药物来获得有效治疗。然而，对于第三代药物耐药的患者，其机制则更为复杂。我们必须通过活检，并利用活检标本进行下一代测序（NGS）检测，以确定耐药机制。这些机制可能包括EGFR本身的二次突变，或者其他旁路基因的改变，如HER2或c-MET基因的改变，甚至可能是组织学类型的转变，例如从肺腺癌转化为小细胞肺癌等。针对继发性耐药问题，我们希望有望未来为EGFR突变的NSCLC患者开发新的药物组合和治疗策略，以期逐步解决耐药问题，为患者带来更好的治疗前景。梅斯医学：瑞厄替尼与吉非替尼，作为局部晚期或转移性EGFR 突变 NSCLC 患者一线疗法的 III 期研究结果在WCLC大会发布，请您介绍下该研究的设计背景和亮点。熊安稳教授：这项研究是一项头对头比较第三代与第一代靶向药物的临床试验。患者按2:1的比例被随机分配接受瑞厄替尼（200毫克）或吉非替尼（250毫克）每日1次，21天为1个周期，直到疾病进展或满足停药标准。根据独立审查委员会（IRC）的评估，主要终点为无进展生存期（PFS）。从整体疗效来看，与吉非替尼组相比，瑞厄替尼组的PFS更长。瑞厄替尼组的中位PFS为19.3个月，而吉非替尼组为9.8个月。值得注意的是，这项临床试验最大亮点不仅在于疗效显著延长，更在于其出色的安全性。特别是皮疹，瑞厄替尼的发生率明显低于奥希替尼等其他第三代EGFR-TKIs。这是因为瑞厄替尼的代谢产物对旁路信号通路没有活性，从而减少了此类副作用的发生。此外，瑞厄替尼发生间质性肺炎的比例几乎为零，这意味着几乎没有出现≥3级的间质性肺炎事件。这对于提高患者的治疗依从性和生活质量具有重要作用。因此，瑞厄替尼在疗效和安全性方面的双重优势使其成为一种极具潜力的治疗选择。对于携带EGFR突变的NSCLC患者来说，瑞厄替尼不仅能够提供更长的无进展生存期，还能减少治疗过程中可能出现的副作用，从而提高治疗的整体满意度。在精准治疗时代下，瑞厄替尼不仅体现了现代药物研发的进步，也为携带EGFR突变的患者提供了新的希望。未来，随着更多临床数据的支持，瑞厄替尼有望成为NSCLC治疗领域的一颗新星，为患者带来更多福祉。梅斯医学：近年来，针对EGFR突变的非小细胞肺癌患者靶向治疗取得了显著进展，您认为该研究有何独特之处？这一研究结果对治疗策略有哪些重要意义？熊安稳教授：与以往的研究相比，包括“FURLONG研究”和“FORMA研究”在内的多个主要靶向治疗研究，本次研究展示了显著的疗效和优秀的安全性。具体而言，在安全性方面发现了两大优势：一是皮肤毒性的显著降低，二是间质性肺炎的风险几乎为零。这两方面的优势使得瑞厄替尼成为一个非常安全且有效的治疗选择。对于在使用第一代靶向药物后出现耐药，并且在使用第三代药物（如奥希替尼）后出现严重皮疹的患者，瑞厄替尼提供了一个更安全的替代方案。此外，对于基础条件较差、已经出现间质性肺炎的患者而言，瑞厄替尼也可以作为理想的治疗方案。基于其出色的疗效和极佳的安全性及耐受性，我们正在进行一项针对EGFR突变患者的新研究，特别是那些已经接受手术切除的患者。在这项辅助治疗模式的研究中，我们希望验证瑞厄替尼的长期疗效。众所周知，以往的辅助治疗，如使用吉非替尼或厄洛替尼，通常需要患者连续服用三年。如果瑞厄替尼的安全性能够得到证实，那么对于需要长期服药的患者来说，将展现出更好的耐受性。因此，我认为瑞厄替尼未来有可能改变EGFR突变患者的治疗格局，尤其是在晚期患者中，它将成为特殊少部分人群的最佳选择。此外，对于术后辅助治疗的人群，瑞厄替尼也有望提供更多的临床益处，并展示出疗效更佳的数据。综上所述，瑞厄替尼不仅在疗效上表现出色，而且在安全性方面具有显著优势，这使得它在多种治疗场景中具有广泛的应用前景。未来的研究将进一步验证其在不同患者群体中的治疗效果，为EGFR突变患者带来更多的治疗选择和希望。来源 | 梅斯医学官网编辑 | Swagpp ● 你每天刷几次牙？Nature子刊：每天刷牙两次可以有效降低患痴呆症的风险，背后原因有三... ● 震撼！三部门拟允许设立外商独资医院！梅奥诊所开了头！有了新去处，医生收入会大涨！公立医院能留住顶级医生吗？ ● 重磅！海南医学院改名成功后，又有三所医学院拟更名为大学！杭州医学院专升本也才8年！仅剩20余所医学院，未来皆为医科大？版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

疫苗

2024-09-11

·今日头条

可抑制耐药肺癌细胞发展！天津医科大学陈军教授团队：发现克服获得性耐药新策略

【导读】奥希替尼是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(EGFR- tki)，已被批准用于EGFR T790M耐药突变患者，作为EGFR阳性患者的一线或二线治疗。对奥希替尼的耐药将不可避免地发生，而潜在机制基本未知。 9月4日，天津医科大学陈军教授研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“L3MBTL1, a polycomb protein, promotes Osimertinib acquired resistance through epigenetic regulation of DNA damage response in lung adenocarcinoma”，本研究中，研究人员发现肺腺癌细胞对奥希替尼的获得性耐药与异常的DNA损伤反应(DDR)相关。研究人员还发现，L3MBTL1调节染色质结构，从而促进DDR和奥希替尼耐药。EGFR癌基因抑制降低了L3MBTL1的泛素化，同时稳定了其在奥希替尼耐药细胞中的表达。降低L3MBTL1和奥希替尼处理均能显著抑制奥希替尼耐药肺癌细胞的DDR和增殖。L3MBTL1在整个基因组中结合并在EGFR-TKI耐药中发挥重要作用。它还与53BP1竞争H4K20Me2，并在体内外抑制奥希替尼耐药肺癌细胞耐药性的发展。本研究结果表明，抑制L3MBTL1是克服EGFR - TKI获得性耐药的一种新策略。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06796-2#Sec11 背景知识 01 根据2022年发布的最新《世界癌症统计报告》，肺癌是就发病率和死亡率而言的世界第二大恶性肿瘤。在过去几十年中，肺癌治疗取得了显著进展。然而，总体生存率仅约为15%。由于其较高的响应率和较低的毒性，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为携带EGFR-TKI敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。然而，大多数患者在使用第一代靶向药物吉非替尼或厄洛替尼治疗4-12个月后会出现药物抵抗，导致肿瘤复发和转移。对第一代EGFR-TKIs的耐药可能由多种机制引起，包括次要EGFR突变（如T790M）、MET基因扩增或激活其他通路分子。旨在克服第一代EGFR-TKI耐药性的第三代EGFR-TKI奥希替尼（AZD9291）已获得上市批准。奥希替尼不可逆地靶向EGFR外显子19缺失、L858R和T790M突变，并已获批用于所有EGFR阳性患者的第一线和第二线治疗，以对抗T790M耐药突变。尽管其疗效显著，但对奥希替尼的耐药性仍会发展，不幸的是，对奥希替尼的耐药性会赋予对所有当前EGFR抑制剂的耐药性。因此，有必要识别克服获得性奥希替尼耐药的潜在机制。基因组DNA对于细胞稳态至关重要，因为它是主要的遗传信息载体。许多环境和内源性因素持续攻击基因组DNA。DNA双链断裂（DSB）是最严重的DNA损伤效应。在不断进化和生长的过程中，细胞进化出一套复杂的DNA损伤响应（DDR）系统来应对内部和外部环境引起的基因组不稳定。该系统监测DNA损伤，修复它，调节细胞周期，并改变染色质结构。研究表明，改变DDR或抑制损伤修复通路会导致耐药性；然而，尚不清楚DNA损伤减少是否导致奥希替尼耐药性。 L3MBTL1对耐药肺癌细胞对奥希替尼敏感性的体外影响 02 为了评估L3MBTL1敲低对H1975/AR细胞药物敏感性的影响，研究人员采用CCK-8法测定细胞对奥希替尼的IC50值。在si-L3MBTL1-1和si-L3MBTL1-3敲低L3MBTL1后，与对照组相比，IC50值分别降低了31.9%和50.9%（p<0.05和p<0.01）。研究人员还用慢病毒对H1975/AR细胞进行L3MBTL1敲低，在L3MBTL1 shRNA敲低组中，与对照组相比，IC50值降低了72.3%，这支持了之前的发现。另外，研究人员还研究了一种强效且选择性较高的MBT抑制剂UNC669，其对L3MBTL1的亲和力比其他MBT家族同源物更高。单独给药时，UNC669不会影响细胞存活。然而，当与奥希替尼以固定浓度联合给药时，在奥希替尼浓度为16 µM时，抑制率超过95%（相比之下，奥希替尼单独给药时为67%）。计算的组合指数为0.4，表明存在显著的协同作用，这意味着UNC669与奥希替尼联合使用可能对抑制细胞生长具有协同作用。相反，CCK-8分析显示，在过表达L3MBTL1的H1975细胞中，IC50值增加了103.8%，表明对奥希替尼产生耐药性。此外，降低L3MBTL1表达显著提高了PC9/OR细胞对奥希替尼的敏感性，将IC50值降低了44.2%。 L3MBTL1抑制增强了EGFR-TKIs在体外的抗肿瘤效果为了研究L3MBTL1表达是否与奥希替尼协同作用于H1975/AR和PC9/OR细胞，研究人员将细胞分为五组：随机序列组、奥希替尼单药治疗组、L3MBTL1敲低组、依托泊苷组和L3MBTL1敲低加奥希替尼治疗组。克隆形成实验表明，L3MBTL1敲低后细胞增殖减少。此外，L3MBTL1敲低与奥希替尼治疗相结合时（p<0.001），以及在PC9/OR细胞的L3MBTL1-3敲低组中，细胞增殖显著减少。这些发现表明，抑制L3MBTL1与奥希替尼治疗相结合可显著降低H1975/AR细胞的增殖能力。综上所述，本研究结果支持以下假设：在NSCLC细胞中敲低L3MBTL1可提高奥希替尼的敏感性，而L3MBTL1过表达则赋予奥希替尼耐药性。 L3MBTL1对体内肿瘤生长和耐药性的影响 03 研究人员利用裸鼠皮下注射H1975/AR sh-NC和H1975/AR sh-L3MBTL1细胞建立肿瘤异种移植模型，以研究L3MBTL1在奥希替尼耐药中的作用。当肿瘤体积达到150-200 mm3时，将每种细胞类型的小鼠分为两组，一组通过灌胃给予双蒸水，另一组给予奥希替尼（2.5 mg/kg/day），H1975/AR sh-NC小鼠作为对照组给予依托泊苷。研究表明，L3MBTL1敲除组的肿瘤生长速度和体积显著低于对照组，联合奥希替尼治疗组显示出更强的抑制作用。在石蜡包埋的组织切片中，L3MBTL1敲除加奥希替尼组肿瘤组织中Ki-67的表达显著低于其他组，而γ-H2AX和53BP1的表达增加。这些发现表明，L3MBTL1敲除可抑制肿瘤生长并增加DNA损伤。研究小结 04 总之，本研究阐明了DDR与奥希替尼耐药之间的联系。这可能为治疗对奥希替尼产生耐药的患者识别出新的治疗靶点。研究人员发现，L3MBTL1是非小细胞肺癌（NSCLC）对奥希替尼产生获得性耐药的关键因素。体内和体外实验表明，L3MBTL1的缺失可通过调节DDR显著降低药物耐药性。本研究结果表明，测定L3MBTL1的表达可能是一个有用的预测EGFR-TKI耐药的生物标志物。【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06796-2#Sec11 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会点击对应文字查看详情

临床研究申请上市放射疗法

2024-09-11

·美通社

新一代基于计算病理学的TROP2生物标志物可预测datopotamab deruxtecan TROPION-Lung01 III期临床试验中非小细胞肺癌患者的临床治疗结果

阿斯利康和第一三共的 datopotamab deruxtecan 在该生物标志物阳性的患者中具有更佳的无进展生存获益阿斯利康和罗氏诊断正在合作开发和商业化 TROP2-QCS 的伴随诊断加利福尼亚州圣地亚哥 2024年9月11日 /美通社/ -- TROPION-Lung01 III期临床试验的探索性分析结果显示，由阿斯利康专有的计算病理学平台——定量连续评分(QCS)计算的TROP2表达特征，可预测接受 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)治疗的晚期或转移性经治非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床治疗结果。在整体试验人群中，datopotamab deruxtecan在TROP2-QCS 生物标志物阳性的患者显示出比多西他赛显著更优的疗效。该结果已在国际肺癌研究协会主办的 IASLC 2024 世界肺癌大会(WCLC)的主席研讨会上发表(PL02.11)。 TROP2是一种在广泛表达于NSCLC肿瘤细胞内和膜表面的蛋白质 [1,2] 。当使用传统的基于免疫组织化学(IHC)的病理学评估时，TROP2表达无法预测患者对靶向TROP2的抗体药物偶联物(ADC)的反应 [3,4] 。QCS由阿斯利康开发，是一个由病理专家全监督的计算病理学平台，可分析患者组织样本的数字化图像并精确量化肿瘤靶点在细胞内和膜表面的表达特征，如TROP2。 Datopotamab deruxtecan是一种靶向TROP2的DXd ADC药物，由第一三共发现，阿斯利康和第一三共联合开发。在本次分析中，QCS用于分析从TROPION-Lung01临床研究中采集到的患者组织样本，可为每个样本中的肿瘤细胞生成标准化膜比值。如果大多数（≥75%）肿瘤细胞的比值低于预定值（≤0.56），则患者的肿瘤被视为 TROP2-QCS 生物标志物阳性，这表明细胞质中TROP2 的比例相对更高。分析显示，非鳞状NSCLC患者中TROP2-QCS 生物标志物阳性的比例高于鳞状NSCLC患者(分别为66%和44%)。生物标志物阳性临界值以不伴可靶向基因组改变的非鳞状NSCLC患者亚组的无进展生存期(PFS)做优化，因为该亚组代表了存在重大未被满足的治疗需求且无可靶向生物标志物的人群。对于TROP2-QCS生物标志物阳性的肿瘤患者（占生物标志物可评估人群的60%，包括非鳞状和鳞状NSCLC患者），与多西他赛相比，datopotamab deruxtecan可将疾病进展或死亡风险降低43%(中位PFS 为 6.9个月 vs 4.1个月；[HR] 0.57；95% [CI] 0.41-0.79)。而在总体试验人群的初步分析中，与多西他赛相比，datopotamab deruxtecan将疾病进展或死亡风险降低了25% (PFS为4.4个月vs 3.7个月；HR 0.75；95% CI 0.62-0.91；p=0.004)，已在2023年欧洲肿瘤内科学会上公布 [5] 。在无可靶向基因组改变且TROP2-QCS生物标志物阳性的非鳞状NSCLC患者亚组中，datopotamab deruxtecan 将疾病进展或死亡风险降低了48%(PFS为7.2个月vs 4.1个月HR 0.52；95% CI 0.35-0.78)。芝加哥大学教授、该临床试验研究员Marina Garassino医学博士表示："TROP2 广泛表达于实体肿瘤细胞，包括非小细胞肺癌，但它尚未被确立为任何靶向TROP2 抗体药物偶联物的预测性生物标志物。通过这项分析并借助阿斯利康的计算病理学平台，我们可以更精确地定量测量肿瘤细胞内和膜表面的TROP2，从而确定哪些非小细胞肺癌患者最有可能从datopotamab deruxtecan 治疗中获益。" 阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤研发负责人Susan Galbraith表示："这项分析证明了我们的计算病理学平台在发现新的预测性生物标记物和显著改善 datopotamab deruxtecan 患者筛选方面的强大功能。它还具有巨大的潜力以帮助更准确地筛选更多抗体药物偶联物产品组合的患者。我们很高兴能与罗氏诊断拓展合作，验证这种针对TROP2 的探索性方法来开发伴随诊断并尽快将其应用于临床治疗。" 第一三共全球研发负责人Ken Takeshita博士表示："QCS分析结果支持了TROP2(通过定量连续评分法检测)作为datopotamab deruxtecan的预测生物标志物的潜力，并能解答为什么某些非小细胞肺癌患者的治疗应答更好。这些见解对于我们进一步了解如何更准确地识别可能受益于靶向TROP2 的抗体药物偶联物的非小细胞肺癌患者至关重要。" 在生物标志物可评估人群中，未发现新的安全性信号，并且无论TROP2表达状态如何，3 级或更高级别治疗的相关不良事件(TRAE)的发生率相似。在 TROP2-QCS 生物标志物阳性患者中，datopotamab deruxtecan和多西他赛组分别有30%和46%的患者发生3级及以上级别TRAE。最常见的3级或更高级别TRAE是口腔炎(7%，3%)和眼表事件(3%，0%)。datopotamab deruxtecan和多西他赛组分别有3%和1%的患者发生了3级及以上级别的药物相关间质性肺病事件。 TROPION-Lung01 QCS 结果摘要 TROPION-Lung01 QCS 结果摘要 CI, 置信区间；HR，风险比；ORR，客观缓解率；PFS，无进展生存期阿斯利康与罗氏诊断合作共同开发和商业化 TROP2-QCS 生物标志物伴随诊断阿斯利康和罗氏诊断正在扩大现有合作，共同开发一种新型伴随诊断，该诊断结合了阿斯利康专有的计算病理学平台QCS，将嵌入在罗氏的navify® 数字病理学图像管理系统中。罗氏诊断负责人Jill German表示："我们与阿斯利康的合作继续突破了传统肿瘤诊断的边界。通过开发超越人类能力的创新人工智能工具，该解决方案能够帮助确定哪些肿瘤患者最有可能从靶向治疗中受益，从而有可能改善患者治疗结局。" 根据此次的扩展合作，罗氏诊断和阿斯利康将基于QCS计算病理学平台，在罗氏诊断的 navify®数字病理学平台中共同开发和商业化一种新型伴随诊断，帮助病理学家确证试验性VENTANA TROP2的检测结果。作为病理科解决方案的领先供应商，罗氏诊断提供端到端的数字病理学临床工作流程解决方案，从组织染色到生成高质量数字化图像，进而使用自动临床图像分析算法进行评估。关于非小细胞肺癌 2022年，全球有超过250万人被诊断为NSCLC [6] 。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌分型中的80% [7] 。其中，约75%和25%的非小细胞肺癌为非鳞状或鳞状组织学 [8] 。虽然免疫疗法和靶向疗法改善了转移性肺癌在一线治疗后的预后，但大多数患者最终会出现疾病进展并接受化疗治疗 [9-11] 。数十年来，尽管疗效有限且存在明显的副作用，在没有其他治疗方案的情况下，化疗一直是晚期NSCLC患者的最后治疗手段 [9-11] 。 TROP2是一种在绝大多数肺癌中高度表达的蛋白质 [1] 。目前尚无针对靶向TROP2的ADC被批准用于治疗肺癌患者 [12-13] . 关于 TROPION-Lung01 临床试验 TROPION-Lung01是一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期研究，旨在评估datopotamab deruxtecan（6.0 mg/kg）与多西他赛（75 mg/m 2 ）在局部晚期或转移性NSCLC且接受过至少一种既往治疗的有/无可靶向基因组改变的人群的疗效和安全性；无已知的可靶向基因组改变的患者既往接受过同步或序贯铂类化疗和 PD-1 或 PD-L1 免疫治疗。具有可靶向基因组改变的患者之前接受过铂类化疗和已获批的靶向药物。 TROPION-Lung01 的双重主要研究终点是通过盲法独立中心审查 (BICR) 评估的PFS和 OS。关键次要终点包括研究者评估的 PFS、客观缓解率、缓解持续时间、缓解时间和由BICR和研究者评估疾病控制率以及安全性。 TROPION-Lung01 在亚洲、欧洲和南美洲地区招募了约600名患者，更多信息请访问ClinicalTrials.gov。关于 Datopotamab deruxtecan datopotamab deruxtecan是一种处于研究阶段的靶向TROP2的ADC。datopotamab deruxtecan 采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，是第一三共肿瘤产品线中的六个领先ADC 之一，也是阿斯利康 ADC科学平台中最先进的项目之一。datopotamab deruxtecan 由与札幌医科大学合作开发的人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体组成，通过基于四肽的可裂解连接子与一组拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（一种 exatecan 衍生物）相连。 datopotamab deruxtecan的全球综合开发计划正在进行中，有 20多项临床试验评估其在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、激素受体阳性/ HER2阴性乳腺癌等多种实体瘤中的疗效和安全性。该计划包括七项肺癌III期临床试验和五项乳腺癌III期临床试验，评估 datopotamab deruxtecan作为单药以及与其他疗法的联合使用。关于阿斯利康与第一三共的合作第一三共株式会社 (TSE: 4568) [简称"第一三共"] 和阿斯利康于2019年3月就德曲妥珠单抗和2020 年 7 月就datopotamab deruxtecan共同开发和商业化达成全球合作（日本除外，第一三共在日本保有独家权利）。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的制造和供应。关于阿斯利康在肺癌领域的研究阿斯利康正致力于通过早诊早治提高肺癌患者的治愈率，同时推动相关技术不断向前发展，以改善耐药患者和晚期患者的治疗结局。通过定义新的治疗靶点和评价创新疗法，阿斯利康致力于实现将最合适的药物用于能最大化获益的患者。公司丰富的产品组合包括领先的肺癌药物以及下一阶段的创新药物，包括奥希替尼和吉非替尼；度伐利尤单抗和tremelimumab；与第一三共合作开发的德曲妥珠单抗和Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）；与和黄医药合作开发的赛沃替尼以及横跨各种作用机制的新药及其组合的产品管线。阿斯利康是肺部雄心联盟（Lung Ambition Alliance ）的创始成员之一，该联盟是一个全球联盟，致力于加速创新并为肺癌患者带来有意义的改善，包括治疗和治疗以外的治疗。关于阿斯利康在肿瘤领域的研究阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。阿斯利康的肿瘤业务专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和渠道，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。新闻稿来源： https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/novel-computational-pathology-based-trop2-biomarker-for-dato-dxd-was-predictive-of-clinical-outcomes-in-patients-with-nsclc-in-tropion-lung01-phase-iii-trial.html 声明：本文可能涉及尚未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。参考文献 Mito R, et al . Clinical impact of TROP2 in non‐small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int . 2020;70(5):287-294. Shvartsur A, et al . Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes & Cancer . 2015 Mar;6(3-4): 84-105. Shimizu T, et al. J Clin Oncol 2023;41:4678-87. Heist RS, et al. J Clin Oncol . 2017;35:2790-7. Ahn M-J, et al . Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs doxetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. Presented at: ESMO Congress 2023, 20-24 October 2023 ; Madrid, Spain . LBA12. World Health Organization. Global Cancer Observatory: Lung. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/15-trachea-bronchus-and-lung-fact-sheet.pdf . Accessed September 2024 . Cancer.net. Lung Cancer – Non-Small Cell: Statistics. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/lung-cancer-non-small-cell/statistics#:~:text=NSCLC%20is%20the%20most%20common,be%20diagnosed%20with%20lung%20cancer . Accessed September 2024 . National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Factsheets: Lung and Bronchus Cancer, 1975-2017. Accessed September 2024 . Chen R, et al . Emerging therapeutic agents for advanced non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol . 2020;13(1):58. Majeed U, et al . Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol . 2021;14(1):108. Pircher, A, et al . Docetaxel in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) – An Observational Study Focusing on Symptom Improvement. Anticancer Research . 2013;33(9):3831-3836. Rodríguez-Abreau D, et al . Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Onc . 2021 Jul;32(7): 881-895. American Cancer Society. Targeted Drug Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html. Accessed September 2024 .

临床结果抗体药物偶联物临床3期临床成功

100 项与吉非替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01977	吉非替尼	L01XE02	DB00317

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
局部晚期非小细胞肺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2009-06-24
局部晚期非小细胞肺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2009-06-24
局部晚期非小细胞肺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2009-06-24
局部晚期非小细胞肺癌	挪威	AstraZeneca AB	2009-06-24
转移性非小细胞肺癌	欧盟	AstraZeneca AB	2009-06-24
转移性非小细胞肺癌	冰岛	AstraZeneca AB	2009-06-24
转移性非小细胞肺癌	列支敦士登	AstraZeneca AB	2009-06-24
转移性非小细胞肺癌	挪威	AstraZeneca AB	2009-06-24
非小细胞肺癌	美国	AstraZeneca UK Ltd.	2003-05-05
EGFR突变的非小细胞肺癌	日本	阿斯利康制药有限公司	2002-07-05

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2015-11-01
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2012-03-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2012-03-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2012-03-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	德国	AstraZeneca PLC	2012-03-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国香港	AstraZeneca PLC	2012-03-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2012-03-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	意大利	AstraZeneca PLC	2012-03-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	俄罗斯	AstraZeneca PLC	2012-03-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	韩国	AstraZeneca PLC	2012-03-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02804776 (WCLC2024) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌新辅助 EGFR Mutation	13	Neoadjuvant Gefitinib 250 mg	獵簾夢鬱窪範觸網範窪(獵積獵獵膚餘衊鬱壓鹹) = 獵壓網鹽製壓網憲蓋願膚製蓋觸鑰膚餘遞鑰夢 (網範餘積壓衊壓顧鹽繭 ) 更多	积极	2024-09-09
WCLC2024	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌	-	Neoadjuvant Gefitinib 250 mg	衊鏇簾廠網膚襯範窪淵(構廠願餘鬱鬱餘艱壓獵) = 襯繭憲網齋範積積膚構齋壓艱鬱糧壓選艱獵襯 (廠艱膚遞膚齋衊顧窪鬱 ) 更多	-	2024-09-09
NCT01513174 (GOAL, CTgov)	临床1/2期	EGFR阳性非小细胞肺癌	186	Gefitinib (Control Gefitinib)	窪範襯獵壓範憲積積獵(餘窪鑰壓廠鏇獵夢壓淵) = 簾簾積夢積衊顧簾齋襯範鏇網範積淵膚範鬱築 (遞憲艱襯鹽壓憲鏇鹽蓋, 獵鹽壓網廠網願選鹽繭 ~ 鏇網構襯餘襯醖選憲窪) 更多	-	2024-06-28
NCT01513174 (GOAL, CTgov)	临床1/2期	EGFR阳性非小细胞肺癌	186	Olaparib+Gefitinib (Experimental: Gefitinib in Combination With Olaparib)	窪範襯獵壓範憲積積獵(餘窪鑰壓廠鏇獵夢壓淵) = 構積廠範壓顧艱餘衊獵範鏇網範積淵膚範鬱築 (遞憲艱襯鹽壓憲鏇鹽蓋, 醖簾糧繭繭壓築憲遞襯 ~ 簾築鑰觸艱鬱壓鏇網願) 更多	-	2024-06-28
JPRN-UMIN000041957 (LC-SCRUM-TRY, ASCO2024)	N/A	EGFR-mutated \| MET copy number gains	1,559	EGFR-TKI	觸鹽鏇壓醖廠鑰網醖鹹(願夢範鏇積選襯艱艱願) = 鹹顧選淵膚餘遞積鏇襯醖膚壓餘壓餘製鏇鹹願 (齋糧鹹網鹹選餘構構糧 ) 更多	不佳	2024-05-24
JPRN-UMIN000041957 (LC-SCRUM-TRY, ASCO2024)	N/A	EGFR-mutated \| MET copy number gains	1,559	EGFR-TKI	觸鹽鏇壓醖廠鑰網醖鹹(願夢範鏇積選襯艱艱願) = 構鹹範齋範鹽壓艱淵鹹醖膚壓餘壓餘製鏇鹹願 (齋糧鹹網鹹選餘構構糧 ) 更多	不佳	2024-05-24
ESMO2023 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR L858R	80	Gefitinib	築憲艱觸選艱夢壓選製(艱廠觸鹹齋膚遞憲醖夢) = 膚鑰鬱淵蓋繭鹹遞憲壓鹽獵獵顧鏇壓繭繭衊鏇 (淵膚糧窪範齋積餘夢鹽 ) 更多	积极	2023-10-23
ESMO2023 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR L858R	80	Gefitinib + Bevacizumab	築憲艱觸選艱夢壓選製(艱廠觸鹹齋膚遞憲醖夢) = 窪鹹顧壓壓鏇衊壓鬱獵鹽獵獵顧鏇壓繭繭衊鏇 (淵膚糧窪範齋積餘夢鹽 ) 更多	积极	2023-10-23
ASCO2023	N/A	非小细胞肺癌	806	EGFR-TKI retreatment	餘襯衊醖選構遞構選餘(糧製製鬱構積餘獵窪構) = 夢醖築製齋窪衊壓觸獵憲鬱壓餘憲憲廠糧淵憲 (簾蓋簾鬱製製觸艱廠鹹, 0.54 ~ 0.72) 更多	积极	2023-05-31
ESMO_TAT2023 人工标引	N/A	宫颈癌	30	Gefitinib 250 mg	憲網廠鬱鏇憲範膚鏇網(網壓製壓簾鬱夢積遞觸) = 鹹糧糧顧鏇築觸鹽夢衊廠蓋積範遞夢鏇觸網餘 (簾窪淵襯獵膚選觸製壓 ) 更多	积极	2023-03-06
CSCO2022	N/A	肺癌	468	EGFR-TKI	窪選艱鹹蓋夢鹽夢窪窪(憲窪遞願鹽鹹構遞網選) = 夢獵選蓋鹽網齋繭醖糧顧獵願廠獵築窪蓋遞願 (選鹹夢淵鏇構齋襯構選, 26.24 ~ 34.36) 更多	-	2022-09-21
CSCO2022	N/A	晚期非小细胞肺癌	27	射波刀联合EGFR-TKI	鑰顧糧窪齋糧蓋積顧顧(糧齋衊蓋衊襯憲廠構觸) = 網夢鏇壓構簾襯艱選壓製鹹範構積積鬱積蓋鏇 (膚觸鬱繭鏇鏇鑰顧鹹網 ) 更多	-	2022-09-21
CSCO2022	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 \| 二线	510	gefitinib	觸憲積遞鏇鹹積糧醖鑰(選簾膚淵糧鹽淵願鹽範) = 製願餘窪艱膚淵鹽範選襯壓夢憲餘鹹範鹽襯遞 (膚遞襯顧積積鹹觸廠醖 ) 更多	-	2022-09-21
CSCO2022	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 \| 二线	510	erlotinib	觸憲積遞鏇鹹積糧醖鑰(選簾膚淵糧鹽淵願鹽範) = 願糧餘衊壓艱簾艱壓夢襯壓夢憲餘鹹範鹽襯遞 (膚遞襯顧積積鹹觸廠醖 ) 更多	-	2022-09-21