Lamivudine

*仅供医学专业人士阅读参考非遗传性的晚发型阿尔茨海默病（LOAD）是最常见的AD形式，占全部AD病例的95%以上，但目前，我们仍然没有LOAD特异性疾病模型。AD的关键神经元特征包括细胞外的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、细胞内的神经原纤维缠结和神经元丢失，对这些病理特征的建模很大程度上依赖于携带常染色体显性AD（ADAD）致病基因的细胞和动物。干细胞和重编程技术使得疾病建模发生了飞跃的进展，但是重编程后的诱导性多能干细胞（iPSC）会将供体细胞的年龄特征重置到胎儿阶段，这对于年龄相关疾病的建模并不算是一个好消息，例如，来自AD患者的iPSC衍生的神经元能够表现出Aβ42、活性GSK-3β、磷酸化tau、核内体异常和氧化应激，但晚期神经病理学特征，包括不溶性tau形成和神经退行性病变尚未得到呈现。直接细胞重编程可以保留非神经体细胞中的衰老特征，如表观遗传年龄、端粒长度和基因表达变化。华盛顿大学医学院的研究团队开发了一种基于小分子RNA（miRNA）的直接重编程方法，使用miR-9/9*和miR-124对LOAD患者的成纤维细胞进行重编程，衍生而来的神经元可以呈现出Aβ和tau的沉积，以及年龄相关转座子失调特征。他们还发现，抑制反转座子失调可以挽救神经退行性变和减少Aβ沉积。研究结果发表在今天的《科学》杂志上[1]。这是首次成功地让干细胞衍生的神经元表现出AD的关键特征，包括Aβ的形成、tau的沉积和神经元的死亡[2]。研究人员从10名AD患者（4名ADAD和6名LOAD）和17名年龄、性别相匹配的健康对照中收集了成纤维细胞，使用miR-9/9*和miR-124，以及转录因子NEUROD2和MYT1L进行重编程，衍生出了高度富集的神经元。他们设计了两种3D培养方法：薄凝胶培养和高细胞密度组装球形结构，前者可以对单个神经元进行形态学分析，后者简称为球状体。培养出的单个神经元和球状体都表达标准的成熟神经元标志物，不表达星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞等非神经元标志物。LOAD来源的神经元表达神经元标志物ADAD的发病是由基因突变直接驱动的，因此，研究人员首先检测了携带PSEN1或APP突变的ADAD患者来源的重编程神经元，在单个神经元和球状体中，检测到Aβ的沉积和Aβ依赖性的tau病理，并且表现出自发性神经退行性变。由于在ADAD中的成功，研究人员接下来着手验证LOAD患者来源的重编程神经元是否同样具有AD的特征。在22岁的年轻健康人来源的单个神经元中，Aβ沉积很少，但随年龄的增长逐渐变得明显。来自60-89岁的LOAD患者来源的单个神经元中，Aβ沉积相比年龄匹配的对照更高，球状体也有类似的现象。单个神经元和球状体中的Aβ沉积在tau病理方面，LOAD来源的神经元与健康对照相比，3R和4R tau的比值没有显著差异，这与AD是一种混合的3R/4R tau蛋白病的概念相一致。LOAD来源的神经元的tau磷酸化水平随着年龄的增长而增加，且显著高于健康对照。此外，LOAD来源的神经元还具有更高水平的MC1 tau抗体，它可以识别构象异常的tau。在营养不良神经突位置，LOAD来源的神经元表现出K63-泛素阳性致病性tau信号升高和具有播种能力的tau。在有Aβ和tau病理的“加持”下，LOAD来源的单个神经元和球状体都观察到了自发性神经退行性变和突触形成的损伤。LOAD来源的神经元死亡更多LOAD来源的神经元的转录组分析显示出832个差异表达基因，基因功能注释表明，炎症、AD和认知障碍是差异表达基因相关的主要“词条”，基因表达增加的主要为炎症和免疫反应相关途径，下降的主要为核小体组装、端粒和记忆相关。此前有研究显示，在衰老过程中，反转录转座子（RTE）的失调可能会触发炎症反应，果蝇研究也发现抑制RTE降低了tau激活和诱导的神经毒性，因此，研究人员进行了检测，他们发现，重编程的球状体中也有年龄依赖性的RTE表达变化，反转录酶抑制剂拉米夫定破坏LOAD神经元中的RTE失调，导致Aβ、tau病理、神经元死亡和DNA损伤减少，并且与炎症相关基因的表达变化相关。综上所述，这项研究验证了miRNA诱导的LOAD神经元在模拟AD神经病理学的可行性。这些神经元为了解衰老如何影响LOAD患者神经退行性变提供了平台。研究人员指出，未来的研究目标应该是确定与AD发病机制有关的其他衰老机制，与神经元中AD风险基因表达相关的机制，以及可能影响患者来源神经元中AD病理特征与其他脑类型细胞的相互作用。参考文献：[1] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2992[2] https://medicine.wustl.edu/news/aging-related-genomic-culprit-found-in-alzheimers-disease/本文作者丨应雨妍

重磅HIV老药头对头 两款HIV老药的头对头，重点却在增重上？ 当地时间2024年7月23日，GSK子公司ViiV Healthcare宣布，旗下HIV治疗药物Dovato在与吉利德Biktarvy的头对头PASO DOBLE研究中，取得积极结果。 图片来源：GSK官网 研究结果显示，随访时间为48周时，Dovato组体内病毒RNA≥50拷贝/mL的比例（2.2%）与Biktarvy组（0.7%）相比达非劣效性（差异风险为1.4%，95%CI：-0.5-3.4），达到主要终点。 其中，Biktarvy组有一名患者在治疗期间出现确认病毒学失败（即首次评估HIV-1 RNA≥50拷贝/毫升，然后接续第二次评估HIV-1 RNA≥200拷贝/毫升），而Dovato组并未发现。 次要终点上，随访时间为48周时，Dovato组平均体重增加了0.89kg，而Biktarvy组平均体重增加了1.81kg，两组相差0.92kg（95% CI：0.17-1.66）。 在体重增加超过5%的患者中，Dovato组的比例为20%，而Biktarvy组为29.9%。且该研究发现，Dovato组的体重变化与不同性别、既往治疗方案无关，而Biktarvy组会受既往治疗方案显著影响。 ViiV的首席医学官Harmony Garges称“这是一个有意义的结果，因为治疗相关的体重增加对许多艾滋病患者来说是一个重要问题。” 这很有意思，在笔者印象中，HIV患者通常都会出现消瘦。20世纪80年代时期，在撒哈拉以南非洲的部分地区，还将与HIV相关的体重减轻称为“瘦病”。 为何如今，反而是体重增加成了问题？ HIV增重争议 据悉，目前关于HIV患者治疗的体重增加的原因尚未阐明，但均将目光聚焦在了抗反转录病毒治疗（ART）上，Dovato与Biktarvy均是ART。 西现有主流观点包括两种：一是，体重增加直接由ART药物本身引起，且与患者本身的健康恢复无关；二是，体重增加属于ART治疗后，患者健康恢复的表现。 两者争议的核心就是，体重增加属于正常康复反应，还是受到了ART药物效应的放大？ 真实结果暂不得知，但HIV的体重管理确实备受关注。根据我国《HIV感染抗反转录病毒治疗后肥胖患者体重管理专家共识》（2024版）共识意见3可见： HIV感染可能通过多种机制导致体重下降，启动ART后的体重增加是健康恢复的表现之一。 对于基线CD4+T 细胞计数较低（<200/μL）和/或HIV病毒载量较高（>10 万拷贝/mL）的HIV感染者，应关注并预防ART后体重增加过快和肥胖的发生。 国内外众多研究表明，基线CD4细胞计数低与体重增加具有强相关性。由此可见，HIV患者治疗的体重增加的影响原因未明，上述头对头PASO DOBLE研究还应该增加，包括两组受试者的年龄分析、人种分析、排除既往药物干扰、患者如今CD4细胞计数等多个队列。 此外，两组体重增加超过5%的患者比例差距较大，但调整后平均增重水平仅相差0.92kg，这意味着什么？ 再再者，假设Dovato在体重控制方面要优于Biktarvy，但疗效相同，这是否意味着体重增加可能由ART直接引起？ 因因为Dovato是两种抗逆转录病毒药物的复方制剂，即多替拉韦（DTG）与拉米夫定（3TC）；而Biktarvy是三种抗逆转录病毒药物的复方制剂，即比克替拉韦（BIC）、恩曲他滨（FTC）以及替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。 结语 HHIV患者将服用的药物统称为“糖”，这是一种俚语，用来指代ART。 虽然这是种为了保护隐私的说法，但HIV患者在服药后确实加大了体重增加的概率。 算是一语成谶，希望未来更多HIV患者可以在关注CD4细胞（小四）的同时，也关注自身体重的变化。 参考资料： GSK官网 clinicaltrials.gov 《HIV感染抗反转录病毒治疗后肥胖患者体重管理专家共识》 其他公开资料 封面图来源：电影《破坏之王》 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 对话诺和诺德全球高管！诺和诺德「中国研发日」报名通道开启 一个靶点，60年的“误解” 「肝炎」新药，下一个赛点在哪儿？ 点击这里，发现价值信息！