Inavolisib

引言 PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞生长、存活和代谢等关键细胞过程中扮演重要角色。该通路的失调与肿瘤发生、治疗抵抗和疾病进展密切相关，使其成为抗癌药物开发的一个极具吸引力的靶点。尽管针对PI3K/AKT/mTOR通路的药物研发已持续数十年，但早期泛PI3K、泛AKT以及双重PI3K/mTOR抑制剂的临床应用经验表明，其在疗效、安全性和耐受性方面存在挑战。随着新一代、更有效的PI3K/AKT/mTOR抑制剂进入临床，深入理解其常见毒性（高血糖、皮疹、口腔炎、腹泻）的表现、特征和管理策略，对于优化患者结局变得至关重要。本综述旨在总结已获批PI3K/AKT/mTOR通路靶向疗法相关的临床试验安全性数据，并为将这些疗法整合到临床实践中提供指导。 PI3K抑制剂 在PI3K的四种亚型（α, β, γ, δ）中，PIK3CA（编码催化亚基α）是实体瘤中最常发生突变的基因。约35%-40%的激素受体（HR）阳性乳腺癌患者携带激活性的PIK3CA突变，这些患者预后较差，可能从有效的PI3K靶向治疗中获益。由于泛PI3K抑制剂buparlisib和PI3Kβ保留性抑制剂taselisib的不良事件（AE）相关治疗中止率较高，PI3K抑制剂的研发重点转向了具有更高α亚型选择性的药物。 PI3Kα抑制剂alpelisib联合fulvestrant已获批用于内分泌治疗经治的、携带PIK3CA突变的HR阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者，其依据是III期SOLAR-1研究的结果。然而，由于alpelisib的安全性谱，其在临床实践中的应用面临挑战。Inavolisib是一种强效、选择性的PI3Kα抑制剂，并能促进突变型p110α降解。这些特性提供了更宽的治疗窗，使得药物联合性更好，并能实现持续的通路抑制。基于III期INAVO120研究的初步分析结果，inavolisib联合palbociclib和fulvestrant已获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性、内分泌耐药的晚期乳腺癌患者，适用于辅助内分泌治疗期间或完成后复发的患者。该联合方案也近期获得欧洲药品管理局批准，用于PIK3CA突变、雌激素受体阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，适用于辅助内分泌治疗期间或完成后12个月内复发的患者。最终分析显示，该方案具有显著的总生存获益。 AKT抑制剂 Capivasertib是一种小分子抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型。该药联合fulvestrant已在美国获批，用于治疗HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者携带一种或多种PIK3CA、AKT1或PTEN改变，并且在转移性 setting 中接受内分泌治疗后进展，或在辅助治疗期间或完成后12个月内复发。在欧盟，其获批用于内分泌治疗后复发/进展的患者。该批准基于III期CAPItello-291研究的结果。 mTOR抑制剂 Everolimus是一种mTOR抑制剂，依据III期BOLERO-2研究的结果，该药联合exemestane获批用于治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的绝经后女性，适用于非甾体芳香化酶抑制剂治疗后复发/进展的患者。在细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂获批之前，everolimus联合tamoxifen或fulvestrant曾在II期TAMRAD和PrE0102试验中进行研究。在CDK4/6抑制剂经治患者中评估everolimus联合fulvestrant的ALCINA研究结果已经发表，同时也有一些关于CDK4/6抑制剂治疗后使用everolimus的真实世界数据；然而，目前仍缺乏前瞻性随机对照试验的数据。正在进行的努力包括III期evERA BC研究，该研究在CDK4/6抑制剂经治的雌激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，比较everolimus联合giredestrant与everolimus联合医生选择的标准内分泌治疗的疗效。 生物标志物检测 生物标志物检测对于确保患者在合适的场景下接受PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗至关重要。乳腺癌PIK3CA突变检测通常在一线治疗后进行，这与基于已获批疗法的当前治疗流程一致。近期inavolisib获批用于辅助内分泌治疗期间或完成后复发的晚期乳腺癌患者，凸显了早期进行PIK3CA检测的重要性。生物标志物检测也可指导治疗选择，例如，针对ESR1突变可选择elacestrant，针对PIK3CA突变可选择alpelisib或inavolisib，针对PIK3CA/AKT/PTEN通路改变或BRCA突变可分别选择capivasertib或聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。此外，检测PTEN缺失（通过PTEN突变检测或PTEN免疫组化，但对后者需谨慎，因为某些PTEN突变仍允许蛋白质合成但缺乏其肿瘤抑制功能所必需的功能性磷酸酶结构域）有助于识别对PI3K抑制剂耐药或对AKT抑制剂更敏感的患者。 生物标志物检测的一个关键考虑因素是样本类型。PIK3CA突变是主干性突变，可以使用组织或血浆样本，通过已获批的聚合酶链式反应（PCR）或下一代测序（NGS）技术在原发肿瘤或转移灶中进行检测。相比之下，PTEN改变检测使用组织样本更为可靠。 值得注意的是，everolimus获批用于所有HR阳性乳腺癌患者，而非特定的生物标志物人群。everolimus的疗效生物标志物是后续研究的。对于即将上市的PI3K/AKT/mTOR抑制剂，早期进行生物标志物检测对于指导一线治疗决策至关重要。 PI3K/AKT/mTOR通路介导的副作用作用机制 PI3K/AKT/mTOR抑制剂引起高血糖、口腔炎、皮疹和腹泻的作用机制总结如下： •高血糖：可能由抑制胰岛素依赖性信号传导引起，影响糖原合成和葡萄糖摄取。PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂阻断AKT介导的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位，导致肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取减少，进而信号传导至胰腺增加胰岛素产生。同时还会增加糖原分解和糖异生，进一步升高血糖水平和胰岛素产生。如果患者无法产生足够的胰岛素（未诊断的糖尿病前期，由于亚急性β细胞耗竭或慢性β细胞质量减少）或产生AKT介导的胰岛素抵抗，则会发生高血糖。尽管胰岛素治疗可以纠正高血糖，但过量的胰岛素可能会降低PI3K抑制剂对肿瘤的疗效，这在此背景下代表了治疗肿瘤和预防高血糖副作用之间的脱节。 •皮疹：可能由抑制PI3K/AKT/mTOR通路后，角质形成细胞生长和分化减少引起。 •口腔炎：可能由促生存蛋白减少导致上皮细胞凋亡，同时促进促炎细胞因子分泌和巨噬细胞募集导致自噬引起。 •腹泻：主要由肠道稳态破坏、肠细胞功能和存活率降低、粘膜免疫改变和炎症驱动。腹泻也与PI3Kδ抑制剂相关，可能通过T细胞失调引起。 常见毒性特征与监测 本综述总结了everolimus、alpelisib、capivasertib和inavolisib在III期临床试验中常见毒性的数据。进行跨试验比较需谨慎，因为试验设计、患者人群、分析方法和报告方法存在差异。值得注意的是，这些试验使用的AE报告指南不同。美国国立癌症研究院常见不良事件评价标准（CTCAE）v3（用于BOLERO-2）和v4（用于SOLAR-1）根据空腹血糖（FBG）水平对高血糖进行分级，而v5（用于CAPItello-291和INAVO120）则反映干预措施。v5导致的高级别事件较少，因为仅当患者需要住院或静脉治疗时才定义为3级。使用口服药物（如二甲双胍或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）管理的事件属于1-2级，这将许多先前的高级别事件重新分类。许多人认为v5能更好地反映患者负担，因为许多癌症患者会经历短暂或轻微的治疗相关高血糖，无需紧急干预。各试验对糖化血红蛋白（HbA1c）和FBG水平的排除标准也不同。最后，INAVO120使用分组术语报告AE，SOLAR-1和CAPItello-291同时使用首选术语和分组术语（BOLERO-2未指定报告术语）。 高血糖 使用alpelisib、capivasertib和inavolisib治疗时，高血糖通常发生在治疗的第一个月内。使用everolimus治疗时，超过一半的≥2级高血糖事件发生在最初6周内，BOLERO-2中46%的3-4级事件在中位29.1周后缓解至≤1级。一项回顾性研究显示，alpelisib在真实世界中的高血糖发生率显著高于临床试验。Capivasertib的低高血糖发生率和严重度可能与其间歇给药方案（用药4天，停药3天）有关。在INAVO120研究中经历高FBG（>160 mg/dl）的54名患者中，52名（96%）观察到改善≥1级，从首次事件到改善的中位时间为8天。 应频繁、仔细地监测患者的FBG水平以识别高血糖。患者需禁食8-12小时，并在给药前采集血液样本进行FBG检测。对于alpelisib，最初在治疗的头两周至少每周检测一次，然后至少每4周一次，并根据临床需要调整。HbA1c水平也应每3个月监测一次，并根据临床需要调整。SOLAR-1方案修订后增加了第8天的门诊访视以识别可能的高血糖。Inavolisib的美国处方信息指出，应在治疗开始前和治疗期间定期评估FBG和HbA1c，并优化血糖。对于开始治疗后出现高血糖的患者，标签建议在治疗开始后第一周每3天监测一次FBG，随后3周每周一次，接下来8周每两周一次，之后每4周一次，并根据临床需要调整。HbA1c应每3个月监测一次，并根据临床需要调整。在INAVO120方案中，强制要求在第一个治疗周期的第1、4、8、15和22天监测FBG；第二和第三个周期的第1和15天；以及后续周期的第1天。方案还计划每三个治疗周期监测一次HbA1c，每个治疗周期监测一次空腹血胰岛素。Capivasertib的美国处方信息近期根据上市后证据进行了更新，包括在第1、2、4、6和8周的周中第3或4天监测FBG，之后每月一次，以及治疗期间每3个月监测一次HbA1c。 作为测量FBG的替代方法，可使用持续葡萄糖监测来实时跟踪血糖水平，目标是使一天中超过90%的时间血糖保持在70至250 mg/dl之间。应考虑家庭血糖监测，特别是对于高血糖风险高的患者。高血糖症状包括过度口渴、排尿更频繁、尿量高于平常、食欲增加但体重减轻。在极少数情况下，患者若发生糖尿病酮症酸中毒，应通过使用生理盐水进行液体置换，随后进行胰岛素治疗和钾置换，以及对于pH值持续偏低或严重磷酸盐缺乏的患者进行碳酸氢盐或磷酸盐治疗来管理。 皮疹 使用alpelisib、capivasertib和inavolisib治疗时，皮疹通常发生在治疗的第一个月内；然而，inavolisib治疗未见严重皮疹（如中毒性表皮坏死松解症、游走性红斑或Stevens-Johnson综合征）报告。SOLAR-1方案包括了第8天的门诊访视以识别可能的皮肤毒性。应建议患者立即报告症状，临床医生应在患者访视时监测潜在的皮肤反应。最常见的表现是斑丘疹，其特征是存在斑疹（平坦）和丘疹（隆起）；常影响上躯干，向心性扩散，并伴有瘙痒（强烈的瘙痒感）。 口腔炎 在BOLERO-2中，超过三分之一的≥2级口腔炎事件发生在治疗的头两周内；97%的≥3级事件在剂量中断/减少后中位3.1周内缓解至≤1级，82%在中位7.4周后完全缓解。在INAVO120中，口腔炎通常发生在inavolisib治疗的第一个月内。临床医生应在患者访视时监测潜在的口腔炎；应建议患者立即报告症状。口腔炎的特征是口腔黏膜溃疡或炎症，通常表现为口腔内的红色、灼伤样或溃疡样疮口。 腹泻 对于alpelisib，如SOLAR-1和真实世界数据分析所示，腹泻在整个治疗过程中均可观察到。在CAPItello-291和INAVO120中，腹泻通常分别发生在inavolisib和capivasertib治疗的第一个月内。临床医生应在每个治疗周期开始时询问患者是否出现腹泻或相关症状；应建议患者立即报告症状。 常见毒性准备策略 高血糖 在SOLAR-1和INAVO120中，建议FBG ≥100 mg/dl的患者少食多餐、采用低碳水化合物高纤维饮食、平衡全天的碳水化合物摄入，并酌情进行锻炼。METALLICA试验证明，预防性使用二甲双胍可降低alpelisib引起的高血糖发生率和严重程度。INAVO120方案建议高血糖高风险患者预防性使用二甲双胍，inavolisib的美国处方信息建议在开始治疗前检测FBG和HbA1c，并优化FBG。 美国糖尿病协会指出了发生糖尿病的若干风险因素，包括年龄、性别、妊娠期糖尿病史、家族史、高血压、体力活动水平、种族/民族和体重指数（BMI）。临床医生在使用PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗患者时应考虑这些因素，以及基线HbA1c、单核细胞和FBG水平升高，并考虑咨询糖尿病专家。目前的临床数据仅限于特定的试验人群；因此，缺乏代表因糖尿病状况、HbA1c和FBG水平等资格标准而被排除在试验之外的患者的數據。本综述中的建议基于现有证据，临床医生在临床实践中应用时应考虑个体患者和疾病特征。现有的美国糖尿病协会指南建议在治疗期间通过饮食和生活方式改变来降低高血糖风险，这与SOLAR-1和INAVO120的建议相似。也可以考虑医疗干预，例如预防性使用二甲双胍。作者推荐开始二甲双胍治疗并逐渐增加至最大耐受剂量。如果需要，可以联合使用SGLT2抑制剂。对于BMI >30 kg/m2的患者可使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂；但需考虑恶病质和营养不良的风险。此后，可按以下顺序使用其他治疗：加用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或噻唑烷二酮类，然后使用磺酰脲类，最后使用胰岛素。 皮疹 在SOLAR-1中，推荐使用非镇静抗组胺药进行预防，以减轻alpelisib引起皮疹的严重程度；接受预防性抗皮疹药物治疗的患者中有26.7%出现皮疹。接受预防性皮疹治疗的患者，其任何级别和3级事件的发生率均低于未接受预防性治疗的患者。由于inavolisib因其高α亚型选择性，观察到的皮疹通常为低级别，因此INAVO120方案未包含皮疹预防措施。正如预期，INAVO120中未观察到≥3级皮疹。类似地，CAPItello-291不允许主要皮疹预防；然而，皮疹是该研究中最常见的≥3级AE，发生在12.1%的患者中。 建议接受alpelisib治疗的患者在治疗头4周内预防性使用非镇静抗组胺药。在alpelisib治疗的头45-60天内预防性使用西替利嗪10 mg/日显示可能降低皮疹严重程度。INAVO120方案或inavolisib、capivasertib的美国处方信息中未推荐皮疹准备策略。 口腔炎 基于SWISH试验结果，预防性使用地塞米松漱口水已成为预防接受everolimus治疗患者发生口腔炎的标准治疗。SOLAR-1方案未包含口腔炎的预防措施。 INAVO120方案建议接受inavolisib治疗的患者预防性使用地塞米松漱口水，INAVO120中20%使用地塞米松漱口水的患者是预防性使用的；如果无法获得地塞米松，可使用局部麻醉剂、抗组胺药、皮质类固醇、抗酸剂、抗真菌药和/或抗生素的组合。美国处方信息推荐使用含皮质类固醇的漱口水治疗口腔炎，而非预防性使用。对于everolimus，美国处方信息也推荐预防性使用局部治疗，如不含酒精的皮质类固醇漱口水，并已证明可消除所有3级和大多数2级与治疗相关的口腔炎。接受PI3K抑制剂治疗时，患者还应进行饮食和生活方式调整，如避免辛辣/酸性/咸味食物和刺激性漱口水，以降低口腔炎风险。 腹泻 在SOLAR-1中，回顾了患者病史，了解过去12个月内任何可能提示接受alpelisib治疗期间存在腹泻风险的既往用药（如泻药）或致腹泻疾病/状况（如结肠手术、腹部和盆腔放疗、夜间腹泻、疼痛、溃疡性结肠炎）；患者应在治疗前停用所有止泻药，并进行基线临床/实验室检查以排除沙门氏菌、艰难梭菌、弯曲杆菌、贾第鞭毛虫、内阿米巴或隐孢子虫的携带状态，这些可能在免疫抑制患者中导致机会性感染。INAVO120方案不允许在开始研究治疗前预防性给予止泻药；然而，允许在治疗期间使用它们来管理腹泻事件。与此一致，inavolisib的美国处方信息未包含预防性止泻药。CAPItello-291不允许主要腹泻预防。 常见毒性管理 高血糖 高血糖管理的主要目标是在治疗的头几周内检测和治疗发生急性高血糖的患者，防止其出现并发症。二甲双胍是临床试验中最常见的高血糖治疗药物。二甲双胍治疗应从500 mg/日开始（对于早期出现显著高血糖的患者为1000 mg），每3-4周以500 mg为间隔递增至最大剂量2000 mg，直至不耐受。优选缓释制剂；速释制剂在日剂量超过500 mg时应分两次给药。如果高血糖无法通过二甲双胍（以及根据肿瘤科医生经验/信心可能联合SGLT2抑制剂）管理，应咨询内分泌专家以获取指导。试验中使用的其他治疗包括SGLT2抑制剂、磺酰脲类、DPP-4抑制剂和胰岛素，以及碳水化合物限制等饮食。观察性数据显示，每日口服一次的SGLT2抑制剂可能比二甲双胍更快地降低高血糖。通常，应避免在PI3K诱导的高血糖管理中使用磺酰脲类，因其存在反跳性低血糖风险。在SOLAR-1中，为管理高血糖，12名糖尿病患者中有5人、159名糖尿病前期患者中有34人、113名基线血糖正常者中有13人使用了胰岛素；33名患者接受长期胰岛素治疗（>2天），而19名患者将胰岛素作为抢救药物。 在急性期（头几周）之后，高血糖管理与2型糖尿病相似，监测和治疗决策应与糖尿病专家合作进行。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出，对于1-2级高血糖（CTCAE v4中FBG >正常值上限（ULN）至250 mg/dl），临床医生应遵循国际糖尿病治疗建议，包括口服降糖药和基础胰岛素。应使用治疗中断和剂量减少来管理2级（FBG >160-250 mg/dl）和3级（FBG >250-500 mg/dl）高血糖，对于4级（FBG >500 mg/dl）高血糖应停止治疗。然而，按严重程度管理高血糖的指导变得复杂，因为在CTCAE v5（如CAPItello-291和INAVO120所用）中，高血糖级别不再对应特定的血糖范围。此外，尽管测量FBG是肿瘤学的标准方法，但临床实践中认为餐后血糖水平是更好的高血糖指标。美国糖尿病协会建议患有共存健康问题的老年患者HbA1c<8%。由于这相当于平均血糖183 mg/dl，因此餐后血糖<250 mg>如果接受alpelisib治疗的患者出现高血糖，应根据临床需要监测FBG，并至少每周两次直至FBG降至正常水平。接受alpelisib治疗并服用降糖药的患者，应至少在前8周每周监测一次FBG，之后每两周一次，并根据临床需要调整。有关everolimus、alpelisib、capivasertib和inavolisib治疗期间高血糖管理的美国处方信息或产品特征摘要中的信息已总结，管理工作流程如图所示。就实践指导而言，如果患者接受PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂时出现高血糖，临床医生应考虑咨询内分泌专家或糖尿病专家。高血糖高风险患者应提供家庭血糖监测，接受在家检查FBG的教育，并考虑糖尿病饮食或生活方式改变。在开始capivasertib治疗前，应进行FBG检测并优化血糖水平；随后在开始治疗后第1、2、4、6和8周进行进一步检测，之后每月一次。开始everolimus治疗前和治疗期间也需要监测高血糖，当everolimus与其它可能引起高血糖的药物合用时需要更频繁的监测。 皮疹 临床试验中最常用的抗皮疹药物是类固醇（局部、口服、静脉和透皮）和抗组胺药（非索非那定、地氯雷他定、羟嗪和氯雷他定）。在SOLAR-1中发生皮疹的153名患者中，33.3%使用了局部类固醇，72.5%使用了口服、静脉或透皮类固醇；在皮疹发生前接受抗皮疹药物治疗的患者中，抗组胺药是最常见的治疗（86名患者中的60名；69.8%）。使用benralizumab抑制白细胞介素-5（IL-5）显示可显著减轻接受alpelisib治疗患者的皮疹严重程度，并且在再次挑战时，患者经历的皮肤反应减弱，生活质量改善，治疗依从时间延长。在CAPItello-291中接受capivasertib治疗的患者中，109名患者需要治疗皮疹；其中分别有75、64和28名患者使用了抗组胺药、局部类固醇和全身性类

2026罗氏JPM的分享题为：带来下一个创新的周期，是由罗氏制药的head Teresa带来的。 首先，罗氏表达了2026年要做好三件事： 第一件事，最大化目前已经上市产品的价值，它们将会驱动罗氏的业务持续增长到2028年。目前罗氏有17个重磅产品驱动着不同业务领域的增长，如何评价一个产品是不是重磅产品呢？罗氏的标准是年销售额可以达到10亿瑞士法郎。 那么这17个重磅产品分别是什么呢？我们从罗氏最强大的领域开始看起， 肿瘤：肺癌Alecensa (安圣莎)，血液肿瘤Venclexta (维奈克拉，艾伯维合作)，淋巴瘤Polivy (优罗华)，实体瘤Tecentriq (泰圣奇)，乳腺癌Perjeta (帕捷特)，乳腺癌Phesgo(帕妥珠单抗/曲妥珠单抗组合)，乳腺癌Kadcyla (赫赛莱)； 当然还有曾经带给罗氏辉煌的“三驾马车”，虽然面临生物类似物竞争，但在 2024 财年销售额仍超过 10 亿瑞郎，它们是：实体瘤Avastin (安维汀)，乳腺癌Herceptin (赫赛汀)，淋巴瘤MabThera (美罗华)。 然后是 血液：血友病Hemlibra (艾美赛珠单抗)； 神经科学：多发性硬化Ocrevus (奥瑞珠单抗)，脊髓性肌萎缩症Evrysdi (艾满欣) 免疫学：脊髓性肌萎缩症Evrysdi (艾满欣)，过敏Xolair（茁乐，诺华合作），肾科Gazyva (佳罗华，淋巴瘤也有涉及)，类风关Actemra (雅美罗) 眼科：眼底黄斑疾病Vabysmo (罗视佳) 所以，结合这个，我们可以看到曾经和当下的罗氏，它什么最强了吧？今天这套片子将帮助我们看到罗氏的未来。 第二件事，做好关键产品的上市，那些即将上市的产品和适应症也会进一步驱动公司业务自26年以后的增长。 第三件事，推动新一代产品分子开发的进展，这里罗氏特意用了一个词，post bar，说明这些分子是罗氏通过谨慎评估筛选出来的，是有一定标准的，结合举例，自然是患者群体够大，未被满足需求够高的疾病领域和产品，比如阿尔兹海默症和减肥。可能是眼红礼来这几年在资本市场的表现，所以罗氏也要把战略重点触及到这些一旦取得进展便足以撬动增长的疾病领域。 所以，罗氏正在努力拓宽并使自己的管线更加多样化，而不是像之前更侧重于聚焦在肿瘤，这里它用了一个词，transformational potential，想必这里的transformational不仅仅意味着推动治疗领域的变革，同时也可以理解为罗氏带来巨大的变革。 那么做好这三件事的基石又是什么？罗氏认为首先是在做生意上的高度自律，这很好理解就是财务自律，要控制财务预算嘛，其次就是在做研究上的高度严谨，这个研究我觉得有两个方面，一个是科学证据数据上的严谨，一个是端对端科学数据转化为商业价值上的严谨。只有这样才能持续带来增长。不同的公司风格和文化不一样，个人认为罗氏的基因文化就是科学驱动下的产品研发和创新。 罗氏大约有60%的研发管线和销售收入是来自于外部合作产生的。罗氏对自身内部的定义是：罗氏制药、基因泰克和之前并购来的Spark，而日本中外制药，罗氏对其定义为一种战略联盟的合作，所以来自中外制药的产品和销售额也包括在这60%内，从这张图上可以看出日本中外制药也给罗氏带来了几个非常好的产品，比如：安圣莎，舒友利乐。 罗氏把目前上市的产品分为了四类，分别是：1.临床开发阶段买过来的，2.有外部技术合作的产品，3.日本中外制药开发的产品，4.罗氏自己开发的产品。所以，我们可以看到有纯正罗氏基因的产品并不多，比如：泰圣奇，OCREVUS，LUSUMIO，COLUMVI，ITOVEBI；而买过来的产品就很多了，这里就不列举了；我们再来看有外部技术合作的产品： 优罗华：我们知道它是一个ADC类药物，它是罗氏与Seagen公司合作开发的产品，罗氏通过基因泰克获得了 Seagen 技术的授权，负责产品的后续临床开发、制造和商业化。作为合作的一部分，罗氏在产品达到特定临床或监管里程碑时需向 Seagen 支付里程碑款项，并在产品上市销售后支付特许权使用费。 Phesgo：罗氏采用了Halozyme的ENHANZE® 皮下递送技术（利用重组人透明质酸酶），使得原本需要数小时静脉滴注的药物可以在几分钟内完成皮下注射。 Vabysmo：全球首个获批用于眼科治疗的双特异性抗体，采用了 CrossMAb 技术平台。该平台最初是由罗氏旗下的德国研发中心（Roche Penzberg）开发的，但由于罗氏与中外制药 (Chugai) 之间长期的战略技术交换协议，这一技术在开发过程中整合了大量的外部工程学专长。在演示文稿中，Vabysmo 被标注为合作产品，是因为它的分子结构设计涉及了复杂的抗体工程授权，用于同时实现对两个靶点（VEGF-A 和 Ang-2）的精准结合。所以，这项技术也是来自于日本的中外制药（Chugai），它不仅仅是一个药企，它更像是罗氏体系内的“高端技术研究院“。在抗体工程，尤其是双特异性抗体的结构设计、半衰期延长和工业化生产方面，中外制药的技术平台处于世界第一梯队，是罗氏维持其在生物药领域领导地位的关键支柱。 罗氏这种”买买买“及外部合作的策略，加速了它管线开发的速度，当下和未来它还是会有很多类似的外部合作，演示文稿里面也列举了一些。 接下来，罗氏就详细罗列了已经上市的产品在2025年的表现，其实就是前面片子里17个重磅产品中14个的表现，那为啥少了三个，自然是“廉颇老矣，尚能饭否”的“三家马车”，但“老将廉颇”还是很能打的，这么多年给罗氏创造了无数的现金流，到目前为止年销售额还是在10亿瑞郎以上。 从这张图我们可以看出来，罗氏的肿瘤产品的销量还是占据了半壁江山，但是增长已经远远不及左半边领域的非肿瘤产品，可预测的是肿瘤产品的销售额和占比将会被非肿瘤产品管线在不久的将来超越。 新产品上，片子上罗列了四大领域，五个分子，2026年罗氏可能会有三个新产品上市，我们知道Gazyva和Satralizumab目前已经上市，所以，2026年潜在可以上市的新产品是giredestrant，fenebrutinib，vamikibart，分别会为罗氏在乳腺癌，中枢神经和眼科领域贡献销量，而已经上市的两个产品将会在新的领域免疫和眼科上老树开新花。 接下来，让我们来详细聊聊这些产品，首先是乳腺癌产品Giredestrant，它是新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），它通过降低雌激素受体（ER）数量并阻断其信号传导来发挥作用的内分泌治疗药物。与传统的他莫昔芬（SERM）仅阻断受体不同，SERD 能够直接“清除”受体本身。 在左边这张图中，我们可以看到罗氏正试图以Giredestrant 作为内分泌治疗的基础骨干，通过针对不同疾病阶段和耐药机制的组合疗法，取代现有的标准治疗。 对于早期雌激素受体阳性乳腺癌，III 期临床研究lidERA显示对于中高危患者，术后使用 Giredestrant或Giredestrant联合CDK4/6抑制剂可以带来更好的效果。 而对于晚期/转移性雌激素受体阳性乳腺癌，无论前序是否接受过芳香化酶抑制剂的治疗，或是对芳香化酶抑制剂敏感或耐药的患者，Giredestrant联合CDK4/6抑制剂的方案正在一线治疗关键临床探索中去证明其潜在的疗效和安全性。 而在二线，Giredestrant联合依维莫司 (mTOR 抑制剂)已经证明了其积极的疗效。而Giredestrant联合GDC-1498(一款高效且高选择性的 CDK4 抑制剂)的疗效目前也在探索中。 总之，在罗氏的规划中，Giredestrant及其联合治疗将会成为改变雌激素受体阳性乳腺癌从早期到晚期治疗的新范式。 同时，罗氏还介绍了其在乳腺癌上不同信号通路的潜在BIC分子， Giredestran作为内分泌治疗（ET）的Backbone； Itovebi(PI3K/AKT/mTOR)作为一款针对PIK3CA突变患者的口服精准治疗药物，具有极高的靶向选择性，能在提供强效抗肿瘤作用的同时减少毒性（如高血糖风险），允许在标准剂量下与内分泌疗法和 CDK4/6 抑制剂联用，且已在临床中显著延长了患者寿命； RG6794 (GDC-4198)是一款高效的 CDK4 抑制剂，除了抑制 CDK4，它还具有显著的抗 CDK2 活性。这旨在解决目前临床上对CDK4/6 抑制剂产生耐药的问题； ZN-1041是一款高度选择性、具备血脑屏障通透性的 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门针对乳腺癌脑转移患者，能够有效渗透入脑，且可与现有的抗 HER2 基础疗法联用。 总之，罗氏试图通过这些针对不同耐药机制和病理特征的分子组合，为乳腺癌患者提供定制化的转型治疗方案，从而重新定义治疗范式。 我们再来聊聊罗氏的下一个明星分子，Fenebrutinib，它是一种针对多发性硬化症（MS）的口服、非共价（可逆）BTK抑制剂。它也是唯一一个在RMS(复发型多发性硬化症)和PPMS(原发进展型多发性硬化症) 临床试验中都取得了阳性结果的药物。很多药物可能只在RMS上有效，但在更难治的 PPMS 上折戟，Fenebrutinib 在这两个领域都拿到了“入场券”。 左边的图向我们展示了其双重的作用机制：针对复发型病理 (Relapsing biology)，Fenebrutinib作用于外周的 B 细胞和巨噬细胞，减少急性炎症发作；针对进展型病理 (Progressive biology)，Fenebrutinib作用于中枢神经系统内的 B 细胞和小胶质细胞，而小胶质细胞的过度激活被认为是导致 MS 持续残疾进展的关键。 最终Fenebrutinib通过双管齐下，显著降低残疾累积。也许正是其双重的作用机制，使其在两个适应症上都做出了阳性的结果，同时又因为它是口服剂型而不用住院输液，使其潜在使用率和使用版图都得以扩增。 而右边的图显示，与竞争对手相比，Fenebrutinib拥有更好的PK曲线，使其可以在游离血浆中的浓度更高，而只有游离并未与蛋白质结合的药物分子才能穿过血脑屏障进入大脑，去攻击那些躲在大脑里的病灶。 这张幻灯片详细列出了罗氏预计在2026年取得注册进展和临床试验结果的分子及对应的疾病领域适应症和方案，特别指出，刚刚提到的Giredestrant联合依维莫司 (mTOR 抑制剂)在CDK抑制剂经治的雌激素受体阳性/HER2阴性晚期及转移性乳腺癌的治疗申请将在今年向FDA递交。 接下来就聊到了减肥，前面在JPM礼来的文章中已经详细讲到了这个领域，我们来看看罗氏的布局。 罗氏要成为这个领域世界前三的玩家，五个分子的相关数据将会在2026年公布，以支持它们的三期临床研究。 这五个分子是： CT-388 (GLP-1/GIP 受体双重激动剂)，直接对标礼来的 Mounjaro (替尔泊肽)。它是罗氏减肥管线中的“重炮手”，在初期研究中表现出了极强的减重效果和良好的耐受性。 CT-996 (口服小分子GLP-1 受体激动剂)，这是目前市场最看好的方向之一，旨在摆脱“打针”的麻烦。它主要针对那些不愿注射或处于体重维持阶段的患者。 CT-868(GLP-1/GIP 受体双重激动剂)，专注于合并 1 型糖尿病的肥胖患者。这类人群的血糖和体重管理非常复杂，是目前市场上未被满足的临床需求。 Petrelintide (长效Amylin粉样蛋白类似物)，这是非肠促胰岛素Non-incretin通路，它可以与GLP-1药物联用，产生协同减重效果。在减轻体重的同时，具有更好的耐受性（更少的恶心呕吐），并且在保持肌肉质量方面可能更有优势。 Emugrobart (抗肌抑素Anti-myostatin抗体)，解决减肥药最大的副作用——肌肉流失，目标就是实现“只减脂肪，不减肌肉”的高质量减重。 这五个 NMEs 的 Ph II 数据都将在 2026 年集中公布，而这些数据来自六大方面： 耐受性 (Tolerability)，现有的减肥药常导致恶心、呕吐等胃肠道副作用，导致患者停药。 减重天花板效应 (Ceiling effect)，患者在使用现有药物 12-18 个月后，体重往往不再下降，进入平台期。 减重维持 (Weightmaintenance)，一旦停止使用 GLP-1 药物，患者体重极易快速反弹。 反应不佳 (Suboptimal response)，约有 20% 的患者对目前的肠促胰岛素（GLP-1 类）疗法反应平平。 肌肉流失 (Lean muscle loss)，快速减重过程中，肌肉流失占比过高（可达 40%），影响代谢和健康。 相关并发症 (Comorbidities)，70% 以上的肥胖患者伴有脂肪肝（MASH）、心血管疾病等并发症。 接下来就聊到了每家公司都要提及的2030，罗氏在2030年之前可能会上市19个新产品，而之前聊到的post Bar新产品包括：afimkibart, NXT007, cevostamab, CT-388, CT-868, CT-996, petrelintide, zilebesiran, peozafermin, trontinemab, prasinezumab，这个Bar从这张图上看来就是年销售额超过10亿瑞士法郎，基于这个商业评估标准，这些分子Post-bar的评估中被筛选进入到最终的临床开发中，而它们的关键临床数据最快可能会在2027年陆续公布。 从这张图不难看出，从商业角度，罗氏未来的绝对重点会是CVRM和Neurology，当然了，也要看后续的研发进展，是否都能成功，就看罗氏的押注能不能中了。但也不经要问，眼科领域会不会是一个阶段性产物，昙花一现的领域呢？ 最后，罗氏比较传统，来了个总结，呼应了一下开头2026年要做好的三件事，包括聚焦当下产品的商业表现，做好接下来一些关键产品的上市，以及最为关系到罗氏未来的新一代产品的开发，以带来transformational的可能。 当下，2025年的表现一切顺利，已经上市的产品将会继续驱动罗氏的业务增长到2028年，同时2026年开始陆续上市的新产品将会驱动后续罗氏业务的进一步增长，因此当下，罗氏要做好自律，换句话说，就是财务控制，不要乱花钱，把钱花在刀刃上，那自然是关键产品的研发以及卓越的商业运营。 2025年，罗氏有12项阳性数据的公布，包括刚刚提及的乳腺癌和多发性硬化。同时还有三个产品进入到关键临床三期阶段，这些都会为罗氏后续业务增长带来潜在的推动力。 展望2026年，罗氏将继续聚焦在新产品上市以及商业执行上，同时会期待10个三期数据的公布，并有多个新产品进入到三期临床阶段。特别要强调的是减肥，其产品将会在2026年进入到late stage的开发，为未来成为该领域前三的潜在玩家而努力！ 而最后一张就是罗氏的惯例了，所有对外沟通的幻灯都是以这张作为结束，翻译成中文就是以患者之需而行，这其实也反映了它的价值观，但患者的需求千千万，如果完全按照商业价值去考量，那可能很多不到10亿瑞郎年销售额的产品和适应症，将在一定程度上被排在行动的后面，甚至被放弃。不得不说，作为一家需要为股东和董事会负责的上市公司，这也是没有办法的事情，资本是逐利的。 假设我们把患者需求分为两个维度：1.疗效安全性没有得到满足，还有很大的提升空间；2.患者群体有庞大的基数，以等待更好药物的治疗。显然，大公司聚焦的都是两者兼备，或者患者足够多及时份额不高也可以有很好的现金流的领域。 少有只满足第一点，但第二点无法被满足的领域，这种有一个前提，就是疗效安全性数据突破性颠覆式进展，足以取得极高的患者份额甚至对原有标准治疗完全取代，还得没有后来竞争者，在这个前提基础下，再通过财务测算看年销售额是否可以达到一定的标准。 因此，对于人数很少，但治疗需求又很大的群体患者来说，比如罕见病，又有谁去为他们发声，为他们付出行动，并努力研发更好的药物呢？ 这也许也是一种存在主义的市场需求和机会，的确还是有公司在探索的。首先，我们要向聚焦在罕见病领域的公司致敬，也要向扎根在某一领域深耕而不轻易变换方向的公司致敬。但如果权力机构，比如国家和政府审批单位，不帮助他们规避政策上的风险，不给予合理的政策和价格引导支持，那我想能坚持下来的厂家不会很多。 亚当·斯密在《国富论》中提到，“他追求的仅仅是他个人的利益，而在这种场合，像在其他许多场合一样，他被一只看不见的手引导着去促进一个他原本并无意追求的目的……他追求自己的利益，往往能比他真正出于本心想促进社会利益时更有效地促进社会的利益。” 其核心逻辑是：每个主体在追求自身利益的同时，会被一只“看不见的手”引导，最终在客观上促进了社会整体利益的增加。 但局部的患者利益，一定程度上还是需要公权去维护，否则在社会和治疗领域进步的同时，这部分患者的需求可能就很难得到满足了。。。