Inavolisib

一 盛会开幕：跨越山海，共筑抗癌防线 北京时间2026年3月23日，由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）指导、北京健康促进会“2026中国抗癌协会乳腺癌专业委员会诊疗指南海外行暨中巴乳腺癌诊疗研讨会”于云端盛大召开。作为金砖国家（BRICS）中极具代表性的两大发展中大国，中国与巴西在面临庞大人口基数、复杂医疗卫生体系以及乳腺癌发病率逐年攀升的共同挑战上，有着深刻的历史共鸣。 本次国际高规格学术研讨会，旨在通过深度的跨国对话，全面推动中国乳腺肿瘤学科与国际前沿研究的无缝接轨，并在分享中巴两国最新诊疗指南与真实世界临床实践的基础上，探索提升全球乳腺癌规范化、精准化诊疗水平的新路径。 大会特邀CBCS主任委员、天津医科大学肿瘤医院张瑾教授以及巴西乳腺癌研究协作组（GBECAM）副主席、巴西全国乳腺癌临床研究主任Romualdo Barroso-Sousa教授共同担任大会主席。复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授和中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授共同担任大会主持。会议汇聚了中巴两国十余位顶尖乳腺癌专家，围绕指南演进、分子分型、抗体偶联药物（ADC）的突破以及创新疗法的可及性等核心命题，展开了学术探讨。 在复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授的开场主持下，大会正式拉开帷幕。大会共同主席张瑾教授发表了大会致辞。 天津医科大学肿瘤医院 张瑾教授 张瑾教授在致辞中热烈欢迎中巴专家云端相聚，带领与会同仁系统回顾了CACA-CBCS的历史沿革。自1986年创立以来，CBCS始终是中国乳腺癌防治领域的“中流砥柱”。历经数代专家的不懈努力，目前的第十届委员会已发展成为拥有176名核心委员及111名青委骨干的庞大且充满活力的学术组织。 在谈及指南建设与推广时，张瑾教授指出，自2007年首发指南及2021年推出精要本以来，CBCS始终保持严谨的高频更新，其完整英文版与英文版更于2024年底至2025年初相继重磅发布，标志着凝聚中国智慧的诊疗规范已全面走向世界舞台。与此同时，CBCS在2025年通过上百场全国及“县域行”巡讲，以及覆盖保乳手术、ADC毒性管理等15项前沿核心领域的诊疗技术认证项目，强力推动了国内诊疗的同质化发展。在国际层面，累计行程20万公里的“指南海外行”已横跨多国，第48届SABCS的CBCS专场亦备受海外顶尖专家瞩目。张教授强调，中巴合作正是这一全球化战略的重要拼图，期待双方在医疗资源配置与新药研发应用上进一步互通有无。 巴西全国乳腺癌临床研究主任 Romualdo Barroso-Sousa教授 巴西乳腺癌研究协作组（GBECAM）副主席、巴西全国乳腺癌临床研究主任Romualdo Barroso-Sousa教授与巴西乳腺癌研究协作组（GBECAM）主席Luciana Landeiro教授在致辞中感谢会议邀请，并系统介绍了GBECAM作为一个全国性多学科组织的职能，强调其在引领巴西乳腺癌临床研究、患者倡导及生存者关怀方面的核心作用，并且高度赞扬了中国在医疗健康领域，特别是抗肿瘤新药临床开发方面所展现出的惊人“中国速度”与“中国质量”。Luciana Landeiro教授表示，中巴两国的医疗生态既有相似的痛点，也面临着共同的时代机遇，深化两国在医学肿瘤学领域的双边协作，将为两国乃至全球的乳腺癌患者带来切实福祉。 二 巴方视角，指南指引下的本土真实世界实践 （一）巴西早期乳腺癌的诊疗困境与指南应对策略 在复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授的主持下，Romualdo Barroso-Sousa教授以《SBOC Guidelines 2026: 巴西早期乳腺癌临床指南与实践》为题率先开场。Barroso-Sousa教授指出，巴西乳腺癌新发病例约占女性恶性肿瘤的30%，防治形势严峻。他深刻剖析了巴西“双轨制”医疗体系（80%依赖公共系统SUS，20%依赖私立系统）所导致的巨大生存预后鸿沟。受限于极度不均的资源分配，SBOC指南在兼顾科学性的同时不得不向现实的成本效益妥协。在真实世界的SUS临床实践中，昂贵的精准诊断检测（如PET-CT、基因组测序）以及前沿的新辅助免疫治疗、PARP或CDK4/6抑制剂等强化靶向方案极难普及，绝大多数公共体系患者仍只能依赖传统的廉价化疗。这一针对巴西本土临床困境的深刻剖析，引发了与会中方专家的强烈共鸣与深思。 巴西全国乳腺癌临床研究主任 Romualdo Barroso-Sousa教授 （二）巴西晚期乳腺癌的排兵布阵与精准用药博弈 Renata Colombo Bonadio教授，随后带来了《SBOC 2026晚期乳腺癌治疗指南》的深度解读。她将影响晚期决策的因素精炼归纳为五大维度：患者特征（如gBRCA状态）、肿瘤生物学（亚型及PIK3CA/AKT1/PTEN突变）、疾病负担（内脏危象）、药物特性及社会经济条件。 在HR+/HER2-晚期一线治疗中，Bonadio教授重申了基于PALOMA-2、MONALEESA及MONARCH系列研究的关键结果：芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群联合CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利）拥有最高级别（NE: High | FR: Strong）的优选推荐。而在棘手的CDK4/6抑制剂进展后二线治疗中，SBOC指南紧跟国际前沿，将生物标志物检测作为首要前提。若患者检测出PIK3CA/AKT1/PTEN突变，Capivasertib（卡帕替尼）联合内分泌治疗是首选；存在胚系BRCA突变则指向PARP抑制剂；若无明确靶点，则推荐依维莫司联合治疗。 此外，Bonadio教授详细梳理了抗体偶联药物（ADC）在巴西指南中的强势崛起。对于HER2低表达且既往接受过内分泌及化疗的患者，基于DESTINY-Breast04研究的划时代数据，德曲妥珠单抗（T-DXd）被列为优选。而对于非HER2低表达的TNBC及多线经治的HR+/HER2-患者，靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（SG）则凭借ASCENT和TROPiCS-02研究的生存获益，牢牢占据了指南推荐的重要席位。 Renata Colombo Bonadio教授 （三）指南标准与真实世界临床资源平衡   第一场对话由江一舟教授倾情主持。巴西专家Luciana Landeiro教授与André Mattar教授，同中国专家汕头大学医学院附属肿瘤医院李杰教授及复旦大学附属肿瘤医院秦文星教授共同围炉论道。 Luciana Landeiro教授（巴西肿瘤诊所集团）： 深刻指出了理论指南与巴西临床现实之间的巨大鸿沟。她强调了巴西公共医疗系统（SUS）面临的严重预算困境，表示虽然在理想的理论指南下，患者应该尽早使用ADC（抗体偶联药物）或新型靶向药物，但现实情况是，许多巴西患者连最基础的NGS（二代测序）基因检测都难以企及，这直接导致精准靶向治疗在基层无从谈起。此外，她也高度认同在发展中国家推广NGS测序以及加速本土原研药物研发是打破外企价格壁垒的关键。 André Mattar教授（圣保罗妇女医院）： 同样聚焦于巴西真实的临床痛点，与Landeiro教授共同重申了SUS系统受限于资金预算的无奈现状。他指出，缺乏基础的NGS基因检测是制约巴西乳腺癌患者走向精准治疗的最大绊脚石。在面对高昂的进口创新药时，他与中方专家达成强烈共识，认为要想从根本上惠及广大患者，必须大力推广基因组学测序以实现二线及后线的精准用药，并寄希望于加速本土化原研药物的研发与应用来降低整体治疗成本。 李杰教授（汕头大学医学院附属肿瘤医院）： 针对巴西专家提出的预算与可及性难题，分享了极具参考价值的“中国经验”。他详细介绍了中国政府如何通过国家医保谈判（NRDL）和药品集中带量采购（VBP）等强有力的政策工具，成功将原本价格高昂的CDK4/6抑制剂和抗HER2靶向药物的价格大幅压低。他指出，正是这些举措，极大地提升了创新药物在基层医疗机构的可及性，让更多普通患者获益。 秦文星教授（复旦大学附属肿瘤医院）： 结合中国的临床实践，进一步印证了政策导向对提升药物可及性的重要意义，同样强调了国家医保谈判与集中采购在降低创新药物（如CDK4/6抑制剂等）价格方面发挥的决定性作用。在面向发展中国家面临的共同挑战时，他倡导必须将推广基因组学测序（NGS）作为实现二线及后线精准治疗的必由之路，并坚定地认为，加速本土原研新药的研发与应用，才是打破跨国药企垄断、从根本上解决广大患者用药难题的唯一解药。 三 华章再启，中国智慧重塑乳腺癌诊疗新范式 （一）2026 CACA-CBCS指南更新：精准分类与本土原研的完美融合 复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授代表CBCS专家组讲解了《2026 CACA-CBCS及CMA-CSOBO指南进展期乳腺癌》的核心更新精要。张剑教授指出，晚期乳腺癌的治疗总方针始终是“延缓疾病进展，延长生存期，并提高生活质量”。2026版指南不仅全面接轨了最新的循证医学数据，更深刻烙印了“中国特色”。 在HR+/HER2-亚型中，指南在夯实CDK4/6抑制剂一线基石地位的同时，对二线靶向治疗路径进行了细化。基于INAVO120研究的突破，指南新增推荐：对于辅助内分泌治疗期间或结束12个月内复发且伴有PIK3CA突变的患者，可采用伊那利塞（Inavolisib）+ 哌柏西利 + 氟维司群的三联疗法。同时，Capivasertib联合氟维司群也被正式纳入伴AKT通路异常患者的推荐列表中。 在HER2阳性晚期乳腺癌的更新中，中国原研力量大放异彩。在二线治疗中，对于伴有肝转移的难治性患者，指南重磅新增了中国自主研发的ADC药物维迪西妥单抗（Disitamab vedotin）；此外，中国创新ADC博度曲妥珠单抗基于KL166-III-06研究数据也被列入抗HER2单抗治疗失败后的推荐。值得一提的是，对于T-DXd联合帕妥珠单抗在一线治疗中的应用，专家组基于DESTINY-Breast09的初步数据，做出了“鉴于适应症尚未获批，建议谨慎使用”的客观且严谨的注解。 针对三阴性晚期乳腺癌（TNBC），一线治疗可选方案新增SG以及SG+帕博利珠单抗（PD-L1阳性人群），gBRCA1/2突变患者推荐PARPi（如氟唑帕利±阿帕替尼）。二线治疗针对Trop2靶点推荐SG或唯一纳入医保的Trop2 ADC芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab Tirumotecan, Sac-TMT）。最为耀眼的是，张剑教授重点强调了指南首度正式纳入了基于“复旦四分型（Fudan Four-subtype classification）”联合精准靶点的个体化治疗策略，这意味着由中国学者首创的分子分型理论，已从科研高阁正式落地为指导全国乃至全球临床实践的纲领性规范。 复旦大学附属肿瘤医院 张剑教授 （二）突破CDK4/6耐药瓶颈：HR+/HER2-乳腺癌新兴治疗的中国方案 中国医学科学院肿瘤医院的樊英教授报告了《新兴治疗范式：HR+/HER2-乳腺癌的中国探索》。樊教授直击当前临床的最大痛点之一：尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一线标准，但几乎所有患者最终都会面临不可逆的耐药进展。传统的后线化疗或单一通路抑制剂，不仅疗效遭遇天花板，且往往伴随严重的毒副作用。 樊教授详细阐述了基于生物标志物的精准分层治疗策略。她指出，对于一线进展后的患者，临床首要任务是进行全面的基因检测（如NGS）以明确耐药机制及潜在靶点。若患者存在PIK3CA、AKT1或PTEN通路异常，或者ESR1突变，可精准选择相应的靶向抑制剂；若伴有胚系BRCA1/2突变，则PARP抑制剂能带来显著获益。然而，在真实世界中，仍有大量患者处于“无明确可用靶点”的真空地带，或者在经历靶向治疗后再次进展。对于这部分人群，传统的后线化疗不仅疗效遭遇严重天花板，且往往伴随严重的骨髓抑制及胃肠道毒副作用，极大损害了患者的生活质量。 在此背景下，靶向Trop-2的ADC药物成为了破局的关键。樊教授解读了令全球瞩目的OptiTROP-Breast02 III期随机对照研究数据。该研究表明芦康沙妥珠单抗面对CDK4/6抑制剂经治且1-4线化疗经治的HR+/HER2-晚期患者，展现出了远超既往标准单药化疗的生存绝对获益。该药物不仅显著延长了患者的中位无进展生存期（8.3个月，vs化疗组4.1个月），大幅降低了疾病进展与死亡风险，且在安全性上表现出高度可控的耐受性，主要不良反应为轻中度血液学毒性。樊英教授总结道，芦康沙妥珠单抗以其独特的高旁观者效应及高亲和力连接子设计，确立了其作为CDK4/6抑制剂耐药后优选治疗的地位，这项纯粹的中国自主研发成果，将深刻改写全球HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局。 中国医学科学院肿瘤医院 樊英教授 （三）巅峰对话，中巴合力共探临床决策与国际协作蓝图 主旨报告后，中巴专家围绕两国临床痛点与指南落地，展开了毫无保留的坦诚交流。 Luciana Landeiro教授、André Mattar教授与中国医学科学院肿瘤医院王昕教授及山东第一医科大学附属肿瘤医院李慧慧教授展开了关于创新疗法全球化影响的深度探讨。 王昕教授（中国医学科学院肿瘤医院）：从中巴两国指南在晚期乳腺癌治疗路径的异同点切入，剖析了创新药物的全球化意义。她指出，尽管不同国家的指南受限于本土医疗资源可及性而在具体推荐顺序上存在差异，但追求更高生存获益、更优生活质量的临床目标是全球一致的。以中国原研ADC药物为代表的创新疗法，在复杂的经治群体中展现出了一致的疗效获益。这种破局性优势不仅极大简化了临床医生的用药决策流程，更跨越了指南的地域局限，为全球乳腺癌标准治疗的同质化与最优化提供了行之有效的“中国方案”。 李慧慧教授（山东第一医科大学附属肿瘤医院）：肯定了中巴指南具有相同的核心原则，都遵循国际准则，结合两国在真实世界临床实践中的落差，肯定了中国本土创新药物走向世界的战略价值。她表示，广大发展中国家在面对晚期经治患者时，往往面临欧美原研新药极其昂贵且可及性极差的窘境。而中国创新药近年来大步出海，不仅以扎实的循证医学证据向世界证明了研发实力，更为打破国际传统指南中高昂治疗成本的厚重壁垒提供了现实可能。她期待未来能有更多高质量的中国原研药物循证数据走向国际多中心舞台，让兼具高效与高性价比的创新成果真正惠及全球各个角落的患者。 Luciana Landeiro教授（巴西肿瘤诊所集团）： 对中国在ADC及双特异性抗体领域的“井喷式”创新表现出了极其浓厚的兴趣与高度评价。她动情地诉说了拉美国家晚期乳腺癌患者当前的绝境——“西方原研新药价格高昂用不起，传统化疗方案疗效遭遇瓶颈”。她认为，中国极具性价比且疗效媲美甚至超越欧美原研的创新药物，为全球中低收入国家（LMIC）带来了充满希望的全新选择，并强烈呼吁依托双边学术平台，加速推进中国创新药在海外的临床落地。 André Mattar教授（圣保罗妇女医院）： 对中国抗肿瘤创新疗法的全球化影响给予了极高赞誉。他深切共鸣拉美晚期患者所面临的残酷现实，认为中国高品质、高性价比的原研抗癌利器是打破这一僵局的关键。他与中方专家达成了强烈的战略共识，迫切期望未来能深度依托CACA-CBCS与GBECAM等平台，大力加速中国原研ADC药物在巴西乃至整个南美洲的国际多中心临床试验（MRCT）进程，让这些足以“改变游戏规则”的新药尽早造福中巴两国及全球患者。 四 闭幕展望：协契共进谱写抗癌新史诗 在经过两个多小时密集、高强度的学术思想碰撞后，大会迎来了闭幕时刻。由中方代表徐莹莹教授与巴方代表Romualdo Barroso-Sousa教授共同致闭幕辞。 徐莹莹教授在总结中表示，本次研讨会是对“科学无国界”这一理念的最完美诠释。中巴两国专家在会议中展现出的严谨治学态度、对患者深切的人文关怀，以及对攻克乳腺癌难题的坚定信念，令人动容。她确信，此次研讨会不仅是2026年CACA-CBCS指南海外行的一座光辉里程碑，更是中巴两国医学肿瘤学界构建长效、全方位战略协作机制的伟大开端。 Romualdo Barroso-Sousa教授则用热情洋溢的致辞为大会画上圆满句号。他感慨道，通过此次会议，巴西医学界深度领略了中国学者在乳腺癌分子分型（如复旦四分型）、创新药研发（芦康沙妥珠单抗、维迪西妥单抗等）以及指南普及方面所取得的震撼成就。他热切期盼能在不久的将来，邀请中国专家团队亲自踏上巴西的土地进行面对面交流，并期待中国的新药能尽早进入巴西临床，共同挽救更多鲜活的生命。 结语：智乳新篇，协契共进 “2026中国抗癌协会乳腺癌专业委员会诊疗指南海外行暨中巴乳腺癌诊疗研讨会”正式落下帷幕。本次大会不仅确认并见证了每一位与会中外专家的真知灼见，更在全球乳腺癌防治的宏大画卷上，浓墨重彩地描绘了中巴两国医学界携手并肩、共克时艰的动人图景。展望未来，在CACA-CBCS规范化、精准化、国际化战略的持续驱动下，融合了东方智慧与拉美活力的医学协同力量，必将以前所未有的加速度，推动全球乳腺癌诊疗技术向着更高的巅峰迈进，为全人类的生命健康福祉铸就坚不可摧的坚固防线！ 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中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会. HER-2低表达和超低表达乳腺癌临床诊疗共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(3): 345-358. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250920-00471. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  近年来，人表皮生长因子受体2（HER-2）低表达乳腺癌的治疗成为乳腺癌诊疗领域的热点问题。随着抗体药物偶联物对HER-2低表达乳腺癌患者疗效的确立，HER-2低表达已成为乳腺癌新的靶向治疗亚型。研究显示，HER-2超低表达乳腺癌也可从新型抗体药物偶联物中获益。为了更好地规范HER-2低表达和超低表达乳腺癌临床诊疗，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会参考了国内外最新临床研究成果以及近年发表的重要文献，结合中国病理科医师和肿瘤科医师的临床经验，经专家组讨论，制定了《HER-2低表达和超低表达乳腺癌临床诊疗共识（2025版）》，以期加深临床肿瘤医师对HER-2低表达和超低表达乳腺癌的认识，推进临床决策的精准化，最终实现延长患者生存时间和提高生活质量的目标。 【关键词】乳腺肿瘤；人表皮生长因子受体2；HER-2低表达；HER-2超低表达；抗体药物偶联物 2022年全球约有新发恶性肿瘤1 997万例，其中女性新发乳腺癌约有230万例（11.6％），成为继肺癌之后第2高发的恶性肿瘤。国家癌症中心研究显示，预计2022年中国约有新发乳腺癌35.72万例，乳腺癌发病率在中国女性恶性肿瘤中位居第2位。乳腺癌主要分为4种亚型：Luminal A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）阳性型和三阴型乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）。HER-2阳性乳腺癌侵袭性更强，患者预后更差。目前，针对HER-2的多种靶向药物已经显著改善了早期及晚期HER-2阳性乳腺癌的预后。而在乳腺癌中，约45%～55%呈现HER-2低表达状态，即免疫组织化学（immunohistochemistry， IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（in situ hybridization， ISH）HER-2基因无扩增，约10%～20%的乳腺癌呈现HER-2超低表达状态，即HER-2 IHC 0伴有≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。此前，HER-2低表达及超低表达被视为HER-2阴性，缺乏有效的抗HER-2治疗手段。然而，随着抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate， ADC）在HER-2低表达及超低表达患者中疗效的确立，HER-2低表达及超低表达乳腺癌已成为新的可靶向治疗亚型。目前HER-2低表达和超低表达乳腺癌的相关研究仅限于转移性乳腺癌，本共识的核心内容主要围绕该人群进行阐述。 一 HER-2低表达和超低表达乳腺癌的检测和判定 根据2023版美国临床肿瘤协会/美国病理学家协会检测指南以及2024版中国乳腺癌HER-2检测指南，对IHC染色要求以及IHC和ISH结果判读进行了规范。在本共识中，HER-2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+被定义为HER-2阳性，HER-2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+被定义为HER-2低表达，HER-2 IHC 0伴有≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色被定义为HER-2超低表达，HER-2 IHC 0无任何膜染色被定义为HER-2无染色（图1）。 对于既往HER-2检测结果为IHC 0的患者，重新判读、检测或活检对其HER-2状态的明确具有重要临床意义。DESTINY-Breast06研究对既往判定为HER-2 IHC 0的样本进行重新检测，64%的样本被重新分类为HER-2低表达或超低表达。一项回顾性研究对既往HER-2 IHC 0的三阴性乳腺癌患者进行重复活检，每次活检均发现约1/3的样本存在HER-2低表达。另一项研究对302例HER-2阴性患者的473份病理标本重新判读，结果显示，HER-2 IHC 0肿瘤中35.5%的原发灶及50%的转移灶样本为HER-2超低表达。研究显示，转移灶的HER-2表达状态可能与原发灶存在差异，通过重复判读、检测或活检有助于识别潜在的HER-2低表达和超低表达，这将为患者提供从靶向HER-2 ADC治疗中获益的机会。 专家意见 1 目前HER-2低表达定义为HER-2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-，HER-2超低表达定义为IHC 0伴有≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。 专家意见 2 对于既往判断为HER-2 IHC 0的患者，如患者有潜在抗HER-2治疗可能，可考虑重新判读、检测或活检，以明确HER-2状态；如仍为HER-2 IHC 0，需注明浸润性癌是否存在细胞膜染色。 二 HER-2低表达和超低表达乳腺癌的临床意义及预后 流行病学数据显示，在HER-2低表达乳腺癌中根据激素受体（hormone receptor， HR）状态进行分类，其中80%为Luminal型，15%～20%为TNBC。HER-2低表达肿瘤通常不存在HER-2基因扩增，但转化研究显示，HER-2低表达肿瘤可能与HER-2 IHC 0肿瘤在基因表达上存在差异，这提示HER-2低表达乳腺癌可能具有独特的分子特征。目前对于HER-2低表达的预后价值尚存争议。多项回顾性研究也对HER-2低表达的预后情况进行了分析，但结果并不一致，提示HER-2低表达尚不能作为一个独立的预后因素。 一项回顾性研究表明，HER-2超低表达的乳腺癌临床病理特征更接近于HER-2低表达，而非HER-2无表达。生存分析显示，HER-2低表达和超低表达患者的总生存时间（overall survival， OS）显著高于HER-2无表达患者，但无进展生存时间（progression-free survival， PFS）在三者间差异无统计学意义。这意味着HER-2超低表达可能有潜在的预后意义。另有两项回顾性研究显示，无论是临床病理特征还是生存结局在三者间均类似。目前HER-2超低表达的研究数据有限，且其预后会受到多种因素影响，例如HR状态、乳腺癌分期、治疗线数等，同时，HER-2超低表达判读的准确性也会直接影响到结论的可靠性，因此，HER-2超低表达是否为乳腺癌独立的预后因素或分子亚型，尚需通过临床和转化研究进一步验证。 随着新型抗HER-2 ADC药物对HER-2低表达和超低表达患者展现出的获益，其治疗人群从HER-2阳性进一步拓展为HER-2低表达和超低表达乳腺癌，因此HER-2低表达和超低表达已成为新的乳腺癌治疗类型，但尚不认为HER-2低表达和超低表达乳腺癌为新的病理分子亚型。 专家意见 3 HER-2低表达或超低表达已成为晚期乳腺癌中可预测药物临床疗效的指标，用于指导临床药物的选择。 三 HER-2低表达和超低表达晚期乳腺癌的治疗 新一代抗HER-2 ADC在HER-2低表达和超低表达乳腺癌患者中有明确疗效，为患者提供了更多选择。ADC是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，旨在结合靶向治疗的特异性和细胞毒性药物的杀伤力，发挥抗肿瘤活性。ADC由3个主要部分组成：高特异性和亲和力的抗体（载体）、高效的小分子细胞毒药物（有效载荷）和稳定的连接子。德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型ADC具有旁观者效应。旁观者效应为ADC抗肿瘤的一种重要机制，是指ADC在靶细胞内释放的细胞毒药物，能够穿透靶细胞膜，扩散至周围可能缺乏靶抗原表达的肿瘤细胞，并产生杀伤作用。通过旁观者效应，ADC能产生间接杀伤作用，提高治疗效果。该效应对于HER-2表达异质性或低表达的乳腺癌尤为关键。目前HER-2低表达和超低表达乳腺癌领域的关键Ⅲ期临床研究见表1。 T-DXd是新一代靶向HER-2的ADC药物，其采用可裂解连接子和具备膜通透性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为毒素载荷，具有显著旁观者效应，其在HER-2低表达甚至HER-2超低表达乳腺癌中展现出良好疗效，扩展了HER-2靶向治疗的适用范围。DESTINY-Breast04研究为首个在HER-2低表达人群中验证T-DXd疗效的Ⅲ期临床试验，基于此结果，中国国家药品监督管理局正式批准T-DXd单药用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少1种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER-2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。DESTINY-Breast06研究进一步验证了T-DXd在未经化疗的HR阳性HER-2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者中的疗效，基于此研究，中国国家药品监督管理局已批准T-DXd用于治疗既往在转移性疾病阶段经1种或1种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性HR阳性HER-2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER-2 超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者。 此外，戈沙妥珠单抗（SG）、芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）以及德达博妥单抗（Dato-DXd）的Ⅲ期临床研究（ASCENT，TROPiCS-02，OptiTROP-Breast01，TROPION-Breast01）均纳入了HER-2低表达亚组人群，该亚组人群的临床获益与意向治疗人群获益一致。这些临床研究的意向治疗人群均为HER-2阴性乳腺癌，这提示既往用于HER-2阴性人群的药物也适用于HER-2低表达人群的治疗。 由于HER-2低表达和超低表达的相关研究入组人群均为晚期且接受标准治疗失败的患者，因此HER-2低表达和超低表达晚期乳腺癌患者的初始治疗，仍需按照不同分子亚型选择相应的治疗方案。在初始治疗失败后，应基于循证医学证据进行后续治疗方案选择。 专家意见 4 T-DXd在HER-2低表达和超低表达晚期乳腺癌中疗效确切，可作为HER-2低表达和超低表达患者的二线及以上推荐治疗之一。HER-2低表达和超低表达晚期乳腺癌患者的初始治疗仍应基于分子分型选择治疗方案。 1. HER-2低表达及超低表达HR+晚期乳腺癌的治疗选择：HR+/HER-2阴性乳腺癌中，HER-2低表达患者约占60%～65%，HER-2超低表达患者约占20%～25%。HER-2低表达及超低表达HR+晚期乳腺癌患者一线治疗首选内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，多项Ⅲ期研究显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相比内分泌治疗，可显著延长患者生存，PFS可达20.5～28.2个月。对于内分泌耐药且PIK3CA突变患者，可考虑一线添加PI3K抑制剂伊那利塞等靶向药物。Ⅲ期INAVO120研究结果表明，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群组较哌柏西利和氟维司群，可显著延长患者的PFS（15.0和7.3个月，HR=0.43，P＜0.001）。 若一线未使用CDK4/6抑制剂，则二线优选内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案。而在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后，目前尚无标准治疗方案，特别是进展后继续使用CDK4/6抑制剂的治疗价值仍缺乏高级别循证依据。PALMIRA与PACE研究均表明，哌柏西利一线联合内分泌治疗进展后，跨线维持哌柏西利（更换内分泌治疗方案）未能显著改善患者生存。而Ⅱ期MAINTAIN研究对既往接受过哌柏西利治疗的患者改用瑞波西利，同时更换内分泌治疗，可显著延长患者中位PFS（5.3和2.8个月，HR=0.59，P=0.006）。Ⅲ期postMONARCH研究显示，在既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER-2阴性晚期乳腺癌患者中，阿贝西利联合氟维司群对比氟维司群单药，可显著延长患者中位PFS（6.0和5.3个月，HR=0.73，P=0.017）。对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败患者，当前通常基于患者的既往治疗方案、肿瘤负荷和生物标志物选择后线方案。二线及后线治疗可考虑内分泌治疗±靶向治疗，例如内分泌联合mTOR抑制剂依维莫司、HDAC抑制剂西达本胺或恩替司他、PI3K抑制剂阿培利司或AKT抑制剂卡匹色替等，或新一代选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader， SERD），如口服SERD等。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA）1/2胚系致病性或疑似致病性突变的患者，可以选择PARP抑制剂奥拉帕利或氟唑帕利等，或参加临床试验。一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，上述内分泌治疗±靶向治疗方案的PFS在2～6个月不等。但目前已报道的内分泌治疗±靶向治疗的研究并未进行HER-2低表达的分层分析。 对于HER-2低表达HR+内分泌难治性晚期乳腺癌患者，DESTINY-Breast04研究显示，化疗经治患者中，T-DXd对比化疗在PFS和OS上均有显著获益（中位PFS为10.1和5.4个月，HR=0.51，P＜0.001；中位OS为23.9和17.5个月，HR=0.64，P=0.003）。DESTINY-Breast06研究结果显示，对于既往CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗6个月内进展或者既往接受过至少两线内分泌治疗（辅助内分泌治疗2年内进展算作一线内分泌治疗）、未接受过化疗的HR+/HER-2低表达晚期或转移性乳腺癌患者，T-DXd较化疗显著提高中位PFS（13.2和8.1个月，HR=0.62，P＜0.001）；HER-2超低表达患者中，T-DXd组相比化疗的中位PFS分别为13.2和8.3个月（HR=0.78）。研究结果也提示T-DXd不会影响后续治疗获益，进一步支持T-DXd作为内分泌治疗失败且未经化疗患者的标准治疗选择。此外，中国真实世界研究也报告了相似的结果，一项前瞻性多中心研究显示，HER-2低表达晚期乳腺癌队列（72.4%为HR+，中位既往治疗线数三线），中位PFS为10.5个月。 TROPiCS-02研究显示，靶向TROP2的ADC药物戈沙妥珠单抗在HER-2低表达HR+晚期乳腺癌亚组中可显著增加中位PFS（6.4和4.2个月，HR=0.58，P＜0.001）。TROPION-Breast01研究显示，对比单药化疗，Dato-DXd治疗HR+、HER-2低表达乳腺癌亚组可延长患者PFS（5.7和5.4个月，HR=0.70），而HER-2 IHC 0亚组PFS获益趋势更为明显（7.1和4.4个月，HR=0.60）。 目前关于HER-2低表达及超低表达HR+晚期乳腺癌，ADC药物最佳给药顺序的研究数据有限，基于临床试验入组情况及疗效表现，T-DXd早于TROP2 ADC使用可能是更优的选择（图2）。 内分泌难治性的定义尚存争议，基于共识组专家投票得出的一致性建议，以下患者考虑为内分泌难治性的人群：（1）内分泌原发耐药的人群（术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展）；（2）晚期连续两线内分泌治疗失败的人群（通常亦提示内分泌耐药）；（3）其他预期继续使用内分泌治疗获益有限的人群，如疾病进展迅速、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变或ESR1基因突变但不适用相关靶向治疗、无相关靶点突变但预期后续内分泌治疗疗效不佳等人群。因此，在判断后续是否适用内分泌治疗时，应该综合考虑以下因素：内分泌敏感性、前线治疗时长、疾病进展速度、肿瘤负荷大小、脏器功能、基因突变状态和预期疗效等。 专家意见 5 对于HER-2低表达或超低表达HR+不伴内脏危象的晚期乳腺癌患者，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或联合PI3K抑制剂（PIK3CA突变患者）进展后，应基于患者的既往治疗、肿瘤负荷和生物标志物等选择后线治疗方案。 专家意见 6 对于HER-2低表达HR+的内分泌难治性晚期乳腺癌患者，优选T-DXd治疗；对于HER-2超低表达HR+的内分泌难治性晚期乳腺癌患者，其治疗原则可以参考HER-2低表达，T-DXd可作为治疗选择。 专家意见 7 对于HER-2低表达或超低表达HR+晚期乳腺癌后线治疗，可选择TROP2 ADC或化疗。 2. HER-2低表达及超低表达HR-晚期乳腺癌的治疗选择：HR-乳腺癌中，HER-2低表达患者约占36%～38%，HER-2超低表达患者约占36%。目前HER-2低表达及超低表达HR-晚期乳腺癌的治疗可参照TNBC治疗，以化疗为主。对于既往蒽环类新辅助或辅助治疗失败的患者，一线推荐以紫杉类为基础的单药或联合方案，其他可选的药物包括卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、艾立布林、依托泊苷等，BRCA突变患者可使用铂类或PARP抑制剂治疗。KEYNOTE-355研究中，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗显著改善了程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）阳性［综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10］患者的PFS和OS。因此，对于PD-L1 CPS≥10的TNBC患者，免疫检查点抑制剂联合化疗可作为推荐的一线方案。此外，TORCHLIGHT研究显示，在晚期TNBC人群中特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗，显著改善了整体TNBC人群的PFS和OS，在PD-L1阳性亚组中疗效亦显著，支持该方案作为TNBC推荐的一线治疗选项。 PARP抑制剂奥拉帕利已获美国食品药品监督管理局批准用于携带胚系BRCA（germline BRCA，gBRCA）突变的HER-2阴性转移性乳腺癌，包括TNBC的一线治疗。基于Ⅲ期OlympiA研究的试验结果，奥拉帕利可显著改善无病生存率，中国批准奥拉帕利用于接受过新辅助或辅助化疗的gBRCA突变的HER-2阴性早期高风险乳腺癌成人患者的辅助治疗，目前尚未获批用于晚期多线治疗。FABULOUS研究是一项Ⅲ期临床试验，其结果表明PARP抑制剂氟唑帕利，尤其是与阿帕替尼联合使用，在HER-2阴性（包括TNBC）、gBRCA突变的晚期乳腺癌患者中具有显著的疗效优势，可作为既往接受蒽环类或紫杉类治疗，且复发或转移阶段接受不超过两线化疗患者的后线治疗选择。联合治疗显著延长了PFS（11.0个月），优于氟唑帕利单药（6.7个月）及标准化疗（3.0个月），氟唑帕利单药组的PFS优于化疗组。氟唑帕利单药或联合阿帕替尼目前已在中国获批。 对于HER-2低表达HR-患者，DESTINY-Breast04研究显示，T-DXd相比化疗在PFS和OS上均有获益（中位PFS为8.5和2.9个月，中位OS为18.2和8.3个月）。另有一项中国真实世界研究显示，T-DXd治疗HER-2低表达HR-晚期乳腺癌患者（中位既往治疗线数为3线），中位PFS达11个月。因此T-DXd可作为一线治疗进展后的推荐方案之一（图3）。 ASCENT研究提示在既往二线及以上治疗进展的晚期TNBC患者中，HER-2低表达亚组分析发现戈沙妥珠单抗对比单药化疗可显著延长PFS（6.2和2.9个月，HR=0.45，95% CI：0.27～0.73）和OS（13.4和8.7个月，HR=0.52，95% CI：0.34～0.78）。在相似人群中的 OptiTROP-Breast01研究显示，HER-2低表达亚组芦康沙妥珠单抗对比化疗可显著延长PFS（5.6和2.3个月，HR=0.30，95% CI：0.18～0.49）。因此，靶向TROP2的ADC药物在HER-2低表达晚期TNBC后线治疗中可作为推荐方案之一。 对于HER-2超低表达HR-晚期乳腺癌，目前尚无针对该人群的高级别循证医学证据，因此临床决策需谨慎，建议优先应参照TNBC标准治疗方案，鼓励参加高质量临床试验。 专家意见 8 HER-2低表达HR-晚期乳腺癌的治疗目前参照TNBC治疗，包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等。对于一线治疗失败的患者，T-DXd、戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗可作为二线推荐方案。对于HER-2超低表达HR-晚期乳腺癌，需参照TNBC治疗，鼓励参加临床试验。 四 总结与展望 由于现阶段HER-2低表达和超低表达乳腺癌的诊疗数据仍然有限，本共识专家组针对临床较为关注的问题，结合现有的证据，通过专家组投票的方式达成一致的临床推荐意见，为广大临床医师在HER-2低表达和超低表达乳腺癌的临床诊疗决策提供支持。HER-2低表达和超低表达理念的提出，也为避免乳腺癌转移多次穿刺有创检查提供依据。 DESTINY-Breast15是一项正在进行中的多中心、开放性、Ⅲb期临床试验，旨在评估T-DXd在HR+或HR-不可切除或转移性HER-2低表达或HER-2 IHC 0乳腺癌患者中的疗效和安全性，该研究将为HER-2超低表达以及HER-2无染色的晚期乳腺癌提供更多诊疗数据。 其他抗HER-2药物（包括ADC、单克隆抗体、疫苗、双特异性抗体等）也在HER-2低表达和超低表达乳腺癌领域逐步开展临床试验（表2）。期待这些药物能够为HER-2低表达或超低表达乳腺癌患者带来更多的治疗选择。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 顾问 邵志敏（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科） 步宏（四川大学华西医院病理科） 共识专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 步宏（四川大学华西医院病理科） 杜彩文（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院乳腺内科） 樊英（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 范照青（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 乳腺癌预防治疗中心） 葛睿（复旦大学附属华东医院乳腺外科） 胡夕春（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 黎莉（山东大学齐鲁医院肿瘤内科） 李曼（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科） 李俏（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 廖宁（广东省人民医院乳腺科） 罗婷（四川大学华西医院乳腺疾病中心） 马力（河北医科大学第四医院乳腺中心） 聂建云（云南省肿瘤医院乳腺三科） 潘跃银（中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院肿瘤科） 齐晓伟（陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科） 邵志敏（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科） 宋国红（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺肿瘤内科） 孙涛（辽宁省肿瘤医院乳腺内科） 滕月娥（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科） 佟仲生（天津医科大学肿瘤医院乳腺内科） 汪成（上海市第二人民医院乳腺外科） 王佳玉（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 王树森（中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 王雪（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部） 王永胜（山东大学附属山东省肿瘤医院乳腺病中心） 王中华（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科） 徐兵河（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心） 徐玲（北京大学第一医院乳腺疾病中心） 薛妍（西安国际医学中心肿瘤医院肿瘤一病区） 杨谨（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科） 杨文涛（复旦大学附属肿瘤医院病理科） 姚和瑞（中山大学孙逸仙纪念医院肿瘤内科） 应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科） 袁芃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部） 张剑（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 张永强（北京医院肿瘤内科） 赵兵（新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺内科） 赵久达（青海大学附属医院乳腺疾病诊疗中心） 执笔专家 袁芃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部） 王雪（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部） 阅读原文：#乳腺肿瘤# 合集