A Phase II, Open-Label, Multicenter Study Evaluating the Safety and Efficacy of Neoadjuvant Treatment With Inavolisib Combinations in Patients With Untreated, Early-stage, PIK3CA-Mutated Breast Cancer

This study will evaluate the safety and efficacy of inavolisib combination therapies in participants with untreated, PIK3CA-mutated, Stage II-III, estrogen receptor (ER)-positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-negative breast cancer (BC).

开始日期2025-07-14

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche Ltd.

NCT06790693

/ Recruiting临床3期

A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of Inavolisib Plus a CDK4/6 Inhibitor and Letrozole Versus Placebo Plus a CDK4/6 Inhibitor and Letrozole in Patients With Endocrine-Sensitive PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer

This study will evaluate the efficacy and safety of the combination of inavolisib plus a cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitor (CDK4/6i) and letrozole versus placebo plus a CDK4/6i and letrozole in the first-line setting in participants with endocrine-sensitive PIK3CA-mutated hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-), advanced breast cancer (ABC).

开始日期2025-04-09

申办/合作机构-

CTR20250874

/ Recruiting临床3期

一项在内分泌治疗敏感的 PIK3CA 突变型、HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中评价 Inavolisib 联合CDK4/6 抑制剂和来曲唑对比安慰剂联合CDK4/6抑制剂和来曲唑的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III 期研究

评价inavolisib 联合CDK4/6i 和来曲唑对比安慰剂联合 CDK4/6i 和来曲唑的有效性

开始日期2025-03-24

申办/合作机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

[+1]

100 项与伊那利塞相关的临床结果

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100 项与伊那利塞相关的专利（医药）

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项与伊那利塞相关的文献（医药）

2025-08-10·BRITISH JOURNAL OF CANCER

Multi-node inhibition targeting mTORC1, mTORC2 and PI3Kα potently inhibits the PI3K/AKT/mTOR pathway in endometrial and breast cancer models

Article

作者: Mukherjee, Siddhartha ; Cantley, Lewis C ; Maddocks, Oliver D K ; Goncalves, Marcus D ; Tyrakis, Petros A ; Kampjut, Domen ; Lindström, H Jonathan G ; Hopkins, Benjamin D ; Chirnomas, Deborah ; Steele, Georgina F

Abstract:

Background:

While PI3K/AKT/mTOR signalling plays a critical role in cancer, targeting this pathway with single node inhibitors has limited efficacy due to several known factors such as pathway feedback reactivation, co-occurring pathway mutations, and systemic glucose dysregulation leading to hyperinsulinemia. While multi-node inhibition approaches have shown promising clinical efficacy, they require further mechanistic characterisation.

Methods:

Using models of endometrial and breast cancer, we evaluated the efficacy of a multi-node PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitor approach utilising the dual mTORC1/mTORC2 inhibitor sapanisertib, PI3Kα inhibitor serabelisib and an insulin-supressing diet. Pathway signalling inhibition versus a range of single-node inhibitors was measured via S6, AKT and 4E-BP1 phosphorylation.

Results:

The serabelisib-sapanisertib combination more effectively suppressed PI3K/AKT/mTOR pathway signalling, particularly 4E-BP1, than single-node inhibitors, including alpelisib, capivasertib, inavolisib, everolimus and mutant-specific PI3K inhibitors RLY-2608 and STX-478. Serabelisib plus sapanisertib combined effectively with a range of other therapeutics, such as chemotherapies, hormone targeted therapies and CDK4/6 inhibitors. In xenograft models, sapanisertib, serabelisib plus paclitaxel/insulin supressing diet achieved complete inhibition of tumour growth/tumour regression.

Conclusion:

Multi-node PI3K/AKT/mTOR pathway inhibition with serabelisib, sapanisertib and ISD is highly effective in preclinical models of endometrial and breast cancer, supporting continued clinical development in these and other solid tumours.

2025-07-22·MINI-REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY

Structure-Property Relationships Reported for the New Drugs Approved in 2024

Article

作者: Choi, Kihang

Abstract::

This mini-review summarizes the structure-property relationships of seven smallmolecule drugs approved in 2024, providing insights into effective lead-to-candidate optimization strategies. The analysis focused on aprocitentan, flurpiridaz F-18, inavolisib, vorasidenib, ensitrelvir, golidocitinib, and zorifertinib, highlighting the key structural modifications that enhanced their drug-like properties. Notable optimization strategies included the strategic use of five- and sixmembered nitrogen-containing heterocycles as cyclic bioisosteres and solubilizing groups. For the kinase inhibitor golidocitinib, the unique position of a solubilizing group within the binding pocket achieved dual benefits, i.e., enhanced target selectivity and physicochemical properties. When developing central nervous system-penetrant drugs such as zorifertinib, careful control of rotatable bonds, hydrogen bond donors, and molecular lipophilicity was critical for optimizing blood-brain barrier penetration while remaining suitable for oral administration. These findings on structureproperty relationships offer valuable guidance for future drug development, particularly in addressing challenges related to solubility, bioavailability, and tissue-specific drug distribution.

2025-07-10·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Overall Survival with Inavolisib in PIK3CA -Mutated Advanced Breast Cancer

Article

作者: Jhaveri, Komal L. ; Thanopoulou, Eirini ; Jin, Yanling ; Shankar, Noopur ; Kalinsky, Kevin ; Im, Seock-Ah ; Stout, Thomas J. ; Schmid, Peter ; Turner, Nicholas C. ; Loi, Sherene ; Saura, Cristina ; Song, Chunyan ; Clark, Tiffany D. ; Loibl, Sibylle ; Juric, Dejan

BACKGROUND:

In the phase 3, double-blind, randomized INAVO120 trial, treatment with inavolisib plus palbociclib-fulvestrant led to a significant progression-free survival benefit, as compared with placebo plus palbociclib-fulvestrant, among patients with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative locally advanced or metastatic breast cancer who had had relapse during or within 12 months after completion of adjuvant endocrine therapy.

METHODS:

We randomly assigned patients with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer who had had disease recurrence or progression during or within 12 months after completion of adjuvant endocrine therapy to receive inavolisib plus palbociclib-fulvestrant (inavolisib group) or placebo plus palbociclib-fulvestrant (placebo group). In the current report, we provide the results of the final analysis of overall survival, including updated data on efficacy and safety.

RESULTS:

A total of 161 patients were assigned to the inavolisib group, and 164 to the placebo group. After a median follow-up of 34.2 months in the inavolisib group and 32.3 months in the placebo group, the median overall survival was 34.0 months (95% confidence interval [CI], 28.4 to 44.8) with inavolisib and 27.0 months (95% CI, 22.8 to 38.7) with placebo (hazard ratio for death, 0.67; 95% CI, 0.48 to 0.94; P = 0.02 [prespecified boundary for statistical significance, P<0.0469]). An objective response occurred in 62.7% (95% CI, 54.8 to 70.2) of patients in the inavolisib group and 28.0% (95% CI, 21.3 to 35.6) of those in the placebo group (P<0.001). The updated hazard ratio for disease progression or death was 0.42 (95% CI, 0.32 to 0.55). Adverse events led to discontinuation of inavolisib in 6.8% of patients and discontinuation of placebo in 0.6%. The incidence of hyperglycemia, stomatitis or mucosal inflammation, gastrointestinal toxic effects (e.g., diarrhea), and ocular toxic effects (e.g., dry eye and blurred vision) was higher with inavolisib than with placebo.

CONCLUSIONS:

Treatment with inavolisib plus palbociclib-fulvestrant led to a significant overall survival benefit, as compared with placebo plus palbociclib-fulvestrant. Hyperglycemia, stomatitis or mucosal inflammation, gastrointestinal toxic effects, and ocular toxic effects were reported more frequently with inavolisib than with placebo. (Funded by F. Hoffmann-La Roche; INAVO120 ClinicalTrials.gov number, NCT04191499.).

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项与伊那利塞相关的新闻（医药）

2025-08-14

·ioncology

晚期乳腺癌全身治疗实时指南更新

点击蓝字，关注我们根据中国晚期乳腺癌规范诊疗指南，晚期乳腺癌包括局部晚期乳腺癌和复发或转移性乳腺癌。根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范，晚期乳腺癌包括无法根治性手术的局部晚期乳腺癌和转移性乳腺癌，晚期乳腺癌以全身治疗为主，具体治疗方案应根据不同分型、相关生物标志物、前期使用药物、循证医学证据和药物可获得性等制订治疗方案。 2021年10月19日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊《肿瘤学年鉴》在线发表晚期乳腺癌患者诊断、分期和治疗的ESMO临床实践指南。随后，根据最新研究数据对指南进行实时更新，有助于临床医师在快速发展的肿瘤学领域保持领先地位。这些持续更新的指南涵盖快速变化的主题，提供ESMO临床实践指南全部推荐意见和治疗方案，以交互形式呈现，包含ESMO临床获益量表评分以及期刊参考文献，为临床医师提供提供前沿循证医疗服务所需的工具。 2025年8月12日，ESMO官方期刊《肿瘤学年鉴》在线发表ESMO晚期乳腺癌实时指南全身治疗推荐意见更新，主要内容如下：对转移病灶进行活检以明确诊断首次诊断为晚期乳腺癌时，强化对转移病灶进行活检，旨在强调重新测定肿瘤生物学特性以指导当代治疗选择的临床意义，尤其对于人类表皮生长因子受体2（HER2）表达水平（零、极低、低和阳性）。生物标志物分析推荐意见更新：增加HER2阴性病灶PALB2突变状态和激素受体（HR）阳性HER2阴性病灶AKT1或PTEN变异，以及ESMO分子靶向临床可行性量表（ESCAT）评分，以促进根据最新数据排列临床优先顺序，并强调芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进行ESR1突变状态检测（组织活检或液体活检）重要性。推荐意见常规临床实践需要测定治疗相关生物标志物： HER2阴性晚期乳腺癌：免疫组织化学（IHC）或荧光原位杂交（FISH）测定HER2是否低表达（I级证据，A级推荐），种系BRCA1/2（I级证据，A级推荐；ESCAT评分IA）和种系PALB2（III级证据，C级推荐；ESCAT评分II-B）突变状态。三阴性乳腺癌：PD-L1状态（I级证据，A级推荐）。 HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌：IHC测定HER2是否超低表达（II级证据，A级推荐）以及PIK3CA（I级证据，A级推荐；ESCAT评分IA）、AKT1/PTEN（I级证据，A级推荐；ESCAT评分I/II）和AI治疗后ESR1（I级证据，A级推荐；ESCAT评分IA）突变状态。 HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌 HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗方案经过重新设计，针对3种临床情况：初发时已远处转移乳腺癌或早期乳腺癌术后内分泌治疗结束>12个月复发（内分泌治疗敏感或尚未治疗）早期乳腺癌术后内分泌治疗期间或结束≤12个月复发（内分泌治疗原发或继发耐药）即将发生器官衰竭（内脏危象）这种以患者为中心的分层方案，整合了生物学异质性和临床异质性，这些异质性是个体化治疗决策需要考虑的关键因素。根据III期随机对照试验INAVO120研究最新数据，对于复发于术后治疗期间或结束≤12个月的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌，伊那利塞＋哌柏西利＋氟维司群与安慰剂＋哌柏西利＋氟维司群相比，一线治疗PIK3CA突变患者无进展生存显著改善。复发于术后内分泌治疗期间或结束≤12个月的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗方案指导疾病进展后治疗顺序的两种替代方案，分别针对适合或不适合内分泌治疗±靶向治疗，患者特征和疾病特征（例如既往内分泌治疗至疾病进展的时间）应该可以决定从内分泌治疗方案转换为非内分泌治疗方案的最佳时机。根据III期随机对照试验CAPItello-291研究，对于至少一线内分泌治疗期间疾病进展后仍然适合内分泌治疗的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌，卡匹色替＋氟维司群与安慰剂＋氟维司群相比，PIK3CA或AKT1或PTEN突变患者无进展生存显著改善。 HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者疾病进展后管理方案：分别针对适合或不适合内分泌治疗±靶向治疗实时指南治疗方案新增两项适应证，用于进展后不适合内分泌治疗方案的患者：根据III期随机对照试验DESTINY-Breast06研究，对于HR阳性HER2低表达晚期乳腺癌尚未化疗患者，德曲妥珠单抗与医师选择的化疗方案相比，无进展生存显著改善，该结果对于预设HER2超低表达人群也被一致验证；根据III期随机对照试验TROPION-Breast01研究，对于晚期乳腺癌一至两线化疗后患者，德达托泊单抗与医师选择的化疗方案相比，无进展生存显著改善。推荐意见术后内分泌治疗期间或结束≥12个月复发一线治疗：对于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌PIK3CA突变患者（ESCAT评分IA），如果可以获得，推荐伊那利塞＋氟维司群＋哌柏西利（I级证据，A级推荐；ESMO临床获益量表评分3；美国食品药品监督管理局批准，欧洲药品管理局人用药品委员会推荐）。疾病进展适合内分泌治疗±靶向治疗：对于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌PIK3CA或AKT1或PTEN突变患者（ESCAT评分I或II）至少一线内分泌治疗期间疾病进展或复发于术后治疗期间或结束≤12个月，可选卡匹色替＋氟维司群（I级证据，A级推荐；ESMO临床获益量表评分3）。疾病进展不适合内分泌治疗±靶向治疗：对于HR阳性HER2低或超低表达晚期乳腺癌内分泌治疗耐药（转移后至少二线内分泌治疗失败或复发于术后内分泌治疗≤24个月或转移后一线内分泌治疗＋CDK4/6抑制剂≤6个月疾病进展）尚未化疗患者，可以考虑德曲妥珠单抗（I级证据，B级推荐；ESMO临床获益量表评分3）；对于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌化疗后患者，可以考虑德达托泊单抗（I级证据，B级推荐）。相关链接 HER2低表达乳腺癌ESMO专家共识新英格兰：乳腺癌内分泌耐药有救晚期乳腺癌内分泌治疗耐药后命运内分泌耐药晚期乳腺癌一线新选择欧洲肿瘤内科大会乳腺癌研究精选乳腺癌全身（系统）治疗十大热点 Ann Oncol. 2025 Aug 12. IF: 65.4 Updated treatment recommendations for systemic treatment: from the ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. Trapani D, Martins-Branco D, Curigliano G, Gennari A, Pentheroudakis G, Harbeck N; ESMO Guidelines Committee. Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milan; University of Milan, Milan, Italy; European Society for Medical Oncology, Lugano, Switzerland; University of Piemonte Orientale, Novara; Maggiore University Hospital, Novara, Italy; Ludwig Maximilians University Munich University Hospital, Munich, Germany. The following European Society for Medical Oncology (ESMO) Living Guideline has been recently updated with new treatment recommendations: ESMO Metastatic Breast Cancer (MBC) Living Guideline. KEYWORDS: diagnosis, guideline, metastatic breast cancer (MBC), treatment DOI: 10.1016/j.annonc.2025.07.017 （来源：SIBCS）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2025-08-07

·精准药物

【综述】丁克、王震等：激酶药物研发30年——进展与挑战

1 引言激酶是一类能够将三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)末端的磷酸基团转移至特定蛋白质或脂质等底物的酶[1]. 激酶介导的磷酸化修饰会导致底物构象变化, 从而影响底物的亚细胞定位、催化活性以及与其他分子的结合能力, 在调控细胞生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程中发挥着关键作用[2]. 激酶包含一个高度保守的ATP结合域, 由一个铰链多肽连接的β-折叠结构域和α-螺旋结构域组成, 是激酶发挥催化活性的中心(图1). 自1956年被Edmond H. Fischer和Edwin G. Krebs发现以来[3,4], 激酶研究迅速发展. 激酶已成为真核生物中第四大基因家族(占比2%), 仅次于C2H2锌指蛋白(3%)、G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs, 2.8%)和主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)蛋白家族(2.8%)[5]. 人类基因组中约有518种激酶, 包括478种蛋白激酶和40种脂质激酶等, 其功能异常已被证实与癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病、免疫性疾病及感染性疾病等多种人类疾病密切相关[6]. 然而, 由于细胞内高浓度ATP的存在、对激酶活性调控机制的认知不足, 以及ATP结合口袋的高度保守性, 靶向ATP结合位点的激酶药物研发最初被视为不可逾越的挑战[7]. 尽管早在1995年, 首个激酶抑制剂法舒地尔(Fasudil)在日本获批上市用于治疗脑血管痉挛, 以及随后在1999年, 西罗莫司(Sirolimus)成为首个在美国获批上市的激酶抑制剂, 但这两种药物的作用靶点(Rho相关激酶(Rho-associated kinase, ROCK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR))均是后期深入的机制研究发现的[8]. 直到2001年, 伊马替尼(Imatinib)获批上市, 成为首个通过靶向特定蛋白激酶(BCR-ABL)开发并获批用于疾病治疗的药物, 其显著的临床疗效成为肿瘤分子靶向治疗领域研究热潮的催化[8]. 到2025年5月31日止, 美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了14种激酶大分子药物和96种激酶小分子药物(图2)[2,8~10]. 其中, 激酶小分子抑制剂最多, 本文采用Roskoski提出的激酶抑制剂分类标准[11], 具体如下. I型抑制剂: 结合于活性激酶的ATP结合口袋; I1/2型与II型抑制剂: 均结合于非活性激酶的ATP结合口袋, 其区别在于非活性构象中DFG基序的取向——I1/2型为“DFG-in”构象, II型为“DFG-out”构象; III型与IV型抑制剂: 指变构抑制剂(非ATP竞争性), 其中III型结合位点毗邻ATP结合位点, IV型则远离该位点; 共价抑制剂: 通过不可逆结合发挥作用, 在此分类体系中单独归类. 本文将归纳总结FDA上市药物的作用靶标、作用模式以及适应证, 并分析探讨了目前激酶药物的研发现状和未来机遇.. 2 FDA批准的激酶药物2.1 FDA批准的小分子激酶药物 1999年, 辉瑞公司的西罗莫司(Sirolimus)获批上市(图3), 用于预防肾移植患者的器官排斥反应. 该药物是一种含有大环内酯结构的天然产物, 是一类变构激酶抑制剂, 通过诱导亲环蛋白FK506结合蛋白12 (FK506-binding protein 12, FKBP12)和mTOR激酶形成复合物, 抑制mTOR的激酶活性及其信号通路从而发挥免疫抑制活性[12,13]. 2001年, 诺华公司的伊马替尼(Imatinib)获批上市, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病. 该药物是II型ATP竞争性的一代BCR-ABL激酶抑制剂, 通过稳定BCR-ABL的非活性构象抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖. 该药物也因对KIT激酶的良好抑制活性于2002年获批用于治疗胃肠道间质瘤[12,14,15]. 2003年, 阿斯利康公司的吉非替尼(Gefitinib)获批上市, 用于治疗携带表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 19号外显子缺失(EGFRDel19)或21号外显子替换突变(EGFRL858R)等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物是I型ATP竞争性的一代EGFR激酶抑制剂, 通过结合活性构象的EGFR抑制其激酶活性发挥从而抑制肿瘤细胞增殖[12,16]. 2004年, 罗氏公司的厄洛替尼(Erlotinib)获批上市, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌. 该药物属于一代EGFR激酶抑制剂, 既可作为I型ATP竞争性激酶抑制剂结合活性构象的EGFR, 也能以I1/2型结合非活性构象的EGFR来抑制EGFR的激酶活性[12,17,18]. 2005年, 拜耳公司的索拉非尼(Sorafenib)获批上市, 用于治疗肾细胞癌. 该药物是II型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 能同时抑制野生型BRAF及其突变体V600E和RAF1等. 该药物还分别于2007年和2013年获批用于治疗肝细胞癌和甲状腺癌[12,19]. 2006年, FDA批准了2款激酶药物, 包括百时美施贵宝公司的达沙替尼(Dasatinib)和辉瑞公司的舒尼替尼(Sunitinib)[12]. 达沙替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[20]. 舒尼替尼是I1/2型ATP竞争性的周期蛋白依赖激酶2 (cyclin-dependent kinase 2, CDK2)激酶抑制剂, 同时对KIT、血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)和FMS样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase, FLT3)等激酶具有良好的抑制活性, 用于治疗对伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤和肾细胞癌[14,21]. 2007年, FDA批准了3款激酶药物, 包括葛兰素史克公司的拉帕替尼(Lapatinib)、诺华公司的尼洛替尼(Nilotinib)和辉瑞公司的替西罗莫司(Temsirolimus)[12]. 拉帕替尼是I1/2型ATP竞争性的EGFR和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[14,22]. 尼洛替尼是II型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗对伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病, 对除T315I外的BCR-ABL突变体有良好的抑制效果[23,24]. 替西罗莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的酯类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于静脉注射治疗肾细胞癌[25]. 2009年, FDA批准了2款激酶药物, 包括诺华公司的依维莫司(Everolimus)和葛兰素史克公司的帕唑帕尼(Pazopanib)[12]. 依维莫司是一种大环内酯类药物, 是西罗莫司的类似物, 同样靶向mTOR激酶, 用于预防移植器官排斥反应以及治疗舒尼替尼或索拉非尼耐药的肾细胞癌[26]. 帕唑帕尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌. 该药物于2012年被获批用于治疗软组织肉瘤[27]. 2011年, FDA批准了4款激酶药物, 包括辉瑞公司的克唑替尼(Crizotinib)、Incyte公司的鲁索利替尼(Ruxolitinib)、阿斯利康公司的凡德他尼(Vandetanib)和罗氏公司的维莫非尼(Vemurafenib)[12]. 克唑替尼是I1/2型ATP竞争性的间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、ROS1和间质表皮转化因子(mesenchymal to epithelial transition factor, MET)等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌[25,28]. 鲁索利替尼是I型ATP竞争性的JAK1和JAK2等激酶抑制剂, 是首个获批用于治疗骨髓纤维化的药物[29,30]. 凡德他尼是I型ATP竞争性的RET、VEGFR和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌[31,32]. 维莫非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂(对BRAFV600E活性更优), 用于治疗携带BRAFV600E突变的黑色素瘤, 是首个针对致癌性BRAF的抑制剂[14,33]. 2012年, FDA批准了6款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、托法替尼(Tofacitinib)、Exelixis公司的卡博替尼(Cabozantinib)、武田公司的普纳替尼(Ponatinib)和拜耳公司的瑞戈非尼(Regorafenib)[12]. 阿昔替尼是II型ATP竞争性的VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[14,34]. 博舒替尼是I型ATP竞争性的二代BCR-ABL激酶抑制剂, 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病[23,35]. 托法替尼是I型ATP竞争性的泛JAK激酶抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[36,37]. 卡博替尼是MET、VEGFR2和RET等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺髓样癌和索拉非尼耐药的肾细胞癌和肝细胞癌[38]. 普纳替尼是II型ATP竞争性的第三代BCR-ABL抑制剂, 用于治疗携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病[39]. 瑞戈非尼是II型ATP竞争性的VEGFR、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、BRAF、TIE2、RAF1、KIT和RET等激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肾细胞癌[40]. 2013年, FDA批准了4款激酶药物, 包括勃林格殷格翰公司的阿法替尼(Afatinib)、葛兰素史克公司的达拉非尼(Dabrafenib)、曲美替尼(Trametinib)和强生公司的伊布替尼(Ibrutinib)[12] (图4). 阿法替尼是二代EGFR激酶抑制剂, 也是首个与ATP结合口袋的Cys797形成共价键的共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[41]. 达拉非尼是I1/2型ATP竞争性的BRAF激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E的黑色素瘤[42,43]. 曲美替尼是III型MEK1/2变构激酶抑制剂, 用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[44,45]. 伊布替尼是共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病和边缘区淋巴瘤[46,47].. 2014年, FDA批准了3款激酶药物, 包括诺华公司的色瑞替尼(Ceritinib)、吉利德公司的艾代拉利司(Idelalisib)和勃林格殷格翰公司的尼达尼布(Nintedanib)[12]. 色瑞替尼是I1/2型ATP竞争性的二代ALK抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌, 对克唑替尼耐药患者有效[25,48]. 艾代拉利司是I型ATP竞争性的磷脂酰肌醇3-激酶δ (phosphoinositide 3-kinase δ, PI3Kδ)抑制剂, 也是首个上市的PI3K选择性抑制剂, 联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病以及治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤[49,50]. 尼达尼布是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗特发性肺纤维化[14,51]. 2015年, FDA批准了5款激酶药物, 包括罗氏公司的阿来替尼(Alectinib)、考比替尼(Cobimetinib)、卫材公司的仑伐替尼(Lenvatinib)、阿斯利康公司的奥希替尼(Osimertinib)和辉瑞公司的哌柏西利(Palbociclib)[12]. 阿来替尼是I1/2型ATP竞争性的ALK和RET等激酶抑制剂, 也是二代ALK抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[52]. 考比替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 该药联合维莫非尼用于治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤[53]. 仑伐替尼是I1/2型ATP竞争性的VEGFR、RET、PDGFR和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌[54]. 奥希替尼是三代共价EGFR抑制剂, 用于治疗携带EGFRT790M突变的非小细胞肺癌[55]. 哌柏西利是I型ATP竞争性CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 与来曲唑联用治疗激素受体阳性和HER2阴性乳腺癌[56]. 2017年, FDA批准了8款激酶药物, 包括礼来公司的阿贝西利(Abemaciclib)、阿斯利康公司的阿卡替尼(Acalabrutinib)、武田公司的布加替尼(Brigatinib)、拜耳公司的可泮利塞(Copanlisib)、诺华公司的米哚妥林(Midostaurin)、瑞波西利(Ribociclib)、辉瑞公司的来那替尼(Neratinib)和Aerie公司的奈舒地尔(Netarsudil)[12]. 阿贝西利是I型ATP竞争性的 CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[56]. 阿卡替尼是共价BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤[57]. 布加替尼是I型ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌[58]. 可泮利塞是I型ATP竞争性的泛PI3K激酶抑制剂, 用于治疗滤泡性淋巴瘤[59]. 米哚妥林是I型ATP竞争性的蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)、FLT3和KIT等激酶抑制剂, 用于治疗FLT3突变的急性髓细胞性白血病、侵袭性系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞增多症. 伴相关血液系统肿瘤和肥大细胞白血病[60]. 瑞波西利是I1/2型ATP竞争性的CDK4和CDK6等激酶抑制剂, 联合芳香化酶抑制剂治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[11]. 来那替尼是共价HER2和EGFR等激酶抑制剂, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌[16]. 奈舒地尔是ATP竞争性的ROCK激酶抑制剂, 作为滴眼液用于治疗开角型青光眼或高眼压症[61]. 2018年, FDA批准了9款激酶药物, 包括礼来公司的巴瑞替尼(Baricitinib)、辉瑞公司的比美替尼(Binimetinib)、达可替尼(Dacomitinib)、康奈非尼(Encorafenib)、洛拉替尼(Lorlatinib)、Secura公司的度维利塞(Duvelisib)、Rigel公司的福坦替尼(Fostamatinib)、安斯泰来公司的吉瑞替尼(Gilteritinib)和拜耳公司的拉罗替尼(Larotrectinib)[12] (图5). 巴瑞替尼是I型ATP竞争性的Janus激酶1 (Janus kinase 1, JAK1)和JAK2等激酶抑制剂, 用于治疗类风湿性关节炎[30]. 比美替尼是III型的MEK1/2变构激酶抑制剂, 联合康奈非尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌[25]. 达可替尼是二代共价EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌[62]. 康奈非尼是BRAFV600E/K激酶抑制剂, 联合比美替尼治疗携带BRAFV600E或BRAFV600K的黑色素瘤或非小细胞肺癌, 以及联合西妥昔单抗治疗携带BRAFV600E的结直肠癌[42]. 洛拉替尼是I型大环类ALK和ROS1等激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[63]. 度维利塞是I型ATP竞争性的PI3Kδ和PI3Kγ等激酶抑制剂, 用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤[64]. 福坦替尼是I型ATP竞争性的脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, Syk)抑制剂的口服前药, 用于治疗慢性免疫性血小板减少症[65]. 吉瑞替尼是II型ATP竞争性的FLT3和AXL等激酶抑制剂, 用于治疗携带FLT3致癌突变的急性髓系白血病[66]. 拉罗替尼是原肌球蛋白受体激酶A/B/C (tropomyosin receptor kinase A/B/C, TRKA/B/C)等激酶抑制剂, 是首个获得美国FDA“组织不确定”突破性疗法认定的小分子药物, 用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合的实体瘤[25]. 2019年, FDA批准了7款激酶药物, 包括诺华公司的阿培利司(Alpelisib)、罗氏公司的恩曲替尼(Entrectinib)、强生公司的厄达替尼(Erdafitinib)、赛诺菲公司的菲卓替尼(Fedratinib)、第一三共公司的培西达替尼(Pexidartinib)、艾伯维公司的乌帕替尼(Upadacitinib)和百济神州公司的泽布替尼(Zanubrutinib)[12]. 阿培利司是I型ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性和携带PIK3CA突变的乳腺癌[67]. 恩曲替尼是I1/2型ATP竞争性的TRKA/B/C、ROS1和ALK等激酶抑制剂, 用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤和ROS1阳性的非小细胞肺癌[68]. 厄达替尼是I1/2型ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR基因改变的尿路上皮癌[69]. 菲卓替尼是I型ATP竞争性的JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[30]. 培西达替尼是II型ATP竞争性的集落刺激因子1受体(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[70]. 乌帕替尼是I型ATP竞争性的JAK1抑制剂, 用于治疗类风湿关节炎、银屑病和特应性皮炎[71]. 泽布替尼是共价BTK激酶抑制剂, 选择性优于伊布替尼, 用于治疗套细胞淋巴瘤[72]. 2020年, FDA批准了8款激酶药物, 包括Blueprint Medicines公司的阿伐替尼(Avapritinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、诺华公司的卡马替尼(Capmatinib)、Incyte公司的佩米替尼(Pemigatinib)、Deciphera公司的瑞派替尼(Ripretinib)、礼来公司的塞普替尼(Selpercatinib)、阿斯利康公司的司美替尼(Selumetinib)和辉瑞公司的妥卡替尼(Tucatinib)[12]. 阿伐替尼是I型ATP竞争性的KIT和PDGFRA等激酶抑制剂, 用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤[73]. 普拉替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 卡马替尼是ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌[75]. 佩米替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合或其他重排的胆管癌[76]. 瑞派替尼是II型ATP竞争性的KIT和PDGFR等激酶抑制剂, 用于治疗胃肠道间质瘤[77]. 塞普替尼是I型ATP竞争性的RET激酶抑制剂, 用于治疗RET融合的非小细胞肺癌、RET突变的甲状腺髓样癌或RET融合的甲状腺癌[74]. 司美替尼是III型的MEK1变构激酶抑制剂, 用于治疗神经纤维瘤[78]. 妥卡替尼是ATP竞争性的HER2激酶抑制剂, 联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌[79]. 2021年, FDA批准了8款激酶药物, 包括默克公司的特泊替尼(Tepotinib)、TG Therapeutics公司的厄布利塞(Umbralisib)、G1 Therapeutics公司的曲拉西利(Trilaciclib)、诺华公司的英菲格拉替尼(Infigratinib)、赛诺菲公司的贝舒地尔(Belumosudil)武田公司的莫博替尼(Mobocertinib)、Aveo公司的替沃扎尼(Tivozanib)和诺华公司的阿西米尼(Asciminib)[12] (图6). 特泊替尼是I型ATP竞争性的MET激酶抑制剂, 用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌[80]. 厄布利塞是PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε (casein kinase 1ε, CK1ε)双靶抑制剂, 用于治疗边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤[81]. 曲拉西利是静脉给药的CDK4/6激酶抑制剂, 是首款骨髓保护疗法, 用于减少广泛期小细胞肺癌患者接受大剂量化疗所导致骨髓抑制频率[82]. 英菲格拉替尼是ATP竞争性的泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带FGFR2融合或其他重排的胆管癌[83]. 贝舒地尔是ROCK2激酶抑制剂, 用于治疗慢性移植物抗宿主病[84]. 莫博替尼是EGFR外显子20激活突变体抑制剂, 是首个用于治疗携带EGFR外显子20激活突变的非小细胞肺癌[85]. 替沃扎尼是II型ATP竞争性的泛VEGFR激酶抑制剂, 用于治疗肾细胞癌[34]. 阿西米尼是IV型的BCR-ABL变构激酶抑制剂, 通过结合BCR-ABL融合蛋白特有的肉豆蔻酰口袋来发挥作用, 用于携带BCR-ABLT315I的慢性髓性白血病[86]. 2022年, FDA批准了5款激酶药物, 包括辉瑞公司的阿布昔替尼(Abrocitinib)、百时美施贵宝公司的氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、Tiaho公司的福巴替尼(Futibatinib)、Sobi公司的帕克替尼(Pacritinib)和Agios公司的米他匹伐(Mitapivat)[12]. 阿布昔替尼是I型ATP竞争性的JAK1激酶抑制剂, 是首个用于治疗特应性皮炎的激酶抑制剂[87]. 氘可来昔替尼是IV型的TYK2变构激酶抑制剂, 通过结合TYK2的假激酶口袋发挥作用, 用于治疗银屑病, 是首个结构中包含氘原子的激酶抑制剂[88]. 福巴替尼是共价泛FGFR激酶抑制剂, 用于治疗FGFR2融合的肝内胆管癌[89]. 帕克替尼是I型ATP竞争性的选择性JAK2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 米他匹伐是丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)变构激活剂, 用于治疗溶血性贫血[91]. 2023年, FDA批准了8款激酶药物, 包括阿斯利康公司的卡匹色替(Capivasertib)、和记黄埔的呋喹替尼(Fruquintinib)、葛兰素史克公司的莫洛替尼(Momelotinib)、礼来公司的吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)、第一三共公司的奎扎替尼(Quizartinib)、百时美施贵宝公司的瑞普替尼(Repotrectinib)、辉瑞公司的利特昔替尼(Ritlecitinib)和Pharming公司的莱尼奥利西布(Leniolisib)[12]. 卡匹色替是I型ATP竞争性的AKT激酶抑制剂, 用于治疗激素受体阳性和HER2阴性的乳腺癌[92]. 呋喹替尼是ATP竞争性的VFGFR2激酶抑制剂, 用于治疗结直肠癌[93]. 莫洛替尼是I型ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗骨髓纤维化[90]. 吡托布鲁替尼是I1/2型ATP竞争性的BTK激酶抑制剂, 用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤[94]. 奎扎替尼是II型ATP竞争性的FLT3激酶抑制剂, 用于治疗FLT3内部串联重复的急性髓性白血病[95]. 瑞普替尼是I型ATP竞争性的ROS1和TRK双靶激酶抑制剂, 用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌[96]. 利特昔替尼是I型ATP竞争性的JAK3激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[97]. 莱尼奥利西布是ATP竞争性的选择性PI3Kδ激酶抑制剂, 用于治疗PI3Kδ过度活化综合征[98]. 2024年, FDA批准了5款激酶药物, 包括Sun公司的氘代芦可替尼(Deuruxolitinib)、贝达药业的恩沙替尼(Ensartinib)、强生公司的拉泽替尼(Lazertinib)、Day One公司的托沃拉非尼(Tovorafenib)、基因泰克公司的伊那利塞(Inavolisib)[12]. 氘代芦可替尼是ATP竞争性的JAK1/2激酶抑制剂, 用于治疗斑秃[99]. 恩沙替尼是ATP竞争性的ALK激酶抑制剂, 用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌[100]. 拉泽替尼是I1/2型ATP竞争性的三代EGFR激酶抑制剂, 用于治疗携带EGFRDel19或EGFRL858R等激活性突变的非小细胞肺癌患者[101]. 托沃拉非尼是II型ATP竞争性的B-Raf激酶抑制剂, 用于治疗儿童低恶性胶质瘤[102]. 伊那利塞是ATP竞争性的PI3Kα激酶抑制剂, 用于治疗具有PI3Kα基因突变、激素受体阳性(HR+)、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者[103]. 2025年(截至5月31日), FDA批准了4款激酶药物, 包括SpringWorks公司的米尔德替尼(Mirdametinib)、小野制药的维姆塞替尼(Vimseltinib)和Verastem公司的艾沃美替尼(Avutometinib)、地法替尼(Defactinib)[12]. 米尔德替尼是III型的MEK变构激酶抑制剂, 用于治疗I型神经纤维瘤[45]. 维姆塞替尼是II型ATP竞争性的CSF1R激酶抑制剂, 用于治疗腱鞘巨细胞瘤[104]. 艾沃美替尼通过诱导MEK与RAF形成非活性复合物, 抑制MEK/RAF活性, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[105]. 地法替尼是I型ATP竞争性的FAK激酶抑制剂, 用于治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌[106].2.2 大分子激酶药物(抗体) 1998年, 罗氏公司的曲妥珠单抗(Trastuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌, 是首个应用于实体肿瘤的人源化单抗. 该药物是抗HER2的单克隆抗体, 通过结合到HER2的胞外结构域IV, 阻止其与其他HER2形成同源二聚体, 从而抑制下游的信号传导路径, 阻止肿瘤细胞的增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,107]. 2004年, 默克公司的西妥昔单抗(Cetuximab)获批上市, 用于治疗结肠直肠癌和头颈癌. 该药物是抗EGFR的单克隆抗体, 与EGFR胞外域结合, 阻断其二聚活化, 抑制细胞增殖, 以及引发抗体依赖的细胞毒作用[12,108]. 2006年, 安进公司的帕尼单抗(Panitumumab)获批上市, 用于治疗结直肠癌. 该药物也是抗EGFR的单克隆抗体[12,109]. 2012年, 罗氏公司的帕妥珠单抗(Pertuzumab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物也是抗HER2单克隆抗体, 结合到HER2的胞外结构域II, 阻止HER2与其他EGFR家族受体(HER1、HER3、HER4)形成二聚体, 抑制肿瘤细胞增殖[12,110]. 2013年, 罗氏公司的恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab-emtansine)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)[12,111]. 2014年, 礼来公司的雷莫芦单抗(Ramucirumab)和尼妥珠单抗(Nimotuzumab)获批上市[12]. 雷莫芦单抗是抗VEGFR2单克隆抗体, 结合VEGFR2胞外域的末端, 诱导受体构象的改变, 阻止配体与VEGFR2结合, 从而抑制下游信号传导, 用于治疗胃癌或胃食管交界处癌[112]. 尼妥珠单抗也是一种EGFR单克隆抗体, 用于与放疗联合治疗EGFR阳性的鼻咽癌[113]. 2016年, 礼来公司的奥拉单抗(Olaratumab)获批上市, 用于治疗软组织肉瘤. 该药物是PDGFRα单克隆抗体, 结合人PDGFRα并阻断其与配体PDGFs结合, 抑制下游信号通路[12,114]. 2019年, 第一三共公司的德曲妥珠单抗(Trastuzumab-Deruxtecan)获批上市, 用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌. 该药物是一种ADC, 由抗HER2单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂依沙替康衍生物组成[12,115]. 2020年, MacroGenics公司的马吉妥昔单抗(Margetuximab)获批上市, 用于治疗HER2阳性乳腺癌. 该药物是一种抗HER2的单克隆抗体[12,116]. 2021年, 强生公司的埃万妥单抗(Amivantamab)获批上市, 用于治疗EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌. 该药物是一种直接针对EGFR和MET的双特异性抗体, 可以与EGFR和MET的胞外域结合, 同时抑制EGFR和MET信号通路[12,117]. 2024年, 百济神州公司的泽尼达妥单抗(Zanidatamab)和Merus公司的泽妥珠单抗(Zenocutuzumab)获批上市[12]. 泽尼达妥单抗是HER2双特异性抗体, 用于治疗HER2阳性胆道癌. 该抗体可同时与HER2上两个不同表位结合, 既可以阻断HER2信号, 也可以促进内化, 导致肿瘤细胞表面受体减少从而抑制肿瘤细胞增长[118]. 泽妥珠单抗是靶向HER2/HER3的双特异性抗体, 用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌. 该药物通过阻止NRG1与HER3结合, 抑制HER2/HER3二聚化并诱导NRG1基因融合肿瘤细胞死亡[119]. 2025年, 艾伯维的特立妥珠单抗(Telisotuzumab)获批上市, 用于治疗c-Met高表达的非鳞状非小细胞肺癌. 该抗体由c-Met靶向抗体、可裂解连接子和单甲基奥瑞他汀E (MMAE)载荷组成的ADC. 针对肿瘤细胞表面的c-Met突变进行追踪, 并释放抗有丝分裂药物MMAE抑制肿瘤细胞增长[12,120]. 3 总结与展望从1995年第一个激酶抑制剂法舒地尔获批30年以来, FDA共批准了110个激酶药物, 包括96个小分子药物和14个大分子药物. 分析这96个激酶小分子药物, 我们得到如下结论. (1) 在这96种药物中, 除了有95种不同类型的激酶抑制剂, 还包含1个丙酮酸激酶变构激活剂米他匹伐. 尽管目前仅有一款激酶激活剂获批用于疾病治疗, 但这有力证实了激活相关激酶是治疗疾病的可行策略, 拓展了激酶药物研发的空间. (2) 53种药物靶向受体酪氨酸激酶, 22种药物抑制非受体酪氨酸激酶, 14种药物拮抗丝氨酸/苏氨酸激酶, 6种药物靶向双特异性蛋白激酶(MEK1/2), 以及1种药物激动糖酵解过程相关的丙酮酸激酶. 由此可知, 尽管在蛋白激酶中, 大部分为丝氨酸/苏氨酸激酶, 但酪氨酸激酶仍然是大部分激酶药物的作用对象. 这可能是因为酪氨酸激酶的病理作用更明确、致癌驱动突变集中, 如EGFR、ALK、BCR-ABL等酪氨酸激酶的突变或融合是多种癌症的直接驱动因素, 而丝氨酸/苏氨酸激酶更多作为下游信号节点(如mTOR、AKT). 另外, 丝氨酸/苏氨酸激酶(如CDKs、PKC)常参与细胞周期、代谢等基础生命活动, 抑制后易导致广泛毒性. 但随着变构调节、蛋白降解及相关生物学技术的发展, 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂研究将会得到极大助力. (3) 在被批准上市药物的结合模式中, 以吉非替尼为代表的I型ATP竞争性抑制剂达30种, 其结合特点为嘌呤类核心骨架模拟ATP与铰链区形成氢键作用, α-C螺旋处于活性位置(α-C螺旋上的保守谷氨酸与β3折叠上的保守赖氨酸形成离子键), DFG基序为“in”活性构象. 以伊马替尼为代表的II型ATP竞争性抑制剂有15种, 与I型抑制剂不同的是, 其DFG基序为“out”非活性构象. 该构象往往会产生一个新的疏水口袋, 为高选择性化合物的产生带来新的机会. 除去经典的I型或II型结合模式外, 以舒尼替尼为代表的14种药物呈现I1/2型结合模式, 其结构特征为α-C螺旋处于非活性位置, DFG基序为“in”活性构象. 此外, 上市药物还包括以曲美替尼为代表的5种III型变构抑制剂, 以阿西米尼为代表的2种IV型变构抑制剂和以阿法替尼为代表的11种共价抑制剂. 因此, 我们看到激酶抑制剂的作用模式呈现出丰富的多样性. 特别值得注意的是, 近些年上市的药物中, 以艾沃美替尼为代表, 通过诱导形成新蛋白-蛋白相互作用, 从而抑制激酶活性的小分子药物或将成为激酶药物开发的全新方向. (4) 从化学结构多样性角度分析, 上市激酶药物主要可以分为三类: 以首个激酶抑制剂法舒地尔为代表的六元稠环骨架, 包括喹啉、异喹啉及喹唑啉类, 共计20个; 六元芳环氨基嘧啶、氨基吡啶、氨基哒嗪已成为最常用的ATP模拟物骨架, 以伊马替尼为代表的上市药物共计26个; 第三类骨架为五元并六元稠环骨架, 包括吡咯并嘧啶、嘌呤、氧杂吲哚、吡咯或咪唑三嗪等, 共计23个. 其余抑制剂骨架还包括五元并六元稠环的氨基类似物, 非芳香的羧酰胺结构. 由此可见, 目前激酶抑制剂使用的骨架仍然比较局限. 但随着近些年化学合成特别是手性合成的巨大进步, 具有更加立体特性的新型激酶抑制剂骨架有望得到拓展. (5) 1999~2012年间, 有22个激酶小分子药物获批, 在随后的五年(2013~2018)间, 有29个激酶小分子药物上市, 从2019年之后, 药物获批速度进一步加快, 总计45个激酶小分子药物获批上市, 凸显了激酶药物研发的加速趋势. (6) 在适应证上, 81种激酶抑制剂获批用于治疗实体瘤或者非实体瘤. 其中依维莫司和伊布替尼也被用于预防移植物抗宿主病. 17种药物被用于治疗非肿瘤类疾病. 例如, 托法替尼、尼达尼布、阿布希替尼、氘可来昔替尼等用于治疗类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病. 这些非肿瘤激酶药物的获批, 证实激酶药物的广泛应用价值, 也为激酶药物的应用空间拓展提供了充分的依据. 相信未来我们将看到激酶药物用于更多其他非肿瘤疾病的治疗. (7) 给药方式上, 93种小分子抑制剂采用口服给药的方式, 只有替西罗莫司与曲拉西利采用静脉注射给药方式, 奈舒地尔由于适应证为眼部疾病, 采用滴眼液给药方式. 因此, 口服因其便捷性仍然是激酶药物优选服药方式. 值得一提的是, 截至2025年5月31, 中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)批准上市的国产原研激酶药物也达40个(表1), 包括我们团队研发的奥雷巴替尼和利厄替尼. 在临床肿瘤治疗中, 激酶靶点的选择大致遵循两种策略: 首先, 重点关注已获批激酶抑制剂靶点突变耐药的患者, 开发对突变型激酶具有良好活性的下一代药物. 其次, 针对全新致病激酶靶点, 开发全新的激酶抑制剂. 我国在对现有靶点的下一代药物开发中取得了重要进展, 以奥雷巴替尼为例, 该药物对携带BCR-ABLT315I突变的慢性髓性白血病患者显示出了良好效果, 接连获得美国FDA和欧洲药品管理局孤儿药认可. 但对于针对全新靶点的激酶药物, 我国临床转化领域仍存在较大空白, 亟需针对尚未探索的激酶开发首创小分子调节剂. 另外, 近年来, 更多的FDA批准的激酶药物被应用于非肿瘤类疾病治疗, 包括类风湿性关节炎、肺纤维化、特应性皮炎、银屑病等免疫性疾病, 而我国批准的激酶药物仍集中于癌症, 亟需往更多非癌疾病拓展. Table 1 NMPA-approved domestically developed original kinase-targeted drugs 上市时间药品名(商品名) 靶标批准适应证原研公司 2011 埃克替尼(凯美纳) EGFR 非小细胞肺癌贝达药业 2014 阿帕替尼(艾坦) VEGFR-2 胃癌; 肝细胞癌江苏恒瑞 2018 安罗替尼(福可维) VEGFR/PDGFR/FGFR/C-KIT 非小细胞肺癌正大天晴 2018 吡咯替尼(艾瑞妮) HER2 乳腺癌江苏恒瑞 2018 呋喹替尼(爱优特) VEGFR 结直肠癌和记黄埔 2019 泽布替尼(百悦泽) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤百济神州 2019 氟马替尼(豪森昕福) BCR-ABL 费城染色体阳性的慢性髓性白血病翰森制药 2020 阿美替尼(阿美乐) EGFR-T790M 非小细胞肺癌豪森药业 2020 恩沙替尼(贝美纳) ALK 非小细胞肺癌贝达药业 2020 奥布替尼(宜诺凯) BTK 套细胞淋巴瘤; 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤北京诺诚健华 2021 索凡替尼(苏泰达) CSF-1R/FGFR1/VEGFR 神经内分泌瘤和记黄埔 2021 伏美替尼(艾弗沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌艾力斯医药 2021 多纳非尼(泽普生) 多激酶肝细胞癌; 甲状腺癌苏州泽璟 2021 赛沃替尼(沃瑞沙) MET 非小细胞肺癌和记黄埔 2021 奥雷巴替尼(耐立克) BCR-ABL-T315I 耐药慢性髓细胞白血病亚盛医药 2022 林普利塞(因他瑞) PI3Kδ 滤泡性淋巴瘤上海璎黎 2023 谷美替尼(海益坦) c-MET 非小细胞肺癌上海海和 2023 伏罗尼布(伏美纳) 多激酶肾细胞癌; 多癌症贝达药业 2023 舒沃替尼(舒沃哲) EGFR 非小细胞肺癌迪哲医药 2023 贝福替尼(赛美纳) EGFR-T790M 非小细胞肺癌贝达药业 2023 伯瑞替尼(万比锐) c-MET 非小细胞肺癌; 脑胶质瘤北京浦润奥 2023 伊鲁阿克(启欣可) ALK, ROS1 非小细胞肺癌齐鲁制药 2024 妥拉美替尼(科露平) MEK1/2 黑色素瘤科州制药 2024 安奈克替尼(安柏尼) ROS1, ALK, c-Met 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞齐替尼(瑞必达) EGFR-T790M 非小细胞肺癌上海倍而达 2024 氟泽雷塞(达伯特) KRAS-G12C 非小细胞肺癌信达生物 2024 依奉阿克(安洛晴) ALK 非小细胞肺癌正大天晴 2024 瑞厄替尼(圣瑞沙) EGFR-T790M 非小细胞肺癌圣和药业 2024 戈利昔替尼(高瑞哲) JAK1 外周T细胞淋巴瘤迪哲医药 2024 佐利替尼(泽瑞尼) EGFR-19del/L858R 非小细胞肺癌江苏晨泰医药 2024 他雷替尼(达伯乐) ROS1 非小细胞肺癌葆元生物 2025 利厄替尼(奥壹新) EGFR-T790M 非小细胞肺癌奥赛康 2025 艾玛昔替尼(艾速达) JAK1 强直性脊柱炎江苏恒瑞 2025 吡洛西利(轩悦宁) CDK4/6 乳腺癌轩竹生物 2025 来罗西利(汝佳宁) CDK4/6 乳腺癌嘉和生物 2025 伏维西利(复妥宁) CDK4/6 乳腺癌复星医药/奥鸿药业 2025 法米替尼(艾比特) 多靶点(RTKs) 宫颈癌江苏恒瑞 2025 芦沃美替尼(复迈宁) MEK1/2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症; 组织细胞肿瘤; 神经纤维瘤(儿童/青少年) 复星医药 2025 吉卡昔替尼(泽普平) JAK, ACVR1 骨髓纤维化苏州泽璟 2025 戈来雷塞(艾瑞凯) KRAS-G12C 非小细胞肺癌加科思/艾力斯医药总的来说, 30年来的激酶药物研发取得了丰硕成果. 但激酶领域仍然有许多问题值得进一步研究, 如提高激酶抑制剂选择性、克服激酶抑制剂耐药性以及靶向激酶的非酶功能等. 综合采用共价结合、蛋白降解、变构调节等多种策略, 以及结合组学和人工智能技术进行激酶小分子调节剂研究是解决这些需求的重要路径. 基于此, 我们认为, 激酶仍然是未来药物研发的重要方向. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准

2025-08-06

·精准药物

从0到1的突破！PROTAC“靶向蛋白降解”迎来新时代

药研视角 PharmaView 近日，国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表了一篇题为“Vepdegestrant（ARV-471）向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药申请（NDA）：靶向蛋白降解剂（PROTAC）新时代的开启”的文章。该文聚焦于靶向蛋白降解（TPD）技术，特别是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）在药物研发中的突破性进展。文章详细介绍了Vepdegestrant（ARV-471）这一口服生物可利用的PROTAC蛋白降解剂的研发历程，以及其在治疗ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌中的临床应用前景。Vepdegestrant的成功研发及新药申请（NDA）标志着PROTAC技术从概念验证到临床转化的重大突破，开启了靶向蛋白降解药物研发的新纪元。靶向蛋白降解技术的突破性进展靶向蛋白降解（TPD）技术，包括蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂（MGDs），正在成为药物研发领域的变革性治疗策略。自2001年Crews及其团队首次报道基于肽的PROTAC以来，该技术在过去二十年中取得了飞速发展，从概念验证（POC）到临床转化，彻底改变了精准医学领域，尤其是在癌症治疗中。最近，Arvinas和Pfizer向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新药申请（NDA），申请批准vepdegestrant（ARV-471）这一口服生物可利用的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这一申请基于VERITAC-2三期临床试验的积极结果，预示着vepdegestrant有望成为首个获得FDA批准的PROTAC降解剂。这一里程碑事件标志着PROTAC降解剂新时代的开启，极大地激励了PROTAC技术的发展及其在药物研发和临床试验中的影响。图片来源：ACS PROTACs：新型靶向蛋白降解分子的优势与挑战作为传统小分子抑制剂的替代品，PROTACs是一类通过选择性降解致病蛋白来发挥作用的新型分子。它们属于小分子化学诱导邻近性（CIPs）家族，由三个部分组成：靶蛋白（POI）的结合剂、E3泛素连接酶的结合剂以及连接两者的连接链。通过诱导POI-PROTAC-E3三元复合物的形成，PROTACs利用人体固有的泛素-蛋白酶体系统（UPS），实现对POI的多泛素化和蛋白酶体降解。与小分子抑制剂相比，PROTACs具有诸多独特优势。它们以亚化学计量的量诱导POI降解，作为化学催化剂发挥作用，采取“事件驱动”模式而非小分子抑制剂的“占据驱动”模式，从而减少高系统暴露下的非靶向效应。PROTACs通过消除POI而非简单抑制其功能来发挥作用，即使对结合亲和力较低的配体也具有可行性，并且能够克服由POI结合口袋突变引起的药物耐受性。此外，PROTACs不仅能消除POI的催化功能，还能消除其支架功能，展现出比抑制剂更高的疗效，并且可以降解传统上被认为“不可成药”的靶点，大大扩展了可靶向蛋白的范围。然而，PROTACs通常分子量较大，不符合Lipinski的五规则（Ro5），可能导致药物性质受限，例如水溶性差、细胞渗透性低和代谢稳定性差。不过，Arvinas、Kymera Therapeutics和Nurix Therapeutics等生物制药公司近期发布的口服PROTACs的积极临床结果，已经缓解了这些担忧。截至目前，已有6111种PROTACs被合成并研究，针对超过200种靶蛋白的降解。其中，超过30种PROTAC降解剂已进入临床试验阶段，展现出显著的治疗效果。其中，vepdegestrant（ARV-471，PF-07850327）是最先进的PROTAC，其新药申请（NDA）已提交至美国食品药品监督管理局（FDA）。受PROTACs成功应用的启发，研究人员还开发了多种新型化学诱导邻近性（CIPs）分子，包括调节诱导邻近性靶向嵌合体（RIPTACs）、去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTACs）、增强靶向嵌合体（ENTACs）、RESTORACs、磷酸化诱导嵌合体（PHICs）、磷酸酶招募嵌合体（PhoRCs）、磷酸化靶向嵌合体（PhosTACs）、去磷酸化靶向嵌合体（DEPTACs）、乙酰化标记系统（AceTAG）以及转录/表观遗传CIPs（TCIPs）。 Vepdegestrant的特性靶向蛋白降解（TPD）技术，包括蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶Vepdegestrant是一种强效、选择性高、口服生物利用度良好的小分子雌激素受体（ER）靶向PROTAC降解剂。它由lasofoxifene基的ER结合基团、lenalidomide基的E3泛素连接酶CRBN结合基团和一个刚性的含氮杂环连接链组成。Vepdegestrant对重组ER具有高亲和力和效力（Ki = 0.28 nM；IC50 = 0.99 nM），与合成激素雌二醇（Ki = 0.24 nM；IC50 = 0.85 nM）相当。其结合效力与lasofoxifene（IC50 = 1.5 nM）相当。在T47D-KBluc荧光素酶报告基因实验中，vepdegestrant能够剂量依赖性地结合并抑制ER功能，抑制荧光素酶表达（IC50 = 1.1 nM）。此外，vepdegestrant能够在多种乳腺癌细胞系中剂量依赖性地降解野生型ER，包括MCF7、BT474、CAMA-1、ZR-75-1和T47D。在MCF7细胞中，vepdegestrant的半最大降解浓度（DC50）为0.94 nM，最大降解率（Dmax）为95%。乳腺癌细胞在芳香化酶抑制剂治疗后常出现药物耐受性，这主要是由于雌激素受体基因ESR1的激活突变所致。vepdegestrant能够有效降解T47D细胞中特异性表达的两种临床相关突变体ERY537S和ERD538G，降解效力相当。此外，vepdegestrant还能在T-Rex-293胚胎肾细胞中降解其他五种临床相关突变体，包括Y537C、Y537N、E380Q、L536P和V422del。降解剂（MGDs），正在成为药物研发领域的变革性治疗策略。自2001年Crews及其团队首次报道基于肽的PROTAC以来，该技术在过去二十年中取得了飞速发展，从概念验证（POC）到临床转化，彻底改变了精准医学领域，尤其是在癌症治疗中。最近，Arvinas和Pfizer向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新药申请（NDA），申请批准vepdegestrant（ARV-471）这一口服生物可利用的PROTAC蛋白降解剂，用于治疗ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这一申请基于VERITAC-2三期临床试验的积极结果，预示着vepdegestrant有望成为首个获得FDA批准的PROTAC降解剂。这一里程碑事件标志着PROTAC降解剂新时代的开启，极大地激励了PROTAC技术的发展及其在药物研发和临床试验中的影响。图片来源：ACS Vepdegestrant的机制与抗增殖活性 Vepdegestrant能够诱导雌激素受体（ER）配体结合域（ER-LBD）与CRBN之间形成三元复合物（ER:vepdegestrant:CRBN），从而发挥其降解作用。在MCF7细胞中，vepdegestrant显示出比CRBN非活性对照组更强的ER拮抗活性（IC50 = 3.06 nM，对照组IC50 = 33.23 nM），这种活性主要源于其降解ER的机制，而非单纯的抑制作用。Vepdegestrant通过蛋白酶体依赖的方式降解ER蛋白，这一过程可以通过与蛋白酶体抑制剂卡非佐米（carfilzomib）联合处理来消除。Vepdegestrant在多种ER阳性乳腺癌细胞中选择性地降解ER蛋白，并且在MCF7细胞中对ESR1编码的ER蛋白的降解效果最为显著，这一结果通过串联质谱标签（TMT）蛋白质组学得到证实。此外，vepdegestrant处理还能适度减少MCF7和T47D细胞中ER响应蛋白PGR的水平，这部分归因于直接结合和降解，而不仅仅是由于ER水平降低导致的转录下调。与已知具有新底物降解活性的免疫调节剂（IMiDs）lenalidomide和CC-885不同，vepdegestrant在Ramos细胞中即使在1 μM的浓度下也不会导致IKZF1、IKZF3、GSPT1和CK1α的降解。然而，vepdegestrant在神经母细胞瘤SK-N-DZ细胞中以1 μM的浓度诱导部分SALL4降解，而lenalidomide在相同浓度下会导致SALL4的完全降解。此外，vepdegestrant在宫颈上皮细胞系C-33中不会降解SALL4，这表明vepdegestrant对SALL4的降解具有组织依赖性，可能源于不同组织中E3连接酶CRBN的分布差异。 Vepdegestrant的强效ER降解活性能够成功转化为显著的细胞增殖抑制活性。它能够以浓度依赖的方式显著抑制野生型ER依赖的MCF7（GI50 = 3.3 nM）和T47D（GI50 = 4.5 nM）细胞的增殖。重要的是，vepdegestrant还能有效抑制表达ER突变体Y537S和D538G的T47D细胞的生长，这些细胞对配体独立和内分泌治疗（ET）具有耐药性，其GI50值分别为8 nM和5.7 nM。Vepdegestrant的显著抗增殖活性主要源于ER降解，而不仅仅是抑制作用。 Vepdegestrant的体内抗肿瘤活性与联合治疗潜力 Vepdegestrant在多种动物模型中展现出强大的抗肿瘤活性。在NOD SCID小鼠中，vepdegestrant（10 mg/kg，口服，每日一次）能够有效降解MCF7肿瘤组织中的ER，使ER水平降低≥90%。与AZD9496不同，AZD9496在ER+乳腺癌模型中具有抗肿瘤活性，但在子宫内膜组织中表现出雌激素/ER激动活性，而vepdegestrant（30 mg/kg，口服，每日一次）在未成熟大鼠子宫肥大模型中没有表现出内在的雌激素/ER激动活性，与对照组相比，子宫重量没有增加。与vepdegestrant类似，氟维司群（100 mg/kg，皮下注射，每日一次）在该模型中也没有雌激素/ER激动活性。两者都能有效降低子宫组织中的ER水平，分别减少96%和65%。在多种动物模型中，包括野生型ER（WT ER）CDX模型、突变型ERY537S患者来源的异种移植（PDX）模型以及对Palbociclib耐药的ERY537S PDX模型，vepdegestrant显示出显著的肿瘤消退效果。在WT ER乳腺癌模型中，vepdegestrant（口服，每日一次，连续28天）以3、10和30 mg/kg的剂量给药，分别实现了85%、98%和120%的肿瘤生长抑制（TGI）。vepdegestrant在所有剂量下都通过在肿瘤组织中实现超过94%的ER降解来实现强大的体内抗肿瘤活性。在携带ERY537S突变的ST941/HI PDX模型中，vepdegestrant（10 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）实现了99%和107%的TGI，这比氟维司群（200 mg/kg，皮下注射，每周两次，连续2周）实现的62%的TGI更有效。vepdegestrant对氟维司群的优越性归因于其更强的ER降解能力。vepdegestrant（30 mg/kg）使ER水平降低了88%，而氟维司群在相同剂量下使ER降低了63%。 CDK4/6抑制剂与内分泌治疗（ET）联合是目前ER+晚期乳腺癌的标准治疗方案，显示出协同效应。然而，与大多数靶向治疗一样，CDK4/6抑制剂治疗后也会出现耐药性。在对Palbociclib耐药的ST941/HI PDX模型（ST941/HI/PBR）中，vepdegestrant（10 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）显著抑制了肿瘤生长，TGI为102%，而Palbociclib（60 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）和Abemaciclib（50 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）的TGI分别为57%和40%，显示出较差的肿瘤生长抑制活性。靶向PI3K/AKT/mTOR信号轴的抑制剂是治疗涉及这些通路耐药的复发或难治性ER+乳腺癌的有效疗法。CDK4/6抑制剂（如Palbociclib、Abemaciclib和Ribociclib）、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂（如Everolimus）的每一种抑制剂与Vepdegestrant联合使用时，都能增强Vepdegestrant的抗增殖活性，在体外显示出协同的抗肿瘤活性。重要的是，与单独使用Everolimus相比，Vepdegestrant与Everolimus联合使用在携带配体独立的ERY537S或ERD538G突变的T47D细胞中显示出更强大的疗效。同样，Vepdegestrant与这些抑制剂中的每一种联合使用也在MCF7原位异种移植模型中显示出体内协同效应。Vepdegestrant（30 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）与Palbociclib（60 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）联合使用导致更显著的肿瘤消退（TGI = 131%），与氟维司群（200 mg/kg，皮下注射，每周两次，连续2周）联合Palbociclib（60 mg/kg，口服，每日一次，连续28天）（TGI = 108%）以及单独使用Vepdegestrant（30 mg/kg，口服，每日一次，连续28天，TGI = 105%）或氟维司群（200 mg/kg，皮下注射，每周两次，连续2周，TGI = 46%）相比。所有治疗在整个研究期间对小鼠体重的影响可以忽略不计，耐受性良好。此外，Vepdegestrant与CDK4/6抑制剂Abemaciclib（50 mg/kg）或Ribociclib（75 mg/kg）、mTOR抑制剂Everolimus（2.5 mg/kg）或PI3Kα抑制剂Alpelisib（25 mg/kg）或Inavolisib（25 mg/kg）联合使用，与单独治疗相比，显示出协同的抗肿瘤活性，显著提高了TGI，导致显著的肿瘤消退。所有与Vepdegestrant联合的治疗在小鼠肿瘤组织中几乎完全降解了ER，并显著降低了CDK4/6和PI3K/AKT/mTOR通路中信号通路的磷酸化水平。综上所述，这些发现表明，通过Vepdegestrant诱导的ER降解和直接靶向CDK4/6或PI3K/AKT/mTOR轴抑制的双重阻断，有可能发挥出更好的治疗效果，为包括配体独立的ER突变乳腺癌在内的晚期ER+/HER2−乳腺癌患者提供了新的治疗选择。 Vepdegestrant的药代动力学特性与临床试验进展 Vepdegestrant具有较高的脂溶性，其计算得到的LogP（cLogP）值为6.8，超过了Lipinski五规则（Ro5）中5.0的上限。然而，通过实验方法评估其脂溶性，包括在pH 7.4下进行的正辛醇/水分配实验（LogD）和高效色谱LogD（chromLogD）实验，其实验值分别为4.6和5.3，均低于计算值6.8。此外，通过超临界流体色谱（SFC）方法测得的vepdegestrant的实验极性（ePSA = 146 Å²）是通过Ertl拓扑极性表面积（tPSA）方法计算的极性值（tPSA = 96 Å²）的1.5倍。研究表明，溶剂暴露的氢键供体（eHBD）≤2的PROTACs比eHBD > 2的具有更高的口服生物利用度，而vepdegestrant具有2个氢键供体和2个eHBD。总体而言，vepdegestrant显示出可接受的体内药代动力学（PK）特性，并且是口服生物可利用的。在狗、小鼠和大鼠中，vepdegestrant的清除率（CL）、半衰期（T1/2）和分布体积（Vss）存在差异，但其半衰期在三种物种中均有利于每日一次给药。此外，vepdegestrant在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度（F%）分别为59%、24%和5%，表明其在不同物种间存在显著差异。尽管vepdegestrant不符合Ro5，但它符合“口服PROTAC规则”（eHBD ≤ 2），这可能更适合用于评估PROTACs的口服生物利用度。鉴于vepdegestrant在临床前显示出的抗肿瘤活性、高安全性和理想的代谢稳定性，它顺利进入了临床试验阶段。目前，vepdegestrant正在超过20项临床试验中进行研究。在一项I/II期临床试验（NCT04072952）中，vepdegestrant显示出高安全性、理想的药代动力学特性和强大的抗肿瘤活性。在13.8个月的中位随访时间里，vepdegestrant（每日总剂量30-700 mg）被良好耐受，未出现剂量限制性毒性（DLTs）。大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1/2级，最常见的为疲劳和恶心。在每日总剂量为30-500 mg时，vepdegestrant的0-24小时血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）和最大血浆浓度（Cmax）呈剂量依赖性增加。在患者肿瘤组织中，200 mg每日总剂量的vepdegestrant导致ER降解的中位数为69%，平均值为71%（范围：28%-95%）；500 mg每日总剂量的vepdegestrant导致ER降解高达89%。此外，vepdegestrant在患者中显示出强大的抗肿瘤活性，临床获益率（CBR）为36.1%（95% CI：25.9%-47.4%），确认的客观缓解率（ORR）为11.5%（95% CI：4.7%-22.2%）。在两项III期临床试验中，vepdegestrant被研究用于治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌，一项是与批准的CDK4/6抑制剂Palbociclib联合使用对比Letrozole联合Palbociclib（NCT05909397），另一项是作为单药治疗对比氟维司群（NCT05654623）。关键的III期VERITAC-2（NCT05654623）临床试验结果显示，作为二线治疗的vepdegestrant单药治疗使患者的中位无进展生存期（PFS）比氟维司群延长了2.9个月（PFS = 5个月对比PFS = 2.1个月），这些患者此前接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗。此外，vepdegestrant在该试验中通常被良好耐受，显示出与先前研究一致的高安全性。在试验期间，很少出现中断治疗的情况，并且观察到的胃肠道相关副作用发生率较低。作为首个进入III期临床试验的PROTAC，vepdegestrant为乳腺癌患者，尤其是那些具有ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，提供了新的治疗选择。基于有希望的III期临床试验结果，vepdegestrant显示出作为二线治疗ESR1突变患者的最佳单药治疗方案的潜力。2025年6月6日，Arvinas及其合作伙伴Pfizer Inc.已向FDA提交了vepdegestrant的新药申请（NDA），用于治疗此前接受过内分泌治疗后疾病进展的ESR1突变ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。vepdegestrant的NDA提交是开发PROTAC降解剂作为新型疗法领域的一个重要里程碑。Vepdegestrant作为一类开创性的PROTAC降解剂，有望成为首个获得FDA批准上市的此类药物。PROTAC技术的快速发展确实为药物开发的新时代铺平了道路，特别是在靶向蛋白质降解和其他创新的邻近诱导治疗策略领域，这些策略利用双功能分子，有可能解决以前未满足的医疗需求并改善患者预后。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床3期

100 项与伊那利塞相关的药物交易

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D11942	-	-	DB15275

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
乳腺癌	加拿大	Hoffmann-La Roche Ltd.	2025-02-01
PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Genentech, Inc.	2024-10-10

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	中国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	巴西	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	哥伦比亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	芬兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08
PIK3CA突变/HER2阳性乳腺癌	临床3期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2023-09-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04191499 (INAVO120, Pubmed \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	PIK3CA突变的乳腺癌 PIK3CA Mutation	-	Inavolisib plus PalbociclibPalbociclib-FulvestrantFulvestrant	醖製觸獵鹽遞繭醖窪積(鏇夢獵襯製鹽餘壓觸醖) = 繭醖範製醖蓋鏇廠鏇顧鑰餘顧觸鑰鏇顧遞齋衊 (鑰衊鏇獵醖壓繭艱夢繭, 28.4 ~ 44.8) 更多	积极	2025-05-31
				Placebo plus PalbociclibPalbociclib-FulvestrantFulvestrant	醖製觸獵鹽遞繭醖窪積(鏇夢獵襯製鹽餘壓觸醖) = 繭簾製鏇願範製築簾築鑰餘顧觸鑰鏇顧遞齋衊 (鑰衊鏇獵醖壓繭艱夢繭, 22.8 ~ 38.7) 更多
NCT04849364 (PERSEVERE, CTgov)	临床2期	三阴性乳腺癌	52	pembrolizumab+inavolisib+capecitabine (Arm 1c: ctDNA Positive Genomically Directed - PI3K Pathway)	觸餘觸壓築觸壓顧觸願 = 艱窪選築鬱鑰窪廠壓鏇餘衊襯築鏇餘鏇齋衊襯 (選夢構淵蓋餘積範艱簾, 膚構積廠醖顧簾夢襯鏇 ~ 觸鏇夢製醖鬱壓窪廠積) 更多	-	2025-05-31
				Pembrolizumab+Capecitabine (Arm 2: ctDNA Positive - Standard of Care)	廠獵簾廠簾鏇網憲構顧 = 醖淵積鏇餘壓襯繭獵遞構築餘齋鏇糧淵顧鹹壓 (網網鬱願廠壓餘齋艱餘, 繭糧選壓顧製醖鹽選網 ~ 築襯鑰鹽獵壓鏇網鹽觸) 更多
NCT04191499 (INAVO120, ASCO2025)	临床3期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌一线 PIK3CA-mutated \| hormone receptor-positive \| HER2-negative	-	inavolisib (INAVO + PALBO + FULV)	觸憲鑰願鹽遞窪網遞醖(壓壓網構網鬱鑰餘簾鏇) = 壓製淵鑰顧製壓齋製繭夢製築艱齋製鹹顧築餘 (鏇鏇構觸範鹽製選鑰簾, 28.4 ~ 44.8) 更多	积极	2025-05-30
				inavolisib (PBO + PALBO + FULV)	觸憲鑰願鹽遞窪網遞醖(壓壓網構網鬱鑰餘簾鏇) = 蓋簾鏇積選簾夢顧網鬱夢製築艱齋製鹹顧築餘 (鏇鏇構觸範鹽製選鑰簾, 22.8 ~ 38.7) 更多
NCT03006172 (GO39374, ASCO2025)	临床1期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 PIK3CA-mutated \| hormone receptor-positive \| HER2-negative	190	Inavolisib alone	鬱餘膚選糧遞製鏇鹹鑰(顧製網壓醖構鹽壓願廠) = 構淵網糧廠壓淵糧遞衊遞觸鹹餘鬱願鏇膚窪遞 (壓齋襯簾鏇繭網窪簾淵, grade 3 ~ 4: 34.5%)	积极	2025-05-30
NCT04191499 (INAVO120, Pubmed \| N Engl J Med \| NEWS) 人工标引	临床3期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌一线 PIK3CA Mutation \| HR Positive \| HER2 Negative	325	Inavolisib plus palbociclib-fulvestrant	窪憲齋積餘襯鑰壓繭觸(糧廠鬱醖鹹壓鹹鹹築願) = 糧鹽觸憲繭餘製積艱鏇膚廠製衊築壓襯襯蓋鑰 (糧選壓構範願鹽繭膚繭, 11.3 ~ 20.5) 更多	积极	2024-10-31
				Placebo plus palbociclib-fulvestrant	窪憲齋積餘襯鑰壓繭觸(糧廠鬱醖鹹壓鹹鹹築願) = 觸築齋選膚夢醖壓選淵膚廠製衊築壓襯襯蓋鑰 (糧選壓構範願鹽繭膚繭, 5.6 ~ 9.3) 更多
NCT04191499 (INAVO120, FDA) 人工标引	临床2/3期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HR Positive \| HER2 Negative \| PIK3CA Mutation	325	Inavolisib 9 mg + Palbociclib + Fulvestrant	鑰構願鏇醖膚膚構願餘(夢齋選範鑰艱鬱鹹築憲) = 廠鹽選簾窪淵範積獵獵網廠餘鏇簾繭顧壓憲壓 (鑰構鹽廠構鑰廠鬱餘鬱, 11.3 ~ 20.5) 更多	积极	2024-10-10
				Placebo + Palbociclib + Fulvestrant	鑰構願鏇醖膚膚構願餘(夢齋選範鑰艱鬱鹹築憲) = 選願衊積艱鏇顧鑰齋獵網廠餘鏇簾繭顧壓憲壓 (鑰構鹽廠構鑰廠鬱餘鬱, 5.6 ~ 9.3) 更多
NCT04191499 (INAVO120, CTgov)	临床2/3期	PIK3CA突变的乳腺癌	325	fulvestrant+palbociclib+inavolisib (Inavo+Palbo+Fulv)	夢鬱鑰製鏇積鹽鹽遞製(蓋膚鏇遞醖積憲衊窪範) = 鹽淵網鹽糧選獵廠築鏇繭顧蓋鹽餘顧網艱壓餘 (襯鹹鑰簾簾糧選顧壓膚, 築夢糧夢獵繭築鬱齋齋 ~ 繭鹹網網範選網觸廠衊) 更多	-	2024-10-09
				placebo+fulvestrant+palbociclib (Pbo+Palbo+Fulv)	夢鬱鑰製鏇積鹽鹽遞製(蓋膚鏇遞醖積憲衊窪範) = 選鏇鹹餘顧窪選糧觸構繭顧蓋鹽餘顧網艱壓餘 (襯鹹鑰簾簾糧選顧壓膚, 窪廠獵獵網鹽鹹醖製齋 ~ 糧艱觸鹹憲顧網築觸艱) 更多
NCT04551521 (CRAFT, ESMO2024) 人工标引	临床2期	肿瘤 PIK3CA Mutation (Activating)	25	Inavolisib 9 mg q.d.	選範構襯構範鏇網醖憲(鬱衊衊鑰膚願襯醖鑰鹽) = 鑰願獵淵鏇選積齋醖範簾蓋淵網憲獵齋憲廠範 (選鹽選齋壓淵構餘願鹽 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT03006172 (Pubmed \| J Clin Oncol) 人工标引	临床1期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| PIK3CA Mutation \| HR Positive	53	Inavolisib + Palbociclib + Letrozole	顧鹹積衊構窪衊膚簾衊(憲網鏇顧顧鑰廠襯積構) = occurred in all patients; the most frequent were stomatitis, hyperglycemia, and diarrhea 顧選糧顧鹽襯鑰顧齋網 (願鹽膚簾憲壓夢艱艱齋 )	积极	2024-09-05
				Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant
NCT04191499 (INAVO120, ASCO2024) 人工标引	临床3期	PIK3CA突变/HR阳性/HER2阴性乳腺癌 \| PIK3CA阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌一线 HER2	325	Inavolisib+Palbociclib+Fulvestrant	顧範齋膚鬱鬱築積遞膚(醖獵壓齋醖夢選鬱窪選) = 齋範獵餘製糧觸餘壓齋獵選獵齋餘鑰衊鏇餘觸 (憲鏇憲積鏇壓艱鹽鬱醖, 18.6–NE) 更多	积极	2024-05-24
				Placebo+Palbociclib+Fulvestrant	顧範齋膚鬱鬱築積遞膚(醖獵壓齋醖夢選鬱窪選) = 蓋顧蓋構糧餘鬱鑰膚蓋獵選獵齋餘鑰衊鏇餘觸 (憲鏇憲積鏇壓艱鹽鬱醖, 13.5–22.3) 更多