Mycophenolate Mofetil

SSc 系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）是一种高度异质性的慢性自身免疫性疾病。其核心病理特征为外周微血管病变、特异性自身抗体产生以及皮肤和内脏器官（主要包括肺、胃肠道、心脏、肾脏）的纤维化。 在临床上，该病主要根据皮肤受累的解剖范围分为局限性皮肤型（lcSSc）和弥漫性皮肤型（dcSSc）两大亚型。 虽然名字像皮肤病，实质是系统性自身免疫病；皮肤变硬只是表面，真正影响预后的常常是肺、肺血管、肾脏和心脏。从病理生理学角度来看，SSc的发病是一场血管病变、免疫激活与纤维化进展的连续过程。以下将顺着这一病理脉络，对该病的临床机制、临床表现以及目前的治疗方法进行系统拆解。 一、 临床机制 SSc的发病机制涉及血管内皮受损、固有及获得性免疫活化、以及成纤维细胞活化导致的细胞外基质沉积。这三个环节在疾病发展过程中相互联系，共同导致病情进展。 1. 血管病变 血管病变通常是SSc最早期的改变。在环境或遗传背景刺激下，微血管内皮细胞发生受损并走向凋亡。受损的内皮细胞释放强效缩血管物质内皮素-1（ET-1）显著增加，而舒血管物质（一氧化氮、前列环素）减少，导致微血管发生持久痉挛。随着病情进展，内皮-间质转化（EndMT）引发血管内膜增生，管腔狭窄、闭塞，使局部组织陷入长期慢性缺血、缺氧状态。 2. 免疫激活 组织缺血与损伤释放出危险信号，激活体内免疫系统。CD4+ T细胞向Th2型极化，巨噬细胞向M2型（促纤维化型）极化，产生超生理剂量的促炎与促纤维化细胞因子（如 IL-4、IL-6、IL-13 ）。与此同时，B细胞异常活化，产生具有高度特异性的自身抗体： · 抗Scl-70抗体： 靶向DNA拓扑异构酶I，与弥漫型皮肤受累及重度间质性肺病（ILD）密切相关。 · 抗着丝点抗体（ACA）： 多见于局限型，提示内脏纤维化进展较慢，但晚期并发肺动脉高压（PAH）风险高。 · 抗RNA聚合酶Ⅲ抗体： 提示弥漫性皮肤病变广泛，且是诱发硬皮病肾危象（SRC）的高危标志。 抗体 临床提示 抗着丝点抗体 常见于局限型，需关注肺动脉高压 抗Scl-70抗体 常与弥漫型、肺间质病变风险相关 抗RNA聚合酶III抗体 需警惕快速皮肤进展和硬皮病肾危象 抗U1-RNP抗体 可能提示重叠综合征或混合性结缔组织病倾向 3. 纤维化进展 在前述细胞因子及转化生长因子-β（TGF-β）的持续刺激下（主要通过Smad2/3磷酸化通路），组织中的常驻成纤维细胞大量转化为肌成纤维细胞（Myofibroblasts）。这类细胞合成代谢亢进，无节制地分泌Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，且通过上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2）获得了对体内凋亡信号的耐受。胶原在细胞外基质（ECM）中持续沉积，最终取代正常的器官结构，导致组织硬化和功能丧失。 二、 临床表现 底层的病理机制在外周和内脏器官不断推进，在临床上映射出特征性的全身表现： · 皮肤受累： 早期表现为双手、手指对称性不可凹陷性肿胀（肿胀期）；随后皮肤逐渐变硬、紧绷，失去弹性（硬化期），面部受累可导致面部皮肤紧绷、鼻翼变尖、嘴唇变薄、出现放射状沟纹（面具脸与小口畸形），手指因皮肤挛缩呈爪状，无法伸直；晚期表皮萎缩、变薄（萎缩期）。 · 外周血管表现： 90%以上的患者以雷诺现象为首发症状（遇冷手指发白、发紫、回温后发红）。长期严重缺血会导致手指尖出现剧烈疼痛的肢端溃疡，甚至发生指端坏死或骨溶解。 · 呼吸系统受累： 间质性肺病（ILD）： 胶原沉积于肺泡间质，表现为活动后进行性气短、干咳，听诊时肺底可闻及Velcro啰音（如撕扯尼龙搭扣声）。SSc-ILD是目前SSc患者的首要死因。 肺动脉高压（PAH）： 肺微血管闭塞重构导致肺血管阻力增高，引发进行性呼吸困难和右心衰竭。 · 消化系统受累： 约90%的患者有消化道受累。食管下段括约肌纤维化导致其失去蠕动功能，引起严重的胃食管反流（烧心）、吞咽困难；小肠受累可导致肠蠕动减弱、细菌过度生长及假性肠梗阻。 · 泌尿系统（硬皮病肾危象, SRC）： 多见于早期dcSSc及抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性者。表现为突发恶性高血压、急进性肾功能衰竭及微血管病性溶血性贫血，属于内科急症。 三、 临床治疗 目前系统性硬化症尚无根治手段。临床治疗仍强调按器官受累和风险分层处理，采取早期诊断、分型管理、靶器官对症干预的原则。 根据欧洲风湿病学学会（EULAR）指南更新建议，霉酚酸酯、尼达尼布、利妥昔单抗、托珠单抗等已被纳入系统性硬化症相关肺部和纤维化表现的治疗推荐中。 1. 肺部和纤维化表现的规范治疗 · 免疫抑制治疗： 霉酚酸酯（MMF）和环磷酰胺（CTX）是目前治疗SSc-ILD的基础药物，MMF因耐受性较好在临床应用更为广泛。 · 生物制剂： 托珠单抗（抗IL-6R单抗）和利妥昔单抗（抗CD20单抗）针对特异性免疫路径，可用于减缓或稳定部分活动性、弥漫型患者的皮肤及肺部病变进展。 · 抗纤维化治疗： 对于进展性系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD），可在免疫抑制基础上，根据患者的肺功能下降、影像进展和耐受性情况考虑加用抗纤维化治疗。酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（Nintedanib）已被临床研究证实能有效延缓SSc-ILD患者肺功能（FVC）下降的速率。 · 糖皮质激素的限制： 临床使用激素需极其谨慎，大剂量糖皮质激素（相当泼尼松 >15mg/d）是诱发硬皮病肾危象（SRC）的独立危险因素。 2. 血管相关病变的靶向治疗 针对外周血管痉挛、肢端溃疡及肺动脉高压，旨在改善微循环和降低肺血管压力。 · 常规扩血管： 首选口服钙通道阻滞剂（如硝苯地平、氨氯地平）。 · 靶向扩血管通路： 使用五型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）或内皮素受体拮抗剂（如波生坦、马昔腾坦），是治疗SSc并发肺动脉高压（PAH）和重度雷诺现象的核心药物。 · 重症肢端溃疡： 可考虑静脉泵注前列环素类似物（如伊洛前列素）缓解症状。 3. 靶器官对症与细胞疗法 · 硬皮病肾危象（SRC）的处理： 一旦发生肾危象，必须立即使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，如卡托普利）。即使患者此时肌酐已经升高也需维持使用，必须通过其及时阻断异常激活的肾素-血管紧张素系统（RAAS）以挽救生命。 · 消化道受累对症： 给予足量质子泵抑制剂（PPI）联合促胃动力药（如莫沙必利）缓解胃食管反流及运动障碍。 · 自体造血干细胞移植（AHSCT）： 对于起病极早、皮肤和内脏进展凶险、常规药物无效且心肺功能尚可的弥漫型患者，自体造血干细胞移植是目前在经验丰富中心可供选择的二线系统性免疫疗法。 参考文献： [1]van den Hoogen F, Khanna D, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47.  [2]Del Galdo F, Lescoat A, et al.. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2025 Jan;84(1):29-40.  本文为专业医学科普，仅供医疗专业人士及患者参考。具体用药、适应症选择及剂量调整均需严格遵从主治医生诊疗方案，切勿自行用药、换药或调整剂量。  往期回顾  干燥综合征出现这些异常，提示疾病可能已牵连全身！ 类风湿关节炎｜从心肺受累到用药安全，十大“并发症”一表梳理 银屑病丨乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、匹康奇拜单抗 ⭐星标“健客风湿医生” 🌟及时接收每天最新推文

背景：近十年来，成人中重度特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）的系统治疗在目标与治疗选择层面均发生显著演变。现有指南虽认可多种治疗方案，但相较于AD治疗中使用的“传统”免疫抑制剂，新型疗法在临床试验中被要求遵循更高的疗效与安全性标准。充分证据表明，这些新型药物的获益-风险特征更优，应被优先考虑，因其更有可能帮助患者实现现代治疗目标，同时降低不良事件发生风险。 目的：制定一套基于证据的成人中重度AD系统治疗算法，聚焦加拿大临床场景，在证据强度与安全性优先的前提下，暂不考虑成本与报销因素。 方法：由6名在AD领域具备专长的加拿大皮肤科医生组成专家小组，筛选纳入针对≥100例接受系统治疗的成人AD患者的随机临床试验及前瞻性登记研究出版物。研究人员对各类治疗方案的证据进行总结、评估，并整合形成成人中重度AD系统治疗的初步循证算法。 结果与意义：经专家小组讨论与多轮修订，最终形成全新的治疗算法。该算法可为加拿大及其他地区的成人中重度AD系统治疗决策提供基于证据的支持。1.引言 特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，核心特征为瘙痒，临床表现包括红斑、水肿、皮肤干燥、糜烂/抓痕、渗出/结痂及苔藓样变。全球AD总体患病率略高于4%，儿童群体患病率更高，原住民人群患病率可能进一步升高。AD会对患者睡眠、心理健康、生活质量及日常功能造成显著负面影响。 AD严重程度缺乏统一的诊断性界定标准，目前无“金标准”定义轻、中、重度疾病。研究者评分量表如湿疹面积及严重程度指数（Eczema Area and Severity Index, EASI）、SCORing特应性皮炎（SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD）虽可划定疾病严重程度阈值，但在临床实践中常难以常规开展。这类量表是研究中验证疗效的核心工具，但可能忽略患者的真实体验，导致疾病严重程度被低估，进而影响患者获得匹配其主观感受的药物治疗。 ETFAD/EADV湿疹工作组将中度AD定义为“复发性”、重度AD定义为“持续性”。本研究结合临床实际，将中重度AD定义为外用治疗无法充分控制或外用治疗不可行的疾病，该定义与ETFAD/EADV、AAAAI/ACAAI的相关表述一致且更具明确性。AD的初始管理可参考近期发布的共识中外用治疗策略。 过去十年间，至少有6种新型系统疗法获批用于成人中重度AD，另有多个新药处于Ⅲ期研发阶段。与传统药物相比，新型疗法需遵循更严格的监管审查，临床试验中疗效与安全性的标准更高。现有证据证实新型药物的获益-风险特征更优，应作为优先选择，可支持患者实现近期文献提出的现代治疗目标。此外，中重度AD患者对严重不良事件（adverse events, AEs）的风险规避意愿更强，而新型药物的严重AE发生率更低。 本研究的目标是评估成人中重度AD系统治疗方案的证据，基于各疗法的疗效证据强度推荐治疗算法，并将安全性作为首要优先级。现有多数AD疗效综述仅简单认可各类治疗，未形成分层的治疗路径，也未纳入真实世界证据。本算法采用以患者为中心的设计，需注意其可能与支付方及卫生主管部门基于成本分析的用药顺序要求存在差异。 2.方法 安大略省皮肤病协会指导委员会（David N. Adam与Jennifer Beecker）基于AD领域的专长与兴趣，邀请6名加拿大皮肤科医生组成专家小组。指导委员会首先纳入2篇近期发表的中重度AD系统治疗系统评价，随后通过MEDLINE检索补充2022年至2025年3月的临床研究，检索词为（[atopic dermatitis] OR [eczema]）AND（clinical trial），筛选出Ⅱ期及以上、纳入成人中重度AD患者的临床试验。同时检索真实世界证据，检索词为（[atopic dermatitis(Abstract)] OR [eczema(Abstract)]）AND registry[Abstract]）及（[atopic dermatitis(Abstract)] OR [eczema(Abstract)]）AND（prospective[Abstract]）AND cohort[Abstract]，检索时限从建库至2025年3月，最终纳入19篇报告≥100例接受系统治疗的成人AD患者的前瞻性登记研究。 基于文献与临床经验，指导委员会制定初步的循证治疗算法。全体专家于2025年3月13日召开线上会议，就算法结构与内容达成共识。会后由各成员分别牵头评估特定疗法的证据、总结证据并评价强度。全体成员审阅所有草稿章节后，通过非正式共识流程更新初始算法，最终草稿在提交前经全体成员审核。 3.算法 本算法适用于外用治疗和/或光疗（如有条件）失败后的治疗选择。AD外用治疗的初始管理可参考近期共识，本研究暂不定义“治疗失败”的具体标准，建议由医患共同决策，结合临床评估与患者报告结局判定。“达标治疗”理念可辅助此类决策。 本治疗算法（图1）基于后续章节的证据总结，优先考量长期安全性。生物制剂与Janus激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂因疗效证据强度更高、安全性特征优于其他系统药物，被列为中重度AD的一线系统治疗。二线治疗包括甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）与吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF），其疗效证据弱于一线药物，但安全性顾虑少于三线药物。三线治疗为硫唑嘌呤与环孢素A（cyclosporine A, CsA）：尽管这两类药物疗效明确，且在其他算法中位次更靠前，但考虑到其长期使用的安全性风险，获益-风险特征劣于更高层级的药物。 启动首次系统治疗前，医患需共同明确治疗核心目标（如皮损清除、瘙痒减轻、睡眠改善），并定义治疗成功的标准。若患者因准入限制无法起始一线药物，应尽可能选择最高层级的可及药物。治疗12~16周后，需基于初始设定的目标评估疗效，同时纳入生活质量指标。“完全缓解”定义为医患共同判定达到大部分或全部治疗目标，此类患者可继续当前治疗，辅以外用药物和/或光疗控制复发。“无应答”定义为几乎无进展，医患共同判定实现目标的可能性极低，需换用另一类系统药物治疗12~16周；建议同一层级内至少尝试1种不同类别的药物后再进入下一层级；若此前因准入限制未使用一线药物，治疗失败后应尽可能升级至更高层级。“部分缓解”指已取得显著进展但未达目标，需进行全面再评估，排除合并症，考虑剂量调整或联合系统治疗。 3.1 评估 治疗12~16周部分缓解的患者需接受全面评估：首先明确其平均症状强度，判断当前症状是否代表近期的平均控制水平，若当前症状更严重或不具代表性，可考虑临时调整外用方案或短期加用系统治疗。其次排查合并感染（细菌或病毒，如单纯疱疹、传染性软疣）或其他鉴别诊断（如蕈样肉芽肿、系统性接触性皮炎、药物诱导的湿疹样发疹），同时确认患者是否规范使用保湿剂与外用药物。 需重点评估患者依从性：确认药物服用方式与时间是否符合医嘱，若未规范用药，需探究原因，解决AE顾虑或开展持续治疗的健康教育；同时评估外用药物的依从性。还需排查可能加重症状的因素，如接触过敏原暴露、心理压力升高等。 3.2 剂量调整 临床经验显示，部分患者在系统治疗剂量强化（有时超出AD获批剂量，即超说明书使用）后应答改善，同行交流表明该做法较为普遍。剂量强化也可用于“特殊部位”（如手、面部、屈侧等对生活质量影响显著的部位）持续受累的患者。 JAK抑制剂可通过提高每日剂量实现剂量强化，随机试验与荟萃分析证实更高剂量疗效更优：乌帕替尼30 mg > 15 mg、阿布昔替尼200 mg > 100 mg、巴瑞替尼2~4 mg > 1 mg。现有证据支持乌帕替尼15 mg/d应答不佳者可升至30 mg/d；加拿大炎症性肠病获批的乌帕替尼诱导剂量为45 mg/d，疗程最长12周，关键研究证实该剂量安全性良好。JADE-REAL研究显示，起始阿布昔替尼100 mg应答不佳者可升至200 mg。需注意更高剂量可能增加感染、痤疮、恶心等AE的发生风险。 生物制剂可通过缩短给药间隔实现剂量强化。度普利尤单抗的Ⅲ期试验未显示每周给药优于每2周（Q2W）维持给药，但这可能反映Q2W剂量已满足多数患者需求，不排除部分Q2W不完全应答者可从每周给药中获益。临床经验显示，生物制剂部分应答或继发失应答者缩短给药间隔常可改善结局。度普利尤单抗每周给药的短期与长期疗效已获证实，安全性与Q2W给药相当。来瑞珠单抗注册试验证实每4周（Q4W）与Q2W给药均安全有效，奈莫利珠单抗起始为Q4W，16周后应答者可调整为Q8W，治疗中断后重启时为Q4W，也可作为剂量强化的可选方案。尽管临床试验未显示更频繁给药可提高生物制剂的EASI75应答率，但个体患者中剂量强化可能有效，达标后可考虑延长给药间隔。 MTX（15~25 mg/d）、MMF（500 mg每日2次至1 g每日2次）、硫唑嘌呤（最高2 mg/kg/d）、CsA（最高5 mg/kg/d）也存在剂量强化的临床经验，但更高剂量的耐受性与AE风险更高，需密切监测。剂量强化无效时可考虑换药或加用第二种系统药物。 3.3 联合治疗 联合系统治疗指同时使用≥2种系统药物，可能适用于部分缓解患者。由于此类联合方案未在AD随机试验中验证，证据强度有限。 临床实践中，传统免疫抑制剂（MTX、CsA、MMF、硫唑嘌呤）部分应答后换药无需完全停用传统药物。加拿大公共报销体系中，传统免疫抑制剂应答不足通常是一线药物报销的前提，患者需停用传统药物后才能启用新药，而AD部分药物的应答时间超过8~12周，停药可能导致病情复发，给患者带来不必要负担。 难治性疾病联合系统治疗存在合理科学依据：JAK抑制剂联合MTX已在类风湿关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病中证实安全有效。AD领域虽有推测传统免疫抑制剂可与生物制剂联用，但缺乏临床试验数据支持。HEADS UP试验开放标签扩展阶段，患者停用度普利尤单抗2周后交叉至乌帕替尼30 mg/d，不能排除两药存在协同作用的可能。现有病例报告显示度普利尤单抗联合传统免疫抑制剂、tralokinumab联合乌帕替尼均取得治疗成功。若患者已尝试≥2种不同机制的一线药物、且剂量优化后仍不完全应答（包括特殊部位未清除），可考虑传统免疫抑制剂（如MTX）与一线药物联用；若患者经多种系统药物（至少包含1种JAK抑制剂与1种生物制剂）治疗后仍持续重度活动，可考虑JAK抑制剂与生物制剂联合。 4.证据总结 4.1 生物制剂 4.1.1 度普利尤单抗 度普利尤单抗是皮下注射单克隆抗体，通过靶向IL-4与IL-13的共同受体IL-4受体α亚基，抑制二者信号通路。多项16周Ⅲ期安慰剂对照随机临床试验证实，成人300 mg Q2W给药方案疗效明确；联合外用糖皮质激素（topical corticosteroid, TCS）的疗效优于TCS联合安慰剂。对环孢素A应答不足、不耐受或禁忌的成人患者，度普利尤单抗联合TCS同样有效。最长5年的长期扩展研究证实其可作为中重度AD的持续长期治疗药物。 头对头试验显示，乌帕替尼30 mg/d治疗16周后的EASI75应答率高于度普利尤单抗300 mg Q2W；另一项Ⅲ期研究中，乌帕替尼15 mg或30 mg组在第16周达到EASI90与最严重瘙痒数值评定量表（Worst Pruritus Numerical Rating Scale, WP-NRS）0/1复合终点的比例显著高于度普利尤单抗组。阿布昔替尼200 mg/d联合背景外用治疗时，第2周达到峰值瘙痒数值评定量表4分改善（Peak Pruritus Numerical Rating Scale 4, PP-NRS4）、第4周达到EASI90的比例均显著高于度普利尤单抗300 mg Q2W组。 ≥100例患者的前瞻性登记研究显示，度普利尤单抗起效快、疗效持久，可快速减少误工及相关成本。真实世界证据证实其疗效优于MTX与CsA：Erasmus登记库中，度普利尤单抗是中重度AD的首选初始治疗（占87.2%），70%患者治疗18个月后仍持续用药，中位药物留存时间优于tralokinumab（19个月vs 5个月），但结膜炎发生率高于tralokinumab。眼部事件（含结膜炎）的真实世界发生率高于临床试验。PROSE登记库显示，度普利尤单抗治疗2年时体表面积（body surface area, BSA）与EASI持续改善，3年时瘙痒与整体疾病严重程度（overall disease severity, ODS）持续改善。一项3519例治疗疗程的回顾性多中心研究显示，度普利尤单抗5年药物留存率超过80%，仅因AE停药的5年药物留存率约为95%；另一项2038例治疗疗程的比较研究显示，度普利尤单抗24个月药物留存率高于乌帕替尼与tralokinumab（86.3% vs 78.7% vs 66.8%），5.6%停药因疗效不足，3.4%停药因AE。 度普利尤单抗整体安全性良好，但临床试验中结膜炎发生率高于安慰剂组。临床使用中还可出现面部颈部红斑（不同于AD本身表现），及时经验性治疗可避免停药。少数患者可出现银屑病样皮损、新发或加重的银屑病，是停药的重要原因之一。2019―2022年共报道17例度普利尤单抗相关炎性关节病，轻度病例可用非处方非甾体抗炎药控制，中度需处方非甾体抗炎药或停药，重度需停药，所有需停药者的关节症状均可缓解。罕见病例报道度普利尤单抗诱导嗜酸性粒细胞肺炎，45岁以上、有呼吸系统疾病史、既往使用吸入或全身激素者风险升高。成年患者治疗第1年新诊断皮肤T细胞淋巴瘤的发生率略有升高，具体机制仍在讨论中。最长5年的安全性数据与52周对照研究及已知安全性特征一致。 综上，度普利尤单抗安全有效，符合一线治疗定位，与近期荟萃分析结果一致。但加拿大公共报销体系中，患者需先尝试外用药物（TCS/外用钙调磷酸酶抑制剂[topical calcineurin inhibitor, TCI]）、光疗（如有条件），以及至少1种传统系统免疫调节剂（MTX、CsA、MMF、硫唑嘌呤）后才可获得报销。 4.1.2 来瑞珠单抗 来瑞珠单抗是结合可溶性IL-13的单克隆抗体，阻断IL-13与IL-4R/IL-13Rα1二聚体的结合，但不影响IL-13与诱饵受体IL-13Rα2的结合。给药方案为基线、第2周负荷剂量500 mg，随后250 mg Q2W至第16周，应答者可延长至Q4W。 多项Ⅲ期随机试验证实，来瑞珠单抗单药或联合TCS在第16周疗效明确。ADvocate1与ADvocate2试验中，来瑞珠单抗组的EASI75应答率分别为58.8%与52.1%，显著高于安慰剂组的16.2%与18.1%（均p<0.001）。ADHERE试验中，来瑞珠单抗+TCS组的EASI75应答率为69.5%，显著高于安慰剂+TCS组的42.2%（p<0.001）。ADvocate 1与2试验中，第16周达到EASI75的应答者按2:2:1重新随机分配至来瑞珠单抗250 mg Q2W、Q4W或安慰剂组，治疗至第52周时，Q2W组78.4%、Q4W组81.7%的患者维持EASI75应答，而撤药组仅为66.4%。ADvocate逃逸队列中，第16周仅达EASI50的应答者继续原方案治疗，75%在第52周达到EASI75。系统评价与荟萃分析显示，治疗16周后，来瑞珠单抗改善成人AD体征、症状与生活质量的效力与度普利尤单抗相当。ADAPT试验提示，来瑞珠单抗对度普利尤单抗应答不足或不耐受（包括因眼部事件停药）的患者可能有效。 来瑞珠单抗最常见的不良反应为结膜炎（6.5%）、注射部位反应（2.6%）、过敏性结膜炎（1.8%）、干眼（1.4%）与带状疱疹（herpes zoster, HZ）（0.6%）。随机试验的网络荟萃分析显示，度普利尤单抗、来瑞珠单抗、tralokinumab的结膜炎风险相似，提示该AE主要与IL-13抑制相关。来瑞珠单抗治疗前后无需常规实验室检查。 意大利2个中心的真实世界数据显示，患者EASI应答率随时间升高，123例患者第52周的EASI75应答率达82.6%，头颈部受累与非受累患者疗效无差异；5.7%患者报告至少1次AE，最常见为结膜炎（4.1%）。 综上，来瑞珠单抗安全有效，支持其作为一线治疗。但该药2024年获加拿大药品局“不予报销”的异常建议，目前在加拿大的可及性受限。 4.1.3 Tralokinumab Tralokinumab是抗IL-13单克隆抗体，可阻断IL-13与IL-4R/IL-13Rα1二聚体及诱饵受体IL-13Rα2的结合。给药方案为负荷剂量600 mg，随后300 mg Q2W；第16周皮损清除或接近清除者可延长至Q4W。 多项随机试验证实，tralokinumab单药或联合TCS疗效明确。ECZTRA 1与2试验中，tralokinumab单药组的EASI75应答率分别为25%与33.2%，显著高于安慰剂组的12.7%与11.4%（均p<0.001），同时在IGA 0/1达标率、SCORAD降低、瘙痒与生活质量改善方面均优于安慰剂。第16周的应答者停用 rescue药物后，多数仍可维持应答至第52周。ECZTRA 3试验中，tralokinumab 300 mg Q2W联合中效TCS组的第16周IGA 0/1与EASI75达标率均高于安慰剂组；ECZTRA 7试验显示，既往使用CsA的患者联合TCS同样获益。ECZTRA 3试验中，初始应答者在第16周后继续治疗，IGA 0/1、EASI75与EASI90应答可进一步改善。 意大利多中心471例患者的研究显示，tralokinumab 12个月药物留存率为81.5%，仅因AE停药的留存率为97%，EASI75应答率为87%，EASI90应答率为61.1%。2038例治疗疗程的比较研究显示，tralokinumab 24个月药物留存率低于度普利尤单抗与乌帕替尼（66.8% vs 86.3% vs 78.7%），11.2%停药因疗效不足，2.9%停药因AE。网络荟萃分析显示，tralokinumab 600 mg后300 mg Q2W的EASI降低幅度低于度普利尤单抗。Erasmus登记库显示，tralokinumab 18个月总体药物留存率为39.4%，低于度普利尤单抗的70.0%，但眼部AE（含结膜炎）发生率更低。 综上，tralokinumab有效性良好，安全性特征优异，支持其作为一线治疗。但该药2024年获加拿大药品局“不予报销”的异常建议，目前在加拿大的可及性受限。 4.1.4 奈莫利珠单抗 奈莫利珠单抗是靶向IL-31受体α亚基的单克隆抗体，阻断IL-31信号转导。给药方案为负荷剂量60 mg，随后30 mg Q4W；第16周临床应答者可调整为30 mg Q8W。 多项研究证实奈莫利珠单抗可有效控制AD相关瘙痒。日本随机试验显示，联合外用治疗的情况下，奈莫利珠单抗60 mg每4周一次治疗16周，EASI评分较基线平均降低45.9%，安慰剂组为33.2%；奈莫利珠单抗组40%患者皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）≤4，安慰剂组为22%。两项 multinational随机试验（ARCADIA 1与ARCADIA 2）评估了奈莫利珠单抗30 mg或安慰剂Q4W联合TCS/TCI的疗效：第16周奈莫利珠单抗组的IGA 0/1达标率分别为36%与38%，显著高于安慰剂组的25%与26%（ARCADIA 1 p=0.0003，ARCADIA 2 p=0.0006）；EASI75应答率分别为44%与42%，显著高于安慰剂组的29%与30%（均p<0.0001）；瘙痒与睡眠的改善从第1周即可观察到，并持续至第16周。 治疗期间出现的AE多为轻中度，奈莫利珠单抗组与安慰剂组发生率相似，包括AD加重（ARCADIA 1 12% vs 11%，ARCADIA 2 7% vs 6%）、外周或面部水肿（ARCADIA 1 1% vs <1%，ARCADIA 2 2% vs <1%）、新发或加重哮喘（ARCADIA 1 5% vs 4%，ARCADIA 2 2% vs 3%）。 综上，奈莫利珠单抗有效性良好，安全性优异，在高确定性证据支持下可缓解瘙痒与睡眠障碍，符合一线治疗定位。撰写本文时，奈莫利珠单抗刚获加拿大卫生部批准。 4.2 JAK抑制剂 4.2.1 乌帕替尼 乌帕替尼是口服小分子可逆性JAK抑制剂，对JAK1的选择性高于JAK2、JAK3与酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2, TYK2）。多项16~24周Ⅱb/Ⅲ期安慰剂对照随机试验证实，成人15 mg与30 mg每日一次给药的EASI75应答率与EASI评分改善均显著优于安慰剂，7.5 mg/d与安慰剂无显著差异。联合TCS的疗效优于单用TCS。两项Ⅲ期试验的盲法扩展研究显示，15 mg与30 mg的疗效可维持至52周。两项头对头随机试验显示，乌帕替尼30 mg/d治疗16周的EASI75应答率高于度普利尤单抗300 mg Q2W（72.4% vs 62.6%，p=0.007）；另一项青少年与成人试验中，灵活剂量乌帕替尼（起始15 mg/d，按需升量）第24周同时达到EASI90与WP-NRS 0/1的比例显著高于度普利尤单抗（19.9% vs 8.9%，p<0.001）。 16~24周安全性分析显示，乌帕替尼组治疗相关AE发生率高于安慰剂组，但严重AE发生率相似。痤疮是最常见的AE；严重感染发生率与安慰剂组相当，但HZ发生率更高（30 mg组5.2/100患者年，15 mg组3.5/100患者年）。AD人群中，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）与静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolic events, VTE）的裁定发生率均≤0.1/100患者年，恶性肿瘤发生率处于普通人群预期范围内。近期荟萃分析显示，长期JAK抑制剂治疗可能增加体重，但皮肤病患者的风险最低。JAK抑制对体重的影响存在异质性，可能与瘦素系统串扰、下游脂肪代谢调控及炎症驱动的分解代谢过程抑制有关。乌帕替尼30 mg剂量可能同时抑制JAK1与JAK2，体重增幅高于仅抑制JAK1的剂量，或与瘦素介导的机制相关。BMI似乎不影响治疗早期的临床结局，但BMI≥25 kg/m2可能与2年时改善幅度降低相关，提示长期体重增长可能削弱疗效。 2038例治疗疗程的比较研究显示，乌帕替尼24个月药物留存率低于度普利尤单抗、高于tralokinumab（78.7% vs 86.3% vs 66.8%），2.8%停药因疗效不足，5.6%停药因AE。 产品说明提示老年患者与VTE高风险人群需谨慎使用；治疗前需评估肝功能与血常规（血红蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞），治疗开始后8~12周复查实验室指标，可识别绝大多数AD患者的药物相关AE，之后可根据个体情况常规监测。治疗前需筛查结核，完成免疫接种（含HZ疫苗）。妊娠期与哺乳期禁用，育龄期女性需避孕。 综合疗效与安全性证据，乌帕替尼有效性突出，支持其作为一线系统治疗。但加拿大公共报销体系中，患者需先尝试外用药物、光疗及至少1种传统系统免疫调节剂后才可获得报销。 4.2.2 阿布昔替尼 阿布昔替尼是口服小分子可逆性JAK抑制剂，对JAK1的选择性高于JAK2、JAK3与TYK2。多项Ⅲ期安慰剂与活性对照随机试验证实，100 mg与200 mg每日一次给药的EASI75应答率显著优于安慰剂：JADE MONO-1试验中分别为40%与63% vs 12%（p<0.001），JADE MONO-2试验中分别为44.5%与61.0% vs 10.4%（p<0.001）。双盲活性对照试验中，阿布昔替尼200 mg/d组的第2周PP-NRS4达标率（48% vs 26%，p<0.0001）与第4周EASI90应答率（29% vs 15%，p<0.0001）均高于标准剂量度普利尤单抗组；第16周EASI90应答率也更高（54% vs 42%，p=0.0008）。 BioDay登记库的103例真实世界数据显示，阿布昔替尼可改善临床与患者报告结局，包括对度普利尤单抗或乌帕替尼应答不足的患者。28周治疗期内31%患者停药，最常见原因为疗效不足；度普利尤单抗不应答者、应答者与初治者的疗效无显著差异，乌帕替尼同理，提示阿布昔替尼可用于既往上述药物应答不佳的患者。 近期阿布昔替尼安全性分析纳入超过5200患者年的数据，最长随访4年，风险特征与此前报道一致。最常见AE为头痛、恶心、痤疮；特殊关注AE包括感染、血液学异常、心血管事件（MACE、VTE）：严重感染最常见为HZ、单纯疱疹、肺炎；体重>100 kg者严重感染风险更高，≥65岁、200 mg/d、白细胞计数更低者HZ风险更高；其他特殊关注AE（血小板减少、淋巴细胞减少、非黑素瘤皮肤癌、恶性肿瘤、MACE、VTE）的总体发生率无升高，但65岁以上患者数值上更高。老年患者使用100 mg剂量可降低AE风险。与其他JAK抑制剂一致，长期治疗可能增加体重，100 mg剂量的增幅更小。 产品说明提示老年患者与VTE高风险人群需谨慎使用，需权衡治疗获益与风险；治疗前需筛查结核，完成免疫接种（含HZ疫苗），治疗期间及给药前避免活减毒疫苗；妊娠期与哺乳期禁用，育龄期女性需避孕至末次给药后至少1个月；肾功能不全患者（eGFR<60 mL/min/1.73 m2）需减量至50~100 mg。 综上，阿布昔替尼安全有效，支持其作为一线治疗。加拿大公共报销要求与乌帕替尼一致，需先尝试证据基础较弱的系统治疗。 4.2.3 巴瑞替尼 巴瑞替尼是口服小分子可逆性选择性JAK抑制剂，对JAK1、JAK2、TYK2的选择性高于JAK3。巴瑞替尼未获加拿大AD适应症批准，但其疗效已在多项Ⅲ期安慰剂对照随机试验中得到证实。两项双盲Ⅲ期试验（BREEZE-AD1与BREEZE-AD2）中，巴瑞替尼2 mg与4 mg组第16周的IGA 0/1达标率显著高于安慰剂组（BREEZE-AD1：16.8%与11.4% vs 4.8%，p<0.001与p<0.05；BREEZE-AD2：13.8%与10.6% vs 4.5%，p=0.001与p<0.05），4 mg组第1周即可观察到瘙痒改善，2 mg组第2周起效。巴瑞替尼4 mg联合TCS在既往CsA应答不足、不耐受或禁忌的患者中，第16周EASI75应答率显著高于安慰剂联合TCS（32% vs 17%，p=0.031），疗效可维持52周。长期扩展研究显示，持续4 mg治疗104周，或由4 mg降至2 mg治疗52~104周，皮肤、瘙痒、睡眠与生活质量的改善均可维持。 8项中重度AD临床试验的整合安全性分析纳入4628.4患者年数据，最长随访3.9年，风险特征与此前报道一致。巴瑞替尼组较安慰剂组增加的常见治疗相关AE为头痛、肌酸磷酸激酶升高、单纯疱疹、上呼吸道感染；单纯疱疹与需抗生素治疗的皮肤感染发生率随暴露时间延长而降低，提示AD控制可能降低长期治疗的此类AE风险；HZ发生率无剂量依赖性，多为轻中度，年龄增长未显示HZ风险升高趋势；MACE、VTE与非黑素瘤皮肤癌以外的恶性肿瘤发生率与AD患者背景率一致；11例非黑素瘤皮肤癌中基底细胞癌与鳞状细胞癌比例为3:1，与普通免疫正常人群一致。与其他JAK抑制剂一致，长期治疗可能增加体重，鉴于巴瑞替尼对JAK1与JAK2亲和力相似，不确定低剂量是否可降低该风险。 产品说明警示严重感染、恶性肿瘤、MACE与血栓形成风险，其他安全注意事项与前述JAK抑制剂一致。 综上，巴瑞替尼2 mg与4 mg是合理的AD治疗选择，与现有证据一致，支持其与其他JAK抑制剂同列一线。尽管证据等级高于传统免疫抑制剂，但缺乏加拿大AD适应症会限制其可及性；若患者合并斑秃或类风湿关节炎（均为巴瑞替尼加拿大获批适应症），则可成为合理选择。 4.3 “传统”免疫抑制疗法 4.3.1 甲氨蝶呤（MTX） MTX是叶酸拮抗剂，抑制二氢叶酸还原酶与DNA合成，具有免疫调节作用，其AD适应症为超说明书使用。现有系统评价仅纳入2项成人MTX治疗AD的随机试验：一项试验显示，97例患者治疗8周后，15 mg/周的MTX疗效劣于2.5 mg/kg/d的CsA，但剂量优化后两组第20周的EASI50应答率均约50%，达到非劣效终点；另一项试验比较MTX与硫唑嘌呤，MTX 10~22.5 mg/周治疗12周后SCORAD平均降低42%，与硫唑嘌呤组的39%无显著差异，5年长期随访显示两组SCORAD降幅仍相似，但药物留存率较差（MTX组5/17例，硫唑嘌呤组1/18例）。 前瞻性登记研究显示，度普利尤单抗的EASI50/75/90应答速度快于MTX，EASI、患者-oriented湿疹测量（Patient-Oriented Eczema Measure, POEM）、PP-NRS、DLQI的降幅均大于MTX，重度患者中CsA也优于MTX。 前瞻性登记研究中，MTX的胃肠道不良反应（恶心、呕吐）发生率高于度普利尤单抗与硫唑嘌呤，唯一与治疗相关的严重AE为感染（如单纯疱疹、水痘）。处方需注意MTX妊娠禁忌，长期治疗需监测肝功能以防肝毒性；较少见但危及生命的AE包括感染风险升高、白细胞计数降低、消化道出血、胰腺炎、骨髓抑制（再生障碍性贫血）、恶性肿瘤（淋巴增殖性疾病）、感染与肾衰竭。 现有证据支持MTX的疗效确定性较低，但临床实践中部分患者可明确获益，因此将其列为二线治疗，优先于安全性更差的三线环孢素，后续仍需更大样本量、以EASI75为终点的随机试验验证其疗效。 4.3.2 吗替麦考酚酯（MMF）/霉酚酸（MPA） MMF是MPA的前体药物，通过抑制鸟苷酸合成减少T、B淋巴细胞增殖，发挥免疫抑制作用，AD适应症为超说明书使用。现有系统评价仅纳入1项成人AD随机、观察者盲试验，无前瞻性登记数据：50例患者先接受CsA 5 mg/kg/d诱导6周，随后随机分配至肠溶MMF 1440 mg/d或CsA 3 mg/kg/d维持治疗，结果显示CsA初期SCORAD降幅更大，但第10~30周维持期两组无显著差异，两组基线SCORAD约45，第30周均降至约25（SCORAD 25~50为中重度）。 胃肠道不良反应（便秘、腹泻）相对常见，多为轻中度，也有严重胃肠道反应的罕见报道；血液学AE（贫血、白细胞减少、血小板减少）多为剂量依赖性，减量或暂停用药后可恢复，需定期监测全血细胞计数，剂量超过2 g/d时AE发生率与严重程度升高，不建议超过该剂量；加拿大药品说明警示感染易感性升高、孕早期流产与先天畸形的风险。 现有证据支持MMF的疗效较弱，但临床实践中其安全性与部分患者的获益得到认可，因此列为二线治疗，次于证据更强的药物，优于长期安全性风险更高的三线药物；仍需更大样本量的随机试验对比安慰剂或活性对照，验证其疗效，同时补充患者报告结局的数据。 4.3.3 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是嘌呤类似物，代谢产物巯嘌呤与硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成，发挥免疫抑制作用，AD适应症为超说明书使用。现有系统评价纳入3项成人随机试验，无前瞻性登记数据：一项交叉设计试验显示，硫唑嘌呤2.5 mg/kg/d的六区域六体征AD（Six-Area, Six-Sign Atopic Dermatitis, SASSAD）评分改善幅度大于安慰剂，但瘙痒与睡眠障碍的差异无统计学意义，37例患者中16例退出，12例发生于硫唑嘌呤治疗期；后续研究根据硫嘌呤甲基转移酶活性调整剂量，显示硫唑嘌呤组（n=42）的SASSAD评分改善显著优于安慰剂组（n=21），但个体反应差异较大；第三项试验显示，1.5~2.5 mg/kg/d硫唑嘌呤治疗12周后的结局与MTX 10~22.5 mg/周相似，MTX的长期药物留存率更优。 恶心是最常见的AE，多与剂量相关，随时间推移可缓解。更值得关注的是硫唑嘌呤与肿瘤（尤其是淋巴增殖性疾病、皮肤癌）、严重白细胞减少和/或血小板减少的关联；炎症性肠病患者使用硫唑嘌呤后淋巴瘤与尿路癌症发生率升高。加拿大药品说明还警示巨噬细胞活化综合征、感染易感性升高、胎儿危害的风险。 现有证据显示硫唑嘌呤仅对部分患者有效，荟萃分析证实其与安慰剂的差异无明确统计学意义，疗效与安全性证据均支持其列为三线治疗，次于证据更强、安全性更优的药物；仍需更大样本量、更严格终点的试验验证疗效，并补充患者报告结局，其安全性风险是列为三线的核心原因。 4.3.4 环孢素A（CsA） CsA是钙调磷酸酶抑制剂，通过减少细胞因子（最重要的是IL-2）产生，阻止T细胞活化与增殖，发挥免疫抑制作用。CsA治疗AD的疗效已在多剂量试验中得到证实，2项安慰剂对照随机试验显示5 mg/kg/d剂量可改善BSA、疾病严重程度与患者报告结局；后续研究证实低于4 mg/kg/d剂量的疗效不劣于高剂量，安全性更优。CsA疗效优于UVA/B光疗、体外光分离置换术、静脉注射免疫球蛋白，可能优于泼尼松龙（该研究提前终止）；3 mg/kg/d维持治疗与MMF 1440 mg的SCORAD无显著差异；2.5 mg/kg/d与MTX 15 mg/周对比，第8周CsA的EASI50与SCORAD50应答率显著更高，但第20周MTX达到非劣效终点。 加拿大药品说明要求密切监测CsA使用者，基线评估需包括血压、肾功能与肿瘤筛查，禁忌症包括肾功能异常、未控制的高血压、恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）、未控制的感染、原发性或继发性免疫缺陷（自身免疫病除外）。 尽管CsA的疗效证据相对广泛，但多数试验样本量小于50例，评估标准不如EASI或SCORAD系统。虽然起效更快，但维持治疗中与MTX、MMF无显著差异，且长期使用存在肾毒性与恶性肿瘤风险，因此列为三线治疗，次于MTX与MMF；妊娠等特殊场景中，CsA对胎儿安全性良好，可能提升其治疗地位。 5.讨论 本研究汇总了随机试验与大样本（n≥100）前瞻性登记库中现有中重度AD系统治疗的证据，评价证据的相对强度，与既往系统评价与荟萃分析的结论基本一致。本研究的创新点在于不仅讨论证据强度，更基于长期安全性优先的原则，建立了系统治疗的循证管理算法。 算法中将MTX与MMF置于CsA之前可能存在争议。但现有直接对比显示，超过8周后CsA的疗效并不优于MTX与MMF，且无生存优势；长期CsA使用存在肾毒性与恶性肿瘤风险升高，不适合慢性病长期管理，因此MTX与MMF优于CsA与硫唑嘌呤。 尽管系统治疗选择多样，任何药物都可能发生疾病复发。TCS与其他外用治疗是AD长期管理的核心，必要时可使用，无需停用系统药物。全身糖皮质激素仅作为最后选择，需尽早减量。若需长期辅助全身糖皮质激素才能控制病情，视为当前药物治疗失败，需更换方案。对于多重一线治疗失败的难治性疾病，作者团队曾尝试一线药物联合（如JAK抑制剂联合生物制剂），虽缺乏证据支持，但优于长期高剂量全身激素。 合并症也应影响药物选择：若患者同时存在斑秃、哮喘、炎症性肠病、类风湿关节炎等免疫介导疾病，优先选择对这些疾病也有效的AD药物；同时避免选择可能加重现有疾病的AE谱的药物。 准入与报销可能影响日常药物选择，但本算法仅基于患者最佳利益，不考虑准入标准，以安全性与证据强度为核心。共享决策可提升慢性病患者的依从性，AD患者也希望在治疗决策中发挥重要作用，应在临床中推广。 本算法存在局限性：缺乏头对头疗效与安全性的直接对比证据，尤其旧药的正式疾病活动量表数据常缺失；早期传统免疫抑制剂研究的患者人群可能不同于当下初治人群；旧药的AE报告不规范，难以与新型药物充分对比；网络荟萃分析的数学模型调整也存在主观性，需校正人群、设计、结局指标的异质性，不同试验的数据处理方式可显著影响结果。 真实世界登记库（如A-STAR）可提供新旧药物的更直接对比，但也受历史诊疗标准、国家差异、基线特征选择偏倚的影响。 我们认为治疗疗效与患者安全应是药物准入的核心标准。目前同类安全性、临床有效性、成本结构的药物报销状态不一致，而证据弱、安全性风险高的旧药仍保留报销资格，这一现象值得关注。 6.结论 本中重度AD系统治疗新算法整合现有证据，形成了理性的治疗指导。与监管或支付方驱动的路径不同，本算法优先考量药物的疗效与安全性，以临床结局为基础，以患者为中心，基于疗效证据强度，同时兼顾安全性信号，可为临床实践提供参考。