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点击蓝字，关注我们 【摘要】 病史摘要　裴某，女，46岁，主因“发热10天，身起皮疹7天”于2015年1月12日入院。患者10天前因右侧颈部肿痛就诊于当地医院，诊断“颈部多发淋巴结炎”，给予头孢地尼胶囊、肿痛安胶囊、小金胶囊治疗无好转，出现发热，体温39.5 ℃，给予裸花紫珠胶囊、盐酸左氧氟沙星等治疗。7天前患者全身逐渐出现红斑伴瘙痒，给予氢化可的松、地塞米松等治疗，皮疹泛发全身并出现水疱，便鲜血，就诊于我院，症见：全身起皮疹，瘙痒，发热无恶寒，纳呆，腹胀，眠差，大便稀，色鲜红，可见血块。既往有白细胞减少症、肾盂肾炎半年。查体：体温（T）38.5 ℃，脉搏（P）100次/分，呼吸（R）20次/分，血压（P）140/75 mmHg，神清，精神弱，心肺阴性，腹软，肠鸣音5次/分。专科查体：全身密集暗红色绿豆至甲盖大小斑片，部分中心坏死，部分皮疹融合成片，散在糜烂面，双足底均可见4 cm×5 cm大小水疱。舌淡红，中有裂纹，苔薄白，脉细数无力。 中医诊断　药毒病（气血两虚证）。 西医诊断　1.重症药疹-TEN；2.急性消化道出血；3.全血细胞减少；4.肝功能异常-药物性肝损伤；5.电解质紊乱-低钾低钙低钠低氯血症；6.低蛋白血症；7.肠道菌群失调；8.子宫肌瘤；9.双睑缘炎。 干预措施　中药治以益气养血为法，予赵炳南老中医经验方健脾润肤汤加减。给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎抗过敏。静注人免疫球蛋白、人血白蛋白、抑酸、保肝降酶等治疗。 疗效转归　患者皮疹完全消退，痊愈出院。 【关键词】  中毒性表皮坏死松解症；中西医结合治疗；个案报道 【适合阅读专业】  中医外科学；消化内科学 整理人：杨岚，主任医师，从事皮肤病临床研究27年，E-mail：yuzhouyl@sina.com；马一兵，主任医师，从事皮肤病临床研究研究35年，E-mail：mayibing273@sohu.com 主诊人：*刘志勇，副主任医师，从事皮肤病临床研究15年，E-mail：liuzhiyong1hand@163.com 引言 中毒性表皮坏死松解症（Toxic epidermal necrolysis，TEN）又称大疱性表皮松解型药疹（drug-induced bullosa epidermolysis）是一种罕见的、爆发性出现广泛的皮肤粘膜和内脏损害的严重性皮肤病。TEN预后较差，如抢救不及时常因继发感染、肝肾衰竭、电解质紊乱、内脏出血等而死亡，统计表明死亡率高达25%~35%［1］。本病病因多为药物（95%）、感染、恶性肿瘤和放射线治疗［2］。首都医科大学附属北京中医医院皮肤科采用中西医结合的办法成功抢救了1例TEN患者，本文旨在提高对本病的认识，合理用药，减少误诊和漏诊。西医给予大量激素迅速控制病情，中医给予益气养血中药口服，扶助正气，调节患者免疫功能，避免了激素的副作用，加速患者康复。中西医结合取得较好疗效。 临床资料 一、病史资料 1. 一般信息 裴某，女，46岁，辽宁沈阳人，2015年1月12日就诊，发病节气：小寒。 2. 病史 主诉：发热10天，身起皮疹7天。 现病史：患者2015年1月2日因右侧颈部肿痛就诊于当地医院，诊断“颈部多发淋巴结炎，白细胞减少症”，给予头孢地尼胶囊、肿痛安胶囊、小金胶囊治疗无好转，出现发热，体温最高39.5 ℃，先后给予裸花紫珠胶囊、盐酸左氧氟沙星、磷霉素氨丁三醇、洛芬待因、注射重组人粒细胞刺激因子治疗，颈部疼痛较前明显缓解。2015年1月5日患者胸部出现红斑，并逐渐发展至颜面、躯干及四肢伴瘙痒，查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）：957 U/L，总胆红素（TBIL）：86.1 µmol/L，当地医院诊断为“药疹”，给予氢化可的松200 mg，静脉滴注，1次/日×4天，地塞米松10 mg，静脉滴注，1次/日×4天，头孢噻肟钠舒巴坦钠静点等治疗，皮疹逐渐扩大，泛发全身并于右耳廓、臀部、口周出现水疱、表皮剥脱，便鲜血，2015年1月10日23：00就诊于首都医科大学附属北京中医医院急诊遂由急诊收入病房。 刻下症：全身起皮疹，瘙痒，发热无恶寒，无咽痛、咳嗽，神疲，气短，乏力，少气懒言，动则心悸头晕，纳呆，腹胀，眠差，大便稀，色鲜红，可见血块。舌淡红，中有裂纹，苔薄白，脉细数无力。 既往史：白细胞减少症、肾盂肾炎半年。1981年患黄疸型肝炎。否认结核等传染病病史。否认手术外伤史。否认输血史。 个人史及过敏史：否认吸烟史。否认饮酒史。否认药物及食物过敏史。 月经史：初潮14岁，经期5~7天，周期28~30天，量中等，色暗红，无血块，无痛经。 婚育史：适龄结婚，育有1女。 家族史：否认家中有类似病患者及遗传病史。 二、体格检查 体温（T）：38.5 ℃，脉搏（P）：100次/分，呼吸（R）：20次/分，血压（P）：140/75 mmHg，神志清楚，对答切题，精神弱，心肺阴性，腹软，移动性浊音阴性，肠鸣音5次/分。双下肢不肿。专科查体：双眼睑轻度水肿，左眼睑部分表皮剥蚀，双侧巩膜黄染。口腔内散在糜烂面，口唇弥漫性水肿性暗红色斑片，大部分糜烂结痂。头面、躯干、四肢密集暗红色绿豆至甲盖大小斑片，部分中心坏死，面部、四肢近端皮疹融合成片，外阴糜烂，双手足末端、颈、臀部多发粟米至绿豆大小水疱，尼氏征阳性。颈、躯干、双上肢近端多发甲盖至手掌大小糜烂面，双手足指趾肿胀，双足底均可见4 cm×5 cm大小水疱，疱液清，疱壁松弛。  图1　入院时面部照片  图2　入院时后背部照片 图3　入院时躯干四肢照片 图4　入院时臀部下肢部照片 图5　入院时大便 三、辅助检查 2015年1月11日北京中医医院查血常规：白细胞（WBC） 2.97×109/L，血色素（Hg）：105 g/L；便常规+潜血（OB）：红色水样便，便黏液±，便血液2+。红细胞（RBC）>200/HPF，WBC：50/HPF。OB阳性。便球杆比：70%/30% 生化：ALT：439.8 U/L，谷草转氨酶（AST）：282.7 U/L，白蛋白（ALB）：20.8 g/L，血钙（Ca+）：1.84 mmol/L，血钾（K）：3.12 mmol/L。免疫：补体C3：0.70 g/L（↓），类风湿因子（RF）：97.60 IU/mL。甲功系列：三碘甲状腺原氨酸0.38 ng/mL，游离三碘甲状腺原氨酸1.53 pg/mL。ANA系列：ANA核仁型：1：320，抗SSB抗体弱阳性。胸片未见异常。心电图未见异常。腹部超声：子宫肌瘤。心脏彩色超声提示：左室射血分数65%，心脏结构及心功能未见异常。浅表淋巴结B超：双侧颈部、锁骨上、腹股沟淋巴结可见多个淋巴结，最大2.0 cm×0.6 cm。 四、中西医诊断与诊断依据 1. 中医诊断 药毒病（气血两虚证）。 中医诊断依据：患者服药后出现全身皮疹，中医诊断：药毒病。患者中年女性，先天禀赋不足，后天饮食不节，损伤脾胃，气血生化乏源，气血不足，加之口服药毒之邪，进一步耗伤正气，气血更加不足，则出现神疲，气短，乏力，少气懒言，动则心悸头晕；气血不能濡养肌肤，故出现皮疹瘙痒；药毒入侵，正气奋起抗邪，正邪交争则出现发热，脾主运化，脾虚无力运化，则出现纳呆、腹胀、大便稀；脾主统血，脾虚不能统血，血不循经则出血便血；心主血，血虚不能濡养心脉则出现心悸、寐差。结合舌淡红，中有裂纹，苔薄白，脉细数无力，辨证属于气血两虚证。 2. 西医诊断 （1）重症药疹-TEN；（2）急性消化道出血；（3）全血细胞减少；（4）肝功能异常-药物性肝损伤；（5）电解质紊乱-低钾低钙低钠低氯血症；（6）低蛋白血症；（7）肠道菌群失调；（8）子宫肌瘤；（9）双睑缘炎。 西医诊断依据：患者中年女性，发病前有明确服药史，皮疹表现为全身密集暗红色绿豆至甲盖大小斑片，部分中心坏死，部分皮疹融合成片，散在糜烂面，双足底均可见4 cm×5 cm大小水疱。口腔、外阴黏膜糜烂，累及全身体表面积100%。同时伴有发热、便血、肝功能异常、全血细胞减少等多系统受累，符合重症药疹-TEN的诊断。 五、干预措施 1. 中医内治 治法：补气养血。 处方：健脾润肤汤加减。 用药：酒当归10 g、黄芪30 g、白芍8 g、太子参10 g、 炒白术10 g、炙甘草5 g、茯苓15 g、大枣10 g、生姜3 g、生地黄15 g、赤芍10 g、焦三仙30 g、鹅枳实10 g、陈皮10 g，每日1付，水煎2次，早、晚温服。 方义：方中太子参、炒白术、茯苓、炙甘草为四君子汤合黄芪补气健脾，焦三仙、鹅枳实、陈皮、生姜、大枣理气健脾消食，生地黄、当归、赤、白芍为四物汤去川芎防止活血加重出血以养阴血，全方共奏补气养血之功以扶助正气。 2. 西医治疗 （1）外阴予1：8 000高锰酸钾溶液冲洗，周身红斑处给予糠酸莫米松乳膏、夫西地酸乳膏外用抗炎抗过敏止痒，眼部给予红霉素眼膏外用防止眼睑粘连、爱利滴眼液滴眼抗感染缓解干涩及充血，口腔破溃处予聚维酮碘溶液、制霉菌素溶液交替漱口抗感染、甘草油外用清热解毒润肤，糜烂处给予凡士林纱条外贴保护创面。足底处水疱给予疱病清创术。 （2）给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg，静脉滴注，1次/日（8：00）；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，静脉滴注，1次/日（16：00）逐步减量抗炎抗过敏。静注人免疫球蛋白（IVIG）25 g，1次/日，连续3天、人血白蛋白补充蛋白、奥美拉唑钠抑酸，还原性谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝降酶。凝血酶混合溶液50 mL 口服，1次/2h，止血；补液、纠正电解质紊乱、营养支持等治疗。 六、病情变化与转归 二诊（2015年1月17日）：患者皮疹进一步加重，瘙痒，无发热，神疲，气短，乏力，少气懒言，动则心悸头晕，纳少，腹胀好转，眠好转，大便不成型，板油样便。舌淡红，中有裂纹，苔薄白，脉细。中医辨证属气血两虚证，继续用上方去赤芍，加炒山药15 g加强补气健脾之力。  图6　2015年1月17日时面部照片（入院第6天）  图7　2015年1月17日时后背部照片（入院第6天） 三诊（2015年2月11日）：患者皮疹完全消退，无瘙痒，无发热，神疲、气短、乏力、少气懒言、心悸头晕均好转，纳可，腹胀好转，眠好转，大便不成型，色鲜红，无血块。舌淡红，中有裂纹，苔薄白，脉细。激素完全停用，复查血常规： WBC：5.27×109/L， Hgb：98 g/L，PLT：166×109/L。肝功：ALT：12.4 U/L，AST：22.8 U/L，GGT：105.5 U/L，ALB：20.8 g/L。粪便常规：黄色不成形软便。粪便潜血弱阳性。便球杆比：30%/70% 。中医辨证属气血两虚证，继续用上方去枳实，加仙鹤草30 g加强补气健脾止血之力。患者带药出院。  图8　2015年2月11日时面部照片（出院时） 图9　2015年2月11日时后背部照片（出院时） 2015年3月3日：我们给予随访：皮疹无反复，偶有上腹部疼痛，纳差，大便不成型，色鲜红，无血块。舌淡红，中有裂纹，苔薄白，脉细数无力。血常规：WBC：7.61×109/L，Hgb 116 g/L，Plt 228×109/L粪便潜血弱阳性。便球杆比：20%/80% 生化：ALT：8.7 U/L，ALT：22.1 U/L，K：3.51 mmol/L。ESR：11 mm/h。胃镜：慢性浅表性胃炎伴糜烂及胆汁反流。肠镜：全肠道黏膜水肿，脆易出血，血管纹理紊乱，可见散在出血点。诊断：结肠炎。之后患者出现肠梗阻，在北京某三甲医院诊断系统性红斑狼疮，行手术治疗，截至随访日患者病情稳定。 临证体会 TEN是1种罕见的出现广泛的皮肤粘膜和内脏损害的严重性皮肤病。本病患者女性多于男性，发病率随年龄增大而升高。本病的发生是在一定的遗传背景上和药物相关［6］。大多数TEN由药物引起，易致TEN的药物包括：抑制尿酸合成药别嘌呤醇；神经精神用药卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥等；抗生素如磺胺类药物、青霉素类、β-内酰胺类抗生素；NSAIDs（非甾体抗炎药）类药物对乙酰氨基酚、美洛昔康等；抗病毒药物奈韦拉平［7-8］等；抗真菌药［9］和靶向药物［10］。本例患者发病前应用较多药物，增加了发生皮疹的危险因素。本病发病机制尚不完全清楚，可能与 Fas（CD95）-FasL（cD95L）配合基、穿孔／颗粒酶、细胞因子功能异常等相关［11-12］。 TEN多发生于初次用药后7~21天，再次用药2天内即可出现，其中半衰期长的药物更易引起不良反应甚至致死风险。 本病初始症状为发热、眼部刺痛和吞咽疼痛，可发生于皮肤反应前1~3天。皮损多首见于躯干，延及颈、面及上肢。绝大多数患者可出现气管、眼部及生殖器黏膜红斑糜烂，部分患者可见呼吸道黏膜、胃肠道受累。皮损最初表现为红斑、暗红或紫癜性斑疹，形状大小不规则，有融合倾向。尼氏征阳性。部分患者的初期斑疹皮损可有暗色中心，可见靶样外观，但缺乏典型靶形皮损的3个同心环特征，也不同于多形红斑非典型靶形皮损的丘疹样外观 ；当表皮受累向全层坏死进展，暗红的斑疹呈现出典型的灰色，可进展很快，也可数天才发生；当坏死的表皮与下面的真皮分离，表皮与真皮的间隙充满液体，产生水疱，水疱特征为易破 ，因坏死的表皮用拇指轻压可使其向周围扩展，像湿烟纸，外伤可使其脱落，常露出潮湿出血的大片真皮，即所谓的 “ 烫伤样 ”外观［11］。 治疗上国内外也尚无统一的治疗标准。主要为：①去除诱因：停用可疑致敏药物；②予患者独立的房间，清洁、消毒，加强护理，密切观察并处置患者的眼睛、口腔、呼吸道、外生殖器等粘膜部位，防止粘连造成严重的后遗症；③注意患者的体液电解质平衡、营养供应，减轻患者疼痛，防止感染；④药物治疗首选糖皮质激素联合免疫球蛋白。免疫球蛋白对于治疗TEN的作用是肯定的［12］，大剂量免疫球蛋白的应用降低了患者的预期死亡率。来自上海华山医院皮肤科［13］和北京协和医院皮肤科［14］针对于TEN的研究表明，病情早期及时应用足量的糖皮质激素，并且激素联合免疫球蛋白治疗好于单用激素治疗。多数激素副作用的出现可能是激素应用的不及时，剂量不足或应用的时间过长。联合应用能够更及时的控制患者病情的进展，缩短住院时间，并且有助于激素的快速减量，减少了其副作用，降低了患者的死亡率。同时也可以选择不同免疫抑制剂的治疗，如环孢素A、环磷酰胺等；生物制剂如：依那西普、英夫利昔单抗等；另外还包括乌司他丁、己酮可可碱、粒细胞集落刺激因子和血浆置换法等［15］，由于药物及治疗方案对设备要求的局限性，要依据患者的病情和患者所处的医疗环境，选择最有利于患者的治疗方案，故不推荐其为治疗该病的一线治疗方法，临床疗效有待进一步评价［16］。⑤及时请眼科、呼吸科、耳鼻喉科等相关科室会诊协助诊治。⑥对于TEN患者应给予心理辅导。⑦由于TEN患者体内的IFN-γ和sFasL由于致敏药物产生的记忆应答会持续几年，我们应嘱咐已经治愈的TEN患者要避免接触此类致敏药物［17］。⑧对于患者的预后应定期随访，以防止不可预见的后遗症的出现，提高患者的生活质量。 本例患者成功抢救经验及体会：①患者皮肤损害达体表面积100%，表皮全部剥蚀，但在治疗过程中没有出现皮肤及全身感染、菌群失调等并发症，考虑与激素和免疫球蛋白联合治疗有关，并且激素用量较为合理，激素用量比临床报道的大剂量激素冲击疗法（每日1克）用量少很多，这也是未引起系统感染的一个主要因素；②本例患者皮肤黏膜屏障完全破坏，又应该了较大剂量激素，但未系统应用抗生素，未出现皮肤感染，考虑与我科独特的皮肤外治、护理有关：包括邮票贴敷法（疱病清创术）、凡士林纱条外贴、甘草油换药等。邮票贴敷法（疱病清创术）是燕京赵氏皮科流派中医特色治疗项目［18］。主要针对水疱、大庖、血庖等有疱的皮疹，临床常见带状疱疹、天疱疮、类天疱疮、重症药疹等皮肤病。首先用无菌盐水棉球将皮损处清洁干净。皮损处若有疱液清的小水疱可用注射器将疱液抽出。大水疱、脓疱或血疱则需用无菌剪刀沿疱壁底部剪开，将疱壁完全清除干净，暴露出基底部的创面，用生理盐水棉球将脓液及血液清洁干净。再将邮票大小的单层纱布蘸取生理盐水，紧密衔接贴敷于渗出裸露的创面。再次换药时，若患处纱块干燥无感染可不再更换纱布，边缘翘起的部分用剪刀剪除；若纱布下有脓液溢出或附着不牢，应将纱布取下清洁局部皮损后，更换新的纱布。换药次数可根据皮损情况而定，常规为每日1次。患者双足水疱大疱处给予邮票贴敷法促进皮疹愈合。甘草油是赵炳南老先生用以治疗皮肤病的经验方剂，由甘草10 g、植物油100 mL煎炸而成，具有解毒、保湿润肤、清洁疮面、清除痂皮的作用。患者口腔唇部糜烂渗出结痂用甘草油换药清除痂皮、清热解毒、保湿润肤。凡士林纱条是燕京赵氏皮科流派中医特色治疗项目。把无菌纱布浸泡于融化白凡士林而制作成的油纱条。适合皮肤溃疡、重症药疹、天疱疮等创面清洁无感染者，能够保护创面，促进创面湿性愈合。患者臀部大的糜烂面给予凡士林纱条外用保护创面，促进愈合。在皮肤护理方面，我科有专用被子支架把被子支起来不和皮肤直接接触，防止摩擦和加重皮肤感染；每隔1~2小时，护士会协助患者翻身、拍背，防止褥疮和坠积性肺炎。③患者既往有白细胞减少症、慢性肾盂肾炎，入院查白细胞明显降低，抗核抗体阳性，抗SSB抗体弱阳性，存在免疫缺陷，同时应用了较大剂量激素，中医辨证为气血两虚，治以益气养血为法，中药予健脾润肤汤加减，扶助正气，避免了激素的副作用，加速患者康复。TEN在中医古籍中未找到完全一致的记载。本病类似中医古籍中的“药毒”。如《外科证治全书》记载：“凡大疮毒气内攻，多由药误，乃受降药毒，定致神昏烦躁，恶心呕吐等证。”阐述了药毒的全身症状。赵炳南老中医认为本病是由于内有湿，外有毒，湿毒化热所致。故谓之“湿毒疡”。本病早期湿热毒盛，治疗当清热除湿、解毒凉血为法，用自拟经验方清热除湿汤加减。后期毒热耗伤气血阴液，治疗当益气养血护阴；同时，脾湿不化为共内因，治疗注意健脾除湿；治疗应用自拟经验方解毒养阴汤或健脾润肤汤加减。健脾润肤汤具有健脾益气，养血润肤之功。主治慢性湿疹、特应性皮炎、药疹以及一切慢性肥厚角化性皮肤病，如银屑病、神经性皮炎、扁平苔癣等。本患者中医辨证为气血两虚，治以益气养血为法，中药予健脾润肤汤加减。本方组成为：党参10 g、茯苓10 g、苍术10 g、白术10 g、当归10 g、生地15 g、丹参10 g、鸡血藤15 g、赤芍10 g、白芍10 g、陈皮6 g［19］。方中党参、白术、苍术、茯苓健脾益气；生地黄、当归、赤芍、白芍、丹参、鸡血藤养血润肤；陈皮理气调中和胃。诸药合用，共奏健脾益气、养血润肤的作用。患者便血，一方面和药物导致胃肠道出血有关，另一方面大剂量的激素的副作用会导致消化道出血，中医辨证属于脾虚脾不统血，健脾润肤汤具有健脾止血的作用，故消化道出血很快改善。本患者加大量黄芪增强补气健脾扶正之力，患者正气恢复，避免了激素的副作用，加速患者康复。 患者发病初期短期内应用了多种中西药物，存在不合理用药，以致出现如此严重药物不良反应。从这个病例获得的经验教训，告诫临床医师师在今后需要不断补充药学和医学等相关专业知识，提高自身素质，合理用药，以保证药物治疗取得预期效果，避免不良反应发生。 参考文献 1.余晓玲,晋红中.中毒性表皮坏死松解型药疹[J].中国医学文摘·皮肤科学2016,33(6):693-699. 2.DODIUK-GOD R P, LAWS P M, SHEAR N H. 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从事创新药制剂开发也好多年了，参与的小分子创新药无不是采用口服固体制剂，即使比较特殊的项目，如使用到了固体分散体或者缓控释技术，最终也是开发成固体剂型。感觉思维上有些固化，今天想着跳出去这个固有的圈，探寻下有关创新制剂剂型选择更加本质和基础的知识点。 1.创新药剂型选择的核心决策依据 创新药的剂型选择是一个复杂的多因素决策过程，其根本目标是确保药物安全、有效、质量可控，并最终实现临床价值和商业成功。这一决策过程主要围绕三大支柱展开：药物内在属性与药代动力学、以患者为中心的考量，以及生产工艺与技术可行性，具体见图1。 图1 开发剂型需要考虑的关键因素总结（参考1） 1.1药代动力学（Pharmacokinetics ,PK）与药物理化性质 药代动力学是剂型选择的科学基石。剂型的设计必须与药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性紧密结合，以实现理想的治疗窗口和疗效。 吸收与生物利用度：药物的溶解度、渗透性和稳定性直接决定了其口服吸收效率。对于生物利用度差的药物，需要通过开发特殊剂型（如纳米制剂、脂质体、固体分散体）来改善其溶解和吸收。给药途径的选择（如口服、注射、吸入）是影响吸收速率和程度的首要因素。 剂量-暴露关系：稳定的剂量-暴露关系是确保疗效可预测性的关键。剂型设计旨在优化药物释放曲线，无论是需要快速起效的速释制剂（如用于急性疼痛的药物），还是需要维持稳定血药浓度的缓控释制剂（如用于慢性病管理的药物）。例如，急救药物通常选择能快速达到峰值浓度的注射剂。 理化性质的制约：活性药物成分（API）的稳定性（对光、热、湿度的敏感性）、晶型、粒径等理化性质，极大地限制了可选的剂型和生产工艺。 表1 产品开发中需要考虑的理化性质（参考2） 1.2以患者为中心的考量：依从性与体验 在“以患者为中心”的药物开发理念下，患者依从性已成为剂型选择的核心驱动力之一。一个技术上完美的剂型如果不能被患者接受并按时使用，其临床价值将大打折扣。 提升用药依从性：频繁给药是导致患者依从性差的主要原因之一。因此，长效注射剂、缓控释片剂、透皮贴剂等能够显著降低给药频率的剂型备受青睐，尤其在精神分裂症、糖尿病、抗肿瘤等需要长期治疗的领域。 改善患者体验：针对特殊人群的剂型开发至关重要。例如，为吞咽困难的儿童或老年患者开发口服溶液、口崩片、口溶膜或咀嚼片。此外，通过掩味技术改善药物的不良口感、设计更便捷的给药装置（如预充式注射器、鼻喷雾剂），都能极大提升患者的治疗体验和生活质量。 特定生理状况：剂型选择还需考虑患者的年龄、性别、体重等生理状况，以确保给药的精准性和安全性。 1.3生产工艺与技术可行性（CMC考量） 一个理想的剂型设计必须能够在工业规模上稳定、经济地生产出来。 工业化可行性与成本控制：处方和工艺的设计必须从早期就考虑大规模生产的可行性、设备要求和生产成本。过于复杂的工艺可能会导致高昂的生产成本和不稳定的产品质量，从而影响产品的市场竞争力。 工艺稳定性与质量控制：生产工艺必须稳健、可重复，能够确保持续生产出符合质量标准的产品。这包括对原辅料的严格筛选、辅料与主药的相容性研究，以及对关键工艺参数的控制。 无菌与杂质控制：对于注射剂等无菌制剂，其生产过程必须满足高级别的无菌保证要求，同时严格控制可见与不可见微粒、热原等杂质。这是确保用药安全性的基本前提。 2.剂型选择偏向性 2.1核心监管理念：“能口服不注射”？ 监管机构是否明确了“能口服给药的不选择注射给药”的基本原则，这个无从得知，但是从上市产品的剂型上，我们还是很清楚看到固体剂型的占比。如果一个药物可以通过口服途径达到预期的治疗效果，研发企业需要提供充分的理由来支持开发注射剂的必要性。通常，只有当口服给药无法起效，或注射给药在有效性或安全性方面具有无法替代的显著临床优势时，才被认为是合理的选择，这可以最大限度地保障患者用药的安全性和便利性。 图2 剂型与给药途径占比（参考3） 2.2鼓励创新的审评审批政策 近年来，NMPA通过设立优先审评、突破性治疗、附条件批准等加速通道，极大地鼓励了“真创新”和具有明显临床价值的药物研发。这同样适用于剂型创新。能够解决未满足临床需求、带来显著临床获益的改良型新药或创新剂型，同样有机会进入这些加速通道，从而更快上市，惠及患者。 3.行业决策框架与全球剂型发展新趋势 制药企业在内部通常采用结构化的决策框架来评估和筛选候选剂型，同时，全球范围内的技术进步和市场需求也在不断塑造剂型开发的偏好和趋势。 3.1药企内部的决策框架 尽管具体的决策模型多为企业内部保密信息，但其决策逻辑通常是相通的。企业会建立多学科团队（包括药剂、临床、毒理、市场、法规等），基于目标产品概况（Target Product Profile ,TPP）进行综合评估。 图2 目标产品概况（参考5） 决策工具与模型：企业普遍使用决策树、评分卡、以及包含多个加权标准的定量决策模型来系统性地评估不同剂型方案的优劣。 MCDA/AHP模型的应用潜力：多标准决策分析（MCDA）和层次分析法（AHP）是处理复杂决策问题的有效工具，在药物管线优先级排序、价值评估等领域已有应用。然而，根据现有公开文献，专门针对“创新药剂型选择”的、标准化的MCDA或AHP模型及其权重分配尚不常见。这表明剂型选择的决策过程仍高度依赖专家经验和特定项目的数据，但未来结合AI和机器学习的定量模型将成为重要发展方向。 3.2全球及中国创新药剂型发展新趋势 全球及中国的剂型开发呈现出明显的高端化、长效化和便捷化趋势。 长效注射剂（Long-acting Injectables ,LAI）：这是当前最热门的研发方向之一。通过微球、原位凝胶、纳米晶等技术，可实现药物数周甚至数月的持续释放。LAI在精神分裂症、内分泌疾病（如糖尿病）、抗病毒和部分抗肿瘤治疗领域展现出巨大潜力，能极大改善患者依从性。 纳米药物平台（Nanomedicine Platforms）：以脂质体和脂质纳米颗粒（LNP）为代表的纳米技术正迎来黄金发展期。尤其在核酸药物（如siRNA、mRNA疫苗）递送领域，LNP已成为核心技术。此外，纳米制剂在靶向递送、增溶和降低毒副作用方面也具有独特优势。 口服膜剂（Oral Thin Films）：作为传统口服固体制剂的升级替代，口服膜剂凭借其快速崩解、无需饮水、给药方便的特点，在儿科、老年科以及需要快速起效的治疗领域（如偏头痛、晕动症）受到关注，被认为是未来先进口服给药系统的重要方向。 口服固体制剂的持续主导地位：尽管新型剂型层出不穷，但由于其便利性、生产成本优势和患者接受度高，片剂、胶囊等传统口服固体制剂在可预见的未来仍将占据市场主导地位。 4创新剂型案例分析 1类创新目前来看还是以普通的口服固体制剂剂型为主，当然也不绝对，如案例二。对于改良型新药，近些年也是蓬勃发展，一批具有创新剂型的产品成功上市，验证了高端制剂的技术突破和市场潜力。 案例一：长效镇痛新药——美洛昔康注射液（QP001） 南京清普生物的美洛昔康注射液于2025年4月获NMPA批准上市，是中国国内首款用于术后镇痛的长效新药。该产品采用了公司自主知识产权的难溶性药物增溶技术平台（SimSolTM），实现了美洛昔康的静脉注射给药。其关键临床终点数据显示，单次给药即可提供长达24小时的强效镇痛，且镇痛强度和安全性优于同类短效药物。这解决了术后患者需要频繁使用阿片类药物的痛点，减少了潜在的成瘾风险。 核心增溶技术平台的成功应用是其技术壁垒所在。精准定位了术后长效、非阿片类镇痛这一明确的未满足临床需求。基于两项设计严谨、结果阳性的III期临床试验数据，获得了NMPA的认可。 图3 南京清普官网 案例二：siRNA药物与长效降脂——Inclisiran（乐可为®） 诺华的siRNA降脂药物Inclisiran于2023年8月在中国获批，用于治疗高胆固醇血症。其审批过程体现了“中国速度”。作为全球首款靶向PCSK9的小干扰RNA疗法，Inclisiran通过RNA干扰机制从源头抑制PCSK9蛋白的合成，从而强效、持久地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。其最大的剂型优势在于给药频率——在初始两剂后，每年仅需皮下注射两次，极大地提升了患者的治疗依从性。 图4.国外上市的Inclisiran注射液的外包装（参考6） siRNA技术平台的应用，实现了药物作用机制的源头创新。“一年两针”的给药方案彻底改变了慢性血脂管理的模式，是其核心商业价值和临床吸引力所在。跨国药企强大的临床开发和市场推广能力，加速了其在全球及中国的上市进程。 案例三：高端复杂注射剂的突破——盐酸伊立替康脂质体注射液 2023年9月，石药集团的盐酸伊立替康和圣兆药业的盐酸多柔比星脂质体注射液相继获批上市。脂质体技术是一种高壁垒的药物递送技术，可以将药物包裹在磷脂双分子层中。相比于普通伊立替康注射液，脂质体制剂能够改变药物在体内的分布，延长循环时间，增加药物在肿瘤组织的富集，从而实现“减毒增效”的目的。 脂质体制剂的产业化生产工艺复杂，质量控制难度大。国内企业成功上市此类产品，标志着中国在高端复杂注射剂领域的研发和生产能力已达到国际水平。国家鼓励高技术壁垒仿制药和改良型新药的开发，同时国内市场对此类能够改善疗效、降低副作用的高端制剂需求旺盛。减毒增效的临床获益是其获得医生和患者认可的基础。 总结：小分子一类创新药除非有必要性，更多的还是选择固体制剂开发，如普通片或胶囊剂，这样可以加快创新药的快速推进临床验证其有效性。当然，我们在改良型新药中看到了不少高端制剂的身影，一类新药为了快，可能会留下这样或者那样的问题，急需进行优化，这样也给改良型新药的立项留下了契机。知其然，知其所以然。至于你的项目是否适合普通固体，仍然需要进行可开发性评估，尽管你以前所经历的项目都是开发的普通固体制剂剂型。 参考文献 1. An Overview of Chitosan-Xanthan Gum Matrices as Controlled Release Drug Carriers 2. Biopharmaceutic Considerations in Drug Product Design and In Vitro Drug Product Performance 3. A Comprehensive Map ofFDA-Approved Pharmaceutical Products 4. Supporting Innovation in Early-stage Pharmaceutical Development Decisions 5 15 YEARS OF NEEDS-DRIVEN INNOVATION FOR ACCESS 6.首款siRNA药物在中国获批上市：PCSK9长效降脂药物的开发历程 立即扫码加入药事纵横交流群