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【药海听涛】
GLP-1
也不是万能的:2024年欧肝会
NASH
药物数据更新
2024-06-10
·
空之客
好像自从
GLP-1
成为医药界顶流以来,但凡被它“临幸”过的领域就要寸草不生,其中
NASH
就是很多人说是下一个“被
GLP-1
打没了的市场”。恰逢今年的EASL,几个重要的
NASH
在研管线都首次公布了病理数据,我们可以横向比较一下,在这个领域GLP-1是否还是万能的? 1
THR-β
在
Madrigal
的
Resmetirom
带头大哥,成为首个获批的
NASH
治疗药物后,
THR-β
自然而然成为这个适应症绝对的显学,而继续光大门楣的任务就落到新贵Viking身上。 本次会议Viking公布了
VK-2809
的2b期临床VOYAGE研究的52周病理结果,在每日一次10mg/5mg/2.5mg/1mg和安慰剂组中,
NASH
缓解且
纤维化
不恶化的患者比例为75.0%/63.0%/65.4%/71.4%/29.3%、最高剂量组相比安慰剂组高45.7%,
纤维化
改善且
NASH
不恶化的患者比例为56.8%/51.9%/44.2%/57.1%/34.1%,最高剂量组相比安慰剂高22.7%。安全性方面也相对可接受,虽然不良反应发生率偏高,但最高剂量组因不良反应而停药的比例不到10%、且与安慰剂组相差不大。 https://ir.vikingtherapeutics.com/2024-06-04-Viking-Therapeutics-Announces-Positive-52-Week-Histologic-Data-from-Phase-2b-VOYAGE-Study-of-VK2809-in-Patients-with-Biopsy-Confirmed-Non-Alcoholic-Steatohepatitis-
NASH
与之相比,本门大师兄
Resmetirom
就有点黯然失色了,最高剂量组在两个终点的安慰剂修正比例分别为20.2%和11.7%,都远低于
VK-2809
。 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2028395
VK-2809
这次的临床数据其实可以说是超预期的,不仅显著优于同靶点已获批的
Resmetirom
,而且从两个终点的绝对值来看也处于整个
NASH
在研药物的领先位置。不过蹊跷之处在于逆天的安慰剂效应(两个终点安慰剂组响应率为29%和34%),导致相对来看有效性没有那么惊艳,而且剂量依赖性也不明显,可能都成为数据发布后股价大跌的一些解释。 2 GLP-1 在
GLP-1
的封神之路上,
NASH
应该是除减重以外最大的适应症机会之一,
Semaglutide
已经一马当先(尽管结果也不算很理想,见后文),紧随其后的是两个双靶点
Tirzepatide
和
Survodutide
。 本次会议Eli Lilly公布了
Tirzepatide
的2期临床
SYNERGY
-
NASH
研究的52周病理结果,在每周一次15mg/10mg/5mg和安慰剂组中,
NASH
缓解且
纤维化
不恶化的患者比例为73.3%/62.8%/51.8%/13.2%、最高剂量组相比安慰剂组高60.1%,
纤维化
改善且
NASH
不恶化的患者比例为51.0%/51.3%/54.9%/29.7%、最高剂量组相比安慰剂高21.3%。虽然安全性尚未具体披露,但入组190例患者到最后只有157例完成治疗接受肝穿,脱落率还是有点偏高了。 https://events-distribution.easl.eu/from.storage?image=mIoM6rsplpmkPbT9D4cRMhCdB962jqqPLI0ekg3BGloLb0klBbYoN9dNVhvU-7Oz0 本次会议BI也公布了
Survodutide
的2期临床48周病理结果,在每周一次6.0mg/4.8mg/2.4mg和安慰剂组中,
NASH
缓解且
纤维化
不恶化的患者比例为43%/62%/47%/14%、最优剂量组相比安慰剂组高48%,
纤维化
改善且
NASH
不恶化的患者比例为32.4%/36.1%/34.2%/17.6%、最优剂量组相比安慰剂高18.5%。安全性就有点堪忧,不仅不良反应发生率高达93-97%,而且因不良反应而停药的比例也在16-23%。 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2401755 与新一代的这两个双靶点GLP-1相比,
Semaglutide
此前公布的数据同样也都是明显处于下风,最高剂量组在两个终点的安慰剂修正比例分别为42%和10%。 https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2028395 从
GLP-1
这几个药物的
NASH
临床结果中,可以读出一些共性的问题:1)首先看起来
GLP-1
药物对于
纤维化
的改善不太在行,相对而言在
NASH
缓解上表现要好不少;2)其次
GLP-1
药物有效性的剂量依赖程度很低,三个药物都出现了随着剂量升高而效果增加不明显、甚至倒挂的情况,可能说明其作用机制与想象中存在较大差异;3)这三个临床,在
NASH
缓解且
纤维化
不恶化终点的安慰剂效应都控制到比较低(13-17%),但在另一边
纤维化
改善且
NASH
不恶化终点的安慰剂组都响应率偏高(S药和T药分别33%和30%),这对于统计学显著性与否产生了很关键的作用。 3
FGF-21
Akero
在今年三月公布了
Efruxifermin
的2b期临床HARMONY试验的96周病理结果,在每日一次50mg/28mg和安慰剂组中,
纤维化
改善且
NASH
不恶化的患者比例为75%/46%/24%、最高剂量组相比安慰剂高达51%,
NASH
缓解且
纤维化
不恶化的患者比例为57%/62%/24%、最高剂量组相比安慰剂组高达33%。安全性方面略有点尴尬,SAE和因不良反应而停药的比例都超过10%。 https://ir.akerotx.com/static-files/c76e5581-39ab-4d46-a6c7-b5893f7a2210 另一家企业
89Bio
在今年五月公布了
Pegozafermin
的2b期临床ENLIVEN试验的24周病理结果(又在本次会议公布了48周非病理结果),在每两周一次44mg、每周一次30mg/15mg和安慰剂组中,
纤维化
改善且
NASH
不恶化的患者比例为27%/26%/22%/7%、最高剂量组相比安慰剂高20%,
NASH
缓解且
纤维化
不恶化的患者比例为26%/23%/37%/2%、最高剂量组相比安慰剂组高24%。安全性方面则相当优秀,特别是每两周一次的剂量组,不良反应发生率67%、停药比例仅2%。 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304286
FGF-21
的有效性在两个终点之间相对均衡,而Efruxifermin很明显更加突出,其改善纤维化能力是目前的全场最佳;然而除了同样存在剂量依赖性不足的问题外,
Efruxifermin
最大的蹊跷在于24周和96周在
NASH
终点的倒挂,以及安全性的隐忧。 4 横向对比 在纤维化改善且
NASH
不恶化终点上,
Efruxifermin
处在一骑绝尘的位置(哪怕是结合96周和24周的数据),
VK-2809
和
Tirzepatide
看绝对值本来也有希望、但在奇高的安慰剂效应抵消之下显得较为平庸,另有
Denifanstat
也值得关注,至少目前这几个后来者都优于已获批的
Resmetirom
。 在
NASH
缓解且纤维化不恶化终点上,
GLP-1
们就比较优秀,
VK-2809
也很能打,Efruxifermin则呈现吊诡的“长短倒挂”,同样地也都优于
Resmetirom
。 综上所述,
NASH
目前仍处于群雄逐鹿的蛮荒状态,既没有因为首个获批的药物而定鼎大局,也没有看出会被
GLP-1
扫穴犁庭之势,这几家正在推进的三期临床都还有充分的竞争机会。 往期
NASH
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