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2023年抗
肿瘤
药物新靶点(9个)
2023-07-14
·
药智网
免疫疗法
细胞疗法
临床研究
在抗
肿瘤
药物研发中,新靶点的不断涌现,对
肿瘤
治疗具有重要意义,逐渐实现了精准医疗方法,克服了耐药性,并扩大了治疗领域。本文将盘点一下,过去一年里,新发现的或者具有新适应症的抗
肿瘤
药物靶点。01
胃癌
新靶点:
claudin-18.2claudin-18.2(CLDN 18.2)
是一种在胃粘膜中广泛存在的紧密连接蛋白。在正常情况下,它负责将相邻的胃粘膜上皮细胞牢固地连接在一起,防止胃内的食物和消化液从细胞间隙渗漏到人体内部环境中。然而,在
肿瘤
发展过程中,
CLDN 18.2
广泛表达于多种
消化道肿瘤
中,并参与
肿瘤
的增殖、分化和迁移等过程。国内外目前已有多款的靶向
CLDN 18.2
药物在研。
Zolbetuximab
是首个靶向
CLDN 18.2
的药物。加入
Zolbetuximab
与mFLOFOX6联合用药与单独mFLOFOX6化疗相比,
晚期胃癌
患者的中位无进展生存期延长近2个月,达到10.61个月,中位总生存期从15.54个月延长到18.23个月,患者的死亡风险和进展风险均下降了25%。国内在研的药物包括
创胜集团
自主研发的
TST001
和
科济药业
开发的CAR-T疗法,名为
CT041
,均取得了积极进展。02肺鳞癌靶点:
mTOR非小细胞肺癌
mTOR
非小细胞肺癌一直是靶向治疗的重要领域,目前众多靶向药只能使
肺腺癌
患者获益,而另一个主要
肺癌
亚型——肺鳞癌,只有很少一部分患者可以接受靶向治疗。
Sapanisertib
通过靶向
KEAP1
/
NRF2
通路下游的mTOR分子,并在晚期难治性肺鳞癌患者中取得了27%的客观缓解率和中位无进展生存期达到8.9个月。目前,正在进行
Sapanisertib
联合
PD-1
治疗晚期
NRF2
突变肺鳞癌的研究。03
前列腺癌
新靶点:PI5P4Kα、
TRABID
、
PODXL
(1)PI5P4Kα:磷脂酰肌醇激酶家族在
肿瘤
的发生、发展中发挥着重要作用,是抗
肿瘤
药物研究的重要靶点。2023年2月1日,一篇发表在Science Advances的文章中,研究人员对磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶(PI5P4K)的功能进行了研究,验证了PI5P4Kα亚型对
雄激素受体(AR)
信号传导的影响,该信号通路对
前列腺癌
细胞存活起到支持作用。研究表明,雄激素剥夺会影响磷脂酰肌醇的含量,并增加细胞内磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸水平,表明磷脂酰肌醇的调节在雄激素剥夺期间
前列腺癌
代谢应激适应中变得越来越重要。该研究支持将PI5P4Kα作为潜在靶点,以解决
前列腺癌
治疗中不断增加的抵抗性难题。(2)TRABID:2023年3月31日,发表于Nature Communications一项研究证明了TRABID去泛素化酶可与53BP1结合,并在双链断裂位点上调节53BP1的稳定。
前列腺癌
细胞中过表达TRABID的情况下,癌细胞对
PARP
抑制剂表现出高度敏感性。该研究指出,TRABID通过在双链断裂位点上延长53BP1的存在,促进了非同源末端连接修复而非同源重组,这表明TRABID过表达可以用作预测
前列腺癌
中同源重组缺陷和
PARP
抑制剂治疗潜力的指标。(3)
PODXL
:
糖萼成分和唾液粘蛋白足萼蛋白(PODXL)
是一种跨膜蛋白,其升高的表达与
肿瘤
的不良临床结果相关。一篇发表于2023年2月3日的Science Advances文章中,报道了PODXL可以作为
半乳糖凝集素-3(GAL3)
的诱饵受体,从而导致
PODXL-GAL3
相互作用的释放。通过实验,研究人员确定了控制
PODXL
转变为促转移糖萼成分的分子机制,并揭示了PODXL作为诱饵受体可以减轻
GAL3
的侵袭抑制作用。研究证明这种水平的变化可以用于识别具有高度转移和预后不良的
前列腺癌
患者。04
肝癌
新靶点:
SULT1A1
、PRRS35(1)
SULT1A1
:今年3月13日发表于Nature Cancer的一篇文章介绍了成人肝脏恶性肿瘤(包括
肝内胆管癌
和
肝细胞癌
)的研究成果。这种
肿瘤
是全球
癌症
相关死亡的第二大原因。该研究中,通过高通量筛选、蛋白质组学和体外耐药模型,研究人员确定了一种名为YC-1的小分子化合物,对来自两种
肝癌
类型的细胞系亚群具有选择性活性。研究数据证明,这种选择性活性与肝脏固有的胞质磺基转移酶SULT1A1的表达有关。通过计算分析,研究人员还发现了一类更广泛依赖于
SULT1A1
的抗癌化合物。这项研究表明,
SULT1A1
有可能成为
肝癌
药物开发的潜在新靶点。(2)PRRS35:
肝细胞癌
进展过程中,肝细胞分泌蛋白组会发生动态变化,这不仅是
肿瘤
发生的结果,也是导致
肿瘤
发展的致病因素之一。最近发表于Nature Communications的一篇文章揭示了
肝细胞癌
中蛋白酶PRSS35的肿瘤抑制作用。研究表明,活性的PRSS35可以抑制
CXCL2
的蛋白质水平,进而抑制
肝细胞癌
的进展。该研究扩展了我们对肝细胞分泌蛋白在
癌症
发展中作用的认识,并为将
PRSS35
作为治疗靶点或诊断生物标志物进行临床转化提供了基础。05
胰腺癌
靶点:
RBFOX2
胰腺导管腺癌(PDAC)
是一种具有高度侵袭性和强大转移能力的
恶性肿瘤
。目前,尚不清楚导致
PDAC
转移的驱动基因突变是什么。最近发表在Nature期刊上的一篇研究表明,在源自患者异种移植(PDX)的转移性
PDAC
细胞系中,过表达
RBFOX2
基因会显著降低这些细胞的体外和体内转移能力。相反,在
原发性胰腺肿瘤
细胞系中,
RBFOX2
基因的耗竭则增加了这些细胞的转移潜力。这些发现表明
RBFOX2
可能在抑制
PDAC
转移方面具有潜在作用。该研究为深入了解
PDAC
的转移机制提供了重要线索,并为利用RBFOX2基因的剪接调控作为
PDAC
的潜在治疗策略奠定了基础。06
胶质母细胞瘤
靶点:FGL2纤维蛋白原样2(FGL2)在
病毒感染
和
癌症
发展中具有凝血酶原酶活性和免疫调节功能。研究表明,表达
FGL2
特异性单链可变片段(T-α
FGL2
)的T细胞可以诱导
肿瘤
特异性
CD8
+组织驻留记忆T(TRM)细胞,从而防止胶质母细胞瘤复发。这些
CD8
+TRM细胞展现出扩展的T细胞受体库,并能够排斥
神经胶质瘤
细胞。通过增加特定信号分子的数量,T-αFGL2细胞治疗有望增加
CD69
+
CD8
+脑驻留记忆T细胞的数量,对预防
胶质母细胞瘤
复发具有重要意义。因此,
FGL2
被认为是
胶质母细胞瘤
免疫治疗中一个有吸引力的靶点。小结以上是今年在多种
癌症
中具有重要意义的新靶点,除此之外,在其他
肿瘤
治疗方面,也有新靶点的应用,比如在2023年的ASCO大会上,来自梅奥医学中心Christina Wu教授,对
结直肠癌(CRC)
中四个新型治疗靶点,包括
HER2
扩增、
KRAS G12C
突变、
NTRK
融合和
RET
融合进行了重要的临床研究总结和报告;ADC药物方面,也有众多靶点被运用,比如FolRa、
TROP2
、
ITGB6
等。药物的新靶点的鉴别,对推进
癌症
治疗具有重要意义,为克服抗药性的、实现了精准医疗提供了新的选择。这一领域的持续研究和创新将有助于为
癌症
患者提供更有效、更有针对性和个性化的治疗,最终改善患者的治疗效果和生活质量。声明:本内容为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
创胜集团
科济生物医药(上海)有限公司
适应症
肝癌
胶质母细胞瘤
肺腺癌
[+15]
靶点
CLDN18.2
mTOR
KEAP1
[+20]
药物
佐妥昔单抗
TST-001(Celgene Cellular)
CT041自体CAR T细胞
[+1]
标准版
¥
16800
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