血友病：基因疗法上市缓慢，国内公司抓住窗口

2024-04-18

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基因疗法临床研究

血友病是一种罕见的遗传性疾病，也是一种非常古老的疾病；最早的记录出现在《圣经》中，奇迹般地被耶稣治愈，而且这种疾病在19世纪和20世纪影响了英国、德国、俄国和西班牙的王室。正由于这段历史，血友病成为人类研究和理解最彻底的疾病之一。近年来，血友病患者已经能够长期带病生存，未来甚至有望通过基因疗法实现治愈。疾病背景和发病率血友病可分为血友病A（hemophilia A，HA）HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。前者诱因为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者诱因为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，致病根源均为相应的凝血因子基因突变。凝血因子通过级联反应和酶促作用促进凝血，并在此过程中激活一系列酶解产物。血友病患者的基因突变阻断了X染色体内携带的FⅧ或FIX基因的正常产生。由于男性具有XY基因型，所以只要有一个血友病隐性基因即患病；而具有XX基因型的女性要有两个X血友病隐性基因才会患病。人体血液中FⅧ或FIX的功能水平决定了血友病的严重程度。理论上，凝血因子低于1%时为重度，1%-5%为中度，5%-50%为轻度。如果治疗不当，严重的血友病会使人衰弱并危及生命，导致创伤后或无原因的关节、肌肉或软组织内出血。预防这种出血对维持血友病患者的生活质量至关重要，尤其是患有这种疾病的婴儿；病情较轻的患者可能只有在创伤或接受侵入性操作后才会出现过度出血。血友病在全球范围内被视为一种罕见疾病，约每5000人中有1人患有血友病，全球约有40万人患有血友病。而中国血友病患者总数的估计从约6.5万人到超过10万人不等。治疗演变：从替代到治愈替代疗法：近几十年来，血友病的治疗方法发展迅速。在整个20世纪，治疗的重点是通过健康供体的血浆移植直接替代FⅧ或FIX，其次是使用供体来源的血浆。虽然这些治疗方式仍在使用，但从20世纪90年代起，制药行业开始应用DNA重组技术来生产FⅧ或FIX制剂，从而实现安全有效的治疗。这些制剂不仅可以在出血发作时通过静脉输注，还可以每周给药两到三次，通过维持血液中凝血因子的水平来起到预防出血的作用；这个方法虽然昂贵且耗时但是非常有效。通过将重组FⅧ/FIX浓缩物与聚乙二醇、IgG1-Fc或白蛋白融合，下一代重组制剂拥有更长的半衰期，从而减少给药频率，提高患者生活质量。非替代疗法：不尽人意的是，在应用凝血因子替代治疗后，约有20-30%的重型血友病患者以及5-10%的中型/轻型血友病患者体内会产生抑制物（患者体内产生的针对外源凝血因子的中和抗体），抑制物会导致凝血因子失效。针对这个问题，应当开发靶向凝血级联反应中不同酶的药物，或选择刺激凝血过程而非直接置换FⅧ或FIX的疗法。这样的药品包括诺和诺德的诺其（重组人凝血因子VIIa），该产品能够激活重组凝血因子VII，进而激活凝血级联反应中的FX发挥止血作用。武田的助因止（舒索凝血素α）是一种重组猪FⅧ（rpFⅧ）药物，与人序列FⅧ结构相似，且不易被人源FⅧ自身抗体灭活，能够替代人源FⅧ发挥止血作用。罗氏舒友立乐（艾美赛珠单抗）是一种双特异性抗体，可以特异性结合FIXa和FX因子，模拟FⅧa活性，恢复凝血级联反应，同时避免了抗体反应问题。血友病在中国的治疗费用在中国，血友病患者人数众多，长期治疗带来的疾病压力和经济压力不容小觑。因此，中国医疗监管部门致力于提升血友病治疗的可及性，具体措施包括加速审批、推动海外血友病新药引进中国等。2012年，中国卫生部发文要求优先考虑改善血友病疗法的市场准入，以减轻患者的经济负担。血友病也是中国第一种纳入国家医保目录专科治疗报销的罕见病：2004年国家医保目录将冷冻干燥人凝血因子VIII纳入甲类报销；2009年重组凝血因子VIII被纳入乙类报销；2017年人凝血因子VII被纳入甲类报销，人重组凝血因子IX被纳入乙类报销（见表1）。国家医保谈判有助于进一步改善血友病药物的可支付性。研究显示，2008年，相对严重的血友病患者年治疗费用从6万元到24万元不等（对接受治疗的23.4%的血友病患者来说）；到2015年，血友病患者的平均治疗费用中位数降至4197元1。尽管重度血友病对中国患者来说仍然费用高昂且困难重重，但血友病治疗药物被纳入医保已经产生了非常积极的影响。撇开最近的批准不谈，大多数血友病患者都能够通过医保支付获得治疗，且中国的血友病治疗标准已逐步接轨全球规范。新一代基因疗法2国内公司正在积极投入血友病新药的全球研发，从需要反复静脉注射或皮下注射的替代疗法转向提供更先进的疗法。其中，基因疗法发展最快，原理就是通过载体将编码FVIII或FIX基因片段转移到患者体内，使患者能够正常表达凝血因子。目前，两种血友病基因疗法已在国外获得批准，美国FDA在2022年11月批准杰特贝林和uniQure合作开发的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）用于治疗血友病B；2023年6月批准拜玛林制药的Roctavian（valoccogene roxaparvovec）用于治疗血友病A。Hemgenix能够通过一次性注射使患者免于常规治疗，但每剂定价高达350万美元，是目前世界上最昂贵的药物。而Roctavian的售价约为290万美元。不过这得放在大背景下看待：美国凝血因子IX治疗的平均直接医疗费用约为每年61.5万美元。在支持上市批准的关键研究中，输注Hemgenix后，96%的患者停止使用常规凝血因子IX预防治疗，然而，目前尚不清楚这种临床获益将持续多久，预估至少8~10年、甚至终生。另一方面，与标准血友病治疗相比，拜玛林制药的Roctavian最初从使患者达到了类似程度的缓解，但随着时间的推移，患者的FVIII水平已开始下降，目前预估获益只会持续约5年。此外，对于这两种疗法，并非所有患者都能获得同等的治疗效果，5%-10%的患者的治疗效果相对较弱。这两种基因疗法都没有在中国开展临床试验，且二者的海外定价令人望而却步。不过，随着中国生物技术的快速发展，本土公司有望推出替代产品。信念医药旗下两种血友病AAV基因疗法已处于后期开发阶段：针对HA的BBM-H901，该疗法在2022年启动III期临床试验，并于2023年4月完成受试者招募；用于HB的BBM-H803，该疗法于今年1月进入关键的I/II/III期临床试验，预计将支持未来的产品上市申请。信念医药已与武田达成合作，为BBM-H901提供商业化支持；目前武田正在为其最近批准的血友病疗法助因止（舒索凝血素α）建立商业网络。信念医药于2022年在《柳叶刀·血液病学》上发表了BBM-H901的I期试验早期数据，虽然该试验只招募10名患者并证明了该药的安全性和有效性，但是，100%的患者实现了临床获益。信念医药指出，他们特别关注患者存在腺病毒抗体的可能性，并尝试用类固醇治疗以抑制这种免疫反应。如果信念医药的候选药物能够在后续研究中展现与全球竞品相匹敌（甚至更好）的疗效和反应持久性，将可能对血友病治疗领域产生巨大影响。信念医药的BBM-H901已经获得了美国FDA授予的孤儿药资格。拜玛林制药和杰特贝林可能辩称，血友病长期治疗带来的经济影响决定了根治性药物定价高昂存在合理性，然而，保险公司却没有被说服，这两种产品的销售额仍在个位数。“ 拜玛林制药报告称，2023年Roctavian的收入仅为350万美元，杰特贝林则没有透露具体的销售情况。如果出现价格更合理的替代品，整个市场都可能发生颠覆性变化。除了信念医药，还有很多国内药企纷纷入局（见表2），而研究机构则通过研究者发起的试验独立开展研究，因此中国可能会在全球血友病基因治疗赛道中发挥举足轻重的作用。”参考[1]https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-020-01423-7#Tab1[2]https://www.mdpi.com/1422-0067/22/14/7647\ | /★联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文订阅全球行业新闻