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300亿美金vs110亿美金,
肺动脉高压
药物领域见证巨头烧金大战,看
强生
和
默沙东
谁能笑到最后
2024-03-29
·
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肺动脉高压(pulmonary Artery hypertension,PAH)
PAH
)是常见的
肺血管疾病
,是多种异源性疾病(病因)和不同发病机制导致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征,继而发展成右心衰竭甚至死亡。 根据不完全统计,2021年全球约4000万例
PAH
患者,5年死亡率约为43%,在美国成年人
PAH
的患病率估计为10.6/100万。如果未经治疗,
PAH
通常会发展为右室衰竭甚至死亡。过去十年中,
PAH
的治疗显著改善了预后,市场上现有的
PAH
疗法可通过促进肺血管扩张来缓解患者病情,但无法从根本上解决肺血管重塑的问题,换句话说,
PAH
领域依然充满诸多挑战,存在大量未满足的临床药物需求,而手握多款
PAH
重磅药物的
强生
以及迎来革命性药物的
默沙东
,正是
肺动脉高压
药物开发者里两颗闪亮的明星。 无独有偶,在一周时间内,FDA接连宣布批准了开发的
Opsynvi
以及
默沙东
开发的
Sotatercept
(商品名:
Winrevair
),分别用于世界卫生组织(WHO)功能分级(FC)为II-III级的
肺动脉高压
(PAH)成人患者的长期治疗以及治疗成人
肺动脉高压
,改善WHO功能分级( FC ),降低临床恶化事件的风险。 更巧的是,无论是
强生
的
Opsynvi
,还是
默沙东
的
Sotatercept
,也均是花重金收购其他公司管线得来--
强生
于2017年以300亿美金重金收购罕见病公司Actelion,将
Opsumit
,
Uptravi
,
Tracleer
,
Veletri
和
Ventavis
等5款PAH药物收入囊中,而
Opsumit
(马昔腾坦)以及
Uptravi
(司来帕格)目前已经成为了
强生
的重要收入组成部分,也是名副其实的"重磅炸弹",
Tracleer
在专利到期前也有过辉煌历史;而
Sotatercept
则是被
默沙东
以115亿美元收购的
Acceleron
公司旗下最重磅的产品,
Sotatercept
也被
默沙东
寄予厚望,在未来成为其业绩支柱之一。
强生
和
默沙东
,彼时以重金收购上述两家公司之时,相信都承载了巨大压力和质疑,
PAH
这一疾病领域在一定程度而言甚至可以属于罕见疾病,从商业结果而言,
强生
得到了自己要的,之后所做的便是围绕这一领域继续添砖加瓦,而
默沙东
在为后药王(K药)时代做铺垫,从患者角度而言,巨头的加入加速了药物的商业化以及可及性,也极大程度上造福了患者。 01
强生
:需要守住优势这次FDA批准的
Opsynvi
其实并不算一款完全的创新药,其是一种由
内皮素受体
拮抗剂(ERA)马昔腾坦(macitentan)和
磷酸二酯酶5(PDE5)
抑制剂他达拉非(tadalafil)制成的单片复方制剂,
马昔腾坦
自不必说,上文也已经介绍过,目前是
强生
PAH药物矩阵里的王牌,
他达拉非
自然也不必多言,也是一款网红药物。 通过查阅本次FDA批准的数据可知,美国FDA对
Opsynvi
的批准主要基于关键的A DUE临床3期研究结果,其中
Opsynvi
证明与
他达拉非
或
马昔腾坦
单药治疗相比,患者在接受治疗16周后在肺血管阻力(PVR)上有了更大的降低。与
马昔腾坦
相比,
Opsynvi
的PVR变化显著更大(治疗效果:29%;95% CI:-18%、-39%,p<0.0001)。与
他达拉非
相比,
Opsynvi
的PVR变化也显著更大(治疗效果:28%;95% CI:-20%、-36%,p<0.0001)。
Opsynvi
的安全性与
马昔腾坦
和
他达拉非
单一疗法的已知安全性一致,没有发现新的安全性问题,此外
Opsynvi
只需要每天服用一次,大大加强了依从性,简言之,二者组合的单一制剂可以协同发挥疗效,固定比例混合可以避免患者在用药中出现剂量不匹配的情况,从而减少药物副作用和安全性风险,毫无疑问
Opsynvi
将会是老药新用的又一典范案例。图1:
Opsynvi
临床数据 打开
强生
的2023年年报可以看到,其
肺动脉高压
药物板块营收38亿美元,增长12%。在这其中其中
马昔腾坦
营收19.73亿美元,同比增长10.6%;
司来帕格
销售额15.82亿美元,同比增长19.7%,其它产品总销售额2.6亿美元,同比下降16.7%,考虑到
强生
毕竟花了300亿美金重金搭建了
PAH
药物矩阵,尽管目前在这一领域其稳稳坐上了全球首把交椅,但
强生
需要做的是守住优势,而本次
Opsynvi
的获批无疑又延长了旗下
PAH
药物的生命周期,
强生
目前已拥有
肺动脉高压
所有3种基础和指南推荐的治疗药:一氧化氮、内皮素和前列环素,在
PAH
领域,其余对手难以望其项背。 02
默沙东
:一场不能输的战役在过去的2023 年,作为
默沙东
支柱产品的 K 药实现销售额 250 亿美元,以悬殊的差距强势击败昔日药王
修美乐
(销售额 144 亿美元),终于得偿所愿问鼎全球药王宝座,但需要注意的是, K 药的关键专利也将于2028年后相继到期,面临专利悬崖是每个药企所不得不面对的残酷事实,
默沙东
自然也不例外。
默沙东
在近些年来一直试图通过联合开发、增加适应症等方式,以推动K药的营收增长,并通过不断收购公司和管线,寻找除K药以外的第二增长曲线,无论是以同
科伦博泰
的重磅ADC合作,还是以108亿美元收购的
Prometheus
,都是
默沙东
做出的努力尝试,而
Sotatercept
的获批,为
默沙东
寻找第二增长曲线之路开了一个好头。
Sotatercept
是一款first-in-class ACVR2A-Fc融合蛋白,由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成,可以结合和捕获
TGF-β
家族配体(
TGF-β
配体陷阱),恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡,起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的效果。
Sotatercept
是迄今为止积累了最多证据作为未来治疗
PAH
的潜在重磅药物,其每21周皮下注射一次。它已经在II期(PULSAR, PULSAR-open label extension, SPECTRA)和III期临床试验(STELLAR)中进行了研究,并证明了有效性和良好的安全性,2023年3月6日,
Sotatercept
治疗
肺动脉高压
的三期临床数据在NEJM期刊上发表。图2:
Sotatercept
临床数据 在STELLAR试验中,在目前可用药物的背景治疗的基础上增加24周的
Sotatercept
治疗,可以改善
肺动脉高压
患者的运动能力,以6分钟步行距离评估。在肺血管阻力、WHO功能分级、NT-proBNP水平、通过简化的法国风险模型评估的死亡风险以及PAH-SYMPACT生活质量工具的身体影响和心肺症状领域得分方面也有改善。在试验结束前评估的死亡或非致命性临床恶化事件的风险,
Sotatercept
比安慰剂低84%。
Sotatercept
的安全性与2期PULSAR试验11,12包括其扩展研究中观察到的一致,最明显的副作用是
毛细血管扩张
和
出血
(主要是鼻衄和
牙龈出血
)。 在这项试验中,
Sotatercept
的治疗改善了由6分钟步行距离决定的运动能力,并在多个疗效终点中显示出临床获益。
sotatercept
具有良好的效益风险比,这些发现证实并扩展了以前的研究结果,
Sotatercept
的获批,也标志着PAH治疗也正式迈入了生物制剂时代。
默沙东
为
Sotatercept
制定的价格是14000美元/支,按照每三周使用一支的频率,
Sotatercept
的年治疗费用为24.2万美元/年,就目前释放的信号而言,
默沙东
对
Sotatercept
的前景尤为看好,并给出了接近三十亿美元销售峰值的预测,对于这一场不能输的战役,
默沙东
已经开了一个好头,此外
默沙东
的PAH产品组合中还有每日一次的吸入疗法
MK-5475
。概念试验的临床前证明显示其有针对性地降低血管阻力和压力,该药物已进入II/III期研究。 03搅局者:United Therapeutics?除了
默沙东
和
强生
这样的明星药企,以
United Therapeutics
为代表的专注于PAH药物开发的公司也将迎来大放异彩的机会。
United Therapeutics
是一家Biotech公司,总部位于美国马里兰,其成立于1996年,于1999年6月上市。
United Therapeutics
专门从事
肺动脉高压
的药物研发,致力于为慢性和危及生命的疾病患者开发产品并将其商业化,而其对于
曲前列尼尔(treprostinil)
的开发,成为了PAH甚至药物研发领域的典范。
曲前列尼尔(treprostinil)
是一种人工合成的前列环素模拟物,主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。
United Therapeutics
已针对曲前列尼尔推出了多种剂型,包括:
Tyvaso(吸入性溶液)
、
Orenitram
(缓释片)、
Remodulin(注射剂)
,
Tyvaso DPI
(干粉吸入剂)。2022年5月,FDA批准
Tyvaso
DPI用于治疗
PAH
和
PH-ILD
,以提高运动能力。
Tyvaso
DPI代表了一种用于吸入曲前列尼尔的新配方和吸入装置,是FDA批准用于PAH和 PH-ILD的唯一干粉吸入装置,
Tyvaso
DPI的上市则直接延长了的生命周期并开启了第二春,
Tyvaso
的总收入在2023年增长了41 %,达到12.4亿美元,并有望达到近20亿美元的销售峰值。图3:
United Therapeutics
2023年第四季度财报 尽管在过去的二十年中在PAH治疗方面取得了显著进展,也涌现出了一大批如
United Therapeutics
一般优秀的企业,但仍需要创新的治疗方法来改善这种进行性致命疾病的发病率和死亡率。除了目前已有的治疗方法外,BMP信号通路、酪氨酸激酶信号通路、Bromodomain蛋白、性激素以及其他更新颖的方法,如靶向肺血管重塑的基因治疗,正在不同阶段的开发中。通过持续的科学研究来探索新的信号通路和机制,阻止甚至逆转这种毁灭性疾病更近了一步,而最终受益的,将是数以千万计的患者。 参考文献: 1. JAMA | Review Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: A Review; 2. Late-Breaking Phase 3 A DUE Data Show Investigational Single Tablet Combination Therapy of
Macitentan
and
Tadalafil
Significantly Improves Pulmonary Hemodynamics versus Monotherapy in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH); 3. MSD:FDA Approves Merck's WINREVAIR? (
sotatercept
-csrk), a First-in-Class Treatment for Adults with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH, WHO* Group 1); 4. 生物制药小编:谁能在
肺动脉高压
最 先应用生物制剂? 5. Jennifer L. Keen, Nadine Al-Naamani, Corey E. Ventetuolo; The Future of PAH Treatment. Advances in Pulmonary Hypertension 1 January 2023; 22 (1): 55-61. doi: https://doi.org/10.21693/1933-088X-22.1.55 6. Phase 3 Trial of
Sotatercept
for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension,NEJM【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Johnson & Johnson
Merck Sharp & Dohme Corp.
Acceleron, Inc.
[+3]
适应症
肺动脉高压
肺血管疾病
毛细血管扩张
[+3]
靶点
PAH
endothelin receptor
PDE5A
[+1]
药物
马昔腾坦/他达拉非
Sotatercept
马昔腾坦
[+8]
标准版
¥
16800
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