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生变的里程碑付款
并购引进/卖出临床3期
医药领域BD交易仍然十分活跃，交易形式多样，包括授权协议、合作开发、股权合作、许可+股权混合、并购交易、许可选择、许可回转等等。
随着交易/项目的推进，涉及到的争议或潜在争议也逐渐凸显，除了被许可方终止协议/退货的常见现象之外，里程碑成为了一场BD交易中易产生履约纠纷的部分。
近日，诺华被Calypso Biotech公司指控故意拖延IL-15项目的研发，使其无法收到里程碑付款。
在2024年1月8日，诺华宣布2.5亿美元收购了Calypso Biotech，按照并购协议，如果所有开发里程碑都达到了，Calypso的股东将再可获得1.75亿美元。
不过，依据诺华对其收购所获得管线CALY-002的推进情况看来，Calypso的股东们认为短期内看不到里程碑款项的希望。
CALY-002是Calypso管线上唯一的一个项目，据该公司称，其是一种同类最佳的抑制白细胞介素-15 (IL-15)的人源化单克隆抗体。Calypso Biotech被收购时，CALY-002处于临床Ⅰb期阶段，开发了两个适应症乳糜泻和嗜酸性食管炎。
生变的里程碑付款
在一场BD交易中，支付条款通常包括首付款、里程碑付款及销售分成等。首付款为签订协议那一刻（或约定日期）立刻到账的款项，通常是一次性且不可退还的。
相比实实在在能拿到的首付款，里程碑付款在BD交易中的不确定性就比较大了。里程碑付款将取决于被许可方是否完成相应里程碑事件，如取得临床批件、关键临床受试者给药、取得上市批准等等。
如果在最初的合作协议中对“约定的里程碑事件”界定不清，不够明确，在后续的履约环节中，许可方和被许可方就可能因此产生分歧。
如Esperion和第一三共“因一项与临床数据相关的里程碑付款”产生的纠纷。
2019年1月，第一三共与Esperion达成合作协议，第一三共以1.5亿美元和最高9亿美元里程碑的代价，获得后者Nexletol和Nexletol复方制剂在欧洲等地区的独家商业化权益。协议规定，在某些情况下（label expansion），第一三共将向Esperion支付里程碑款项。
2022年12月，Nexletol扩展适应症的III期临床CLEAR Outcomes达到主要终点MACE-4目标，基于此临床结果，Esperion认为按照合作协议，其将收到第一三共的3亿美元里程碑付款。但是第一三共认为CLEAR试验数据不足以触发里程碑事件，拒绝付款。
分歧的焦点在于两家公司在协议条款中对试验终点的界定，终点是概指所有心血管事件风险，还是特指心脏病发作风险。
第一三共认为如果触发的里程碑付款，MACE-4风险至少降低15%，而在CLEAR Outcomes临床中，这一数据为12.98%，差了２％。
注：MACE-4包含心脏病发作在内的脑中风、心血管死亡以及冠状动脉血运重建四种心血管发作风险。
不过，Esperion认为达到了协议中的终点目标，Nexletol将心脏病发作风险率降低了27%。
因为拒绝支付里程碑付款，Esperion也对第一三共提起了诉讼，并且最近Esperion也把将欧洲销售分成权益转卖给了OMERS Life Sciences公司。
此外，约定的里程碑金额也可能因为其他原因被调整，如复宏汉霖与Essex之间的license-out交易，因为临床开发成本增加的原因，致使复宏汉霖应收到的研发里程碑款付款+销售里程碑合计减少了1100万美元。
首付款可能也有条件？
虽然相比里程碑付款，首付款几乎是板上钉钉，通常不予退还。但是追讨首付款的也不是没有。
有被许可方出于风控和利益保护，对首付款的支付条件加以限制，如根据进程支付（分期支付），以及当许可方有重大过失、故意违约、欺诈、违反保密义务时，许可方需退还部分或全部首付款。
2021年8月，恒瑞医药与大连万春布林医药签订合作协议，恒瑞医药以股权投资和授权许可方式获得大连万春GEF-H1激活剂普那布林GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。协议签订后，恒瑞支付了2亿元的首付款，但后续普那布林在美国和我国递交的新药上市申请接连被否。
为追讨这笔首付款，恒瑞选择与万春对簿公堂。2023年9月，恒瑞向中国国际经济贸易仲裁委员会(CIETAC)提起仲裁程序，指控万春违反协议，要求全额退还首付款，并就未支付的预付款每日支付0.05%的违约金以及与仲裁有关的所有费用和费用。
恒瑞选择据理要回这笔首付款，不排除也在这笔交易条款中添加限制条件的可能，比如普那布林上市失败，万春需返还首付款等约定内容。
总结
总的来说，BD交易对于授权方和被授权方都是一项挑战，在里程碑付款的履约中，被许可方确实处于一个相对被动的位置，如果在协议中没有约定有效约束机制，被许可方是否有能力且有意愿投入足够的精力和资源推进研发，将决定了许可方能否收到相应的里程碑付款。
参考出处：
https://endpts.com/acquired-biotech-accuses-novartis-of-letting-il-15-asset-wither-on-the-vine/
https://www.calypsobiotech.com/wp-content/uploads/2024/01/Press_Release_Calypso-Novartis_2024.01.08_for_site.pdf
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04593251?term=CALY-002&limit=25&page=1&rank=1国内生物医药公司BD交易中常见的法律问题
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