继GLP-1后，又一个减重靶点「金矿」在闪闪发光

2024-03-26

并购申请上市临床结果临床1期

背景GLP-1药物作为降糖减肥的重要药物类别，近年来备受关注并取得显著发展。以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的重磅单品频出，重点布局2型糖尿病、肥胖等患者基数较大的慢性病领域，全球年销售额快速攀升。市场研究机构数据显示，2020年全球GLP-1类药物市场规模约131亿美元，主要由诺和诺德和礼来占领，两家公司合计占比95%左右，也让礼来和诺和诺德登上了全球前二大市值药企，两者市值分别为7189.2亿美元、5493.95亿美元。未来长效GLP-1类药物市场规模将快速扩增，预计2025年全球GLP-1类药物市场规模将增至282亿美元，2030年增至407亿美元。图1.全球GLP-1类药物市场规模然而GLP-1类药物并非完美无缺，目前存在一定的局限性，比如需要长期服药，停药会发生反弹；另外，GLP-1类药物在减重过程中，除了能让患者失去脂肪，还会失去肌肉。俨然GLP-1类药物的竞争逐渐趋向白热化，在GLP-1之后，有哪些新的减重靶点值得关注？礼来近20亿美金大手笔押注的减重新靶点ActRII在闪闪发光。ActRII靶点概述激活素Ⅱ型受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成，能够发挥双重作用，解决了GLP-1的痛点问题。ActRII靶点在研格局目前从全球来看，ActRII靶点的竞争格局十分良好，在研相关药物较多，但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主，表现形式以ActRIIA/B融合蛋白为主；真正进入临床研究的、以肥胖为适应症的ActRII抗体，仅有礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE102。图2. ActRII在研格局来源：药研网✦ 礼来|Bimagrumab2023年7月，礼来以19.25亿美金收购了Versanis公司，将其ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab纳入囊中。而 Bimagrumab 的显著特点就在于：只减脂肪、不减肌肉。Bimagrumab最早是诺华制药开发治疗病理性肌肉丧失和无力的药物，但最终在临床试验阶段被砍掉。随后Versanis通过融资从诺华手里拿下该药授权，并将其推上减重赛道临床开发。图3. Bimagrumab作用机制来源:Versanis官网在Versanis的在研管道中，Bimagrumab也是最受关注的是一款单克隆抗体药物，直接对脂肪细胞产生作用，通过阻断II型激活素受体和肌肉生长抑制素，能够同时减少脂肪质量并保持肌肉质量。由于作用机制不同，Bimagrumab也不会有GLP-1药物“影响食欲”的副作用。据Ⅱ期试验数据，Bimagrumab 相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果（第 48 周时全身脂肪量，治疗组和对照组分别为-20.5% 和-0.5%；瘦体重 3.6%vs-0.8%；Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%；体重-6.5%vs-0.8%）。此外，患者在停止治疗12周内并未观察到体重的增加。目前为止，观察到的bimagrumab的副作用包括肌肉痉挛和腹泻，它们发生在治疗早期，且大多为轻度。图4&5. Bimagrumab 2期临床结果目前，Bimagrumab 联用司美格鲁肽治疗肥胖症的 Ⅱb 临床 BELIEVE 研究已完成患者入组，顶线数据有望于 2024 年读出。✦ 莱凯医药LAE102 礼来的收购，让产业再次开始关注 ActRII 信号通路在增肌减重上的潜力。除bimagrumab外，全球范围内ActRII单抗仅来凯医药的LAE-102进入临床阶段。图6. 来凯医药部分管线|来源：官网LAE102是一种强效、选择性单克隆抗体，针对肌肉再生具有调控作用的新靶点ActRIIA。在临床前研究中，LAE102已显示出增加骨骼肌并减少白色脂肪的效果，是一种潜在的、用于肥胖和其他代谢性疾病适应症开发的候选药物。在肥胖小鼠模型中，LAE102与GLP-1的联合疗法显示出协同增效作用，有效加大减脂效果，同时避免肌肉流失，有望实现高质量减脂结果。去年5月，来凯医药宣布其自主研发的抗肿瘤潜在新药 LAE102 抗体获得 FDA 临床试验批准。今年2月28日，来凯医药宣布，CDE已受理了LAE102在肥胖症的新药临床试验申请(IND)，潜在用于治疗成人肥胖或代谢性疾病患者。图7. CDE官网✦ 翰森药业 KER-050除了来凯医药之外，翰森药业也留意到了激活素（ActRII）受体靶点带来的广谱疾病治疗的机会。2021年12月，翰森药业以2000万美金加高达1.705亿美元里程碑从Keros引入KER-050，获得了该产品在中国内地、香港和澳门地区的独家权益。KER-050（HS-20106）是一种“工程化的配体捕获体”，由经修饰的TGF-β受体（即激活素受体IIA型）配体结合区域与人源抗体的Fc区域融合而成，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化患者血细胞减少等领域患者。据ClinicalTrials网站，KER-050正在被开发用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化（MF）患者，相关临床试验均已进展至2期临床阶段。图9. KER-050相关临床试验来源：ClinicalTrials结语对于国内的创新药企业来说，减重新靶点ActRII是能够获得MNC补全代谢领域布局的热门方向，也是全新的方向，存在巨大的机会。参考资料：1.https://www.laekna.com/new/342.htm2.https://classic.clinicaltrials.gov/3.https://www.cde.org.cn/4.https://www.versanisbio.com/细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐一国产GLP-1药企递交IPO招股书，估值约8.3亿元人民币超40亿美元：上海Argo与Novartis达成多项目RNAi独家合作17 亿美元！强生与LegoChem就Trop2 靶向ADC的达成许可协议完整版：2023 全年药企裁员汇总点击下方“药研网”，关注更多精彩内容