如何顺利执行MRCT？有经验的公司现身说法 | 第一现场

2023-11-01

引进/卖出临床2期临床1期细胞疗法免疫疗法

// 中国研发纳入全球市场的方式不再仅限于早年的License out 项目，企业已开始启动海内外同步临床研究。十年前，Tracey Clare女士受邀加入位于上海外高桥的Catalent临床供应中心，那也是Catalent拓展中国业务的开始。如今，担任亚太区临床开发和供应管理总经理的Tracey Clar，再次回到上海参加Catalent入驻中国十周年盛典。Tracey Clare尽管在入驻中国的全球性CDMO公司群体里，十年并不算很长的时间，但Catalent在其中国业务扩展的同时，也正是中国MRCT（国际多中心临床试验）生态系统逐渐成长的时期——这也是十周年盛典上、Catalent与研发客共同举办的临床供应链峰会主题讨论的背景。MRCT涉及多个国家地区，对于庞大复杂的临床供应网络系统，由药企自行构建并不现实，寻找一个具有全球视野和专业化服务的临床供应服务商势在必行。在临床供应链峰会上，复宏汉霖参会的部门负责人即提到，海外开展试验中最常见的挑战来自临床供应链的挑战。复宏汉霖近些年在海外市场拓展方面小有成绩。目前，Catalent的专业能力使其每年管理5,000多项试验，其在上海、新加坡和日本滋贺的工厂地理位置优越，强大的全球供应网络能在全球任何地方为药企开展临床试验提供最佳解决方案。继续推动和助力中国MRCT生态系统的发展和建设，这也是Catalent希望在临床供应链峰会上向新药研发界传递的信息。在2013年和2019年，Catalent分别在中国上海外高桥自贸区和毗邻张江药谷的唐镇建立起两大临床供应中心设施。Catalent上海临床供应中心总经理孙凯在临床供应链峰会上，视频展示了其GMP设施和管理系统覆盖了临床包装、存储、分发和回收&销毁的端对端供应服务。孙凯“每一剂药都如此重要，因为它代表了世界某一个国家患者的希望。” Catalent临床开发和供应事业部总裁Lorenzo Carletti说，通过创新，为患者提供更好的治疗效果，努力为客户每一项临床试验提供可靠的供应保障。Lorenzo Carletti在2013年和2019年，Catalent分别在中国上海外高桥自贸区和毗邻张江药谷的唐镇建立起两大临床供应中心设施。Catalent上海临床供应中心总经理孙凯在临床供应链峰会上，视频展示了其GMP设施和管理系统覆盖了临床包装、存储、分发和回收&销毁的端对端供应服务。曾凡凡：中国临床研究四大趋势“在政策利好、创新药研发加速、研发投入持续增加等因素推动下，中国临床试验在过去5年增长迅速。”LEK上海合伙人曾凡凡介绍了中国药企开展临床研究的趋势。曾凡凡2016~2021年，早期临床试验增速更快，1期和2期临床试验年复合增速分别为29%和47%。在某些创新领域，如CAR-T和ADC，中国已成为了全球临床开发的领导者。根据LEK的报告，约60%的受访者对未来临床试验数量的增速持积极态度，认为中国的临床试验将转向高质量增长。曾凡凡表示，未来有四大趋势：第一个趋势先是开发更具创新性和差异化的疗法。在过去几年，800多家中国药企已拥有1类创新药或上市产品。然而，大多数的创新药主要集中在热门靶点上，同质化竞争加剧。由于陷入同质化竞争的药物投入回报有限，同质化药物更难获得资本支持，与此同时，CDE出台了大量技术指导原则，提高临床开发技术要求，这些变化促使了药企考虑差异化新药及加大对商业因素的考量，这是第二个趋势。约70%的受访者认为，同质化竞争将在未来5年内有所缓和。药企们也正将目光聚焦在更多新兴药物，如双特异性抗体、抗体偶联药物和细胞/基因疗法。在LEK报告调研访谈中，不少跨国和国内公司表示开始进军细胞和基因疗法、蛋白降解靶向嵌合体、双抗、多抗、抗体偶联药物、多肽偶联药物、新辅助疗法等。除了肿瘤依然是最大未满足的领域（见下图），在神经疾病领域也成为了热门赛道。而第三个趋势是智能化临床试验将在10年内带来革命性影响，EDC、CTMS、eTMF、PVS 等技术已在国内临床试验中得到广泛应用。未来国家药监局或将出台与远程临床试验相关的技术指导原则。第四个趋势是中国生物制药公司的全球化及跨国药企在华研发战略不断演进。曾凡凡说，中国生物制药公司积极走向世界，本土创新药的全球权益不断被海外企业收购，同时跨国公司也积极收购中国项目，对本土创新进行投资，开展了“双向奔赴”。另一方面，跨国药企也从建立中国研发中心转向建立中国孵化中心，如：2019年强生成立JLABS，阿斯利康成立无锡国际生命科学创新园；2020年BI成立BI-ATLATL实验室，与本土生物技术公司建立研发合作；2021年，罗氏建立中国加速器；2022年礼来在中国建立创新合作中心。对于本土企业和跨国企业，曾凡凡分别提出以下问题引发大家思考：朱忠远：“高效执行力是推进海外合作的关键”映恩生物创始人兼首席执行官朱忠远博士称自己是一位“跨界”的投资人。他曾是通和毓承合伙人，但骨子里却是一位科学家和创业者，拥有美国麻省大学医学院博士学位、加州大学伯克利分校商学院MBA学位。在投资界完成多项重大投融资交易以后，他于2020年创立了映恩生物，专注于新一代肿瘤与自身免疫疾病 ADC 疗法。朱忠远博士如今，映恩生物已经拥有十多项创新管线，其中4项产品管线处于临床阶段，跑得最快的DB-1303将在今年启动两项MRCT注册临床研究。全球ADC药物的市场规模在2023~2030年预计将增长52.3%；2017~2030年中国ADC市场增速将达到74.5%，预计到2023年，整体市场规模达68.9亿元。朱忠远对ADC十分看好。他说，常常有人把ADC和PD-1相提并论，认为ADC竞争惨烈，“这种观点并不合理。因为PD-1是靶点，ADC只是一种技术，以ADC为核心技术可设计多种多样靶点产品，覆盖多种肿瘤领域。”在管线中，映恩生物一款基于DITAC技术平台开发的第三代HER2 ADC产品DB-1303正在开展全球多中心注册性研究，包括在HER2低表达、激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌 HER2低表达、激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌患者中进行的3期随机、多中心、开放标签研究。在动物研究中，DB-1303具有更好的安全性，在T-DM1耐药的动物模型上，DB-1303也展现了优异的抗肿瘤活性（见下图）。今年ASCO年会上公布了DB-1303 首个人体的临床1/2期研究数据，用于评估在晚期/转移性实体瘤患者中DB-1303的安全性和有效性。DB-1303在之前接受过中位7线系统性治疗的癌症晚期患者中显示了良好的耐受性和优秀的抗肿瘤活性。朱忠远在发言中特别谈到映恩生物与BioNTech公司达成两次ADC的授权合作。“尽管资本市场表现低迷，但海外企业对中国创新药的需求仍然不减。”朱忠远说。朱忠远还记得在今年1月的J.P.Morgan生物医药投资大会上，他第一次见到BioNTech联合创始人、CEO乌古尔·萨欣（Ugur Sahin）博士，很快双方团队在合作中建立了深厚的信任与连接。而中国团队最吸引跨国药企或合作伙伴就是其高效的执行力与活力。映恩生物优异的产品数据与快速推进临床的执行速度，经常令跨国药企与合作伙伴惊讶不已。在映恩的ADC管线中，有不少当下最热门的靶点，包括HER2、Trop2、HER3、B7H3等，在解决耐药和新适应症领域开拓上，朱忠远说，将针对未满足需求开展更多的临床试验。李靖：海外做临床的挑战眼下，中国研发纳入全球市场的方式不再仅限于早年的License out 项目，企业已开始启动海内外同步临床研究。然而，出海是一项庞大的系统计划，要考虑海外上市的商业回报、出海成本、当地鼓励创新的政策、法规差异、人种差异、临床试验时效以及供应链的影响。目前中国公司首选出海的国家为美国、澳大利亚、欧盟、日本、东盟，各有优势和利弊。复宏汉霖近些年在海外市场拓展方面有所收获，其产品开发部负责人李靖介绍了中国药企开展海外临床试验策略。李靖李靖说，尤其要关注各国/区域MRCT监管要求的差异。例如，美国越来越关注人种多样性；而到了欧盟，一般欧洲人口占比为20%；而日本则强调和鼓励要参与早期试验，尽早积累日本人群的试验数据；建议在开展MRCT前，要在日本人中进行1期试验或药动学研究；同时建议日本参加全球的剂量探索试验。而到海外开展试验中最常见的挑战来自1、2、3期临床供应链的挑战。如剂型、包装、对照药采购等看似微小的工作，如果不解决好，也会成为掣肘临床试验的重要因素。因此，以复宏汉霖的经验来看，由于出口国家地区多且各具特点，药物供应网复杂，要保证供应又必须兼顾成本，因此需要像Catalent这样的一站式供应服务商帮助解决上述问题，控制物流成本、同时保证试验药物的全球供应。王越：临床供应管理事无巨细Catalent高级临床供应管理经理王越则从更技术的角度解析了临床供应链规划策略。目前，Catalent高效且灵活的临床运营和供应链管理，已成为国内生物技术公司新药出海成功的关键要素及重要保障。王越每年Catalent都助力320,000名患者和1,200项不同的临床试验，将150,000次药品装运送往9,000个临床研究中心，临床供应链覆盖80多个国家。那么，临床供应管理就需要协调包括临床运营、IRT（随机化和试验供应管理）、药物生产、包装和配送等临床试验中的各个职能，确保在需要时有充足的药物可被患者使用。同时减少药物浪费和提高效率。临床供应管理贯穿了药物临床研究全生命周期，从立项开始到项目执行以及项目结束。具体而言，临床供应该如何管理？王越说，临床试验中使用的研究用药物(IMP) 和其他药物的供应链管理是一个复杂而具有挑战性的过程，并没有放之四海而皆准的方法。因此，要采取积极的临床供应风险管理。她借用丘吉尔的名言 “Let our advance worrying become advance thinking and planning（让我们提前的担忧变成预先的考量和计划）”来告诉大家，需要仔细识别并考虑所有影响临床供应和增加临床供应管理复杂性和风险的因素。她列举出影响临床供应的主要的7 个因素：①药物的剂型外观；②药物的使用剂量；③访视/试验设计；④对照药；⑤有效期；⑥Overage余量备份。足够的余量是必须而不是浪费。足够的余量才能降低由于入院数量，受入院率、就诊时间、同时使用多种药盒，或是滴定和剂量变化要求所带来的由于供应需求量不确定而可能造成的断药风险；⑦地区间的差异。在对照药方面，王越强调，在双盲试验中，对照药的采购往往极具挑战，而且成本越来越高，为此Catalent采取集中采购、分中心采购或混合型采购。为了加快采购速度，有时候直接从制造商采购或从合法的中间商采购。在此过程中，需要注意药物的有效期，有效期较短的对照药会造成高浪费和高成本。王越总结认为，积极主动的前瞻性临床供应规划，对所有临床试验（尤其是复杂的试验）非常重要，要仔细考虑临床供应战略的所有因素，尽早制定合理的执行计划，减少可能导致时间延误的意外情况。Enrica：QP在药品全生命周期扮演重要角色最后，来自Catalent全球临床开发和供应中心质量部的副总裁Enrica Picardi深度解析了欧盟QP（Qualified Person）制度，引起了与会者的强烈关注。随着越来越多的国内申办方在欧盟进行临床试验，大家意识到，欧洲临床试验的监管框架和QP流程复杂而具有挑战性。什么是QP？QP在床开发和供应过程中扮演什么角色？QP需要什么资质？Enrica PicardiEnrica解释说，在欧洲，QP人员扮演的角色和决策权利非常大，她/他负责药物全生命周期的质量和数据的真实性，可溯源性。根据欧盟 GMP 指南附件 16，每批成品在欧盟销售或出口之前，必须由欧盟境内的QP进行认证。因此，为了成为一名合格的QP ，需要具备一定的专业培训和工作经验，同时欧盟/英国药企需要向监管当局递交 QP 名单，以保持许可证的有效性；QP 对批次产品的质量和合规性承担个人责任和义务；QP必须熟悉待认证产品的供应链，同时还要熟悉生产厂房正在开展的工作。随着英国脱欧，欧盟与英国之间对QP的管理也有一些轻微的不同。在放行上QP与药企之间承担不同的责任，具体如下。Enrica说，QP人员需要与药企的医学和生产团队紧密合作，了解真实的质量情况，绝不会对品质量或合规性妥协。因此，为了提升QP的工作效率，药企与QP人员积极主动的沟通非常重要，需要随时向QP通报调查或变更等情况，全面了解相应所处监管状态的文件，明确制定时间表，尽早全面提供清晰的文件，一个清晰准确的文件命名规则对于提供沟通效率是非常有帮助的。Catalent提供了专业的QP 服务，并拥有从临床、生产到商业化全流程的供应服务和欧盟/英国的QP资源，希望能够有效助力全球和本地生物药企业走向欧洲。圆桌讨论：如何在临床供应链携手共进随着越来越多本土公司走出去、跨国公司走进来，在开展MRCT过程中，双方的融合度越来越高。从左到右为毛冬蕾、杨建新、李靖、谢晓琳和徐磊在圆桌讨论环节，基石药业首席执行官、执行董事杨建新博士认为，MRCT依然是降低新药研发成本，加快临床研究和药品上市的重要手段，但企业不应因为国内市场回报没有满足需求而被迫出海，这将本末倒置。李靖也十分赞同杨建新的观点。他认为，根据ICH E17和E5的要求，每家公司不会单独针对某个国家出海，而是会制定全盘的国际化战略计划，了解各国监管法规，和当地医院和供应商之间的专业沟通能力是必须的，这样才能获得更大的胜算。决定要出海之后，杨建新建议国内企业可以首先考虑在澳洲开展1期临床，随后再单独为美国设立试验方案。澳洲政府鼓励创新，临床试验审批流程快捷，且澳洲数据能被FDA所接受，再加上澳洲开展临床研究的成本比美国略低，且拥有专业的临床研究中心和CRO服务，因此，澳洲已成为开展早期临床的试验田。具体在什么时间节点开始在美国开展研究，每家公司的战略考量不尽相同。但归根结底，拥有一支专业的海外医学团队和可信赖的CRO/CDMO合作伙伴是相当重要的。礼来临床和QC供应管理副总监谢晓琳和Catalent项目管理及战略总监徐磊，探讨了甲乙双方如何在临床供应链携手共进。谢晓琳认为，相对欧美，中国在药品的风险管控相对严格。礼来绝大比例临床试验药品需要从海外进口至中国，在仓库存储后再进行分发到各个医院中心。因此，除了对于仓库到医院中心阶段的质量控制，也非常关注进口顺畅度及时效性：包括相关进口许可证申请的时效性；进口环节的顺畅程度（清关、审价）；后续国内仓库到医院中心的把控。徐磊说，展望未来，MNC在中国的项目会越来越多，对于药物供应方面的需求也会更多、更广，不再局限于depot to site，DTP（Direct-to-Patient）是一个趋势。在药物供应尤其是DTP方面，Catalent 会加大布局，更好地支持临床供应的需求。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1989期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com