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诺和诺德慢病管线何以支撑全球药企第二市值？| 第一现场

2023-09-21

siRNA细胞疗法ASH会议核酸药物

// 诺和诺德正在拓宽慢病治疗边界，管线中有超过50%的项目基于全新的疾病机理，并希望在2025年实现50%的研发管线项目来源于外部合作。向来“低调”的诺和诺德，今年迎来了自己的百岁生日，其市值也首度在制药界跻身全球第二。是什么让诺和诺德历经百年依旧风华正茂？答案或在于其唯“慢”不破。诺和诺德研发策略已悄然转变。其管线布局正在慢性病领域快速拓展，产品研发超越糖尿病、血友病、生长激素缺陷等已有领域，向肥胖、心血管疾病、肾脏病、NASH及更广泛的血液、内分泌罕见病等众多领域覆盖。公司大胆发掘新药物机制，如NASH领域的LXRα、MARC1，心血管领域的IL-6等新靶点；并结合新技术平台开发产品，siRNA、细胞治疗等新技术平台悉数上线。与外部创新力量合作，也成为诺和诺德管线的一个重要驱动因素。诺和诺德希望在2025年实现50%的研发管线项目来源于外部合作。不断延伸的慢病治疗边界诺和诺德在产品开发中持续表露出战胜慢性病的决心。其近日举办的首届中国研发日主题也被确定为“共同畅想没有严重慢性疾病的未来”。近几年，诺和诺德产品研发边界不断得以延伸，其推动力来自于以患者为中心不断对慢性病未满足需求的深入理解，以及对疾病相互关联性和致病机理更深层的探索和认知。“我们仔细研究疾病的病理生理机理发现，糖尿病、心血管疾病、慢性肝脏和肾脏疾病等，背后往往有相似的致病机理，例如都涉及炎症、纤维化、氧化应激等；我们也观察到，不少代谢性疾病发生，并非单一器官出现问题，一种疾病可能引发多重挑战。”诺和诺德全球药物发现高级副总裁Karin Conde-Knape 博士说。因此，诺和诺德近年管线布局采取“以患者为中心”的整体策略，在产品研发中整合疾病领域、生物学机理和研发技术平台。同时，诺和诺德也探索未知的慢病致病机理，开发更精准的治疗产品，以期实现慢病治疗从“一刀切”转向量身定制。Karin博士介绍，目前管线中有超过50%的项目基于全新的疾病机理。Karin以糖尿病举例：糖尿病治疗并非仅关注降血糖，还要考虑实现对心血管、肾脏、肝脏等多脏器的保护；糖尿病也不只有1型和2型两种简单分类，进一步细分还包括患者对胰岛素是否敏感，合并症严重与否。“我们正在深入区分不同表型背后的机理。”Karin说。诺和诺德研发管线也因此体现其特色：一款产品治疗多种慢性疾病；或同一疾病领域聚集多款产品，但作用机理各不相同；此外，小分子、抗体、siRNA、细胞治疗等技术在管线中都有相关应用。例如，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽拥有多个适应症方向，包括已经获FDA批准的糖尿病和肥胖症，以及处于临床探索阶段的心血管疾病、NASH、阿尔茨海默症等更多适应症。最近司美格鲁肽3期临床STEP HFpEF研究结果显示，其可显著改善肥胖患者射血分数保留型心衰的相关症状。此外，在心血管领域，针对不同疾病机理，诺和诺德也有多款产品在研，例如抗体类药物ziltivekimab。除代谢问题外，炎症是心血管疾病的致病因素之一。ziltivekimab 靶向炎症通路IL-6靶点，有望成为首个改善心血管结局的IL-6抗体药物。与时俱进走向开放创新在拓展慢病治疗边界、发掘更多机理过程中，诺和诺德不断展现开放的姿态，与外部创新力量加强合作，为公司引入更丰富的候选产品和研发技术平台。在诺和诺德网站公布的临床管线中，归类为心血管疾病治疗药物的共有3款（见下图），它们均来自与外部生物技术公司合作研发。诺和诺德于2020年6月以21亿美元收购Corvidia Therapeutics时获得ziltivekimab，目前已经进入3期研究阶段。处于2期临床的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）心肌病治疗药物NNC6019，最初由Prothena研发，2021年7月被诺和诺德收购。此外，进入1期临床研究的心衰细胞疗法HS-4 HS-4，也由诺和诺德与日本初创公司Heartseed合作开发，今年初完成了首例患者治疗。除产品合作外，诺和诺德也引入外部领先技术平台。针对当下慢病新药研发热点NASH，诺和诺德有两款siRNA候选药物处于1期临床阶段，分别作用于新靶点LXRα和MARC1。2021年诺和诺德33亿美元收购Dicerna公司，这两款siRNA候选药物则依托于Dicerna的GalXC RNAi技术平台。公司表示，RNAi疗法有望为2型糖尿病、肥胖症、慢性肝病、NASH和罕见病等提供多种临床候选药物。中国创新加入全球管线诺和诺德开放创新的触角也不断深入中国。公司近年在中国推行创新理念：加强中国对全球创新研发的贡献，让创新药在中国与全球同步获批。前述研发日活动的目的，也是希望进一步与国内学术机构、初创公司等，在首创机理新药研发、领先技术平台建设方面加强连接。据波士顿咨询提供的数据，中国新药研发已逐步从Me Too走向Me Better乃至First In Class（FIC），目前已有超100项FIC产品获得国内IND批准，占全部IND获批项目的20%，在心血管疾病、肾脏病、NASH等方面，都有FIC药物推进到临床阶段。诺和诺德中国研发中心总裁韩丹博士也认为，当下是诺和诺德与中国创新开展合作的重要契机，对于合作伙伴提出的创新概念，诺和诺德可提供从概念验证到临床乃至商业化的全价值链支持，补足国内FIC产品研发的生态短板。她提到已有两个中国的合作项目进入诺和诺德全球早期研发管线。这两个项目均来自INNOVO开放创新平台。该平台于2019年3月启动，依托于诺和诺德中国研发中心，与国内高校、科研院所、医院、初创公司和孵化器等合作，至今已评估约一百个新概念和想法，其中有30余个项目获得诺和诺德资源支持。2022年8月，诺和诺德INNOVO旗下又启动“星起点”创新大赛，与飞镖创新中心联手，进一步强化与中国初创公司合作。大赛优胜者可获得50万元资助、来自诺和诺德科学家的研发指导及优先入驻飞镖创新中心的机会。今年9月，“星起点”2023大赛落幕，科动生物科技有限公司及上海篆码生物科技有限公司拔得头筹。诺和诺德还于今年启动INNOVO open call项目，旨在与国内学术机构合作，招募创新药物靶点和疾病致病机理项目，促进源头创新。目前，公司已遴选出3个优质项目，每个项目将获得35万元人民币的资助以快速验证其科学假设。Karin表示，“诺和诺德有很多合作方式，具体看合作方需求，以及怎样的方法最有效率。除了直接投入资金外，我们也可以提供专业技术知识。诺和诺德的科学家会花时间和外部研究机构或其他公司科研人员共同研究开发，以期更快推动疾病治疗概念走向成熟。”除加强与中国创新力量合作外，诺和诺德近年还不断践行2025年实现90%创新药中国与全球同步开发的承诺，让中国患者加入全球多中心临床研究。诺和诺德临床药物开发高级副总裁Mads Frederik Rasmussen博士介绍，目前中国与全球同步开发的目标已在多款产品上得以实现。例如，每周1次注射的超长效胰岛素依柯胰岛素（icodec）今年上半年在美国、欧盟和中国同步递交上市申请。上文提到的ziltivekimab以及CagriSema、IcoSema等，国内外研究都处于3期临床阶段。诺和诺德这家“百年老店”，正在向制药界展示其拓展慢病治疗疆界的新面孔，而来自中国的创新力量或为此目标贡献一臂之力。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1964期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com