具体来看,在GBM-AGILE(NCT03522298)研究的目的是评估Paxalisib作为手术切除和使用TMZ进行初始化疗后的辅助治疗药物,在新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者中的安全性、耐受性、第二阶段推荐剂量(RP2D)、药代动力学(PK)和临床活性,本次试验共纳入了313名新诊断的MGMT未甲基化和复发性GBM患者。
在有效性方面,对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者,Paxalisib组的中位总生存期(OS)为15.54个月,而标准治疗(SOC)组为11.89个月,Paxalisib组在总生存期上显著优于SOC组。并且敏感性分析的结果进一步证实了这一结果,Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为15.54个月和11.70个月。
而对于复发性胶质母细胞瘤患者,结果并不相同。Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为8.05个月和9.69个月。因而对于复发性胶质母细胞瘤,Paxalisib还需进一步的探索和改进。 在安全性方面,Paxalisib组未发现新的安全性信号,患者耐受性良好。
总结来说,对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者,目前的标准疗法获益有限,但Paxalisib已经表现出了优于标准疗法的潜力,有望为这类患者带来新的替代治疗方案。
Paxalisib是一款具有高效血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制剂剂。该药在2018年2月被美国FDA授予胶质母细胞瘤的“孤儿药”称号,并在2020年8月被授予胶质母细胞瘤的快速通道指定。2022年7月,该药被授予罕见儿科疾病认定(RPDD),用于治疗罕见高侵袭性儿童脑癌中的非典型横纹肌瘤或畸形肌瘤(AT/RT)患者。2016年Novogen(Kazia前身)从基因泰克方面获得该药物的授权,此外,2021年3月29日该公司与先声药业集团有限公司的附属公司签署独家许可协议,获得在大中华区的所有适应症的商业化开发权利。 值得一提的是,2022年8月1日,Kazia宣布Paxalisib未能满足进入大型关键GBM临床试验第二阶段的“预先定义的标准”,受此消息影响,该消息一经披露后, Kazia的股价大跌近53%,并且陷入了持续震荡下跌的泥潭。
此次胶质母细胞瘤的II/III期临床的成功让Kazia实现了逆风翻盘。
PI3K/AKT/mTOR是细胞内重要的信号通路之一,在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。然而PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活不仅会导致肿瘤的发展,还会引起耐药性的产生。在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等几乎所有的人类癌症中,几乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失调的现象。 PI3K由三个亚基组成。根据其不同的结构和特定的底物,PI3K分为3类:I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症最相关的类型,包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四个亚型。II类PI3K和III类PI3K主要控制膜运输,间接调节信号转导。其中,II类PI3K成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型,III类PI3K由催化亚基Vps34和调节亚基 Vps15组成。 最近的研究表明,高达70%的脑转移(BCBM)患者发生磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的激活。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α (PIK3CA)的致癌改变导致PI3K/蛋白激酶B (Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的增强激活,这一通路已被证明促进各种癌症类型的发生、发展和治疗抵抗,包括her2阳性乳腺癌。抑制这一关键通路是治疗BCBM的一种有吸引力的策略。尽管近年来开发了许多靶向该通路的抑制剂,但美国FDA尚未批准PI3K抑制剂用于治疗脑转移瘤。 2023年7月6日,肿瘤药物研发公司Kazia Therapeutics Limited宣布称,其主导项目Paxalisib已被美国食品药品监督管理局(FDA)授予快速通道认定(FTD),用于治疗在放疗中表达PI3K信号通路突变的固体肿瘤脑转移。
FDA决定授予FTD的依据是来自一项正在进行的I期临床试验(NCT04192981)的中期分析的临床数据。在该临床试验中,原发肿瘤的脑转移患者接受Paxalisib与放疗联合治疗。该临床数据由临床试验的主要研究员Jonathan Yang博士在2022年由神经肿瘤学会(SNO)和美国临床肿瘤学会(ASCO)联合组织的CNS临床试验和脑转移年会上进行了报告。该试验中的所有9例可评估患者(100%)对Paxalisib与放疗的联合治疗都有反应。已发表的基准数据显示,仅放疗的典型反应率约为20%~40%。
脑干胶质母细胞瘤(H3K27M DIPG)和弥漫性中线胶质母细胞瘤(DMG)是罕见但致命的神经系统肿瘤,通常发生于脑干。H3K27M 是一个与恶性肿瘤相关的基因突变,这种变异在儿童中常见,此突变发生在组蛋白H3的编码基因H3F3A(H3.3)或HIST1H3B(H3.1)中,导致第27位赖氨酸(K)被甲硫氨酸(M)替代。这些肿瘤由于位置困难以及其高度侵袭性而难以治疗,因此治疗选择有限,预后通常较差。据报道,口服小分抗癌疗法 ONC201 对确诊为复发性 H3K27M DMG 患者具有初步临床疗效。 近日,由多国研究团队联合发表于Cancer Research题为ONC201 in Combination with Paxalisib for the Treatment of H3K27-Altered Diffuse Midline Glioma的文章,主要探讨了ONC201与Paxalisib联合治疗H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤(DMG)的疗效。
这篇研究文章揭示了ONC201对DIPG细胞的作用机制及其局限性,强调了PI3K/Akt信号通路在肿瘤耐药中的关键作用。通过体内外实验,证明了ONC201与Paxalisib联合治疗的协同效应,为进一步的临床试验提供了重要依据。这些发现为开发更有效的DIPG治疗方案提供了新的思路。
参考来源
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