PI3K抑制剂剑指胶质母细胞瘤，Paxalisib Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果积极

2024-07-24

近日， Kazia Therapeutics宣布，旗下PI3K/mTOR抑制剂Paxalisib对比标准治疗（SOC）用于胶质母细胞瘤的II/III期GBM-AGILE研究取得了积极结果，达到了总生存期（OS）这一主要终点，非甲基化的新发胶质母细胞瘤（NDU）患者的总生存期有临床意义的改善，受此消息催化，Kazia股价两天暴涨超6倍。

具体来看，在GBM-AGILE（NCT03522298）研究的目的是评估Paxalisib作为手术切除和使用TMZ进行初始化疗后的辅助治疗药物，在新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者中的安全性、耐受性、第二阶段推荐剂量（RP2D）、药代动力学（PK）和临床活性，本次试验共纳入了313名新诊断的MGMT未甲基化和复发性GBM患者。

在有效性方面，对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者，Paxalisib组的中位总生存期（OS）为15.54个月，而标准治疗（SOC）组为11.89个月，Paxalisib组在总生存期上显著优于SOC组。并且敏感性分析的结果进一步证实了这一结果，Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为15.54个月和11.70个月。

而对于复发性胶质母细胞瘤患者，结果并不相同。Paxalisib组和SOC组的中位总生存期分别为8.05个月和9.69个月。因而对于复发性胶质母细胞瘤，Paxalisib还需进一步的探索和改进。

在安全性方面，Paxalisib组未发现新的安全性信号，患者耐受性良好。

总结来说，对于新诊断的MGMT启动子未甲基化的GBM患者，目前的标准疗法获益有限，但Paxalisib已经表现出了优于标准疗法的潜力，有望为这类患者带来新的替代治疗方案。

Paxalisib是一款具有高效血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制剂剂。该药在2018年2月被美国FDA授予胶质母细胞瘤的“孤儿药”称号，并在2020年8月被授予胶质母细胞瘤的快速通道指定。2022年7月，该药被授予罕见儿科疾病认定(RPDD)，用于治疗罕见高侵袭性儿童脑癌中的非典型横纹肌瘤或畸形肌瘤(AT/RT)患者。2016年Novogen（Kazia前身）从基因泰克方面获得该药物的授权，此外，2021年3月29日该公司与先声药业集团有限公司的附属公司签署独家许可协议，获得在大中华区的所有适应症的商业化开发权利。

值得一提的是，2022年8月1日，Kazia宣布Paxalisib未能满足进入大型关键GBM临床试验第二阶段的“预先定义的标准”，受此消息影响，该消息一经披露后， Kazia的股价大跌近53%，并且陷入了持续震荡下跌的泥潭。

此次胶质母细胞瘤的II/III期临床的成功让Kazia实现了逆风翻盘。

PI3K抑制剂

PI3K/AKT/mTOR是细胞内重要的信号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。然而PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活不仅会导致肿瘤的发展，还会引起耐药性的产生。在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等几乎所有的人类癌症中，几乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失调的现象。

PI3K由三个亚基组成。根据其不同的结构和特定的底物，PI3K分为3类：I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症最相关的类型，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四个亚型。II类PI3K和III类PI3K主要控制膜运输，间接调节信号转导。其中，II类PI3K成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型，III类PI3K由催化亚基Vps34和调节亚基 Vps15组成。

全球范围内，现共有五款PI3K抑制剂获批上市，分别为吉利德（Gilead）的idelalisib、拜耳医药（Bayer）的copanlisib、Verastem公司的duvelisib以及诺华（Novartis）的alpelisib（BYL719）。虽然已经批准了五种PI3K抑制剂，但仍有许多关于耐受性、患者选择、敏感性标记、耐药性发展和毒理学挑战的未决问题需要解决。相比其他PI3K抑制剂，Paxalisib能够穿过其他抑制剂几乎无法穿透的血脑屏障。

脑转移瘤与儿童脑瘤的探索

最近的研究表明，高达70%的脑转移(BCBM)患者发生磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的激活。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α (PIK3CA)的致癌改变导致PI3K/蛋白激酶B (Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的增强激活，这一通路已被证明促进各种癌症类型的发生、发展和治疗抵抗，包括her2阳性乳腺癌。抑制这一关键通路是治疗BCBM的一种有吸引力的策略。尽管近年来开发了许多靶向该通路的抑制剂，但美国FDA尚未批准PI3K抑制剂用于治疗脑转移瘤。

2023年7月6日，肿瘤药物研发公司Kazia Therapeutics Limited宣布称，其主导项目Paxalisib已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道认定（FTD），用于治疗在放疗中表达PI3K信号通路突变的固体肿瘤脑转移。

FDA决定授予FTD的依据是来自一项正在进行的I期临床试验（NCT04192981）的中期分析的临床数据。在该临床试验中，原发肿瘤的脑转移患者接受Paxalisib与放疗联合治疗。该临床数据由临床试验的主要研究员Jonathan Yang博士在2022年由神经肿瘤学会（SNO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）联合组织的CNS临床试验和脑转移年会上进行了报告。该试验中的所有9例可评估患者（100%）对Paxalisib与放疗的联合治疗都有反应。已发表的基准数据显示，仅放疗的典型反应率约为20%~40%。

脑干胶质母细胞瘤（H3K27M DIPG）和弥漫性中线胶质母细胞瘤（DMG）是罕见但致命的神经系统肿瘤，通常发生于脑干。H3K27M 是一个与恶性肿瘤相关的基因突变，这种变异在儿童中常见，此突变发生在组蛋白H3的编码基因H3F3A（H3.3）或HIST1H3B（H3.1）中，导致第27位赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）替代。这些肿瘤由于位置困难以及其高度侵袭性而难以治疗，因此治疗选择有限，预后通常较差。据报道，口服小分抗癌疗法 ONC201 对确诊为复发性 H3K27M DMG 患者具有初步临床疗效。

近日，由多国研究团队联合发表于Cancer Research题为ONC201 in Combination with Paxalisib for the Treatment of H3K27-Altered Diffuse Midline Glioma的文章，主要探讨了ONC201与Paxalisib联合治疗H3K27突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）的疗效。

这篇研究文章揭示了ONC201对DIPG细胞的作用机制及其局限性，强调了PI3K/Akt信号通路在肿瘤耐药中的关键作用。通过体内外实验，证明了ONC201与Paxalisib联合治疗的协同效应，为进一步的临床试验提供了重要依据。这些发现为开发更有效的DIPG治疗方案提供了新的思路。

参考来源 1.Jackson ER,et al. Cancer Res. 2023 May 17;OF1-OF17. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0186. 2.Fiani B, Covarrubias C, Onyedimma C, Jarrah R. Neurocytological Advances in the Treatment of Glioblastoma Multiforme. Cureus. 2021 Jul 10;13(7):e16301. doi: 10.7759/cureus.16301. PMID: 34405064; PMCID: PMC8352800. 3.Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al.Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain.N Engl J Med.2018;379(8):722–730. Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al.Long-term survival of patients with melanoma with active brain metastases treated with pembrolizumab on a phase II trial.J Clin Oncol. 2019;37(1):52–60.<br>

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