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“
肿瘤
克星”CAR-T疗法再升级!未来或能实现百病皆可CAR-T
2022-07-14
·
生物探索
基因疗法
抗体
孤儿药
细胞疗法
免疫疗法
突破性疗法
摘要:2021年,120万一针的“天价”CAR-T由于价格高昂迅速成为业界的关注焦点,一时间成为话题之王。复星凯特的“
奕凯达
”、
药明巨诺
的“
贝诺达
”先后获批,
传奇生物
自主研发的“
西达基奥伦赛
”成为首个申请美国上市的中国CAR-T产品,驯鹿医疗的
CT120
获美国FDA孤儿药认定,成为全球首款全人源双靶点CAR-T产品。多个产品先后获批,2021年可谓是我国的CAR-T元年。既然CAR-T连医学难题“
肿瘤
”都可攻克,其治疗领域是否可以得到拓展?自2017年首款CAR-T细胞疗法上市以来,细胞治疗时代正式开启,在多种
肿瘤
治疗中取得了很好的临床效果,可用靶点数量也正迅速增加。CAR-T在
肿瘤
治疗领域取得的成功,助长了科学和临床对使用CAR-T作为其他类型疾病治疗方法的兴趣,他们试图从不同的角度去探讨CAR-T细胞疗法的未来发展趋势。近日,
Biomedicines
发表了一项题为“Application of
CAR-T Cell Therapy
beyond Oncology: Autoimmune Diseases and Viral Infections”的综述,在这篇综述中,研究人员通过关注CAR-T在
肿瘤
治疗领域之外的疾病,比如
自身免疫性疾病
和
病毒感染
,包括SARS-CoV-2,从全新的角度概述了CAR-T细胞疗法的现代趋势和最新发展[1]。图1 研究成果(图源:Biomedicines)CAR-T细胞疗法全称Chimeric antigen receotor T cell therapy,即嵌合抗原受体T细胞疗法。其原理是采集患者自身的T细胞,在体外通过基因技术对其进行改造,装载上具有识别
肿瘤
抗原的受体和共刺激分子,同时将其进行体外扩增之后再次输回患者体内,使其能够有效识别并更加精准地杀伤
肿瘤
细胞。尽管病因不同,但部分疾病的发病机制可能与
肿瘤
存在相似之处,这些共性可能使它们能够通过CAR-T疗法获得治疗。此外,在很多情况下,人类免疫系统会因疾病的发生而出现部分功能障碍,CAR-T则可以作为人类免疫系统的强大替代品,对人体起到一定保护作用。CAR-T细胞与
自身免疫性疾病
很多
自身免疫性疾病(Autoimmune diseases,AIDs)
的发病机制仍尚未得到确定,但可以确定的是,T细胞耐受失败在这类疾病的发病过程中起着重要作用。AID中免疫自我耐受性丧失的潜在机制包括激活自身反应性B细胞,从而产生促进组织损伤的自身抗体,以及抑制细胞毒性或调节性T细胞。嵌合自身抗体受体(Chimeric autoantibody receptor,CARR)T细胞靶向自身反应性B细胞表面的自身抗体蛋白,只针对携带特定自身抗体的免疫细胞有选择性细胞毒性,而不会导致免疫抑制。因此,这种细胞可直接消除表面免疫球蛋白记忆B细胞,间接消除产生致病性自身抗体的短暂浆细胞。此外,由于
自身免疫性疾病
中调节性T细胞(Tregs)在AID中通常受到抑制,研究人员通过将
FOXP3
转导到T细胞形成CAR-Tregs,以调节患者体内Tregs的功能和活力。图2 嵌合自身抗体受体和嵌合抗原受体活性机制(图源:Biomedicines)已经有研究使用CARR-T细胞治疗
寻常型天疱疮(Pemphigus vulgaris,PV)
,这是一种
自身免疫性疾病
,由针对角质形成细胞粘附蛋白
Dsg3
的自身抗体引起。研究人员利用CARR-T细胞的原理设计出
Dsg
3-CARRT细胞,将其输入PV小鼠模型中,观察到该细胞疗法在PV小鼠模型体内显示出抗
Dsg3
B细胞的特异性消除,同时未出现任何不良反应。表1 CAR-T细胞疗法在肿瘤学之外的临床试验列表表格来源:Biomedicines除此以外,CAR-T细胞疗法还被应用于研究
血友病
、
1型糖尿病
、
多发性硬化症
、
全身性重症肌无力
、
系统性红斑狼疮
、视神经脊髓炎谱系障碍等
自身免疫性疾病
的治疗中。CAR-T细胞疗法与
传染性疾病
慢性乙型肝炎
病毒(Hepatitis B virus,HBV)患者通常免疫力低下,长期发展下去很有可能会导致
肝癌
的发生。基于CAR-T细胞疗法,研究人员设计了一种能特异性识别乙肝病毒表面抗原(Hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)的CAR-T细胞,在体外评估了其识别HBV+细胞和HBsAg颗粒的能力,在人肝嵌合小鼠模型中检测其对
HBV感染
的肝细胞的功效。结果表明,抗HBsAg-CAR T细胞在体外可识别HBsAg颗粒和HBV+细胞,并且在小鼠体内可有效降低HBV-DNA和HBsAg水平。
慢性丙型肝炎
病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染是对当前治疗无反应的
终末期慢性感染
患者进行肝移植的医学指征。对于很多
HCV
患者来说,治疗后再次
感染
的风险仍然很高,这意味着需要开发出有效的替代性疗法。为此,研究人员设计了可识别
HCV E2糖蛋白
(宿主免疫反应的主要靶标)的CAR-T细胞,结果表明抗
HCV/E2
CAR-T细胞对
HCV感染
的细胞表现出显著的细胞毒性。此外,还有更多研究人员试图探索CAR-T细胞疗法在其他
病毒传染性疾病
中的作用。比如,人类
巨细胞病毒感染
以及
甲型流感病毒感染
。以上研究为进一步探索CAR-T细胞疗法在各种
传染性疾病
中的治疗提供了依据。CAR-T细胞疗法与其他难治性疾病
艾滋病
是一种
获得性免疫缺陷综合征
,由人免疫缺陷病毒引起,发病缓慢,潜伏期可长达15年,死亡率极高。至今,
艾滋病
仍然是世界性医疗难题,一旦
感染
病毒无法治愈,只能通过抗病毒治疗控制病情的发生及发展。由于
CD8
+ T细胞对HIV-1的细胞毒性在控制HIV-1感染中起着关键作用,也因此为将CAR-T细胞疗法用于HIV-1的治疗提供了有效途径。
抗HIV-1 CAR-T细胞
的治疗靶点为
HIV感染
细胞表面表达的HIV包膜糖蛋白的
gp120
区域。研究人员设计了
CD4
+ CAR-T细胞,经过体外试验,研究人员发现,
CD4
+ CAR-T细胞能够有效抑制
HIV
病毒的复制,同时破坏了
HIV病毒感染
的T细胞。此外,研究人员发现,接受CAR-T细胞疗法治疗的患者,其病毒反弹率较低,肠道HIV DNA显著减少,这表明
CD4
+ CAR-T细胞确实可以影响组织病毒库。图3 CAR-T细胞疗法在
艾滋病
治疗中的应用(图源:Biomedicines)除了
艾滋病
,CAR-T细胞疗法也被应用于
COVID-19
的治疗中。研究人员试图开发CAR-NK细胞以靶向具有CR3022 scFv结构域的SARS-CoV-2刺突蛋白,通过体外试验,他们发现CR3022 CAR-NK细胞能够消除
SARS-CoV-2感染
的细胞。除此之外,评估双特异性NKG2D-
ACE2
CAR-NK细胞疗法的临床试验(图4)也正在进行中。图4 CAR-T细胞疗法在
COVID-19
治疗中的应用(图源:Biomedicines)从以上研究可以看出,随着对各种病理学及其分子机制的理解和认识不断发展,CAR-T细胞免疫疗法在医疗上的应用将远远超出
肿瘤
领域范畴。越来越多的分子被证实为多种疾病的治疗靶点,这使得CAR-T细胞疗法将成为一种有吸引力且极具前景的治疗选择。表2 可以通过CAR-T细胞疗法治疗的疾病列表和相应的靶点表格来源:Biomedicines从
肿瘤
到
自身免疫性疾病
,再到各种
传染性疾病
,CAR-T细胞疗法的应用范围正在不断拓展,相信随着疾病靶点的不断增加以及CAR-T细胞技术的不断升级,未来或许会有更多难治性疾病可以通过CAR-T细胞疗法得以治疗,实现百病且可CAR-T。题图来源:DONLIN LABORATORY,仅用于学术交流。撰文|木子久排版|文竞择 End 参考资料:[1]Zmievskaya E, Valiullina A, Ganeeva I, et al. Application of
CAR-T Cell Therapy
beyond Oncology: Autoimmune Diseases and Viral Infections. Biomedicines. 2021 Jan 9;9(1):59. doi: 10.3390/biomedicines9010059. PMID: 33435454; PMCID: PMC7827151. 本文系生物探索原创,欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载,须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观“甜蜜的毒药”:这种常喝饮料致
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机构
Impact Biomedicines, Inc.
上海药明巨诺生物科技有限公司
南京传奇生物科技有限公司
适应症
甲型流感病毒感染
肝癌
抑郁症
[+18]
靶点
FOXP3
DSG3
tenascin
[+5]
药物
阿基仑赛
瑞基奥仑赛
西达基奥仑赛
[+3]
标准版
¥
16800
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