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Cell Rep Med |
复旦大学
余科达/邵志敏等团队合作发现
三阴性乳腺癌
的潜在治疗新策略
2024-01-31
·
生物探索
CSCO会议
临床研究
引言
癌症
干细胞(CSCs)是
三阴性乳腺癌(TNBC)
细胞中最棘手的亚群,其复发风险高,预后差。然而,根除CSCs仍然很困难。2024年1月29日,
复旦大学
余科达及邵志敏等团队合作在Cell Reports Medicine (IF 14.3)在线发表题为“Targeting EMSY-mediated
methionine
metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer”的研究论文,该研究整合了TNBC队列(n = 360)的多组学数据,以确定CSCs的重要标志物,研究发现EMSY,诱导BRCAness表型,优先在乳腺CSCs中表达,促进ALDH+细胞富集,并与不良无复发生存率呈正相关。在机制上,EMSY竞争性地结合对KDM5B酶活性至关重要的Jmjc结构域,重塑蛋氨酸代谢,并以H3K4甲基化依赖的方式促进CSC自我更新和
肿瘤
发生。此外,EMSY在TNBC细胞中的积累使它们对针对体细胞的
PARP
抑制剂和针对CSCs的蛋氨酸剥夺敏感。这些发现表明,临床相关的CSCs清除可以通过针对CSCs氨基酸代谢特异性脆弱性的策略来实现。
三阴性乳腺癌(TNBC)
是一种生物学和临床异质性疾病,约占诊断
乳腺癌
的12%-17%,由于早期复发率高和治疗选择有限,预后非常糟糕。之前的多组学研究包括465名中国复旦大学上海癌症中心(FUSCC) TNBC患者,描述了一个强大的分类系统,包括四个具有不同分子特征的转录组亚型:间充质样(MES)、
腔内雄激素受体(LAR)
、免疫调节(IM)和基底样和免疫抑制(BLIS)亚型。进一步揭示了每种转录组亚型的潜在治疗靶点,并对转移性TNBC进行了一项总称试验(FUTURE, ClinicalTrials.gov, NCT03805399),以评估与这些靶点相关的临床疗效FUTURE试验显示出令人鼓舞的客观缓解率(ORR)为29%,明显高于传统化疗的ORR(5%-15%)。然而,相应的靶向治疗的治疗结果并没有达到预期,特别是对于MES亚型。因此,需要更深入地了解MES子类型以识别新目标。基因表达谱显示,MES亚型在乳腺干细胞通路中富集,并表现出
癌症
干细胞(CSCs)的特征。CSCs,也被称为
乳腺肿瘤
启动细胞,是
肿瘤
细胞的一个亚群,存在于
肿瘤
块中,具有
肿瘤
发生、自我更新、耐化疗、复发和转移的特点。因此,特异性消除CSCs可能是最重要的治疗策略之一。自20世纪50年代以来,已有文献证明癌细胞依靠糖酵解而不是氧化磷酸化(OXPHOS)来产生能量,氧化磷酸化是一种更有效的产生ATP的过程。相比之下,最近的一些研究表明,来自多种
肿瘤
类型(
乳腺癌
、
胶质母细胞瘤
、
黑色素瘤
和
胰腺癌
)的CSCs依赖于OXPHOS,并且比更成熟的癌细胞具有更低的糖酵解储备。除了对OXPHOS的选择性依赖外,一些研究还记录了CSCs的其他特异性代谢特性。其中包括一些乳腺CSC (BCSC)亚群中脂肪酸β氧化水平升高,
乳腺癌
中
PDK1
依赖性代谢重编程,活性氧水平低和谷胱甘肽水平升高,对线粒体翻译和呼吸成分的优先依赖、和特定氨基酸代谢的激活增加。总之,这些数据表明,了解恶性干细胞独特的代谢特性可能是改进CSCs治疗的核心。模式图(Credit: Cell Reports Medicine)EMSY是原癌基因的产物,其位点在
乳腺癌
和其他人类
癌症
中经常被扩增。EMSY和CCND1协同工作,促进
肺癌
和
ER
阳性他莫昔芬
治疗的发病机制。EMSY与BCRA2物理相互作用并抑制
BRCA2
活性,其过表达诱导BRCAness表型。最新研究表明,EMSY在
keap1突变的非小细胞肺癌(NSCLC)
keap1
突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中积累可诱导同源重组修复(HRR)缺陷并抑制干扰素反应,从而使其对
PARP
抑制剂(PARPi)和
STING激动剂
STING
激动剂敏感。此外,EMSY是几个染色质重塑复合体的一部分,并作为干扰素刺激基因的负调节因子。尽管在小鼠异种移植模型中,
EMSY
在
乳腺肿瘤
细胞中的过表达促进了
肿瘤
的生长和转移,但对于
EMSY
在乳腺CSCs中的功能知之甚少。该研究报道了EMSY介导的蛋氨酸代谢调节的分子基础及其对TNBC肿瘤发生的贡献。值得注意的是,作者提出并实验验证了一种使用
奥拉帕尼
(一种
PARPi
)和膳食中蛋氨酸剥夺的组合策略。该研究证明了
肿瘤
浸润性CSCs中代谢、组蛋白模式和功能谱之间的长期相互作用,这为将这些见解转化为通过靶向其独特的代谢需求来根除耐药CSCs的潜在策略奠定了基础。原文链接https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101396责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
复旦大学
适应症
三阴性乳腺癌
肿瘤
乳腺癌
[+5]
靶点
PARP
PTPRF
PDK1
[+5]
药物
蛋氨酸
枸橼酸他莫昔芬
抗EGFR抗体-STING激动剂(ImmuneSensor)
[+2]
标准版
¥
16800
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