浙大车金鑫点评 | PROTAC再下一城：“冲击”非肿瘤适应症

2024-01-08

临床1期蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床2期

点评摘要RAK4-PROTAC KT-474临床数据的公布，标志着蛋白降解领域向非肿瘤疾病的扩展迈出了重要一步。随着生物信息学和系统生物学的发展，将来会发现更多与疾病相关的蛋白质降解新靶点，与传统小分子抑制剂相比，PROTAC将逐步显示出其差异化，而不是围绕同质化靶点竞争。——浙江大学车金鑫蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTACs）可以利用人体自身的蛋白质降解机制，选择性地消除致病蛋白质，开辟了治疗疾病的新途径。但是，尽管PROTACs在肿瘤领域的研究和应用已十分广泛，但在肿瘤学之外的临床应用却存在限制。近日，Kymera Therapeutics公司在Nature Medicine杂志发表了最新研究成果，他们在中重度特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）HS）患者中研究了靶向IRAK4的蛋白降解剂KT-474的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效（PD）特征以及临床活性。I期临床试验（NCT04772885）的结果初步证实，KT-474在治疗炎症性皮肤疾病方面具有潜力，标志着蛋白降解领域向非肿瘤疾病的扩展迈出了重要一步。另外，针对HS和AD的KT-474的II期临床试验也正在进行中。来源：Nature Medicinetoll样受体（TLRs）和白细胞介素-1受体（IL-1Rs）在启动针对入侵病原体的免疫反应中扮演着关键角色，两者分别介导TLR激动剂和IL-1家族细胞因子的细胞活化，涉及多种自身免疫性疾病，包括皮肤病HS和AD。大多数TLRs和所有IL-1Rs都是通过myddosome传导信号的，其中IL-1受体相关激酶4（IRAK4）是myddosome蛋白复合体中的关键组分，通过IL-1Rs和TLRs参与调控免疫反应的信号传导过程。通过使用降解剂降解IRAK4，可阻断下游信号传导，从而抑制TLR和IL-1R介导的细胞活化和细胞因子诱导。KT-474是由Kymera Therapeutics开发的一款潜在first-in-class的口服IRAK4蛋白降解剂，用于治疗包括AD和HS在内的炎症性疾病。通过蛋白降解技术靶向降解IRAK4蛋白，可以同时影响其激酶和支架功能，有望实现广泛且耐受性良好的抗炎效果，并为多种炎症性疾病提供新的治疗方案。目前，赛诺菲（Sanofi）正在与Kymera Therapeutics合作，探索KT-474在肿瘤学和免疫肿瘤学以外领域的临床应用。图1. KT-474化学结构及作用机制（来源：Kymera Therapeutics官网）KT-474的I期临床试验纳入了HS（n=13）和AD（n=8）患者共21例，健康志愿者（HV）105例，HV组将参加单次和多次剂量递增队列（SAD和MAD）。HV每日给予单剂量KT-474，共持续14天；HS和AD患者给药持续28天。有效性方面，在对照组（HV组）的血液中观察到了IRAK4的降解，单次给药600-1600 mg后，IRAK4蛋白平均降幅≥93%，14天的日常给药完成后（剂量为每日50-200 mg），IRAK4蛋白平均降幅≥95%。图2. KT-474在HS和AD患者的血液和皮肤病变中降低IRAK4水平（a. 在接受KT-474治疗28天的HS和AD患者的PBMC中，IRAK4降解与接受14天治疗的HV相似，IRAK4最低点超过90%；b. HS和AD患者皮肤病变中的IRAK4水平比HV皮肤中的IRAK4水平高出约两倍。KT-474作用28天后，IRAK4表达水平降低50%以上，达到HV给药前的水平）（来源：Nature Medicine）RNA-seq分析显示，相对于HV皮肤，HS和AD患者的多种促炎通路上调。但经KT-474治疗28天后，HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。图3. 与HV相比，KT-474治疗前后HS和AD患者的皮肤病变活检RNA-seq分析（来源：Nature Medicine）研究者对患者进行了为期42天的随访（给药的28天+随后的14天），评估了HS和AD患者的临床反应。结果显示，给药后HS和AD患者均有所缓解，停药后临床效果仍维持或继续改善，这与停止给药时皮肤和血液中表现出的IRAK4恢复相对缓慢的动力学一致。图4. HS和AD患者对KT-474的临床反应（来源：Nature Medicine）安全性方面，药物耐受性良好，无药物相关性感染。上述数据表明，KT-474对HV和患者的靶点和途径具有强大的体内活性，且具有良好的安全性和耐受性，为CRBN在非肿瘤适应症中招募靶向蛋白降解物的猜想提供了重要的临床概念验证。专家点评浙江大学药学院特聘研究员车金鑫博士车金鑫，博士，浙江大学药学院，特聘研究员，博士生导师。致力于多技术交叉的药物重定位研究，聚焦激酶和泛素系统，开展候选分子再职能化和新药发现研究工作。相关成果已发表于J.Med. Chem.、Brief. Bioinform.等国际学术期刊，授权专利2项，主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目。此外，担任浙江省药学会药物化学与抗生素专委会青年委员（兼秘书）、浙江省抗癌协会抗癌药物专委会青年委员、《中国药科大学学报》和《药学进展》青年编委以及多个学术期刊客座编辑等学术兼职。获浙江省药学会科学技术一等奖1项。医药魔方Pro：首先，能否请您点评一下发表在Nature Medicine杂志上的这项成果？车金鑫博士：作为TLRs/IL-1Rs级联信号通路中的激酶，IRAK4是炎症和自身免疫性疾病方面极具潜力的治疗靶点，相关抑制剂的开发10年前就已开展，且目前有多个候选分子进入临床研究，适应症包括AD、HS和RA。但IRAK4这一靶点的临床进展受到有效性、安全性等方面的限制，进展相对缓慢，属于非传统意义的“难成药”靶点。PROTAC为这类靶点提供了很好的技术方案，但之前研究人员对该技术的关注更多在肿瘤适应症。这篇论文显示，IRAK4-PROTAC KT-474 IRAK4-PROTAC KT-474的临床数据优异，尤其在表型、有效性等方面，与抑制剂相比能达到同类最优，这一发现是对PROTAC技术治疗领域的重新定位，同时也拓展了PROTAC的应用边界。但需要注意的是，由于PROTAC分子的杂合双功能特征，IRAK4和CRBN配体端涉及相关信号通路的复杂性和选择性，可能带来安全性问题，临床仍需全面系统的考量。医药魔方Pro：目前PROTAC在哪些非肿瘤疾病中有应用？进展如何？车金鑫博士：基础研究方面，研究人员已经在许多非肿瘤适应症证明了PROTAC技术的有效性，比如脂肪肝、脱发、早老性痴呆等，还有对病毒感染带来的外源性蛋白的降解。但临床研究的阶段相对较少，大部分进入临床的PROTA的适应症仍然集中于肿瘤，少部分在脱发、皮炎等方面探索，如开拓药业的GT-20029、领泰生物 LT-002及本文报道的KT-474，且这些PROTAC仍处于临床I/II期研究中，靶点相对同质化。医药魔方Pro：PROTAC技术整体处于怎样的发展阶段？2023年有哪些令您印象深刻的研究进展？车金鑫博士：PROTAC技术经历了早期的概念验证阶段，多位教授在此阶段做出了非常杰出的贡献，如Crews、Bradner、Ciulli、王少萌和饶燏等教授。目前该技术正处于快速发展阶段，研究人员正在重点围绕靶点、成药性等多方面展开设计和生物活性研究，充分发掘PROTAC技术优势，并开发出一批临床研究候选分子，此外，研究人员还在逐渐开展多技术交叉，引入前药、人工智能、光驱动等技术，推进该领域的发展。由于我个人更专注于PROTAC相关的基础研究，因此更倾向于关注这方面的前沿进展。2023年我印象比较深刻的研究，首先是王少萌教授团队发表在Nature Chemical Biology上的、关于高选择性STAT5-PROTAC的论文，为该靶标的基础研究和难成药靶标的药物开发提供了很好的参考；其次是侯廷军教授团队在Nucleic Acids Research发布的数据库PROTAC-DB 2.0，为PROTAC信息的快速、有效分析提供了基础。医药魔方Pro：目前PROTAC技术的临床转化面临哪些挑战？这些挑战有哪些潜在的解决策略？车金鑫博士：目前PROTAC技术在临床转化方面仍然面临许多挑战：药物开发方面，由于PROTAC的分子量较大、结构较复杂，所以药物的发现效率、口服生物利用度优化、组织特异性（特别是血脑屏障透过）方面存在极大挑战；临床研究方面，对PROTAC候选药物的临床评估可能需要新的方法和指标，另外，临床适应症的拓展、安全性的考察等都是随着临床研究推进需要重点考虑的问题。针对以上问题的解决策略是多样化的，有文献相继报道了PROTAC构建和快速筛选策略、基于人工智能的PROTAC性质预测和优化、基于靶向纳米制剂的PROTAC递送等，目前仍有很多亟需探索和尝试的方法。医药魔方Pro：您的团队主要围绕蛋白降解开展哪些方面的研究？车金鑫博士：我们团队主要围绕以下三个方面开展靶向蛋白降解的研究：1）成药性探索：主要围绕口服成药性和组织特异性展开，目前已经获得了多个具有高生物利用度、高血脑屏障透过、高皮肤渗透的PROTAC候选分子；2）“难成药”靶标研究：针对选择性差、表型效果差的靶标，通过PROTAC技术，实现了一些靶标的高效且高选择性降解，并基于此拓展了该类靶标的适应症重定位工作；3）多技术交叉赋能：充分结合人工智能、自动化合成、免疫治疗等技术，拓展PROTAC应用，并成功构建了基于基元库的Auto-RapTAC平台，助力PROTAC先导/工具分子的高效发现。医药魔方Pro：展望未来3-5年，您预计蛋白降解剂领域会取得哪些关键里程碑进展？车金鑫博士：首先，PROTAC的临床研究应该会取得关键进展，临床结果的成功或失败势必会影响该领域的研究走向。其次，随着生物信息学和系统生物学的发展，将来会发现更多与疾病相关的蛋白质降解新靶点，该类靶标必须用PROTAC技术解决，与传统小分子抑制剂相比，PROTAC将逐步显示出其差异化，而不是围绕同质化靶点竞争。最后，PROTAC技术将逐渐成为化学生物学研究的重要工具分子，基于此技术将会发现更多的疾病基础机制。医药魔方Pro：我们读者中有许多在科研一线的年轻人，以您的经历来说，能否分享一些科研经验或心得？车金鑫博士：对于研究生阶段的年轻人，有很多老生常谈的话，也许每个人读研的目的不同，读研/博也并不意味着未来就一定要走学术道路，但有两点，希望研究生阶段的学生能够重视。首先，充分领悟做科研的方法学和做事情的方法论，从做科研的方法学来说，严谨的科研思路、熟练的实验操作代表的是业务水平，从做事情的方法论来说，要处理好事务性内容（如时间的分配、与导师的交流沟通等）。另外，要学会从“凭什么不给我”的思考方式转变为“为什么要给我”，保证科研更高效地开展。其次，科研不是单一目标导向，不要怕失败，换个角度思考问题，或许会形成新的研究逻辑闭环，历史上已经有很多这样的例子，对于论文也是同样的道理。对于像我这样的、刚进入科研职业生涯的“伪年轻人”来说，只能讲一点点心得：我觉得不管是走讲师路线，还是预聘制路线，重中之重仍然是修炼好“内功”，从如何满足国家需求的角度，多思考底层技术，构建自己独特的技术体系。同时要保持开放的心态，互相合作，互相团结，互相扶持，多交流往往会达到事半功倍的效果。参考资料：Lindsay Ackerman et al. IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial. Nature Medicine（2023）推荐阅读标新生物杨小宝：突破制药边界，蛋白降解剂前景无限本导基因蔡宇伽：基因编辑疗法的“终极目标”——体内编辑圣诺医药陆阳：RNAi疗法逆势而上，实体瘤是下一个高地医药魔方Pro新靶点新技术新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。