预约演示

FDA对“CAR-T相关恶性肿瘤”发起调查

2023-11-30

细胞疗法免疫疗法ASH会议

11月28日，FDA宣布，由于收到了相关报道，它正在调查所有在美上市CAR-T疗法患者中出现恶性肿瘤的情况。据Endpoints消息，FDA已经收到了19份来自临床试验和上市后不良事件数据的报告，可以确定T细胞恶性肿瘤的风险适用于使用该类几种产品治疗的患者中。（下图为Fierce通过FDA的FAERS数据库得到的部分数据）来源：Source: William Blair, FDA FAERS database, Fierce Biotech此次调查将涵盖目前所有在美已上市CAR-T疗法，包括强生/传奇的carvykti（BCMA ）百时美施贵宝的Breyanzi（CD19）和Abecma（BCMA），诺华的Kymriah（CD19）吉利德的Tecartus（CD19）和Yescarta（CD19）。几家公司的回应根据BioSpace报道，几家相关公司的发言人相继对此事件发表了回复，几乎都阐述了同一个事实：CAR-T治疗与T细胞肿瘤之间没有直接因果关系，且会配合FDA的调查。而关键在于治疗人数基数和19名患者之间的比率，从吉利德旗下凯特制药的发言人所述：迄今为止，Tecartus和Yescarta已在临床试验和商业环境中治疗了17700名患者。强生方面表示全球已有超过2000名患者接受了Carvykti治疗，BMS声称Abecma和Breyanzi在临床和商业环境中治疗了超过4700名患者。从已披露的数据来看，至少可以证明这发病比率确实不太高，相较于19人发病，至少超过2万人的数据集使得发病率可能在百分之一到千分之一的样子，也没有建立什么直接的因果关系。虽然没有什么直接的因果证据表明目前已上市的CAR-T能够导致T细胞恶性肿瘤，但从T细胞恶性肿瘤这一较为罕见的癌种的病因来看其实可以找到一定端倪。CAR-T和T细胞肿瘤之间或许真存在一定关系？或许是CAR-T引起的病毒再激活T细胞恶性肿瘤中主要见于T细胞的淋巴瘤和白血病，淋巴瘤和白血病之中，又以淋巴瘤更为见多。通常而言，诱发T细胞淋巴瘤的除了物理因素和化学因素这两类并非可能经常接触到的问题之外，病毒感染和免疫问题都是诱因。免疫问题中，长期应用化疗本身就可以导致T细胞淋巴瘤，而考虑到由于接受CAR-T治疗的患者本身都是较为末线的治疗，几乎都应用过化疗，而且在接受CAR-T治疗前还需要进行清除淋巴细胞的化疗，因此CAR-T治疗患者中出现了T细胞肿瘤确实不能严格归因到CAR-T上，也可能和清淋化疗相关。另外一个病毒感染的问题确实可能来源于CAR-T引发的病毒再激活，近期发表的文献表明在婴幼儿阶段感染的人类疱疹病毒6型（HHV-6）会因为CAR-T而被再激活。大约有十分之一的患者在输注CAR-T细胞后会检测到人类疱疹病毒6型（HHV-6）病毒血症，输注CAR-T细胞到首次检测呈阳性的中位时间为21天。有趣的是，在T细胞肿瘤相关的CAR-T疗法中，能够观察到爱泼斯坦巴尔病毒的激活，患者会出现同属于疱疹病毒的爱泼斯坦巴尔病毒血症，而爱泼斯坦巴尔病毒公认的致癌关键因素，也是T细胞淋巴瘤的关键致癌因素，因此在CAR-T治疗T细胞肿瘤时还需要针对爱泼斯坦巴尔病毒血症设置紧急的临床处理方式。以前CAR-T主要面临的问题是CRS和神经毒性，现在出现的T细胞肿瘤问题，可能使得临床处理上对于类似的病毒再激活等次要问题更为重视。总结总的来说，CAR-T的收益目前仍然大于风险，此次虽然出现了类似隐忧，并没有否定CAR-T本身。可以期望的是，依靠临床的应对处理可以有效减少出现这类风险的担忧。毕竟T细胞相关恶性肿瘤，虽然罕见，却也是CAR-T的盲区，几乎没有什么化疗以外的额外治疗手段。参考来源：Caleb A. Lareau et al, Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06704-2Mamonkin M, Mukherjee M, Srinivasan M, Sharma S, Gomes-Silva D, Mo F, Krenciute G, Orange JS, Brenner MK. Reversible Transgene Expression Reduces Fratricide and Permits 4-1BB Costimulation of CAR T Cells Directed to T-cell Malignancies. Cancer Immunol Res. 2018 Jan;6(1):47-58. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0126. Epub 2017 Oct 27. PMID: 29079655; PMCID: PMC5963729.https://www.prnewswire.com/news-releases/march-biosciences-awarded-13-4-million-by-cprit-to-advance-its-cd5-car-t-therapy-for-t-cell-lymphoma-in-phase-2-trials-301991941.htmlhttps://doi.org/10.3389/fonc.2019.00126https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219863?0=n&1=u&2=l&3=lDai Z, Mu W, Zhao Y, Cheng J, Lin H, Ouyang K, Jia X, Liu J, Wei Q, Wang M, Liu C, Tan T, Zhou J. T cells expressing CD5/CD7 bispecific chimeric antigen receptors with fully human heavy-chain-only domains mitigate tumor antigen escape. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 25;7(1):85. doi: 10.1038/s41392-022-00898-z. PMID: 35332132; PMCID: PMC8948246.https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologoushttps://www.biospace.com/article/fda-delays-decision-on-bms-2seventy-bio-s-push-for-earlier-line-abecma/https://endpts.com/fda-opens-review-of-car-t-safety-after-identifying-19-cases-of-post-treatment-blood-cancer/