当“研发黑洞”现曙光

2024-04-13

临床3期临床2期申请上市临床申请

随着全球老年化的加剧，越来越多家庭面临一种“毁灭性疾病”——阿尔茨海默病（俗称老年痴呆症），哪怕你是总统，带来的影响程度也是“毁灭”级的。据公开资料显示，美国前总统里根在1994年被确诊患上老年痴呆，刚开始他经常锻炼、散步、看书。但随着病情的不断加重，里根总统渐渐无法说话、步行，不能自己吃饭，甚至认不出自己的亲人。20年前，没有药可以治愈阿尔茨海默病，20年后的今天，老年痴呆药物进展如何？01药物研发屡败屡战老年痴呆的发病机制到目前为止仍不明确，国际巨头药物研发屡屡折戟，例如2002年，礼来的Solanezumab在轻度和中度老年痴呆患者中进行3期临床试验，其数据显示，未能改善患者的记忆力及认知功能，尽管礼来2013年重新尝试Solanezumab，但仍以失败告终。因此，老年痴呆的药物研发又被称为“研发黑洞”。目前，业内认可的机制包括β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积、Tau蛋白磷酸化、胆碱能损伤等假说，而Aβ的生成和清除失衡被普遍认为与阿尔茨海默病进展相关，也成为相关药物研发的一大方向。与2002年礼来的失败不同，同年，由德国梅尔兹茨和Forest Laboratories LLC公司开发的盐酸美金刚，作为当时唯一可用于治疗中至重度老年痴呆药物，一经问世，就担当起抗老年痴呆的重任，此后近20年间，再无新药与其争锋（注：本文仅讨论创新化药和创新生物药，不包含中药）。直到2019年，中国创新药甘露特纳胶囊的成功上市，像一个冲锋号，在这座沉寂已久的山上吹响。图1 常见老年痴呆治疗上市创新药一览数据来源：药智数据，药智咨询整理随后每隔2年就有一款创新药上市，且在治疗老年痴呆的疗效和安全性上不断提高，比如，2023年上市的伦卡奈单抗（Lecanemab），成为历史上首个完全获批用于老年痴呆治疗的Aβ靶向药物，能使早期老年痴呆患者的认知和功能下降速度减缓27%，这为老年痴呆的治疗带来了全新的研发思路。图2 伦卡奈单抗的III期临床试验CDR-SB分数统计图片来源：参考来源202国内冲锋号已吹响近20年来，国内老年痴呆药物获得突破性进展，2款创新药上市，30款产品处于研发阶段、27家企业布局，处于NDA阶段1个。其余37%的管线处于II期临床（11个管线，8家企业），III期临床4个（4家企业），I期临床5个，IND阶段7个，临床前研究2个。在研管线进展最快的，当属礼来的Aβ靶向创新药“Donanemab”，根据公开资料显示，其III期临床实验终点数据表明可将部分早期老年痴呆患者认知下降延缓35%，比同样的Aβ靶向药伦卡奈单抗的27%往前推进了8%，有望今年在中国获批上市！国内本土企业管线中进展较快的，当属通化金马的乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂：“琥珀八氢氨吖啶片”。据企业披露，琥珀八氢氨吖啶片临床Ⅲ期的“试验达到主要临床试验终点，与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义，P<0.001”，引起市场的高度关注，通化金马的股票也曾因此屡屡涨停，但没有具体表述评定量表的分数变化数据公示，通化金马的“琥珀八氢氨吖啶片”能否在今年完成NDA申报、成功上市是老年痴呆领域时刻关注的重点事件。同样处于临床III期的由罗氏研发的冈特奈卢单抗（Gantenerumab，RG1450）属于皮下给药的抗β淀粉样蛋白抗体疗法，如最终获批上市，冈特奈卢单抗将是FDA批准的第一个可皮下给药的治疗阿尔茨海默病抗体药物，具有居家给药潜力。但冈特奈卢单抗曾被两次终止，这一次经过改良的冈特奈卢单抗，是否能具有更好的疗效和安全性，还留有悬念。随着治疗老年痴呆新靶点的发现，“大热的减肥神药”司美格鲁肽也加入老年痴呆的适应症研究行列，目前已经进入临床III期研究，其临床研究结果值得期待。此外干细胞等创新诊疗阿尔茨海默症也陆续开启临床研究。表1 中国老年痴呆药物管线（部分）数据来源：药智数据企业版——药品注册与受理数据库，药智咨询整理目前，除甘露特纳外，国内一线老年痴呆治疗药品均为仿制药。从医院端销售数据来看，2020-2021年可能是受到疫情的影响，整体市场规模下滑。2022年市场逐渐回暖，2023年同比增长36%，销售规模达到历史最高点，预计2024年市场规模将持续增长。值得注意的是，中国加兰他敏市场在2022-2023年迎来爆发式增长，2023年同比增长121%。其中，主要以氢溴酸加兰他敏注射液为主导（占比91.65%）为主（氢溴酸加兰他敏片、氢溴酸加兰他敏分散片、氢溴酸加兰他敏缓释片），2023年同比增长135%（注：阿度努单抗暂未在我国上市，仑卡奈单抗上市不久，暂无销售数据）图3 老年痴呆类主要治疗药品上市后医院端销售额统计注：按有效成分统计；单位：亿元数据来源：药智数据企业版——医院销售数据库，药智咨询整理03核医学赋能诊断目前，老年痴呆早期诊断和发现的需求市场巨大，国家在《“十四五“大型医用设备配置规划》中要求2025年PET/CT达到三甲医院全覆盖，核医学行业将迎来更快速的发展。在核医学行业的赋能下，中国PET-CT配置量增加以及老年痴呆相关影像示踪剂研发上市将驱动国内老年痴呆早期PET-CT诊断市场增长。我国老年痴呆相关影像示踪剂布局企业仅4家，先通医药和东诚药业以仿制药为主，新旭生技和中国同辐射则从创新药上补齐国内缺口。表2 全球老年痴呆相关影像示踪剂布局一览数据来源：药智数据，药智咨询整理老年痴呆药物投融资方面，全球范围内，近一年老年痴呆领域的医药交易发生9起，大部分均未披露交易金额，但仅从披露的一家来看，达到25.66亿元人名币，交易金额巨大。表3 近1年全球老年痴呆药物领域交易（部分）数据来源：药智数据，药智咨询整理04小结老年痴呆创新药仍是高景气赛道，新方向例如Aβ靶向的Donanemab等有多个研发管线进展顺利，且在核医学行业的赋能下，老年痴呆早期诊断也越精准，相信治愈“毁灭性疾病”老年痴呆，不再遥不可及。参考资料：1.Prevalence,risk factors,and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China:a cross-sectional study[J].The Lancet.Public health,2020,5(12):e661-e671.2.B.-S.,Zeng,et al.Lecanemab in Early Alzheimer's Disease[J].The New England journal of medicine,2023.3.《2023中国阿尔茨海默病数据与防控策略》、国家疾病预防控制中心、世界卫生组织、阿尔茨海默病防治协会网声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！阅读原文，是受欢迎的文章哦