JAMA丨张力团队为肺癌患者带来免疫治疗新方案

2024-07-24

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ASCO会议临床结果临床3期免疫疗法

2024年5月31日，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的III期HARMONi-A（AK112-301）研究期中分析结果被2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）收录为口头报告，由张力教授在ASCO会上做口头报告。研究结果同步被国际顶尖权威期刊《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association, JAMA）在线发表（点击文末阅读原文查看）。 HARMONi-A研究是首个比较了依沃西单抗联合化疗与单独化疗在EGFR-TKI EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性nsq-NSCLC疗效的双盲、安慰剂对照、随机的III期研究。“依沃西单抗联合化疗”突破EGFR-TKI EGFR-TKI治疗后耐药的临床困境，为EGFR-TKI EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者带来全新的标准治疗方案。HARMONi-A研究也彰显了“中国学者+本土新药”组合的强劲实力，是国际学术界对国产首创双抗新药方案的认可。本文的通讯作者是中山大学肿瘤防治中心张力教授，共同第一作者包括中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、赵媛媛主任医师、黄岩主任医师等。 EGFR-TKI EGFR-TKI是EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线治疗，但获得性耐药不可避免。目前临床上EGFR-TKI EGFR-TKI尤其是第三代TKI治疗进展患者，最佳的治疗选择仍然有限。 2021年11月，张力教授牵头的III期HARMONi-A研究在中国启动，全国55个研究中心共纳入322例EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌，随机（1:1）接受依沃西单抗（n=161）或安慰剂（n=161）联合培美曲塞+卡铂Q3W 4个周期治疗，随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。主要终点是根据RECISTv1.1标准由独立放射学评审委员会（IRRC）评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。经过近3年的多中心双盲、安慰剂对照、随机的III期研究，HARMONi-A研究呈现出令业界惊喜的结果。创纪录：延长无进展生存期，疾病进展或死亡风险降低54% 截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月，期中分析结果显示，依沃西单抗联合方案相比化疗可显著延长患者无进展生存期（PFS）（7.06个月vs 4.8个月，HR=0.46，95% CI 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险达54%。依沃西单抗联合化疗在3个月（94.7%对69.7%）、6个月（55.4%对33.1%）和9个月（37.9%对18.3%）的无进展生存期率均高于单独化疗。亚组分析显示，几乎所有预设亚组都观察到与总人群一致的无进展生存期获益，并具有显著统计学意义。在接受第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗失败（HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66）、基线有脑转移（HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73）、EGFR突变为19号外显子缺失（HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73）以及T790M突变阳性（HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54）的患者亚组中，依沃西单抗联合方案均显示出无进展生存期获益优势。意向治疗人群（ITT）的无进展生存期脑转移患者的无进展生存期不伴有脑转移患者的无进展生存期 HARMONi-A方案的获益优势传福音：缓解率更高，长期获益趋势明显依沃西单抗联合化疗对比化疗组的客观缓解率（ORR）为50.6%（95% CI 42.6-58.6）和35.4%（95% CI 28.0-43.3）。截至2023年12月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位总生存期为17.1个月，对照组中位生存期为14.5个月，降低死亡风险20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析显示，依沃西单抗联合方案组观察到生存期有明显延长趋势，降低死亡风险23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。 OS生存曲线图研究结果表明，HARMONi-A方案整体安全可控，两组间常见不良反应发生率无明显差异。两组的治疗期间出现的不良反应（TEAE）发生率分别为61.5%和49.1%，其中最常见的为化疗相关不良事件。≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为6.2%和2.5%；≥3级VEGF相关不良事件发生率为3.1%和2.5%。领风向：彰显中国学者在肿瘤免疫治疗领域的引领地位目前第三代TKI在全球大多数地区已成为EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准治疗。根据当前《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，第三代TKI治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双重化疗。 HARMONi-A方案显著改善了EGFR-TKI EGFR-TKI经治后非小细胞肺癌患者的无进展生存期，且具有可耐受的安全性。研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗，依沃西单抗联合治疗组和化疗组分别有86.3%和85.1%，脑转移患者分别有21.7%和23.0%。依沃西单抗联合化疗显著改善了意向治疗人群的无进展生存期。亚组分析还显示，在接受第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗的患者中，无论是在一线治疗还是二线治疗中使用依沃西联合化疗，均显著改善了无进展生存期。 2024年5月，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性nsq-NSCLC被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。同时，依沃西单抗联合化疗用于经第三代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心III期HARMONi研究已经在高效开展中，这项来自中国自主研发的创新方案有望改写全球EGFR-TKI EGFR-TKI耐药的EGFR突变nsq-NSCLC的治疗格局，彰显了中国学者在肿瘤免疫治疗临床研究领域的引领地位。文：方文峰来源：中山大学肿瘤防治中心往期推荐临床进展史无前例！康方依沃西单药对比帕博利珠1L治疗PD-L1阳性NSCLC PD-L1阳性NSCLC的III期临床获决定性胜出阳性结果产品动态依达方®首批发货成功！全国晚期肺癌患者迎来全球最新解决方案产品动态康方生物派安普利单抗≥3L治疗鼻咽癌获批上市产品动态康方生物双抗卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌全人群的sNDA获CDE受理企业运营康方湾区科技园竣工启用，康方生物发展再添强劲引擎产品动态康方生物卡度尼利联合方案一线治疗晚期胃癌的上市申请获NMPA受理产品动态 1L鼻咽癌NDA获受理 | 康方派安普利单抗（PD-1）适应症拓展再进一步临床进展康方生物古莫奇单抗（IL-17）治疗中重度斑块型银屑病Ⅲ期研究达到全部疗效终点企业运营康方生物上海全球研发中心启动建设：创新全球化战略再提速临床进展康方生物 CD47单抗 CD47单抗美国临床获批开展产品动态首个国产新药IL-12/IL-23单抗报产！康方生物依若奇单抗NDA获NMPA受理临床进展依沃西国际多中心注册性III期研究HARMONi-3中国启动：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗1L治疗sq-NSCLC 临床进展依沃西联合化疗对比替雷利珠联合化疗一线治疗sq-NSCLC III期临床试验完成首例给药产品动态康方生物伊努西（PCSK9单抗）两项适应症上市申请获NMPA受理产品动态康方生物派安普利单抗获批一线sq-NSCLC适应症获批上市产品动态高达50亿美金！康方生物与Summit就PD-1/VEGF双抗依沃西达成合作和许可协议产品动态全球首个肿瘤免疫治疗双抗——开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利）获批上市