礼来AD新药全票通过背后，Aβ假说遭质疑

2024-06-12

临床3期临床2期临床结果上市批准临床成功

关注并星标CPHI制药在线 6月10日，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）就礼来的Donanemab用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）的生物制品许可申请（BLA）召开的会议结果出炉。委员会以11:0的票数一致赞同Donanemab的有效性，且一致认为其获益大于风险，并认可试验数据显示的Donanemab对早期记忆丧失的患者有效。穿过荆棘，Donanemab迎来胜利曙光 Donanemab是礼来研发的一款新一代Aβ单抗，可与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。此次PCNS的讨论，主要基于礼来 III 期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的结论。这是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在评估Donanemab在早期症状性AD患者中的有效性和安全性。结果显示，在主要分析人群（低/中tau蛋白水平，n=1182，tau蛋白即AD进展的生物标志物）中，Donanemab组患者的iADRS评分(评估患者的认知能力和生活自理能力)和CDR-SB评分（临床痴呆评定量表，评估患者的认知能力）的下降速度分别减缓了35%和36%；并且近一半受试者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为CDR-SB评分没有下降），而安慰剂组这一比例为29%。在总体人群（n=1736）中，与安慰剂组相比，Donanemab组患者的iADRS评分和CDR-SB评分的下降速度分别减缓了22%和29%。安全性方面，Ddonanemab组有24%患者出现淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E），6%患者出现有症状的ARIA-E；Donanemab组有31.4%患者出现脑微出血和浅表铁质沉积（ARIA-H），安慰剂组为13.6%。值得一提的是，无论ARIA-E和ARIA-H有无临床症状，均有致命风险。因此，对于ARIA高危人群，比如具有APOE4遗传标记的人，礼来建议进行更密切的监测。但是对于一般的AD患者来说，委员会认为，donanemab治疗的益处大于风险。一致性的投票结果，增加了donanemab获批上市的可能性。FDA通常在咨询委员会召开后1-2个月做出监管决定，如果获得批准，donanemab将成为美国市场上第二种治疗AD的药物（第一种为渤健/卫材的Leqembi）。值得一提的是，donanemab一路走来十分坎坷。2021年10月，礼来曾基于II 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ的结果，向FDA递交donanemab用于早期阿尔茨海默病加速批准的上市申请，该试验评估了donanemab 在早期症状性AD患者中的安全性、耐受性和有效性。不过2023 年 1 月，FDA 以患者数量不足的原因，发出了CRL。FDA称提交临床试验中提供的至少 12 个月药物暴露数据的患者数量有限，要求礼来公司提供至少100名接受了至少 12 个月的持续donanemab治疗的患者的数据。在礼来完成了III 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ 2后，于2023年5月再次递交上市申请，FDA原计划在今年第一季度对该上市申请做出决定，然而由于需要深入讨论 donanemab的几个核心问题，FDA决定召开专门委员会会议。此次一致性投票结果，是donanemab取得的又一大重磅进展，意味着donanemab 在将来的上市审批或许会有较好的前景，FDA 将于今年晚些时候做出决定。 Donanemab柳暗花明背后，Aβ蛋白假说遭质疑 AD作为一种难治的中枢神经系统疾病，已是目前照护成本最高昂、负担最重的疾病之一。由于AD致病机理复杂，多年来，这一领域药物研发折戟者众多。如辉瑞的Bapineuzumab、Mitsubishi Tanabe Pharma的Encenicline、TauRx的TRx0237、默沙东的Verubecestat等产品均折戟于此。直到2021年，渤健的Aducanumab被FDA加速批准上市，但后因有效性及安全性相关问题商业化失败。2023年1月，渤健/卫材的Lecanemab（仑卡奈单抗，商品名：Leqembi）获FDA加速批准上市，打破了AD领域长达十几年的沉寂。未来，若Donanemab顺利获得批准，其将与Lecanemab形成直接的市场竞争态势。值得一提的是，两款产品均属于Aβ（β-淀粉样蛋白）假说流派，这是目前AD领域的主流理论，其认为AD的形成过程为：淀粉样前体蛋白（APP）经酶异常切割形成Aβ，Aβ过量产生或清除不足，则聚集形成寡聚体，寡聚体进一步发展为原纤维，最终形成淀粉样斑块，该斑块具有一定毒性，影响神经细胞正常功能，最终致使AD形成。 Aβ假说虽是AD领域的主流理论，但也一直遭受质疑。就在6月5日，Science 发布重磅新闻：阿尔兹海默病发病机制领域的奠基性研究涉嫌图像造假。这一调查经历两年后，论文通讯作者终于承认论文图像涉嫌造假，并同意撤稿，目前该研究已被引用近 2500 次，是目前撤稿前被引用最高的论文，可以说这篇奠基性论文将大部分AD的研究引向这一方向。具体来说，论文中介绍了一种可以溶解在体液中的 Aβ 亚型：Aβ*56，与其他寡聚物相比，Aβ*56的分子量相对较大。研究人员分离了Aβ*56并将其注射到健康小鼠体内，之后，健康小鼠回忆简单、以前学过的信息的能力急剧下降。这一发现让科学界沸腾不已，这是首次将Aβ蛋白中的某项物质直接与AD联系起来。然而不少业界大咖在尝试在人体中寻找Aβ*56时，大都失败了。反复的失败，让科学家开始质疑这篇论文的真实性。2022年7月，science杂志发表了一篇调查报告，直指该研究涉嫌造假。报告提及，研究者在论文中发现了明显被修改或重复的图像。然而直到今年，该研究通讯作者才承认论文图片造假事实。多年来，它究竟影响了多少人相信和投入 β 淀粉样蛋白斑块研究，不得而知。不过也有人指出，Aβ*56只是Aβ蛋白中的一种，不能因Aβ*56研究造假而全盘否定Aβ假说。而且两款Aβ机制药物的临床试验成功起码部分地支持了Aβ假说。据世界卫生组织《2023年世界社会报告》数据显示，截至2018年全球约3310万人患有阿尔茨海默症，2050年这一数字将增至2.42亿。然而1998-2017 年，AD药物的研发成功率仅有2.7%。强劲的临床需求与"贫瘠"的获批药物形成强烈反差，因此不少药企在这一大蓝海赛道前赴后继。聚焦国内，先声药业、恒瑞医药、喜鹊医药、康缘药业等均有布局，未来谁将研发出开创性的药物，阿尔茨海默病市场在等一个答案。参考来源： 1.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-public-participation-information-june-10-2024-meeting-peripheral-and-central-nervous-system#event-materials. 2.AAIC 2023 - Acumen's new amyloid approach impresses，Evaluate Vantage AAIC 2023 News Highlights，AAIC. 【企业推荐】【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~