ADC闪耀2024 ASCO，“雪藏”的LIV-1靶点还有未来吗？

2024-06-25

关注并星标CPHI制药在线 LIV-1，又称SLC39A6或ZIP6，属于锌转运蛋白SLC39A家族。SLC39A家族被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质，具有锌离子吸收（influx）摄取功能。该家族包含14个成员，可分为4个亚家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。而锌离子在信号转导、基因表达、减数分裂、免疫功能、凋亡控制和细胞周期进程等生命活动中发挥重要作用。关于LIV-1 LIV-1蛋白包括6-8个跨膜域，氨基和羧基末端均位于细胞外或囊泡内，其中第3和4跨膜域间存在富含组氨酸的结构域，该区域具有结合锌离子的功能，并具有金属蛋白酶活性。LIV-1主要功能是将锌离子从细胞外转移至细胞内，并且是酶、转录因子和信号分子发挥作用机制中的关键蛋白。 LIV-1在组织的表达具有异质性，主要表达在激素控制组织中，且表达对雌激素水平敏感。LIV-1最早作为雌激素调节基因被发现存在于淋巴结累及的乳腺癌中，近年来研究发现其在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达，但在正常组织有限表达。LIV-1在不同肿瘤中的表达率不同，文献显示其在乳腺癌中表达率达93%，黑色素瘤中表达率为82%，前列腺癌中表达率为72%，卵巢癌中为48%，子宫癌中为30%，肺癌中为10%。作为肿瘤相关的潜力分子，LIV-1在肿瘤发生过程的分子机制复杂，有待进一步阐明。信号转导及转录激活因子３（STAT3）和锌指蛋白（Snail）是上皮间质转化（EMT）通路的主要标志物。LIV-1是STAT3的下游靶基因，促进锌指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低与细胞黏附有关的基因表达，在上皮细胞转化为间质细胞的过程中起重要作用。因此，LIV-1可通过影响Snail表达，调节细胞分化过程。但在不同肿瘤中，LIV-1的作用机制有所不同。研究发现，在乳腺癌中，LIV-1运输锌离子进入细胞，会抑制GSK3β的活性，失活的GSK3β不能磷酸化Snail，使Snail留在核内抑制细胞交联基因E-cadherin的转录，促进细胞迁移。在食管鳞癌中，LIV-1是STAT3的下游靶基因，LIV-1通过调控Snail2基因，参与食管鳞癌的EMT过程。此外，研究发现，肿瘤微环境中LIV-1的表达会被例如EGF、IGF-1等生长因子所激活。在前列腺肿瘤细胞系中，LIV-1过表达会引起EGFR磷酸化和ERK磷酸化，其下游信号可诱导细胞的迁移和入侵行为。在食管癌中，过表达LIV-1的细胞，可激活AKT和ERK通路，调节MMP1、MMP3、MYC和SLUG表达。 LIV-1靶点进展 LIV-1被认为是肿瘤药研发的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出几款药物，如Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A，Seagen）、BRY812（博锐生物）、HLX41（复宏汉霖），其中Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）进展最快，目前已进入2期临床。 Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen开发的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1单抗SLC39A6和Seagen经典的mc-VC-MMAE偶联而出，DAR值为4。Ladiratuzumab vedotin被开发用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）等实体瘤，2021年ESMO年会公布的临床1/2期研究数据显示：ladiratuzumab vedotin每周一次给药治疗安全性可控，且有初步抗肿瘤活性，二线治疗29例转移性TNBC的ORR为28%；另一项1b/2期临床研究数据显示：ladiratuzumab vedotin联合帕博利珠单抗治疗TNBC的ORR为35%，且对初诊时即为IV期或此前接受过辅助/新辅助治疗的患者均能诱导缓解。 2020年9月，Seagen与默沙东达成2项新的肿瘤学战略合作，其中包括ladiratuzumab vedotin方面签订的总价值42亿美元的合作。然而，由于TNBC领域竞争激烈，新疗法的出现导致药物开发需要达到更高的疗效阈值，2023年默沙东在发布2023H1财报时宣布降低开发ladiratuzumab vedotin的优先级。 BRY812是国内首款获批临床的LIV-1靶向ADC，其采用博锐生物CysLink不可逆化学偶联技术平台和高度稳定的连接子，将LIV-1靶向抗体与小分子毒素偶联。BRY812可识别肿瘤细胞表面过表达的LIV-1，并与其结合，ADC-靶点复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞溶酶体内，释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。2023年7月，BRY812在国内获批临床，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。临床前研究显示：BRY812具有明显的肿瘤生长抑制效果，具备潜在同类最佳的抗肿瘤活性，相比于其他同类药物具有更稳定的循环稳定性，能在肿瘤中有效释放载荷的同时增强ADC循环稳定性，显著减少毒素的脱落和交换，具有良好的安全性及更优的治疗窗。此外，BRY812能够诱导免疫原性细胞死亡（ICD），增强 PD(L)-1 等免疫疗法的抗肿瘤作用。总结 ADC是目前研发非常火热的一条赛道，在今年ASCO大会上更是大放异彩。但相较于HER2、TROP2、Nectin-4等热门靶点，LIV-1进展相对较慢，且在研药物较少，进展较快的ladiratuzumab vedotin治疗TNBC的临床试验数据并不很亮眼。我国药企在LIV-1领域也有布局，但鉴于该靶点进展状况，研发失败的风险还是挺高的。不过，总有人要做第一个吃螃蟹的人，期待LIV-1靶点可以早日迎来重大突破。【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~