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ADC闪耀2024 ASCO,“雪藏”的LIV-1靶点还有未来吗?
2024-06-25
·
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LIV-1
,又称
SLC39A6
或
ZIP6
,属于锌转运蛋白SLC39A家族。SLC39A家族被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质,具有锌离子吸收(influx)摄取功能。该家族包含14个成员,可分为4个亚家族,即ZIP-I(
ZIP9
)、ZIP-II(ZIP1-3)、gufA(
ZIP11
)和 LIV-1(ZIP4-8,
ZIP10
,ZIP12-14)。而锌离子在信号转导、基因表达、减数分裂、免疫功能、凋亡控制和细胞周期进程等生命活动中发挥重要作用。 关于LIV-1 LIV-1蛋白包括6-8个跨膜域,氨基和羧基末端均位于细胞外或囊泡内,其中第3和4跨膜域间存在富含组氨酸的结构域,该区域具有结合锌离子的功能,并具有
金属蛋白酶
活性。LIV-1主要功能是将锌离子从细胞外转移至细胞内,并且是酶、转录因子和信号分子发挥作用机制中的关键蛋白。
LIV-1
在组织的表达具有异质性,主要表达在激素控制组织中,且表达对雌激素水平敏感。
LIV-1
最早作为雌激素调节基因被发现存在于淋巴结累及的
乳腺癌
中,近年来研究发现其在
乳腺癌
、
前列腺癌
、
胰腺癌
、
宫颈癌
和
肝癌
等多种
肿瘤
细胞中高表达,但在正常组织有限表达。
LIV-1
在不同
肿瘤
中的表达率不同,文献显示其在
乳腺癌
中表达率达93%,
黑色素瘤
中表达率为82%,
前列腺癌
中表达率为72%,
卵巢癌
中为48%,
子宫癌
中为30%,
肺癌
中为10%。 作为
肿瘤
相关的潜力分子,LIV-1在
肿瘤
发生过程的分子机制复杂,有待进一步阐明。
信号转导及转录激活因子3(STAT3)
和
锌指蛋白(Snail)
是上皮间质转化(EMT)通路的主要标志物。
LIV-1
是
STAT3
的下游靶基因,促进锌指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低与细胞黏附有关的基因表达,在上皮细胞转化为间质细胞的过程中起重要作用。因此,
LIV-1
可通过影响Snail表达,调节细胞分化过程。 但在不同
肿瘤
中,LIV-1的作用机制有所不同。研究发现,在
乳腺癌
中,LIV-1运输锌离子进入细胞,会抑制GSK3β的活性,失活的GSK3β不能磷酸化Snail,使Snail留在核内抑制细胞交联基因E-cadherin的转录,促进细胞迁移。在
食管鳞癌
中,
LIV-1
是
STAT3
的下游靶基因,
LIV-1
通过调控
Snail2
基因,参与
食管鳞癌
的EMT过程 。 此外,研究发现,
肿瘤
微环境中LIV-1的表达会被例如
EGF
、
IGF-1
等生长因子所激活。在
前列腺肿瘤
细胞系中,LIV-1过表达会引起
EGFR
磷酸化和
ERK
磷酸化,其下游信号可诱导细胞的迁移和入侵行为 。在
食管癌
中,过表达LIV-1的细胞,可激活
AKT
和
ERK
通路,调节
MMP1
、
MMP3
、
MYC
和
SLUG
表达。 LIV-1靶点进展
LIV-1
被认为是
肿瘤
药研发的潜力靶点,目前全球药企针对该靶点已开发出几款药物,如
Ladiratuzumab vedotin
(SGN-LIV1A,Seagen)、
BRY812
(
博锐生物
)、
HLX41
(
复宏汉霖
),其中
Ladiratuzumab vedotin(SGN-LIV1A)
进展最快,目前已进入2期临床。
Ladiratuzumab vedotin(SGN-LIV1A)
是
Seagen
开发的一款ADC,由LIV1靶向人源化IgG1单抗
SLC39A6
和Seagen经典的
mc-VC-MMAE
偶联而出,DAR值为4。
Ladiratuzumab vedotin
被开发用于治疗
三阴性乳腺癌(TNBC)
等
实体瘤
,2021年ESMO年会公布的临床1/2期研究数据显示:
ladiratuzumab vedotin
每周一次给药治疗安全性可控,且有初步抗
肿瘤
活性,二线治疗29例转移性TNBC的ORR为28%;另一项1b/2期临床研究数据显示:
ladiratuzumab vedotin
联合
帕博利珠单抗
治疗TNBC的ORR为35%,且对初诊时即为IV期或此前接受过辅助/新辅助治疗的患者均能诱导缓解。 2020年9月,
Seagen
与
默沙东
达成2项新的肿瘤学战略合作,其中包括
ladiratuzumab vedotin
方面签订的总价值42亿美元的合作。然而,由于TNBC领域竞争激烈,新疗法的出现导致药物开发需要达到更高的疗效阈值,2023年
默沙东
在发布2023H1财报时宣布降低开发
ladiratuzumab vedotin
的优先级。
BRY812
是国内首款获批临床的
LIV-1
靶向ADC,其采用
博锐生物
CysLink不可逆化学偶联技术平台和高度稳定的连接子,将
LIV-1
靶向抗体与小分子毒素偶联。
BRY812
可识别
肿瘤
细胞表面过表达的LIV-1,并与其结合,ADC-靶点复合物通过内吞作用进入
肿瘤
细胞溶酶体内,释放小分子毒素杀伤
肿瘤
细胞。2023年7月,
BRY812
在国内获批临床,拟用于治疗
晚期恶性肿瘤
。 临床前研究显示:
BRY812
具有明显的
肿瘤
生长抑制效果,具备潜在同类最佳的抗
肿瘤
活性,相比于其他同类药物具有更稳定的循环稳定性,能在
肿瘤
中有效释放载荷的同时增强ADC循环稳定性,显著减少毒素的脱落和交换,具有良好的安全性及更优的治疗窗。此外,
BRY812
能够诱导免疫原性细胞死亡(ICD),增强 PD(L)-1 等免疫疗法的抗
肿瘤
作用。 总结 ADC是目前研发非常火热的一条赛道,在今年ASCO大会上更是大放异彩。但相较于
HER2
、
TROP2
、
Nectin-4
等热门靶点,LIV-1进展相对较慢,且在研药物较少,进展较快的
ladiratuzumab vedotin
治疗TNBC的临床试验数据并不很亮眼。我国药企在LIV-1领域也有布局,但鉴于该靶点进展状况,研发失败的风险还是挺高的。不过,总有人要做第一个吃螃蟹的人,期待
LIV-1
靶点可以早日迎来重大突破。 【智药研习社直播预告】 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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