Ixabepilone

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03333 摘要 药物发现是从化合物鉴定到获批上市的多阶段复杂过程。传统上，因数据利用率有限，该过程长期存在效率低、周期长等问题。如今，行业对加速先导化合物的识别提出了更迫切的需求。生物学数据和计算化学领域的一系列创新，正推动药物化学从"试错式"研究转向整体性、系统化的研究范式。以机器学习与深度学习为代表的人工智能技术，已通过加强数据分析和提升预测建模能力，为药物研发带来革命性变化。 天然产物长期以来一直是生物活性化合物的重要来源，许多成功药物均衍生于此。信息科学的进步极大地扩展了天然产物相关数据库的规模，使得利用人工智能对其进行深度挖掘成为可能。将人工智能融入天然产物药物发现，有望显著加速研发进程——其强大的分析能力（包括生成式人工智能在数据合成方面的应用）可为此提供关键支撑。 本文旨在阐明人工智能在天然产物药物发现中的当前应用图景，探讨其优势、局限与未来发展方向，以推动这一重要研究领域的持续进步。 意义（SIGNIFICANCE） 本篇观点文章深入探讨了人工智能在天然产物（NP）药物开发中的作用，展示了诸如从头药物设计（de novo drug design）和药物重定位（drug repurposing）等先进方法的应用。 通过强调数据结构（data architecture）的关键作用，并专注于天然产物药物发现所面临的特定挑战，本文为领域内研究人员提供了具有针对性的深刻见解。 本文提供了前瞻性分析，预判了人工智能整合的未来发展趋势，为下一代天然产物药物发现铺平了道路。 01 引言 药物研发过程是一项繁复、精细、成本高昂、耗时漫长且充满不确定性的工作，其临床成功率仅维持在12%左右[1]。为优化这一流程并降低相关成本，多种创新方法应运而生，其中计算机辅助药物设计便是重要代表。过去三十年间，CADD已成为设计小分子药物的有力工具，与传统高通量筛选方法相比展现出更高的成功率[2]。近年来，人工智能技术的进展显著增强了CADD的数据处理、生成能力、药物重定位功效，以及识别人类难以察觉的复杂数据模式和关联的能力。人工智能与统计分析相融合形成的化学信息学研究，已在药物发现领域取得丰硕成果。 现有文献广泛阐述了AI算法在多个领域的应用与方法，包括从头药物设计、药物重定位、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测、分子性质预测、合成路线规划以及临床试验受试者招募等[3-6]。然而，在药物发现背景下，针对天然产物化学领域的AI应用探索仍明显不足。当前AI研究主要聚焦于合成小分子，而将AI潜力应用于天然产物化学以推动科学进步、发掘新发现，理应获得更多重视[7,8]。在药物发现语境中，天然产物指由植物、动物、微生物等生物体产生的化合物或物质。尽管潜力巨大，但源于天然产物的药物发现仍面临诸多挑战。如图1所示，该过程始于初级和次级代谢物的提取与分离，常采用生物活性导向分离与色谱等技术。随后需借助核磁共振、质谱、X射线晶体学等先进光谱方法进行结构解析。但这些步骤往往耗时费力，例如源自太平洋紫杉的抗癌药物紫杉醇的研发便历时长达30年。 图 1. 天然产物启发药物发现策略概览 该图展示了基于天然产物的药物发现关键流程。从含有初生和次生代谢物的天然原料（植物、动物、微生物）粗提物开始，通过生物活性和毒性研究、组分分离及代谢物鉴定（利用NMR、HPLC-MS、GC-MS等技术，并辅以AI/ML工具增强）。去重复化步骤减少冗余，而靶点解析则利用化学蛋白质组学（如DARTS、CETSA、SPROX）识别分子靶点。作用机制研究（如SAR、通路分析）优化纯化合物，再通过药物化学和可扩展合成进一步优化，最终产出可行的治疗候选药物。 天然产物药物发现的主要挑战包括：生物活性分子可及性有限、分子结构复杂、有潜力化合物产量低下[9-11]。去重复化（即识别已知化合物）虽有助于减少冗余，也凸显了发现新型实体的难度[12,13]。此外，天然产物常存在溶解性低、稳定性差或具毒性等问题，为其临床应用带来障碍[14-16]。天然产物与多蛋白靶点间复杂的相互作用既为多靶点疗法提供机会，也带来脱靶效应的风险[17,18]。 "AI的持续融入有望充分释放天然产物的治疗潜力，推动针对复杂疾病的创新疗法开发。" 技术进步，尤其是人工智能驱动的技术，正在改变天然产物药物发现的格局。AI实现了更快速的化合物筛选、更精确的分子性质预测，并支持从头设计天然产物启发的新药。机器学习技术与先进计算工具助力研究人员突破传统壁垒，更高效地开发天然产物资源。AI的持续融入有望充分释放天然产物的治疗潜力，推动针对复杂疾病的创新疗法开发。 尽管面临挑战，天然产物因其多样化的化学结构与生物活性，历来是新药与治疗剂的重要来源。随着分析与分离技术的进步，科学家已从天然资源中鉴定出多种特异性生物活性分子。通过湿实验室修饰、合成类似物和模拟物对这些化合物进行优化，已催生出许多高效药物。天然产物在治疗难治性疾病方面也显示出潜力，例如用于多发性硬化症的芬戈莫德（图2），其源头可追溯至蝉花中的次级代谢物。 图2. 部分源于天然来源的药物分子结构 重新重视天然产物作为药物发现的灵感来源，将为推动医疗健康带来独特机遇。值得注意的是，在1981年至2006年间FDA批准的药物中，约有50%为天然产物或其合成衍生物[19]。海洋天然产物尤其显示出作为抗癌和抗病毒药物的潜力，已有许多上市药物源自于此[20]。此外，某些可食用藻类已成为抗肥胖物质的潜在来源[21]。 然而，尽管天然产物在药物探索中极具吸引力，但其在药物化学界的受关注程度有所下降，原因涉及可及性（生态可持续性）、合成成本与时间（经济可持续性），以及其分子作用机制常不明确（科学可持续性）等方面的顾虑[22]。该领域还面临一些特有障碍，本文后续将展开详述。 人工智能驱动的信息处理技术结合精密量化指标，在现代科研中发挥着关键作用，既能促进潜在生物活性分子的发现，也能为目标化合物族群提供系统性认知。运用人工智能算法开展的天然产物化学研究正形成研究方法论的范式革新，在化合物高效检测、天然产物化学/治疗类别系统归类、化合物快速提取等应用层面展现出显著优势[23-25]。 本文聚焦人工智能对天然产物药物研发的变革性影响，重点探讨包括从头药物设计与药物重定位在内的前沿方法学。通过批判性审视数据基础在释放人工智能潜能中的核心作用，着重分析去重复化技术与光谱分析领域的重要突破。在阐释人工智能基本原理的基础上，强调稳健数据架构对于融入复杂天然产物药物发现体系的必要性。本文的讨论始终围绕天然产物衍生药物研发特有的挑战与进展，提供前瞻性、系统性的分析，在剖析天然产物资源开发复杂性的同时，精准定位推动从发现迈向开发的核心技术。 需要说明的是，本文不拟深入探讨广义的分子表征技术与通用人工智能框架（这些主题已有大量文献涉及），而是聚焦人工智能在天然产物药物研发中的具体应用与挑战。除直接相关的案例外，一般不涉及合成药物发现范例。本质上，本文旨在为关注人工智能在天然产物药物发现中作用的研究者提供专业参考，通过对"从发现到开发"关键技术的独到解读，揭示这一动态领域持续发展的进展与长期存在的挑战。 02 人工智能：开启药物发现的新纪元 人工智能、机器学习和深度学习是计算机科学领域中相互关联的核心概念，它们共同推动着药物发现的进步。 人工智能致力于通过机器（特别是计算机系统）模拟人类的认知过程，涵盖学习、推理、解决问题、感知、语言理解和决策等方面。其目标是创造能够感知环境并采取行动以实现特定目标的智能实体。AI的应用范围广泛，包括自然语言处理、计算机视觉、机器人与自动化系统等。在药物发现中，AI显著提升了活性预测、构效关系研究和分子设计的能力。例如，AI驱动的分类任务可根据候选药物属性或毒性对分子进行分类，从而快速识别具有理想特性的化合物，直接影响活性预测。回归任务则能预测连续值，如药物效力或对特定蛋白的结合亲和力，这对优化构效关系研究和分子设计至关重要。 机器学习作为AI的一个子集，专注于开发算法和统计模型，使计算机能够从数据中学习并进行预测或决策。ML算法无需显式编程即可随时间提升系统性能。ML技术包括监督学习、无监督学习、半监督学习和强化学习。 图3a概述了药物发现中应用的AI/ML技术，重点展示了支持向量机、神经网络和决策树等具体算法及其在筛选流程不同阶段的应用。这些方法使研究人员能够建立预测模型，从而识别分子结构与生物活性之间的关系，这是构效关系分析的基础。 图3. AI驱动的药物发现策略 (a) 药物发现中应用的AI/ML技术分类，包括监督学习、无监督学习、强化学习与深度学习。图中重点展示了支持向量机、神经网络及决策树等算法，并标注了它们在筛选流程不同阶段的应用（如QSAR建模、生物活性预测）。 (b) 整合机器学习的功能性生物合成基因簇筛选流程。该流程从微生物组数据集中识别疾病相关生物合成基因簇（紫色）开始，纯化相关天然产物（粉色）；通过实验验证确立其疾病相关性（绿色），再经靶向检测评估以开发分子候选药物（橙色）；最终确定用于临床试验的先导化合物（蓝色）。右侧列出了机器学习在各阶段（从预测验证到合成规划）的具体应用。 深度学习是ML的一个分支，侧重于训练具有多层结构的人工神经网络来理解复杂的数据表示。受人类大脑神经元结构与功能的启发，深度学习在图像与语音识别、自动驾驶等领域表现出色。在药物发现中，DL自动识别复杂模式与特征的能力使其在分子设计中极具价值。例如，卷积神经网络在分析分子结构用于构效关系研究和虚拟筛选过程中特别有效，而循环神经网络则在新分子设计中处理序列到序列的学习任务。此外，强化学习算法通过迭代学习和反馈循环优化分子合成路径和化合物设计策略，直接推动了从头药物设计的发展。生成对抗网络通过从现有化学数据中学习生成新化合物，自编码器则有助于分子表示学习，两者对分子设计和构效关系研究至关重要。 自然语言处理与计算机视觉作为人工智能的核心组成部分，在变革天然产物药物发现领域展现出巨大潜力。自然语言处理算法能够分析来自科学文献、专利和天然产物数据库的海量文本数据，提取化学结构、生物活性、合成路线及分子相互作用等关键信息。这些信息可为机器学习模型提供数据支持，用于预测分析、虚拟筛选和构效关系研究，帮助科研人员深入理解分子结构如何影响生物活性。此外，基于大型语言模型的自然语言处理驱动型对话系统（如OpenAI的ChatGPT）和知识管理系统，能够辅助研究人员获取和检索相关数据、解答问题、处理复杂数据集，从而提升药物研发效率与决策质量。近期发布的InsilicoGPT便是此类工具的代表，该问答工具能够将回复与特定研究论文中的段落和参考文献精准关联，促进用户与论文及其他相关文献的高效交互。据其官网信息，该工具于2023年6月首次发布，早于ChatGPT的类似功能。 计算机视觉技术可通过分析来自各类天然资源的视觉数据，有效补充自然语言处理的能力。例如，相关算法可对植物、海洋生物及微生物培养物的图像与视频进行解析，识别其特征、检测生物活性成分、评估生长趋势与环境因素。这种视觉分析为理解生物多样性提供关键洞见，辅助样本采集策略制定，并通过表型筛选方法支持药物发现，与活性预测直接相关。此外，将计算机视觉与质谱、色谱等光谱技术结合，能够分析天然产物的化学谱图，从而加速生物活性化合物的鉴定与表征。 自然语言处理驱动的数据挖掘与计算机视觉支持的图像分析相结合，赋能研究人员从广泛的天然资源中加速新药发现，最终推动更高效的活性预测、构效关系分析与分子设计流程。然而，天然产物药物发现领域在数据库组织、完整性与可及性方面仍面临重大挑战。尽管存在PubChem、ChEMBL等大型数据库，但其数据往往缺乏针对天然产物的完整记录，如提取物和组分的生物测定信息。许多天然产物数据库尚未向学术用户开放，或不允许完整数据集下载，这为人工智能模型训练设置了障碍。此外，科学出版物虽是数据共享的主要渠道，但其非机器可读的发布形式为自动化数据提取带来困难。天然产物数据整理的关键问题包括图像转结构、命名冲突解决及实验元数据提取等。采用标准化数据收集实践（如统一使用特定培养基）对提升数据可比性至关重要。类似NCI60肿瘤细胞系筛选平台与社区驱动的CO-ADD方法等项目致力于生成标准化数据集，但已发表阴性结果的缺乏仍会引入偏差。 NP Atlas、COCONUT、LOTUS、MIBiG等数据库已成为化学结构与生物合成基因簇研究不可或缺的资源，为机器学习应用提供支持。图3b展示了整合机器学习以优化流程的工作路径：从微生物组数据中识别疾病相关生物合成基因簇，到实验验证及临床试验候选药物开发。类似地，GNPS、NP-MRD等谱图数据库提升了质谱与核磁数据的可及性，海洋天然产物专用数据库也为药物发现贡献力量。然而，要充分发挥人工智能在天然产物药物发现中的潜力，需将研究数据转化为开放、结构化的数字格式。为此，数据库必须采用标准化格式、包含注释完整的化学结构并提供全面的元数据。此类进步将实现更高效的数据整合与应用，推动天然产物药物发现领域取得重大进展。 03  人工智能在天然产物药物发现中的应用 在当前的药物发现与开发格局中，人工智能的引入从根本上改变了天然产物的利用方式。AI算法能够从复杂混合物中快速、高效地鉴定、分类并去重复化合物，极大加速了对新型生物活性分子的探索。此外，这些算法在预测分离化合物的生物活性方面表现出色，使研究人员能够根据药理特性优先筛选有潜力的候选药物进行深入研究。同时，AI驱动的分子对接和虚拟筛选技术在预测化合物与蛋白质相互作用方面发挥着关键作用，从而加快药物开发中有望成功化合物的识别进程。 图4概述了药物发现中使用的多种机器学习框架，各类模型利用不同的输入数据实现药物开发相关的特定预测，展示了如何运用多样化的机器学习方法预测结合亲和力、分类天然产物、评估生物活性、预测多靶点特征及识别生物合成基因簇等结果。该示意图凸显了机器学习技术在药物发现流程中针对不同目标的强大适应性。 图4. 面向不同药物发现目标的机器学习框架概览 本图展示了针对不同预测目标采用特定输入数据集的机器学习框架实例。每种框架均以特定输入数据（自变量X）预测对应输出结果（因变量Y），包括以下五个典型案例： 多靶点药物-靶点相互作用预测框架 输入数据：蛋白质序列（氨基酸序列）与配体序列（SMILES表示法） 输出结果：预测平衡解离常数，用于评估特定蛋白质与配体（小分子）间的结合亲和力 基于核磁共振数据的分类框架 输入数据：核磁共振谱图数据 输出结果：将化合物归类到已知的天然产物结构类别 生物合成基因簇活性评估框架 输入数据：生物合成基因簇序列信息 输出结果：评估源自该基因簇的天然产物具有生物活性的可能性 多靶点作用谱预测框架 输入数据：化合物（特别是天然产物）的SMILES表示法 输出结果：预测对疾病相关靶点具有理想多靶点作用谱的小分子 DeepBGC算法框架 输入数据：细菌基因组序列 输出结果：通过深度学习识别序列中的生物合成基因簇 此外，AI模型在预测合成路径方面也起着关键作用，这对实现天然产物的高效、可规模化生产至关重要。通过优化合成路线，AI有助于降低成本、提高重现性，并促进新型天然产物及其衍生物的研发。同时，AI还能辅助优化提取工艺、评估药代动力学、预测毒性以及整合生物学数据。通过提供一套全面的工具集，AI推动了基于天然产物的药物发现与优化策略，促进新化合物的开发，并提升药物研发的整体效率[30]。 3.1 AI在天然产物靶点预测与去孤儿化中的应用 天然产物因其固有的三维结构（区别于大多"平面"的合成化合物），为发现活性化合物提供了广阔前景。这些天然来源的物质更易与转运系统有效互作，从而促进其向靶点部位的递送。AI在天然产物研究中的一项关键作用是预测候选药物的分子靶点、生物活性及潜在副作用。这些领域的准确预测可引导研究人员聚焦药物开发中最具潜力的化学空间区域[35]。这在基因组挖掘中尤为重要，因为海量的候选生物合成基因簇对识别真正具有成药潜力的基因簇构成挑战。AI结合其他技术有助于应对这一复杂性。 有潜力的天然产物向可行候选药物的推进常受限于对其靶点认知的不足，这使临床前测试与优化变得复杂。鉴于大规模分离和研究代谢物存在挑战，通过实验确定这些分子的作用机制成本高昂且劳动密集。当前，基于分子结构高效预测最可能靶点的计算模型正成为研究热点[36]。多种计算药物发现方法已被证明在识别天然产物靶点方面有效，包括分子对接[37]、聚类分析[34]、生物活性指纹[33]、药效团[32]及机器学习[31]等。这些方法甚至为已进入临床试验的天然产物的作用机制提供了新见解[38]。尽管目前存在局限，但该方法的成功以及先进机器学习模型日益提升的准确性表明，该领域有望取得进一步突破，从而催生更定制化、更优化的模型。 天然产物的具体结合位点常不明确，尤其是生物活性天然产物通常通过基于表型的筛选被发现，其蛋白药物靶点缺乏清晰鉴定。筛选技术的进步与创新实验方法推动了"靶点垂钓"技术的发展，旨在揭示天然产物的潜在作用机制。机器学习模型和在线平台等计算技术的进步，在评估公共化学库中天然产物的治疗潜力方面发挥了关键作用。这些被称为"去孤儿化预测器"的工具利用监督或半监督机器学习算法，基于标记与未标记特征训练，以预测天然产物的蛋白靶点。目前已创建多个整合机器学习技术、专注于配体的靶点垂钓在线平台，其中大多依赖于化学相似性搜索。表1汇总了该任务中的部分工具。 表1. 用于天然产物药物发现中药理预测与靶点识别的先进计算工具 目前已有众多用于靶点与活性预测的软件工具，涵盖基于结构的方法（如分子对接）和基于配体的方法（如基于子结构、药效团、形状等）。虽然没有任何方法是完美的，但各具优势。其中应用最广泛且成效显著的工具之一是TIGER[42]，该工具已被证实适用于天然产物。TIGER算法基于配体的二维化学结构（化学组成）进行计算，无需考虑靶点结构，因而适用于广泛的靶点与配体类型。 包括TIGER在内的大多数靶点预测工具，其训练数据主要来源于小分子参考数据。当应用于大环化合物或多肽等较大天然产物结构时，其预测准确性通常会受到影响。为部分缓解此问题，可尝试将大分子天然产物虚拟切割为较小片段，并对这些"类药尺寸"片段进行靶点预测[34]。图5展示了三个通过TIGER进行新靶点识别的案例： 1. 针对小分子天然产物白藜芦醇，软件预测并实验验证了其对雌激素受体β的拮抗作用[42] 2. 针对中等尺寸的抗癌缩酚酸肽doliculide，软件识别出其对前列腺素E受体EP3的拮抗作用[45] 3. 针对已知V-ATPase抑制剂聚酮类化合物archazolid A，软件识别出法尼醇X受体等先前未知的靶点[34] 除为大型天然产物提供直接的靶点与活性预测外，基于片段的预测方法有时还能指出最关键的功能传导子结构单元（图5中蓝色标注部分），这对化学衍生化和定向优化具有重要指导价值。 图5. 通过机器学习模型鉴定出新分子靶点的药理活性天然分子实例：doliculide与archazolid A。 图中分子上的蓝色区域标示出与预测靶点相互作用相关的结构区域。 3.2 AI在天然产物基因组与代谢组挖掘中的应用 人工智能正日益广泛地应用于从序列或谱图数据中预测生物合成基因与代谢物结构，显著加速了天然产物的发现进程。基于规则的技术（如PRISM[46]和antiSMASH[47]采用的方法）目前仍广泛用于识别天然产物中的生物合成基因簇。这类方法在发现非成簇途径或新型生物合成基因簇方面表现良好，但在识别已知类型的生物合成基因簇时存在局限[48,49]。面对这类更复杂的场景，机器学习算法相比基于规则的方法展现出显著优势。此流程与图3b所示工作流一致，其中机器学习在识别疾病相关生物合成基因簇、推进验证及候选药物开发过程中发挥着关键作用。 采用深度学习或支持向量机识别传统规则注释方法未能捕捉的生物合成基因簇的技术包括：基于隐马尔可夫模型的ClusterFinder[50]、深度学习方法DeepBGC[51]、GECCO[52]和SanntiS[53]，以及若干针对核糖体合成与翻译后修饰肽的基因组挖掘技术[54,55]。这些方法利用基于序列的特征（如基因家族、蛋白质结构域、氨基酸序列特征）进行训练。尽管与基于规则的方法相比存在较高假阳性率，且在识别已知类型生物合成基因簇时可能出现假阴性，但这些技术已被证实在发现新型天然产物生物合成途径方面具有重要价值[49]。例如，新型羊毛硫抗生素家族成员pristinin A3（图6）便是通过专为预测新型核糖体合成与翻译后修饰肽家族设计的decRiPPter算法发现的[54]。此外，利用DeepRiPP及其基于深度学习的核糖体合成与翻译后修饰肽前体检测模块，发现了其前体肽编码基因远离相关生物合成酶编码基因的深黄肽和深人参肽[55]。 图6. 通过AI方法发现的示例化合物 代谢组学能够直接鉴定生物合成组分（即使其精确结构未知），而基因组挖掘技术仅能提示生物合成潜力。然而，从质谱数据推断分子骨架和子结构并非易事。因此，人工智能被用于解决基于质谱的代谢组挖掘中的常见问题[56]，包括保留时间预测[57]、分子式注释[58,59]、分子类别注释[60,61]以及基于质谱相似性度量的库搜索与匹配[62,63]。这些算法的实用性仍受限于标注了代谢物碎片离子化学结构的串联质谱数据的匮乏。尽管如此，通过输入缺失数据（例如直接从代谢物结构估算化学指纹或模拟谱图），这些方法仍可得到优化[61]。类似地，人工智能正在变革核磁共振代谢组挖掘任务[64]，深度学习为提升核磁谱图重建、去噪[65]、峰识别、J耦合预测[66]及谱图解卷积[67]开辟了新路径。 当前亟需新的人工智能算法来连接基因组挖掘得到的生物合成基因簇/基因簇家族与非靶向代谢组挖掘获得的谱图及预测的分子类别。例如，深度学习算法的最新进展已实现从天然产物化学结构预测生物合成途径，这可能为与生物合成基因簇的匹配提供基础。此类算法将在识别缺乏注释的生物合成基因簇与分子结构方面发挥关键作用，从而弥合基因组学与代谢组学之间的注释鸿沟。如图3b所示，这类人工智能驱动的工作流程展示了连接基因组挖掘的生物合成基因簇与代谢组挖掘谱图的潜力，为发现新型治疗化合物提供了可能。 3.3 AI在天然产物合成路线规划中的应用 自然界中众多分子结构复杂，通常具有多环体系与手性中心。例如雪卡毒素CTX3C（图7）就含有13个环和30个手性中心，该化合物已于2001年由日本团队成功合成[68]。在实验室实现此类化合物的全合成通常需要长期且大量的工作，例如1972年完成的维生素B12首次全合成（图7）历时12年，涉及100多位研究者参与的90多个独立反应步骤。 图7：复杂天然产物合成案例 传统合成路线规划软件主要针对结构较简单的类药分子，采用逐步推进策略。但对于结构更庞大复杂的天然产物，则需要采用不同的策略。Chematica/Synthia合成规划程序的开发者认识到需要一种能同步考虑多步骤决策影响的策略，因此借鉴历史专家合成经验整合了四条启发式规则。这些指导原则使程序能够更好模拟复杂合成所需的关键策略性推理，成功为卡利海绵内酯（图7）等具有挑战性的天然产物生成了可信且创新的合成路径[69]。 五十多年来，如何教导算法系统设计多步骤有机合成路线始终是领域挑战。自合成分析逻辑与启发式系统等早期软件需人工分步决策以来，该领域已取得重大进展。现今众多软件平台已能自主规划完整合成路线，但这些程序仍采用逐步推进模式，且目前仅限于相对简单的目标分子（这些分子即使没有计算机辅助，化学家也能较快设计）。更重要的是，现有算法尚未能为需要多步骤深度规划、且难以单纯依赖文献先例的复杂天然产物构建可行路径。为应对这一挑战，Barbara Mikulak-Klucznik团队[70]证明，通过深化程序对有机化学的认知并建立数据驱动AI的因果关系，计算合成规划具有巨大潜力。这种改进使程序能够跨多合成步骤进行战略性规划。通过类似图灵测试的专家评估实验，研究者发现该程序设计的路线与人工设计的路线几乎难以区分。此外，他们成功在实验室验证了三条计算机生成的天然产物合成路径。这些发现表明，在持续完善反应知识库和优化代码的前提下，实现专家级自动化合成规划是可行的[70]。 Chematica程序为尚未合成过的黄杞七内酯C（从黄杞中分离的天然产物，图7）自主设计了合成路线，该计算机规划路线已在实验室成功实现[69]。2020年Synthia升级后能设计复杂天然产物的合成路线，验证表明其产生的路线更精炼独特，可与化学家设计的路线相媲美。研究者选取了三种复杂天然产物（包括延胡索乙素、他卡莫尼定和片螺素A，其中后两种此前未实现全合成），从Synthia的建议中筛选最优路线，通过仅调整反应条件成功验证了16条路线，实现了(R,R,S)-他卡莫尼定和片螺素A的合成。此前因需高级多步骤规划且文献先例不足，尚无算法能为复杂天然产物设计合理路线。该研究证明，通过增强的有机化学知识与AI程序，计算合成规划是可行的。在图灵式测试中，合成专家认为计算机设计的路线与人工设计路线几乎无法区分。三条计算机设计的天然产物合成路线在实验室的成功验证表明，通过进一步优化反应知识库和代码，实现专家级自动化合成规划是可能的[70]。 另一工具ICSYNTH可通过整合大量化学研究成果形成的规则，帮助用户识别可行路径（类似判断道路畅通或拥堵）。用户可根据成本效益、速度或可靠性等偏好定制路线。研究表明，在建议新合成路线方面，ICSYNTH的表现显著优于项目化学家的历史头脑风暴和文献数据，其常规应用于阿斯利康公司设计化合物（如腺苷A2A受体拮抗剂AZD-4635，图7）的合成路线，显著提升了研发化学家的工作效率[71]。另有研究提出整合蒙特卡洛树搜索与符号AI的新方法，通过利用在大量有机化学反应数据集上训练的扩展与过滤网络，结合蒙特卡洛树搜索，该系统性能优于传统技术，以更快速度实现了近两倍数量的分子路线确定。在盲法评估中，化学家验证计算机生成的路线与文献路线相当，凸显了该方法的有效性[72]。 尽管天然产物合成规划仍有大量工作待完成，现有软件程序已成为化学家的宝贵工具。但计算机辅助合成仍面临多项挑战：专门针对天然产物合成的AI工具较少，训练数据不足制约了深度学习方法的应用；即使对专家化学家而言，天然产物也因不可预测的反应性质和苛刻的方法学要求而极具挑战。虽然工业药物合成路线平均为8.1步，但某些复杂目标可能需要超过100步。然而，更强的算法终将克服这些障碍[72]。更多相关信息可参阅文献[71,73]。部分用于分子合成规划的AI工具已汇总于表2。 表2. 基于人工智能的分子合成规划工具 3.4 AI在天然产物的分类、筛选与鉴定中的应用 生物活性化合物在自然界中含量丰富，但其在复杂混合物中的检测颇具挑战。例如，在生物活性导向分离过程中，弱活性化合物聚集体的存在常阻碍分离进程。为应对此类挑战，将AI与现有知识整合可显著加速生物活性化合物的发现与应用。评估化合物生物活性的常用方法是虚拟筛选，可分为基于结构与基于配体的研究。基于结构的研究聚焦分子与靶蛋白的相互作用，依赖结合模式评估活性，但需大量计算资源与精确的蛋白结构信息；而基于配体的研究则基于化学结构的相似性预测活性，其前提假设是新活性化合物与已知活性物相似。由于生物活性与化合物结构密切相关，已有大量计算研究致力于活性评估。然而，在基于配体的方法中，选择合适的相似性度量和分子指纹仍是难点。定量构效关系研究运用数学模型关联结构与活性，以预测特定活性值或活性存在。判别模型在预测不同结构的化合物活性方面尤为有效[77]。 天然产物展现出独特的结构特征：相较于合成分子，其形状更多样、环系更复杂、氧含量更高，氮、硫及卤素含量较低。它们富含sp³碳原子、手性中心和氢键官能团。较小的天然产物通常呈刚性，而大环类等较大分子则具有灵活性，有助于增强与蛋白质的结合和相互作用。这种结构优化源于与蛋白靶点的长期共进化。针对聚焦化合物库的计算工具需要评分体系来评估化学空间中分子的"类天然产物"程度[78]。Ertl等人开发的"类天然产物评分"基于天然产物的特征结构片段评估相似性[79]。该评分通过与合成分子和DrugBank条目对比得到验证，并催生了类天然产物评分网络应用等工具[80]。此外，扩展连通性指纹等方法亦被用于评估与天然产物的相似性。机器学习进一步优化了类天然产物评分，使其能够高效分析大型化合物库的类药性、类代谢物性和先导性。 图8：AI辅助发现的代表性天然产物 除经验规则外，机器学习还增强了如Marshall等人提出的分子组装指数等方法[81]，以量化分子复杂性。该指数与质谱裂解谱图的复杂性高度相关，可作为设计天然产物启发药物的适应性函数。通过人工智能技术探索天然产物生物活性已取得显著进展，为药物发现提供了新见解与新方法。例如，AI协助鉴定了靶向细胞增殖关键蛋白PLK1的共价结合天然产物，展现了AI在预测分子相互作用方面的精确性[82]。AI的应用还延伸至应对当前紧迫挑战，如通过基于配体的机器学习和基于结构的分子对接研究抗SARS-CoV-2的潜在活性，体现了这些技术的适应性与现实相关性[83]。进一步彰显AI潜力的研究显示，来自美丽海藻的呋喃酮类化合物的三维构效关系实验数据与计算药效团假设高度吻合，强化了AI生成模型的可靠性[84]。除特定靶点界定外，AI技术还促进了更广泛的生物活性分析。通过对化学结构进行聚类，可评估天然产物的治疗潜力，整合结构与生物活性数据为药物发现提供可靠见解[85]。 机器学习模型已能够基于海量数据库和预测框架，精准预测天然产物的靶点蛋白，从而显著提升预测准确度[44]。诸如"STarFish"等网络工具的创建，正是这类模型得以更广泛服务于科研实践的例证。引入来源生物的基因组数据，可进一步丰富生物活性预测的维度。例如，机器学习已应用于从生物合成基因簇预测抗生素活性[86]，展现了基因组信息与人工智能在药物发现领域的动态融合。 在抗肿瘤治疗领域，紫杉醇和伊沙匹隆等天然微管抑制剂（见图1和图8）已成为天然产物在药物研发中取得成功的典范。近年来，深度学习模型发现了新的β-微管蛋白抑制剂，如艾榴素、鸦胆子苦素D和佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（见图8），凸显了深度学习在发现强效天然产物药物中的重要作用。当然，该领域仍有提升空间：通过扩展训练数据集以纳入更多样化的分子，并在更广阔的化学空间中对深度学习模型进行预训练，可缓解冷启动问题并提高苗头化合物的识别率。此外，采用生成式模型替代定向消息传递神经网络，为创新提供了机遇，使其能够生成已知化学空间之外的新型分子结构[87]。 近期研究也聚焦于利用人工智能寻找新型冠状病毒肺炎的治疗方案。例如，通过对4924种非洲天然代谢物的分析，筛选出15种靶向严重急性呼吸综合征冠状病毒2解旋酶的潜力化合物，其中化合物1552（见图8）在对接和分子动力学模拟中表现出强大潜力[88]。这些发现彰显了分子模拟与人工智能相结合应对紧迫健康挑战的有效性。 萜类作为一类多样化的天然化合物，已借助数据科学方法得到系统分析。研究者应用随机森林、K近邻算法和多层感知器等机器学习算法，实现了对萜类亚型的高精度分类（F1分数>0.9），印证了这些方法在植物化学和生药学中的实用价值[89]。 另一项研究旨在发现c-Jun氨基末端激酶1的天然产物抑制剂（该激酶是2型糖尿病治疗的重要靶点）。通过结合人工智能工具与传统计算机辅助药物设计方法，研究人员构建了三种机器学习模型，并采用投票法和Stacking策略进行集成。随后运用这些模型筛选ZINC数据库中的4112种天然产物，经类药性过滤和分子动力学模拟评估22种化合物的结合自由能，最终基于概率值和已有文献确定了三种潜力候选物（落叶松树脂醇、芹菜素和三尖杉酯碱衍生物，见图8）。体外实验证实芹菜素对JNK1具有显著抑制活性，表明其可作为设计新型JNK1抑制剂的先导模板[90]。表3展示了人工智能助力天然产物（NP）药物发现领域取得的重大成果。表4汇总了文献中提及的若干用于人工智能驱动药物发现的专有工具与平台，其中未严格区分天然产物与非天然产物药物发现。 表3. 人工智能在天然产物药物发现中取得的其他成就 表4. 用于人工智能驱动药物发现的专有AI工具与平台选编 人工智能已彻底改变了药物的重新定位与用途拓展，为发掘现有药物的新治疗用途提供了强大策略。借助多组学和实验研究生成的海量数据，人工智能驱动的药物重定位展现出巨大潜力。不同于依赖化学相似性和分子对接的传统方法，现代研究利用先进的人工智能算法，提升了药物发现的精度与广度[110]。例如，BiRWDDA算法采用多相似性融合方法识别现有药物的潜在新用途[111]。同样，RepCOOL算法在重新定位乳腺癌Ⅱ期治疗药物方面发挥了关键作用，成功突出了他莫昔芬、曲妥珠单抗、紫杉醇和多柔比星等药物[112]。为应对新型冠状病毒肺炎疫情，人工智能在识别有潜力的候选疗法方面扮演了关键角色：多模态深度学习方法确定了12个潜在治疗靶点，基于网络的方法则识别出16种潜在的抗人类冠状病毒重定位分子[113,114]。此类创新技术也加速了其他疾病（如幼年特发性关节炎和阿尔茨海默病）治疗方案的发现，例如通过利用药物相似性网络融合的相似性网络融合-条件变分自编码器模型实现药物重定位[115]。采用二分图卷积网络开发的BiFusion模型代表了计算机药物重定位的前沿技术[116]。此外，iDrug方法将药物-靶点预测的跨网络嵌入与药物重定位相结合，展示了人工智能在拓展治疗格局方面的变革潜力[117]。 "AI与天然产物研究的结合，有望为治疗选择有限的疾病开发新疗法。" 天然产物曾为一些难治性疾病提供解决方案，如用于阿尔茨海默病的加兰他敏和治疗多发性硬化症的芬戈莫德（图1）。不仅如此，自然界不仅提供了新分子，还揭示了新的受体。疑难疾病通常机制复杂且患者数量有限，其病理机制往往未被完全阐明。计算处理能够从现有数据中提取有价值的模式，促进识别有证据支持的潜在化合物，即使对于这些难治性疾病也是如此[118,119]。近期的计算研究聚焦于天然产物，以挖掘治疗阿尔茨海默病的新候选药物[120-122]。这些工作凸显了人工智能与天然产物研究相结合应对未满足医疗需求的潜力。例如，通过多步骤计算方法从次级代谢物中鉴定出乙酰胆碱酯酶抑制剂：首先利用机器学习模型筛选潜力化合物，随后进行虚拟筛选和分子动力学计算，该方法锁定两种具有抑制潜力的倍半萜内酯，证明了计算技术联用在药物发现中的有效性[121]。类似地，对传统认知增强植物假马齿苉的研究，利用系统药理学和化学信息学探索其有益成分及其分子作用机制。通过构建连接靶点蛋白与假马齿苉成分及多种疾病的网络，研究人员提出了潜在的相互作用和生物通路，揭示了该植物的治疗潜力[122]。此外，判别模型辅助鉴定了作用于阿尔茨海默病多靶点的天然产物[120]。该方法彰显了人工智能在发现多靶点疗法方面的多功能性与潜力，这对阿尔茨海默病等复杂疾病至关重要。这些发现表明，人工智能与天然产物研究的结合，有望为治疗选择有限的疾病开发新疗法。尽管这些研究仍处早期阶段，但计算方法的持续进步有望为疑难疾病带来有效药物，从而改变药物发现与治疗的格局。 3.5 AI在天然产物结构表征（化学结构预测）中的应用 天然产物结构的复杂性对药物发现提出了重大挑战，需要对分离出的分子结构进行清晰阐释。第2节强调了为有效解析结构而收集、分析与整合多样化数据的必要性。近期创新技术包括微晶电子衍射，该技术加快了对亚微米级化合物晶体的研究，有望加速结构解析进程。机器学习也成为评估化合物结构的重要工具，尤其是在模拟天然产物的核磁共振性质方面。尽管SciFinder等数据库已提供改进的预测，但对于复杂结构，实验值与预测值之间仍存在差异[123]。提升核磁共振预测能力的努力已催生出多种应用，例如检测化学位移错误归属[124]及基于机器学习、利用碳13核磁共振数据分类化合物的程序[125]。 计算机辅助结构解析系统[126]可通过基于概率对给定核磁共振数据集的所有可能结构进行排序，减少错误结构归属，从而指导结构确定。 化合物结构解析的智能利器——ACD/Structure Elucidator Suite功能详述 代表性工具包括从复杂混合物核磁共振谱中识别并标记初级代谢物的SMART-Miner[127]和COLMAR[128]。此外，DP4-AI将基于量子化学的核磁共振位移理论计算与贝叶斯方法相结合，为候选结构分配正确概率，并采用客观模型选择以优化峰识别与降噪[129]。类似地，基于卷积神经网络的SMART 2.0工具指导了symplocolide A（图8）等新型天然产物的发现与结构解析[130]。然而，基于量子化学的核磁共振位移计算常需对构象空间进行广泛搜索，这对柔性分子的计算要求较高。ASE-ANI[131]等机器学习模型通过构象过滤降低计算成本来解决此问题。 人工智能也正变革着基于质谱的结构注释与解析。自20世纪60年代以来，AI已辅助基于规则的方法从质谱数据中从头识别未知物质[132]。最近，深度神经网络被用于将质谱与分子数据库中的化合物进行匹配[132,133]、预测化学特征、从一级质谱和碰撞截面积数据中识别小分子[134]，以及从串联质谱中解析SMILES字符串形式的从头结构。此外，已有研究尝试利用混合物的串联质谱数据确定物质结构[61]。例如，CANOPUS采用深度神经网络对化合物类别进行高精度分类，即使对缺乏结构参考数据的分子也适用[61]。机器学习还提升了蜂胶核磁共振数据分析的质量，确保样品均一性并改善数据质量[135]。在海洋微生物学领域，液相色谱-串联质谱结合代谢组学与分子网络分析揭示了新型生物活性分子[136]。 一项对异槲皮苷（图8）的研究证明了人工神经网络、自适应神经模糊推理系统、支持向量机和多元线性回归分析等预测模型在基于浓度、流动相组成和pH等变量预测高效液相色谱保留时间与峰面积方面的有效性。自适应神经模糊推理系统和人工神经网络在预测峰面积与保留时间方面表现卓越，展现了这些模型在定性与定量分析中的优势[137]。这些进展凸显了人工智能在应对天然产物结构解析复杂性方面的关键作用，为基于核磁共振和质谱的分析提供了强大解决方案。 3.6 AI在天然产物去重复化流程自动化中的应用 如之前所述，天然产物的研究需经历多个步骤才能获得可供测量与分析的纯化合物。对含有生物活性化合物的提取物、组分和分离物的筛选与优先级排序，通常由一个或多个生物测定来引导。目前，天然产物领域的研究人员正在开发仅通过DNA序列预测生物合成基因簇产物化学结构的人工智能方法。这得益于对已知生物合成途径及其化学产物数据的利用，这些数据在公共数据库中日益标准化和规范化。尽管该方法有助于识别具有新型化学结构的分子并将其与生物合成基因相关联，但当前迫切需要更高效的策略来筛选和优先处理海量预测的天然产物生物合成多样性，从而精准定位潜在候选药物[138]。 为此，科学家们已设计多种方法，通过对靶向或非靶向天然产物进行早期化学表征，减少对天然粗提物的重复研究[13]。目前的研究重点已转向利用色谱与光谱等先进分析化学方法（通常联用）来开发天然粗提物。同时，数据数字化的发展趋势促进了数学与统计方法的应用。化学计量学利用多元统计分析技术处理从这些研究及红外、可见、紫外等光学辐射源收集的数据，加速了已知与未知天然产物的鉴定[138]。 除了天然粗提物，科学家还运用机器学习算法从代谢组学数据中提取信息并产生新的生物学发现。在代谢组学研究中，遗传算法、人工神经网络、随机森林和支持向量机等监督式机器学习方法因具备定量预测能力而展现出巨大潜力[139]。这些算法的应用促进了生物学研究、整合了多组学数据，并简化了分析数据处理流程。例如，机器学习算法已被用于色谱峰积分[140]、保留时间预测[141]以及缺失数据填补[142]等任务。 基于COCONUT2.0的天然产物预测碳谱数据库应用测评 如何从复杂样品中高效鉴定化学成分？ACD一站式质谱方案，实现从数据到结构的智能解析 3.7 AI在天然产物从头药物设计中的应用 人工智能正通过利用其先进能力探索天然产物的独特结构，从而变革天然产物药物开发。这些天然产物通常能与特定的蛋白质药物靶点高效互作。AI强化了生物活性天然产物的识别、受天然产物启发的新化合物的创造，以及克服模拟天然产物设计挑战的能力（见图9）。基于天然产物结构或子结构开发化合物，可引入与合成化合物不同的特性，从而增强化学多样性，并产生具有多种生物活性和靶点的分子。天然产物具备与蛋白质药物靶点有效互作的属性，这使其在构建合成化合物库方面极具价值。然而，它们也常面临毒性、选择性和生物利用度等挑战。在1980年至2014年间，92%的天然产物衍生药物因这些问题而被修饰[143]。天然产物的复杂结构，包括手性中心和稠环，使得类似物的合成和构效关系研究变得复杂[144]。为克服这些挑战，已发展出多种策略。生物学导向合成利用天然产物作为模板创建衍生物和模拟物[145]。多样性导向合成或转向全合成旨在通过生成具有类天然产物药效团的结构来探索新的化学空间[146]。从复杂性到多样性策略模拟酶促过程以创造结构多样化的化合物，而功能导向合成则通过简化活性先导结构以便于合成和创新，从而优化生物学导向合成[147]。 图9. 天然产物药物发现方法学概览 (a) 天然分子药理学特征优化通用流程：该流程整合了AI/ML预测建模，通过分子对接、定量构效关系分析和ADMET预测对候选物进行优先级排序。这些预测工具增强了提取、筛选、修饰与验证等环节的决策效能。 (b) 基于配体的从头设计策略：结合AI/ML预测建模评估和优化生成设计方案。预测步骤包括Lipinski五规则验证、类药性评分及毒性预测，确保生成具有优化药理学特征的候选药物。 将人工智能/机器学习预测建模整合到这些工作流程中，有助于增强候选化合物的筛选与优化。分子对接、定量构效关系分析和吸收、分布、代谢、排泄及毒性预测等技术，能够优先筛选出具有最佳药代动力学和药效学特征的化合物，从而显著减少实验验证所需的时间与资源。 Percepta平台：加速药物发现的成药性预测及结构优化工具 最近，Karageorgis等人[148]提出了生成"伪天然产物"的原则，该方法结合多个天然产物衍生的片段以创建新型支架，在药物发现中展现出潜力。 计算设计，特别是从头药物设计的进步，旨在显著扩展化学空间并丰富化合物库。该方法是发现新型治疗化合物的关键。该领域的两个主要方法是构建块法和神经网络的应用。预测性人工智能/机器学习建模通过评估生成化合物的性质（在实际合成之前）来补充这些方法。诸如Lipinski五规则验证、类药性评分和毒性预测等步骤确保只有可行的候选物能进入实验测试。这种方法提高了生成式人工智能模型的效率和成功率，如图9所示。 构建块法涉及从具有特定官能团或子结构的片段自动组装新化合物。该方法利用这些片段的模块化特性，系统地创建多样化的化学实体，可能发现具有理想药理学特性的新结构。另一方面，神经网络（特别是自编码器）通过学习并复制输入数据的特征，为生成新化学结构提供了复杂方法。例如，Gomez-Bombarelli等人提出的化学变分自编码器通过在大规模数据集上训练来扩展化学空间，尽管部分生成的分子可能难以合成[149]。 人工智能的进步也在解决可合成性问题上取得进展[150]。DeepCure的自动合成平台Inspired Chemistry将AI设计与自动化化学技术相结合，合成了蛋白酶抑制剂奈玛特韦（Paxlovid）及其类似物等复杂化合物。此外，生成式人工智能正被用于设计和合成新型抗生素以对抗耐药性感染[150]。尽管当前已有针对可合成性挑战的研究，但仍需进一步的算法优化，以优先生成易于合成的分子。 生成对抗网络在从头药物设计中的应用日益广泛[151]。当与条件生成技术结合时，生成对抗网络尤其展现出生成具有特定药理性质化合物的潜力[152]。然而，确保生成样本的内部化学多样性仍面临挑战，部分模型（如生成网络复合体）难以准确复现药物发现所需的天然化学多样性。这些生成式方法的成功在很大程度上依赖于稳健的预测模型来筛选和优先处理生成的结构。通过整合预测工具，研究人员能够识别具有高化学多样性、理想药理特性和良好安全性的候选物，从而提升生成对抗网络在天然产物药物发现中的整体效用（见图9）。尽管存在挑战，潜在生成对抗网络架构等最新进展已在从头分子设计中取得成功，所生成的化合物既与训练集化学空间相似，又包含大量新型化合物，彰显了生成对抗网络变革天然产物药物发现流程的潜力。 "AI与天然产物研究的结合，为药物发现开辟了全新的化学空间探索途径。" 设计具有类天然产物特性的新型化学品的计算方法已取得重要进展，对药物发现产生显著影响[153]。伪天然产物研究表明，这些合成化合物常占据天然产物与传统药物交叉的独特化学空间，有助于构建提升化合物库多样性的片段组合[154]。其中一项创新方法是准生物源分子生成器，它通过循环神经网络合成具有天然产物立体化学复杂性的类天然产物结构。该方法为创造具备理想生物活性的化合物开辟了新途径，但其可合成性与独特性仍需进一步评估。深度学习技术（如用于开发维甲酸X受体调节剂的深度循环神经网络）展现了自动化从头设计的实际潜力[155]。如图9所示，人工智能/机器学习预测模型对衔接天然产物药物发现中的计算与实验工作流至关重要。这些模型不仅优化了生物学导向合成、多样性导向合成/转向全合成等传统方法，还通过确保生成的候选物符合类药性标准、应对毒性、选择性和生物利用度等挑战，增强了生成式人工智能框架的效能。预测模型的整合显著降低了实验失败率，加速了有潜力治疗化合物的识别。 通过使用激活维甲酸X受体α、β、γ亚型的合成化合物训练神经网络，获得了兼具可合成性与生物活性的天然产物模拟物。例如，化合物1（图10）对所有维甲酸X受体亚型均表现出微摩尔级活性，且无明显亚型偏好，具有中等反式激活效能。相比之下，化合物2对维甲酸X受体α和β亚型显示完全激动活性，但对维甲酸X受体γ亚型活性降低，表明其对维甲酸X受体α/β亚型具有明确偏好。此外，在结构设计中应用变分自编码器与相似性搜索，已被证明可高效产生抗紫外线分子[156]，实现虚拟天然产物库的快速构建，并加速药物先导化合物的识别与优化。这种大规模设计并虚拟测试类天然产物的能力，标志着该领域的重大进步，有望简化具有类天然产物功效与安全性特征的新药发现与开发流程。 图10. 受天然产物启发的从头设计分子实例 本图展示了通过从头设计技术构建的新型分子结构，其设计灵感来源于天然产物的化学骨架与生物活性特征。 近期一项研究构建了包含超过6700万个类天然产物分子的数据库，该库通过经已知天然产物训练的循环神经网络生成，彰显了深度生成模型在探索新颖化学空间、促进生物活性化合物高通量计算机发现方面的潜力[157]。为管理人工智能/机器学习产生的大规模数据，需采用可扩展的云存储、分布式计算框架（如用于高效处理的Apache Hadoop和Spark），以及用于数据整合与清洗的稳健ETL流水线。特征选择、降维和数据抽样等技术有助于在保留关键信息的同时管理数据体量。数据治理框架确保数据准确性与合规性，而数据版本控制、沿袭跟踪和自动化机器学习等先进工具则能简化模型开发流程。协作工具与完善文档也支持高效的数据处理与分析。 深度生成神经网络（常结合强化学习增强）正越来越多用于创造具有特定性质的新分子。尽管面临奖励稀疏和非活性预测的挑战，强化学习在探索与利用间的平衡创新提高了发现新型生物活性化合物的成功率。一项概念验证研究采用增强的深度循环神经网络架构设计了表皮生长因子受体抑制剂，实验验证证明了其有效性[158]。 天然产物启发的合成分子为直接使用天然产物提供了可持续的替代方案。机器智能增强的从头设计弥合了生物活性天然产物与合成分子之间的鸿沟。例如，以海洋链霉菌来源的marinopyrrole A为起点的研究，通过三步流程生成了新型小分子。计算预测表明，marinopyrrole A与新设计的分子（图10中化合物3）均靶向环氧化酶。实验验证证实这些化合物是强效的环氧化酶-1抑制剂。X射线分析进一步揭示了最具选择性化合物与环氧化酶-1的结合模式。该方法为利用机器智能基于天然产物灵感发现药物苗头化合物和先导物提供了蓝图[159]。 另一项研究以复杂天然产物（−）-englerin A（瞬时受体电位通道抑制剂）为模板，通过基于形状和药效团的两种计算评分方法，优选出两种新化合物进行合成。化合物4和5（图10）分别按程序建议以3步和2步合成。天然产物模板与计算机生成的化合物均对瞬时受体电位M8显示出强抑制活性。值得注意的是，基于规则的从头设计中使用的天然产物模板是自动配体生成的唯一参考，这使得该方法在深度学习模型难以应对的"低数据"场景中尤为实用。 目前已开发出用于自动从头设计的类天然产物评价指标[79,80]，以及评估候选化合物治疗潜力的类药性标准[161]。现有多种程序可判断输入结构是否类似天然产物[60,162]，但基于天然产物骨架的化合物分类仍需专业知识与大量工作。深度学习工具NPClassifier在自动化天然产物分类方面表现出高准确度，加速了生物活性物质发现与结构生成的研究。尽管不断改进，从头设计提出的结构常超出传统天然产物化学家的预期，而将自动设计与天然产物结构相结合，则可能揭示新的化学空间。 04 当前AI方法在天然产物药物发现中的局限性 人工智能已成为药物发现的强大工具，为识别新型疗法引入了创新方法。然而，在应用于天然产物药物发现时，当前的人工智能技术面临若干局限。这些挑战源于天然产物研究固有的独特复杂性。本节将概述这些局限，并重点介绍为克服这些局限所做的努力。 4.1 数据可及性有限 天然产物数据库常常缺乏关于化学结构、生物活性及药理性质的全面数据，这给训练准确的人工智能模型带来困难。数据密集型的深度学习方法在输入不足时难以有效运行。为缓解数据稀缺问题，已提出迁移学习、主动学习、单次学习、多任务学习、数据增强和数据合成等方法。联邦学习技术允许在不泄露隐私的情况下共享专有数据，以辅助模型训练[163]。尽管如此，仍需专门针对天然产物药物发现中数据稀缺问题开发定制化解决方案。 集中管理分析数据——ACD/ChemAnalytical Workbook 4.2 天然产物的复杂性 天然产物通常具有高度复杂的结构，包含多个手性中心、官能团和异构体，这使得人工智能算法在预测其生物活性、毒性及其他性质时面临挑战[164,165]。为应对这种复杂性，自动化统计分析、计算机筛选和多变量数据分析等先进计算工具不可或缺。研究者已探索多种分子指纹方法，强调测试多种算法以优化生物活性预测的重要性[165]。此外，基于图的方法为探索天然产物化学空间提供了强大手段。尽管存在挑战，创新的计算方法在提升生物活性与性质预测方面已展现出潜力。 天然产物的结构复杂性不仅体现在其立体化学多样性上，还表现在其独特的化学空间分布。与合成化合物相比，天然产物通常具有更高的sp³碳原子比例、更多的环系和更复杂的取代模式。这种结构复杂性使得传统的分子描述符和指纹方法在表征天然产物时往往效果不佳。为应对这一挑战，研究者正在开发专门针对天然产物的新型分子表征方法，包括基于三维形状的药效团描述符和考虑生物合成途径的分子指纹。 4.3 合成障碍 尽管人工智能在靶点识别、虚拟筛选和化合物优化方面已取得显著进展，但复杂天然产物结构的合成仍是挑战。AiZynthFinder[167]等工具虽具潜力，但在处理具有多环体系和手性中心的复杂天然产物时仍显不足。Chematica/Synthia等创新工具整合了专家启发的推理，能为复杂分子设计可行的合成路径，但要完全实现人工智能在天然产物合成中的潜力，仍需进一步突破。人工智能驱动工具还能预测化学性质[168]以辅助药物发现，但其能力有待加强。关键改进步骤包括优化算法、整合多模态数据和开发稳健模型。未来工具必须纳入多样化反应数据集，并考虑天然产物结构的复杂性。利用量子计算和化学信息学等技术对于优先选择可行的合成路线至关重要。 标准化指标、共享数据集以及结合机器学习与计算机辅助合成规划工具的混合模型，对推动该领域发展至关重要[169]。平板化学等自动化技术已在提升生产效率和生成大规模模型训练数据集方面发挥作用。然而，挑战依然存在，尤其在从头设计中，人工智能常生成难以合成或缺乏化学多样性的分子。GDB数据库等工具以及整合约束条件和基于图技术的方法正帮助应对这些局限。强化学习、Transformer模型和多目标优化算法正在改进分子设计[170]。混合人工智能系统和主动学习方法促进了人工智能与化学家之间的协作，在药物设计中平衡了新颖性、可行性与多样性。生成式模型如对抗自编码器在生成具有预定义性质（如抗癌活性）的分子指纹方面优于变分自编码器[171]。类似地，基于长短期记忆网络的循环神经网络通过捕获SMILES字符串等分子表示的语法规则，推进了有效分子结构的生成[172]。未来的人工智能模型将需要天然产物专用数据集和生成对抗网络等先进技术，以提升多样性与合成可行性。这些创新有望推动人工智能突破当前局限，更好地应对天然产物合成与设计的复杂性。 4.4 生物学复杂性 天然产物以复杂方式与生物系统相互作用，涉及多重靶点、通路及作用机制。人工智能技术可能难以精确捕捉这种复杂性，导致其在预测药效与安全性方面存在局限。构建可靠的人工智能模型在很大程度上依赖于获取相关数据及确立坚实的"事实基准"。例如，大麻含有药理成分复杂的植物化学组分，这对植物化学、合成化学、药理学及人工智能领域的专家均构成挑战。建立明确的"事实基准"本就困难，这突显了对具有明确作用模式与药理效应的药物进行分类的复杂性。而人类生物学认知的不断演进，进一步加剧了这一难题。生物学研究的持续进展将完善机器学习模型，提升其预测能力。 "天然产物与生物系统的复杂相互作用是AI模型面临的最大挑战之一。我们需要更全面地理解这些相互作用，才能开发出更准确的预测模型。" 4.5  可解释性与透明度 用于天然产物药物发现的人工智能模型往往缺乏可解释性与透明度，致使研究人员难以理解预测与决策背后的逻辑。解决深度学习模型的"黑箱"问题对人工智能驱动的药物开发至关重要。目前正采用显著图、可解释模型架构、特征归因（如SHAP、LIME）及注意力机制[173]等技术以增强可解释性。此外，不确定性估计、图神经网络和基于规则的方法也有助于提高模型透明度。人工智能专家与领域专家之间的协作在提升模型可靠性方面发挥着不可或缺的作用[174-176]。 图12：提升AI模型可解释性的技术框架 提升AI模型可解释性的技术可分为三类：模型内在可解释性方法（如决策树、线性模型）、模型无关解释方法（如LIME、SHAP）和可视化技术。在天然产物药物发现领域，结合使用这些技术对于理解复杂模型的预测机制至关重要。例如，注意力机制可以揭示神经网络在预测生物活性时关注的分子子结构，而SHAP值分析则可以量化不同分子特征对预测结果的贡献程度。这些技术不仅帮助研究者验证模型的合理性，还能提供有价值的化学洞见，指导后续实验设计。 尽管存在这些局限性，人工智能在天然产物药物发现中的应用前景依然广阔。通过持续的技术创新和跨学科合作，研究人员正在逐步克服这些挑战。未来的发展方向包括：开发专门针对天然产物的深度学习架构、构建更全面的天然产物数据库、改进合成可行性预测算法，以及增强模型的可解释性。随着这些技术的成熟，人工智能有望在天然产物药物发现中发挥更加关键的作用，加速新型治疗药物的开发进程。 05 结论与未来展望 天然产物长期以来一直是药物研发的基石。尽管现代医学取得了诸多进展，天然产物在药物发现中仍扮演着关键角色，构成众多治疗类别的基础。其巨大的生物多样性为解决未满足的临床需求提供了广阔的未开发潜力。人工智能与天然产物研究的融合显著推动了该领域的发展，使得识别新型分子结构与生物活性成为可能。通过运用计算工具，人工智能加速了对未知化学空间的探索，优化了药物发现流程。自然语言处理、生成对抗网络、Transformer等技术在处理复杂数据集（包括化学谱图、DNA序列和生物活性数据）并从中提取洞见方面表现出色。例如，深度生成模型可自主设计结构简化、类药性更优的天然产物启发候选药物。 "人工智能与天然产物研究的结合，正在开创药物发现的新范式。" 然而，人工智能驱动的天然产物研究仍面临重大挑战，尤其是高质量数据集的稀缺及天然产物结构的复杂性问题。虽然人工智能在合成分子领域因数据丰富而取得了显著成功，但其在天然产物上的应用受限于数据库不完整及缺乏综合预测模型。当前的人工智能方法常难以预测全新的化学组成或作用机制，这凸显了对核心生化研究持续投入的必要性。此外，人工智能生成的预测必须经过实验验证以确保其可靠性。结合传统基于规则的方法与人工智能驱动技术的混合策略，对应对天然产物的结构复杂性、提高预测准确性至关重要。 图13：AI在天然产物药物发现中的未来发展方向 为推进人工智能在天然产物研究中的应用，必须着力维护、标准化并扩展天然产物数据库。社区管理的数据库、可互操作的格式和专门的数据存储库有助于促进合作与数据共享。资助机构应优先支持标准化数据格式和跨学科合作的项目。通过整合不同领域的专业知识，研究人员有望突破传统壁垒，推动人工智能驱动的天然产物药物发现领域向前发展。 尽管人工智能尚未直接催生出受天然产物启发的处方药，但其潜力可与合成药物发展历程中的变革性进展相媲美。通过针对天然产物的复杂性定制人工智能方法并扩展化学数据库，研究人员可开启创新的新机遇。人工智能开发者与药物科学家之间的协作，对于设计精密算法、优化预测模型、加速发现天然产物衍生疗法至关重要。此类进展有望丰富药物研发管线、改善患者预后，并应对全球重大健康挑战。 (参考文献略，完整列表见原文) —END— 本文综述了人工智能在天然产物药物发现中的应用现状与未来，涵盖靶点预测、合成规划、结构表征等关键环节，并探讨了其优势、局限与发展方向。此外，专业的软件工具如ACD/Labs在此领域也发挥着重要作用，其功能包括：基于全球最大的天然产物核磁碳谱数据库进行结构排重；利用高分辨质谱数据结合COCONUT数据库进行化合物识别；运用CASE技术（如ACD/Structure Elucidator）人工智能辅助复杂结构解析；通过Spectrus平台实现专业化的谱图数据库管理；以及借助Percepta模块预测和优化化合物的ADME/Tox性质以指导结构改造。这些工具与AI技术相辅相成，共同提升了天然产物研究的效率与深度。 1、基于碳谱数据库的天然产物结构排重 基于核磁碳谱数据库检索来快速确认已知化合物的结构或者得到骨架参考信息，是目前天然产物结构解析工作中一个重要的手段，能有效提高结构定性的效率！ACD碳谱数据库已经收录了130多万的天然产物及类天然产物的核磁碳谱信息，是目前最大的天然产物核磁碳谱数据库，为天然产物的结构排重、辅助结构鉴定提供了强有力的支持！ 了解更多 2、基于MS数据的天然产物识别 MS Structure ID Suite基于样品组分的高分辨质谱数据，通过Molecules Formula Generator工具快速计算化合物的精确分子组成，结合目前最大的天然产物数据库COCONUT2.0进行检索，并可结合色谱保留时间参数及质谱碎片特征对候选结构进行筛选分析，以获得最优结果。 了解更多 3、人工智能助力天然产物结构解析 ACD/Structure Elucidator软件作为CASE技术应用的佼佼者，经过20多年的技术打磨及功能完善，已经为全球不同领域的用户解决了超过1000多个复杂化合物结构解析的难题，并且接近有100篇文献报道了该软件技术的应用。 另外，基于多谱图同步处理技术(NMR Sync)，ACD软件可帮助我们更快地对整套谱图进行标峰处理；基于Combined Concurrent Verification (CCV)和Unbiased Verification(UBV)技术可实现同分异构体的快速确认。软件可实现一键自动标峰、结构-谱图自动归属验证打分、一键导出详细、专业的报告等功能，为核磁解析的研究者大大提升工作效率！ 了解更多 4、专业的化合物谱图数据库管理平台 对天然产物化学研究领域而言，有效地把已有的化学实验数据(尤其是化学结构、原始谱图文件等)进行电子化储存、管理，无疑对后续的实验有很大的帮助，如实现结构排重、避免重复实验、快速查询数据等。从实验室管理的角度而言，对不同实验人员产生的实验数据电子化储存的规范化、统一化也尤为重要，有利于科研数据的有效积累，形成实验室内部的知识库。ACD/Spectrus平台为此提供了强有力的帮助！ 了解更多 5、基于成药性质的天然产物结构改造  ACD/Percepta从分子结构出发，可快速、准确地预测化合物的物理化学性质、 ADME/Tox 性质。用户也可以基于化合物的 ADME-Tox 性质对先导化合物进行结构优化和设计，从而得到满足成药性要求的目标物，加快新药项目研发。 了解更多 广州凯美科信息技术有限公司是一家以化学信息学软件为核心业务的企业。公司成立于2019年10月，竭诚为国内医药、化工、食品等领域用户提供高质量的化学信息学软件解决方案和技术服务。作为加拿大ACD/Labs公司在国内的合作伙伴，我们在化合物结构鉴定、化学信息管理、色谱方法开发、化合物成药性评价、药物分子设计、分子模拟等方面累积了丰富的服务经验，并且得到广泛好评。 产品包括(点击查看详情)： ✅ 化合物波谱解析系列   ✅ 化合物成药性预测 ✅ 化合物性质预测系列   ✅ 色谱方法开发系列 ✅ 实验室化学信息管理 —————————————————— ✅ 智能解析｜👉 [申请核磁/质谱解析软件演示]✅ 疑难攻坚｜📩 [提交疑难数据，获取专家支援]✅ 购买升级｜💼 [单位采购/版本更新/技术培训] 📢 联系我们：▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔🧑 产品经理｜胡炽文📲 电话/微信｜18680221948📮 服务邮箱｜hcw@chemico.com.cn🌍 官网直达｜www.chemico.com.cn 扫码咨询

妇科肿瘤抗体偶联药物临床应用专家共识 本文刊登于《现代妇产科进展》2026年第35卷第2期 引用本文： 中华医学会妇科肿瘤学分会.妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南（2026版）[J].现代妇产科进展,2026,35(2):81-92. DOI： 10.13283/j.cnki.xdfckjz.2026.02.001 通信作者： 孔北华,向阳,刘继红,马丁 原文下载： 妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南（2026版）全文 附表下载： 妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南（2026版）附表 妇科肿瘤是威胁女性身体健康的重大疾病，其发生发展与其他实体肿瘤一样有赖于血液供应，阻断血管生成是抑制肿瘤生长的有效治疗策略。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进血管生成的主要生长因子，抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗在多种肿瘤的临床治疗中显示显著疗效，在妇科肿瘤治疗方面业已广泛应用。为规范用药，指导临床实践，中华医学会妇科肿瘤学分会组织专家依据循证医学证据，结合临床治疗经验，先后制定了《妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南》（2020版）、（2022版），指南对指导临床实践发挥了重要作用，随着临床研究数据的不断更新和临床实践经验的积累，特别是新型抗VEGF单克隆抗体苏维西塔单抗获批用于妇科肿瘤治疗，有必要对指南进行修订，经中华医学会妇科肿瘤学分会专家组讨论、投票，形成《妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南（2026版）》。 本指南采用中华医学会妇科肿瘤学分会推荐分类，见表1。 1 概述 1.1 作用机制 实体肿瘤生长有赖于新生血管的支持，当肿瘤最大径≤3mm，其营养供应来自细胞间弥散，处于无血管期，但当肿瘤最大径＞3mm，若缺乏新生血管提供血液，肿瘤生长将受到抑制。随后为了生存和进一步获取养分，肿瘤生长进入血管期。1971年Folkman首次提出通过抑制肿瘤新生血管进行靶向治疗肿瘤的理论。与化疗药物直接作用于肿瘤细胞本身不同，抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，可使肿瘤血管退化，并抑制新生血管形成。抗血管生成药物联合化疗或其他药物可产生抗肿瘤联合效应。 VEGF是促进血管生成的主要生长因子，通过3种酪氨酸激酶受体发挥作用。参与VEGF信号传导的主要为VEGF受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），另外还包括VEGFR1和VEGFR3。基于阻断肿瘤血管生成机制研发的靶向VEGF、VEGFR和其他相关分子的药物，统称为抗血管生成药物，可分为4大类：大分子单克隆抗体药物、竞争性受体类药物、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂类小分子药物。 1.2 抗血管内皮生长因子单克隆抗体简介 1.2.1 贝伐珠单抗及其生物类似物 首个抗血管生成靶向药物——贝伐珠单抗（bevacizumab，商品名avastin），是一种靶向VEGF的人源化IgG1型单克隆抗体，2004年由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市。贝伐珠单抗需静脉注射给药，可经对流或内吞作用，通过血管内皮细胞进入间质。由于其分子量大且亲脂性差，表观分布容积小，中央室表观分布容积为2.9L，主要分布于血液、细胞外基质和淋巴系统中。其药代动力学呈线性，预计84d达到90%以上稳态浓度，其代谢和消除与内源性IgG相似，预测半衰期为20d（11～50d），且在不同年龄段无显著差异。 随着循证医学证据的积累，贝伐珠单抗在国际上被批准用于结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、脑胶质瘤、肝癌、卵巢癌和子宫颈癌的治疗，在我国也被批准用于转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、上皮性卵巢癌（含输卵管癌或原发性腹膜癌）、子宫颈癌的治疗。在妇科肿瘤领域，贝伐珠单抗获美国FDA、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准应用于临床，其适应证见表2。 生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获批准注册的原研产品具有相似性的治疗用生物制品，主要包括结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。2015年原国家食品药品监督管理总局指出生物类似药的研发有助于提高生物药的可及性、降低价格，满足群众用药需求。2017年美国FDA批准第一个贝伐珠单抗生物类似药上市。近年来经过全面的质量相似性研究、非临床相似性研究和临床比对研究，进行药理毒理评价、临床药理学评价、有效性评价，证实生物类似药与参照药在药学、药代动力学，非临床、临床有效性和安全性方面具有相似性。目前，我国已有多个贝伐珠单抗生物类似药获批进入临床应用（附表1）。2019年开始，国内外多部临床指南推荐贝伐珠单抗生物类似药可以替代贝伐珠单抗用于卵巢癌和子宫颈癌的临床治疗。目前，已有多个国产贝伐珠单抗生物类似药获批与原研药同样的卵巢癌、子宫颈癌治疗适应证。 多项临床研究显示，贝伐珠单抗与化疗联合应用显著提高临床疗效。已有研究显示，贝伐珠单抗与多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂、免疫治疗联合应用可使患者获益。贝伐珠单抗亦可用于单药治疗或治疗缓解后的维持治疗。国产贝伐珠单抗生物类似药在非小细胞肺癌或转移性结直肠癌的临床研究中显示相似的有效性和安全性。 1.2.2 苏维西塔单抗 苏维西塔单抗是重组人源化抗 VEGF 兔源单克隆抗体，可选择性地与人 VEGF 结合并阻断其生物活性。苏维西塔单抗与贝伐珠单抗的作用机制相似，对人VEGF的结合表位存在一定差异，药理学特点也有不同（表3）。 2 卵巢恶性肿瘤 卵巢恶性肿瘤包括上皮性卵巢癌、生殖细胞恶性肿瘤、卵巢性索间质恶性肿瘤和转移性恶性肿瘤等。除常规手术和化疗外，靶向治疗是目前卵巢癌治疗的新模式，抗血管内皮生长因子单克隆抗体在卵巢癌的初始治疗、维持治疗和复发后治疗中均已广泛应用（部分研究具体数据见附表2，推荐使用方案见附表3）。 2.1 上皮性卵巢癌 2.1.1 初始治疗与维持治疗 上皮性卵巢癌术后给予铂类联合化疗是标准初始治疗模式。ICON7和GOG-0218旨在研究卵巢癌初始化疗联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗的有效性和安全性。ICON7研究纳入早期高危和晚期卵巢癌患者，2011年公布最初研究结果，化疗联合贝伐珠单抗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗组与单纯化疗组，中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间分别为19.8个月和17.4个月（HR=0.87，95%CI：0.77～0.99，P=0.04）。高风险亚组（包括Ⅳ期和Ⅲ期且残留病灶＞1cm）患者中位PFS时间分别为16.0个月和10.5个月（HR=0.73，95%CI：0.60～0.93，P=0.002），中位总生存（overall survival，OS）时间分别为36.6个月和28.8个月（HR=0.64，95%CI：0.48～0.85，P=0.002）［2］，差异有统计学意义。2015年ICON7研究公布最终结果，化疗联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗组与单纯化疗组患者，总人群中位OS时间分别为58.0个月和58.6个月（HR=0.99，95%CI：0.85～1.14，P=0.85），差异无统计学意义，但高风险亚组患者中位OS时间分别为39.7个月和30.2个月（HR=0.78，95%CI：0.63～0.97，P=0.03）［10］，差异有统计学意义。GOG-0218研究仅纳入Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者，2011年最初结果显示研究一组（化疗联合贝伐珠单抗治疗）、研究二组（化疗联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗）和对照组（单纯化疗）患者中位PFS时间分别为11.2个月、14.1个月和10.3个月，研究二组患者较对照组复发或死亡风险降低28.3%（HR=0.717，95%CI：0.625～0.824，P＜0.001）［1］。2019年公布了GOG-0218研究的最终结果，三组患者中位OS时间分别为40.8个月、43.4个月和41.1个月，组间比较无统计学差异，可能与组间交叉和其他治疗因素影响有关；在Ⅳ期患者中，研究二组和对照组患者的中位OS时间分别为42.8个月和32.6个月（HR=0.75，95%CI：0.59～0.95）［11］，差异有统计学意义。GOG-0218亚组分析显示有腹水者（＞50cm3），研究二组与对照组患者中位PFS时间分别为15.2个月和10.4个月（P＜0.001），中位OS时间分别为43.3个月和39.9个月（P=0.035）［12］，差异有统计学意义。基于反映化疗敏感性的糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA-125）消除速率常数K［13］（CA-125 elimination rate constant K，KELIM），分析ICON7研究和GOG-0218研究中化疗联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗获益最大人群。ICON7研究显示，化疗联合贝伐珠单抗初始治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗组与单纯化疗组患者，高复发风险且化疗不敏感组（KELIM低分）的中位OS时间分别为29.7个月和20.6个月（HR=0.78，95%CI：0.58～1.04）［14］；GOG-0218研究显示，化疗联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗组与单纯化疗组患者，高复发风险且化疗不敏感组的中位OS时间分别为35.1个月和29.1个月（HR=0.79，95%CI：0.65～0.97，P=0.023）［15］。因此，高复发风险且化疗不敏感组的晚期卵巢癌患者化疗联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗的OS获益最大。 AGO-OVAR 17 BOOST/GINECO OV118/ENGOT Ov-15研究是一项旨在探索贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇化疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗用于初治卵巢癌患者最佳治疗时长的Ⅲ期随机对照临床研究。该研究显示延长贝伐珠单抗使用时间并未改善PFS时间和OS时间［16］。因此，贝伐珠单抗治疗22个周期/15个月应为晚期卵巢癌患者一线治疗的标准方案。 GOG-0262研究比较标准的紫杉醇和卡铂3周方案与剂量密集型紫杉醇周疗联合卡铂3周方案用于卵巢癌一线治疗，入组患者中应用贝伐珠单抗的比例为84%，结果显示两组患者PFS时间和OS时间比较差异均无统计学意义。亚组分析显示未应用贝伐珠单抗人群周疗组PFS时间有所改善（14.2个月 vs 10.3个月；HR=0.62，95%CI：0.40～0.95，P=0.03）；但应用贝伐珠单抗者两组PFS时间比较差异无统计学意义（14.9个月 vs 14.7个月；HR=0.99，95%CI：0.83～1.20，P=0.60）［17］。ICON 8B研究比较标准紫杉醇和卡铂3周方案与剂量密集型紫杉醇周疗和卡铂3周方案（两组均联合贝伐珠单抗）在高危Ⅲ~Ⅳ期（Ⅲ期伴＞1cm残留病灶、Ⅲ期需新辅助化疗及Ⅳ期）上皮性卵巢癌中的疗效。与标准化疗组相比，剂量密集型紫杉醇周疗组的中位PFS时间（21.4个月 vs 16.5个月；HR=0.72，95%CI:0.60~0.86，P=0.0003）和中位总生存时间（49.8个月 vs 39.6个月；HR=0.79，95%CI:0.65~0.95，P=0.010）显著延长［18］。 GOG252研究是一项对Ⅱ～Ⅳ期满意肿瘤减灭术后上皮性卵巢癌患者开展腹腔化疗与静脉化疗的随机对照研究，所有入组患者均接受贝伐珠单抗联合治疗。与紫杉醇和卡铂静脉用药组（Ⅳ卡铂组）相比，紫杉醇和卡铂腹腔用药组（IP卡铂组）、紫杉醇静脉联合紫杉醇和顺铂腹腔用药组（Ⅳ顺铂组）患者的中位PFS时间和中位OS时间均无显著延长［19］。研究结果表明，贝伐珠单抗联合各种化疗时，腹腔化疗并不额外获益。 依据上述研究证据，对晚期高复发风险（Ⅳ期和未行手术及手术未达R0的Ⅲ期）患者和(或)化疗反应性差者优先推荐应用化疗联合贝伐珠单抗初始治疗，达到完全缓解、部分缓解者序贯应用贝伐珠单抗维持治疗（Ⅰ类推荐）。对晚期卵巢癌合并腹水者推荐应用化疗联合贝伐珠单抗初始治疗，达到完全缓解、部分缓解者序贯应用贝伐珠单抗维持治疗（ⅡA类推荐）。对晚期低复发风险患者推荐应用化疗联合贝伐珠单抗初始治疗，达到完全缓解、部分缓解者序贯应用贝伐珠单抗维持治疗（ⅡB类推荐）。对于贝伐珠单抗用于初始治疗推荐22个周期/15个月（Ⅰ类推荐）。对于高危Ⅳ~Ⅲ期卵巢癌化疗联合贝伐珠单抗者，亦可推荐应用剂量密集型紫杉醇周疗模式（ⅡA类推荐）。对于化疗联合贝伐珠单抗者，不再推荐腹腔化疗模式（Ⅰ类证据）。 PARP抑制剂是在同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）基础上，通过“合成致死”效应发挥抗肿瘤作用的靶向药物。随机对照研究显示,PARP抑制剂单药和(或)贝伐珠单抗用于一线维持治疗，可使部分晚期卵巢癌患者显著获益。 PAOLA-1研究［20］是一项针对一线含铂药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期上皮性卵巢癌患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利的Ⅲ期随机对照研究。研究表明，在贝伐珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变和BRCA野生型/HRD阳性患者获益，但对BRCA野生型/HRD阴性（双阴性）患者加用奥拉帕利没有获益。OVARIO研究是评估贝伐珠单抗联合尼拉帕利用于新诊断晚期卵巢癌患者一线维持治疗的Ⅱ期单臂临床研究［21-23］。该研究初步显示贝伐珠单抗联合尼拉帕利用于一线维持治疗也是一种有效治疗方案。 依据上述研究证据，推荐初始化疗联合使用贝伐珠单抗者，BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性患者应用贝伐珠单抗联合奥拉帕利维持治疗（Ⅰ类推荐）；贝伐珠单抗联合尼拉帕利维持治疗（ⅡA类推荐）；BRCA野生型/HRD阴性患者应用贝伐珠单抗联合尼拉帕利维持治疗（ⅡB类推荐）。 2.1.2 新辅助化疗 贝伐珠单抗用于新辅助化疗的研究较少。一项随机对照Ⅱ期GEICO 1205研究比较化疗与化疗联合贝伐珠单抗用于晚期卵巢癌患者术前新辅助治疗，两组患者术后均接受化疗联合贝伐珠单抗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗，术前及术后28d内需停用贝伐珠单抗，结果显示新辅助化疗联合贝伐珠单抗治疗的晚期卵巢癌患者中位PFS时间并无获益（20.1个月 vs 20.4个月，P=0.66），但新辅助化疗联合贝伐珠单抗组的中间型肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）的可行性高于单纯化疗组（67% vs 89%，P=0.029）［24］。ANTHALYA研究［25］是一项Ⅱ期研究，术前最后1周期及术后第1周期停用贝伐珠单抗，其主要研究终点联合贝伐珠单抗组IDS的完全切除率为58.6%，超出原统计学预设的45%。MITO-16A-MaNGO OV2A研究［26］是一项评估贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂化疗的Ⅳ期非随机对照研究，IDS术前贝伐珠单抗中位停用时间为38（34～47）d，IDS亚组分析显示86.5%行IDS者术后残留病灶≤1cm，围手术期不良反应发生率与未应用贝伐珠单抗者类似。 依据上述研究证据，慎重推荐贝伐珠单抗用于新辅助化疗（Ⅲ类推荐）。新辅助化疗中应用贝伐珠单抗需在停药4～6周后行IDS。 2.1.3 复发治疗 肿瘤复发后治疗为挽救治疗。卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发两种类型，前者指完全缓解后6个月以上复发，后者指完全缓解后不足6个月复发。贝伐珠单抗在复发性卵巢癌治疗中具有显著疗效。近年来，苏维西塔单抗在铂耐药卵巢癌展现出良好疗效。 2.1.3.1 铂敏感复发卵巢癌治疗 化疗联合贝伐珠单抗用于治疗初次铂敏感复发卵巢癌的Ⅲ期随机对照临床试验OCEANS研究（吉西他滨+卡铂联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗）和GOG-0213研究（紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗）均显示出明显的疗效。OCEANS研究显示单纯化疗组和化疗联合贝伐珠单抗治疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗组患者的中位PFS时间分别为8.4个月和12.4个月（HR=0.484，95%CI：0.388～0.605，P＜0.0001）［3］，中位OS时间分别为33.6个月和32.9个月（HR=0.95，P=0.65）［27］。GOG-0213研究显示患者中位PFS时间分别为10.4个月和13.8个月（HR=0.628，95%CI：0.534～0.739，P＜0.0001），中位OS时间分别为37.3个月和42.2个月（HR=0.829，95%CI：0.683～1.005，P=0.056），校正无治疗间期后，OS的敏感性分析提示HR为0.823（95%CI：0.680～0.996，P=0.0447）［6］。上述两项研究表明化疗联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发卵巢癌患者较单纯化疗显著获益。 MITO16B-MaNGO OV2B-ENGOT OV17研究评估贝伐珠单抗联合铂类联合化疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗对于既往一线已接受贝伐珠单抗治疗的铂敏感复发卵巢癌患者的疗效。结果显示贝伐珠单抗联合化疗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗组与单纯化疗组患者的中位PFS时间分别为11.8个月和8.8个月（HR=0.51，95%CI：0.41～0.65，P＜0.0001）［28］。该研究表明既往一线使用过贝伐珠单抗的铂敏感复发性卵巢癌患者继续使用贝伐珠单抗仍可获益。 NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24研究为一项比较贝伐珠单抗联合尼拉帕利与尼拉帕利单药治疗（不限既往治疗线数）铂敏感复发卵巢癌患者的Ⅱ期随机对照研究。结果显示，中位随访时间16.9个月，贝伐珠单抗联合尼拉帕利治疗组与尼拉帕利单药治疗组患者的中位PFS时间分别为11.9个月和5.5个月（HR=0.35，95%CI：0.21～0.57，P＜0.0001），客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为60%和27%（OR=4.23，P=0.001）。其中，BRCA突变患者中位PFS时间分别为14.4个月和9.0个月（HR=0.49，95%CI：0.21～1.15）；BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间分别为11.9个月和4.1个月（HR=0.19，95%CI：0.06～0.59）；BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间分别为11.3个月和4.2个月（HR=0.40，95%CI：0.19～0.85）［29］。OS分析显示，贝伐珠单抗联合尼拉帕利治疗组与尼拉帕利单药治疗组的中位OS时间分别为29.4个月和27.8个月（HR=0.75，95%CI：0.44～1.28，P=0.30）［30］。 依据上述研究证据，对于铂敏感复发卵巢癌患者优先推荐化疗联合贝伐珠单抗治疗，有效者继续使用贝伐珠单抗维持治疗（Ⅰ类推荐），一线应用过贝伐珠单抗治疗的患者，铂敏感复发后可以继续应用贝伐珠单抗治疗（ⅡA类推荐）。对无法进行化疗的铂敏感复发性卵巢癌患者，可以应用贝伐珠单抗联合尼拉帕利治疗（ⅡB类推荐）。 2.1.3.2 铂耐药复发卵巢癌治疗 2.1.3.2.1 贝伐珠单抗 2013年公布的AURELIA Ⅲ期随机对照临床研究结果显示，在铂耐药复发卵巢癌患者中，紫杉醇周疗/拓扑替康/多柔比星脂质体单药化疗组和联合贝伐珠单抗治疗组患者中位PFS时间分别为3.4个月和6.7个月（HR=0.48，95%CI：0.38～0.60，P＜0.001），因组间交叉等原因，中位OS时间无显著延长［4］。亚组分析显示紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗组患者生存获益最大（22.4个月 vs 13.2个月，HR=0.65，95%CI：0.42～1.02）［31］。 JGOG3023研究是一项评估贝伐珠单抗联合非铂类单药化疗对于既往已接受贝伐珠单抗治疗的铂耐药复发卵巢癌患者疗效的Ⅱ期随机对照研究。化疗组与贝伐珠单抗联合化疗组患者的中位PFS时间分别为3.1个月和4.0个月（HR=0.54，95%CI：0.32～0.90，P=0.0082），中位OS时间分别为11.3个月和15.3个月（HR=0.67，95%CI：0.38～1.17，P=0.1556），ORR分别为13.7%和25.0%（P=0.0599）［32］。 依据上述研究证据，推荐贝伐珠单抗联合化疗用于铂耐药复发卵巢癌的治疗（Ⅰ类推荐）。既往使用过贝伐珠单抗联合化疗的铂耐药复发卵巢癌患者可以继续使用贝伐珠单抗治疗（ⅡB类推荐）。 近年来，针对铂耐药复发性卵巢癌，应用贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物和化疗进行了系列研究探索。 基于Ⅲ期KEYNOTE-B96随机对照研究［33］，推荐PD-L1阳性［综合阳性评分（combined positive score，CPS） ≥1］的铂耐药复发卵巢癌患者应用帕博利珠单抗+紫杉醇周疗+贝伐珠单抗（Ⅰ类）。基于Ⅱ期BRIGHT研究［34］，推荐BRCA野生型（BRCAwt）且CD8+ TILs≥3的铂耐药复发患者，可以考虑尝试替雷利珠单抗+贝伐珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇（ⅡB类）。基于FORWORD Ⅱ研究，推荐索米妥昔单抗联合贝伐珠单抗用于叶酸受体α阳性的既往接受过1~3 线系统治疗的铂耐药复发卵巢癌（ⅡB类）［35］。基于INOVA研究［36］，推荐既往治疗失败的卵巢透明细胞癌，可以考虑尝试信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗（ⅡB类）。 2.1.3.2.2 苏维西塔单抗 SCORES（SIM-63-OC-301）研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估苏维西塔单抗联合化疗用于铂耐药复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的疗效和安全性。共入组421例患者，更新的PFS和最终OS分析显示苏维西塔单抗联合化疗与安慰剂联合化疗组的PFS分别为5.49个月和2.73个月（HR=0.47，95%CI:0.37~0.61，P＜0.0001），中位OS分别为15.31个月和14.03个月（HR=0.768,95%CI:0.595~0.991，P=0.0304）。苏维西塔单抗联合化疗与安慰剂联合化疗组相比，PFS和OS 显著改善［37］。2025年6月，中国NMPA批准苏维西塔单抗联合紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康用于铂耐药后接受过不超过1种系统治疗的成人复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。 依据上述研究证据，推荐苏维西塔单抗联合化疗用于铂耐药复发卵巢癌的治疗（Ⅰ类）。 2.2 其他卵巢恶性肿瘤 贝伐珠单抗治疗其他卵巢恶性肿瘤的研究较少。在复发性卵巢性索间质肿瘤患者中，ALIENOR Ⅱ期研究对比紫杉醇周疗与紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗并序贯应用贝伐珠单抗维持治疗，结果显示两组患者中位PFS时间比较差异无统计学意义，但联合应用贝伐珠单抗组患者的ORR较化疗组从25%提高至44%［38］。另一项Ⅱ期GOG251研究，使用贝伐珠单抗治疗复发性卵巢性索间质肿瘤，16.7%的患者疾病部分缓解，77.8%的患者达到疾病稳定状态，中位PFS时间为9.3个月［39］。一项回顾性研究表明，接受贝伐珠单抗治疗的8例复发性卵巢颗粒细胞瘤患者的中位PFS时间为7.2个月，临床获益率为63%［40］。 依据上述研究证据，推荐贝伐珠单抗可以用于复发性卵巢性索间质肿瘤患者的治疗（Ⅲ类推荐）。 3 子宫颈癌 复发性、转移性和持续性宫颈癌是子宫颈癌治疗的难点，手术和放化疗等常规治疗方法对于此类子宫颈癌的治疗效果较差，患者生存期较短。贝伐珠单抗联合化疗对此类疾病是常用治疗方法（部分研究具体数据见附表4，推荐使用方案见附表5）。 GOG 240研究是一项多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床研究，主要目的是探讨在传统联合化疗方案基础上加用贝伐珠单抗能否使复发性、转移性和持续性子宫颈癌患者获益。该研究将452例复发性、转移性和持续性子宫颈癌患者随机分为四组，其中两组患者分别采用紫杉醇/顺铂和拓扑替康/紫杉醇联合化疗方案，另外两组患者则在联合化疗的基础上加用贝伐珠单抗治疗。结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组与单纯化疗组患者的中位OS时间分别为17.0个月和13.3个月（HR=0.71，98%CI：0.54～0.95，P=0.004），中位PFS时间分别为8.2个月和5.9个月（HR=0.67，95%CI:0.54~0.82，P=0.002）［5］。最终OS分析显示：随访时间延长，与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗组OS时间仍显著获益（16.8个月 vs 13.3个月；HR=0.77，95%CI：0.62～0.95，P=0.007），两组疾病进展后的OS时间比较差异无统计学意义（8.4个月 vs 7.1个月；HR=0.83，95%CI：0.66～1.05，P=0.06）［41］。 KEYNOTE-826研究是一项Ⅲ期随机对照试验，旨在评价持续性、复发性、转移性子宫颈癌患者一线含铂化疗（加用或不加用贝伐珠单抗）联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗（加用或不加用贝伐珠单抗）可显著改善持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者的PFS和24个月OS率，CPS高者获益更大［8］。该研究显示化疗联合帕博利珠单抗加用贝伐珠单抗者可能获益更大。 AK104-303（COMPASSION-16）研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估卡度尼利单抗联合含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗）一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的有效性和安全性。该研究表明，与含铂化疗相比，卡度尼利单抗联合含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗）可显著改善全人群患者的PFS和OS，无论是否使用贝伐珠单抗或是PD-L1表达状态如何，各亚组均显示和全人群一致的获益趋势［9］。另有系列研究探索含铂化疗联合免疫检查点加或不加贝伐珠单抗用于子宫颈癌的一线治疗［42］。 JGOG1079研究是评估紫杉醇和卡铂联合贝伐珠单抗用于持续性、复发性和转移性子宫颈癌的一线治疗后，采用贝伐珠单抗维持治疗的Ⅱ期单臂研究。其中28例（40%）患者接受贝伐珠单抗维持治疗，41例（60%）患者未接受维持治疗。接受维持治疗患者和未接受维持治疗患者的中位PFS时间分别为14.3个月和7.4个月（P=0.0449），中位OS时间分别为23.4个月和20.4个月（P=0.0232）［43］。该研究初步显示持续、复发或转移性宫颈癌一线治疗后继续应用贝伐珠单抗维持治疗可以获益。 此外，一项Ⅱ期GOG227C临床研究对既往接受一线至二线全身化疗的46例复发子宫颈癌患者采用贝伐珠单抗单药治疗，最终结果显示，患者的6个月PFS率为23.9%，反应率为10.9%，中位OS时间为7.29个月，中位PFS时间为3.40个月，经过标准化后，发现与其他化疗方案相比，贝伐珠单抗单药治疗并无劣效［44］。 依据上述研究证据，推荐化疗联合贝伐珠单抗用于转移性、复发性和持续性子宫颈癌的一线治疗（Ⅰ类推荐）；对于PD-L1阳性（CPS≥1）的转移性、复发性和持续性子宫颈癌患者，优先推荐化疗联合帕博利珠单抗和贝伐珠单抗作为一线治疗方案（Ⅰ类推荐）；化疗联合卡度尼利单抗加用贝伐珠单抗可作为转移性、复发性和持续性子宫颈癌的一线治疗方案（Ⅰ类推荐）；贝伐珠单抗可作为转移性、复发性和持续性子宫颈癌一线治疗后的序贯维持治疗方案（ⅡB类推荐）；贝伐珠单抗亦可作为复发性子宫颈癌放化疗治疗失败后的治疗选择（Ⅲ类推荐）。 4 子宫体恶性肿瘤 子宫体恶性肿瘤主要包括子宫内膜癌和子宫肉瘤，以手术治疗为主，辅以放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等。 4.1 子宫内膜癌 贝伐珠单抗在子宫内膜癌的临床研究较少（推荐使用方案见附表6）。GOG229E是一项前瞻性单臂Ⅱ期研究，共入组52例患者，对接受过一线和二线化疗的持续性或复发性子宫内膜癌患者使用贝伐珠单抗单药治疗，结果显示患者6个月PFS率为40.4%，研究认为贝伐珠单抗单药可用于接受过一线和二线化疗后持续性或复发性子宫内膜癌患者的治疗［45］。一项前瞻性单臂Ⅱ期研究入组15例晚期或复发性子宫内膜癌患者，贝伐珠单抗联合卡铂、紫杉醇治疗6～8个周期，再用贝伐珠单抗维持治疗16个周期，6个月PFS率93%，ORR为73%，中位PFS时间为18个月，安全性良好［46］。 GOG-86P研究以GOG209研究紫杉醇和卡铂化疗组作为历史对照，评估紫杉醇和卡铂联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合替西罗莫司、伊沙匹隆和卡铂联合贝伐珠单抗用于晚期或复发性子宫内膜癌的一线治疗。结果显示：与历史对照相比，3个治疗组患者的中位PFS时间均无显著延长（P＞0.039），HR（92%CI）分别为0.81（0.63～1.02）、1.22（0.96～1.55）和0.87（0.68～1.11）；紫杉醇和卡铂联合贝伐珠单抗组患者的中位OS时间显著延长（P＜0.039），其他2个治疗组未见显著延长，HR（92%CI）分别为0.71（0.55～0.91）、0.99（0.78～1.26）和0.97（0.77～1.23）［47］。分子标志物探索性分析显示，TP53突变者，与联合西罗莫司治疗组相比，联合贝伐珠单抗治疗组患者的PFS时间（HR=0.48，95%CI：0.31～0.75）和OS时间均改善（HR=0.61，95%CI：0.38～0.98）；而TP53野生者各治疗组间PFS时间和OS时间无统计学差异［48］。 MITO END-2研究是评估既往≤一线含铂化疗的复发性子宫内膜癌紫杉醇和卡铂联合贝伐珠单抗治疗并在化疗结束后序贯应用贝伐珠单抗维持治疗的Ⅱ期随机对照研究。结果显示，单纯化疗组与贝伐珠单抗联合治疗组患者的中位PFS时间分别为10.5个月和13.7个月（HR=0.84，P=0.43），ORR分别为53.1%和74.4%，中位OS时间分别为29.7个月和40.0个月（HR=0.71，P=0.24），均无统计学差异。应用Breslow检验探索分析显示贝伐珠单抗联合治疗组患者的PFS时间显著延长；贝伐珠单抗联合治疗组患者的6个月疾病控制率显著升高（70.4% vs 90.7%）［49］。 依据上述研究证据，推荐贝伐珠单抗治疗持续性或复发性子宫内膜癌患者（联合用药ⅡB类推荐；单药Ⅲ类推荐），优先推荐贝伐珠单抗用于TP53突变的晚期或复发性子宫内膜癌患者（ⅡA类推荐）。 4.2 子宫肉瘤 贝伐珠单抗在子宫肉瘤中的研究较少。一项随机对照、双盲、多中心的Ⅲ期研究纳入107例转移性、不可切除的子宫平滑肌肉瘤患者，随机分为吉西他滨联合多西他赛和贝伐珠单抗组与吉西他滨联合多西他赛组，两组患者的ORR分别为35.8%和31.5%；PFS时间分别为4.2个月和6.2个月（HR=1.12，P=0.58），OS时间分别为23.3个月和26.9个月（HR=1.07，P=0.81），结果表明在多西他赛联合吉西他滨化疗基础上联合贝伐珠单抗一线治疗转移性、不可切除的子宫平滑肌肉瘤患者并不能提高疗效［50］。另外，一项研究对纳入符合条件的6篇文献中的69例转移、无法手术切除的子宫平滑肌肉瘤患者的分析结果也显示化疗联合贝伐珠单抗的疗效并不优于化疗［51］。目前尚无贝伐珠单抗在早期子宫肉瘤中的研究数据。 依据上述研究证据，不推荐贝伐珠单抗用于治疗转移、不可切除的子宫平滑肌肉瘤（Ⅰ类证据）。 5 不良反应及其管理 由于几乎所有的器官组织均表达VEGF，抑制VEGF通路可能导致多种相关的不良反应。从贝伐珠单抗、苏维西塔单抗获批适应证的相关临床研究数据以及临床应用情况来看，其治疗期间的不良反应基本可控，安全性良好；常见的≥3级不良事件包括高血压、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。 5.1 常见不良反应及其处理 5.1.1 高血压 贝伐珠单抗≥3级高血压的发生率为5%～30%。贝伐珠单抗联合PARP抑制剂治疗与单独使用相比，不良反应发生率有所升高但并未出现新的安全信号。在PAOLA-1研究中，与贝伐珠单抗单药组相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组患者的高血压发生率有所下降。 贝伐珠单抗引起高血压的机制，一是由于VEGF通路被阻断，导致一氧化氮水平下降，进而导致血管无法扩张，外周阻力增加，引发高血压；二是由于一氧化氮水平降低还与肾排泄量减少有关，继而导致水钠潴留，引发血压升高。 开始贝伐珠单抗治疗前必须进行全面的心血管风险基线评估，控制既有的高血压。目标血压通常设定为<140/90mmHg，对于合并糖尿病或肾病的患者可设定更严格的目标（<130/80mmHg）。使用贝伐珠单抗治疗时，需动态监测患者血压；如发生高血压，或血压较基线明显升高，则推荐开始使用降压药物，以达到良好的血压控制，推荐低危患者的血压控制目标为140/90mmHg，高危患者为130/80mmHg。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或利尿剂都是可选择的降压药物。(1)Ⅰ级高血压（140～159/90～99mmHg）选择1种降压药物；(2)Ⅱ级及以上高血压（≥160/100mmHg）选择2种降压药物；如患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全，宜给予ACEI或ARB类降压药物；(3)如出现中度以上的高血压（高于160/100mmHg），且降压药物暂不能控制血压，则应暂停贝伐珠单抗治疗，直至血压恢复至可控状态。如果高血压经治疗1个月仍未控制或出现高血压危象或高血压脑病，则需停用贝伐珠单抗治疗。 对贝伐珠单抗引起的高血压，有些降压药物宜谨慎选择：（1）钙通道阻滞剂中二氢吡啶类的硝酸盐降压药物，如硝苯地平，因其通过激活一氧化氮通路引起血管扩张，而与贝伐珠单抗合用有可能拮抗后者的抗肿瘤作用，在需要长期给药的患者中尤其需要考虑。（2）利尿剂中的呋塞米亦要考虑避免，其有促进肾素分泌的作用，会加重贝伐珠单抗引起的高血压。（3）接受CYP450抑制剂者不宜使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂。 苏维西塔单抗SCORES研究中，苏维西塔单抗联合化疗≥3级高血压发生率为21.7%。所有使用苏维西塔单抗的患者，建议每周监测血压。既往患有高血压的患者，应采取适当的抗高血压治疗。通常情况下，通过口服抗高血压药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂就可对高血压进行充分的控制。患者血压升高时，应于高血压专科门诊就诊，根据诊疗常规给予监测及治疗。当患者发生2~3级高血压时，应积极进行抗高压治疗［第一次发生：暂停给药；如果下一次给药前（最长可延迟两周）血压得到控制则继续原剂量给药；第二次发生：暂停给药；如果下一次给药前（最长可延迟两周）血压得到控制则降低一个剂量至1.0mg/kg继续给药；第三次发生：暂停给药；如果下一次给药前（最长可延迟两周）血压得到控制则降低一个剂量至0.5mg/kg继续给药；如果剂量降至0.5mg/kg后血压仍控制不佳则终止治疗。当患者发生4级高血压时，应终止治疗］。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的具有医学意义的高血压患者，或发生了高血压危象或高血压脑病的患者,应永久停用苏维西塔单抗。 5.1.2 蛋白尿 发生机制是由于抑制VEGF通路可导致肾脏血管网内皮细胞损伤，破坏滤过屏障的完整性，导致蛋白尿。 贝伐珠单抗≥3级蛋白尿的发生率为1.0%～ 8.1%。每次开始贝伐珠单抗治疗前都应进行尿蛋白检测。如果24h尿蛋白水平≥2g，应暂停贝伐珠单抗治疗，并密切观察，直至24h尿蛋白水平＜2g。肾病综合征（24h尿蛋白水平＞3.5g）患者应永久停用贝伐珠单抗。推荐使用ACEI和ARB类降压药物，可降低蛋白尿的严重程度和终末期肾病发生风险。 苏维西塔单抗SCORES研究中，苏维西塔单抗联合化疗≥3级蛋白尿的发生率为3.9%。建议开始苏维西塔单抗治疗后进行尿蛋白监测，可根据苏维西塔单抗或化疗药给药频率进行尿常规检查，对于有基础肾病及高血压的患者，应适当增加尿常规监测频率。如患者发生蛋白尿，临床医生应根据检查及治疗要求及时评价并按照临床实践常规进行对症治疗，并请患者咨询肾病专科医生，进行进一步检查及治疗。如发生2级蛋白尿应暂停给药，如两周内恢复至1级，降低一个剂量水平给药；如发生3级蛋白尿应中止治疗。如出现肾病综合征，应该永久终止苏维西塔单抗的治疗。 5.1.3 出血 贝伐珠单抗≥3级出血的发生率为0.4%～6.9%。在贝伐珠单抗临床试验中观察到的出血类型主要是与肿瘤相关的出血，其次是黏膜与皮肤的出血（如鼻出血）。发生机制是由于VEGF的失活以及阻断VEGF通路后导致一氧化氮水平下调而影响血小板活化；同时阻断VEGF通路会影响内皮细胞存活和增殖，导致血管完整性受损，尤其在具有高VEGF依赖性的组织中，从而引起出血。 开始治疗前应评价潜在风险因素，识别出血高风险人群。如存在活动性胃溃疡会增加胃肠道出血风险；近期瘤块中有出血征象的患者使用抗血管生成药物时应持审慎态度；3个月内发生过肺出血/咯血的患者不应使用贝伐珠单抗治疗；监测患者中枢神经系统出血相关症状和体征，一旦出现颅内出血应中断贝伐珠单抗治疗。治疗过程中发生1级出血事件，不需停药；发生2级出血事件，应暂停治疗；发生≥3级出血事件，应永久停用贝伐珠单抗治疗。 苏维西塔单抗SCORES研究中，发生率最高的出血事件为鼻衄 14.6%，均为1~2级。其中3级及以上事件发生率为 0.7%，无患者因出血事件死亡。出现1~2级出血，应由临床医生判断是否暂停用药，暂停用药后如两周内可恢复至基线，可继续用药；如果出现3级及以上出血，应永久停用苏维西塔单抗。 5.1.4 血栓栓塞 血栓栓塞的发生机制是由于阻断VEGF通路可能影响受损血管内皮表面的修复，导致内皮组织暴露和内皮细胞凋亡，进而引发凝血级联反应，形成血凝块；细胞凋亡可能导致磷脂酰丝氨酸的重新分布，后者可增强凝血因子Ⅹ的促凝活性；凋亡细胞中还可出现抗凝血因子血栓调节蛋白和硫酸乙酰肝素下调；阻断VEGF通路还可诱导组织因子（凝血因子Ⅲ），触发凝血过程。在针对各种适应证的临床试验中，贝伐珠单抗组患者的静脉血栓栓塞总发生率为2.8%～17.3%，化疗对照组为3.2%～15.6%。静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolic event，VTE）包括深静脉血栓和肺栓塞。在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中，≥3级VTE的发生率最高为7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为4.9%。与单独采用化疗的患者相比，曾出现过VTE的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。 对使用贝伐珠单抗治疗中出现VTE的患者，应停止治疗，并推荐使用低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）进行抗凝治疗；对于出现≤3级VTE的患者，在开始LMWH治疗后可恢复贝伐珠单抗治疗；对于出现≥4级VTE或抗凝治疗后复发性或难治性血栓栓塞的患者，应终止贝伐珠单抗治疗。 所有使用贝伐珠单抗治疗的患者都应考虑存在动脉血栓栓塞事件（arterial thromboembolic event，ATE）的风险。在不同临床试验中，贝伐珠单抗组ATE的总发生率为5.9%，与之相比较的是在化疗对照组为1.7%。有动脉血栓栓塞史、糖尿病病史或年龄＞65岁，以及易发血管病（如心脏支架置入史）的患者，使用贝伐珠单抗时应慎重；治疗过程中出现任何级别的ATE，急性期应中止贝伐珠单抗治疗；近期发生过ATE的患者，至少在ATE发生后6个月内不能使用贝伐珠单抗治疗。开始贝伐珠单抗治疗前应确定患者处于稳定状态或无症状。必要时请专科医生会诊。 苏维西塔单抗SCORES研究中，4例（1.4%）患者发生了动脉血栓栓塞事件，其中3级及以上事件发生率为0.4%；14例（5.0%）患者发生了静脉血栓栓塞事件，其中3级及以上事件发生率为 0.7%，均为肺栓塞。无患者因动脉/静脉血栓栓塞事件死亡。无患者因静脉血栓栓塞事件永久停止本品治疗。患者在使用注射用苏维西塔单抗过程中，应密切关注动脉/静脉血栓栓塞事件，如心肌梗死、大脑梗死及肠系膜动脉栓塞及下肢静脉栓塞、颈静脉栓塞、肺栓塞等其相关症状。有动脉血栓栓塞史或年龄大于65岁的患者在接受苏维西塔单抗治疗时，应在常规监测（心电图常规1次/两周，血压常规1次/周）的基础上加强心电图监测和血压监测。如发生动脉血栓栓塞相关事件，应停用苏维西塔单抗并于专科门诊就诊。发生1~2级血栓栓塞事件的患者，应由临床医生判断是否暂停用药，暂停用药后如两周内可恢复至基线，可继续用药；如果发生3~4级血栓栓塞事件，应终止治疗。 5.2 少见但严重的不良反应及其处理 5.2.1 胃肠道事件 胃肠道事件是少见但严重的并发症，尤其是穿孔和吻合口漏，一旦发生应停药，并针对并发症进行治疗。一项针对持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者进行的临床试验（GOG 240研究），接受贝伐珠单抗治疗的患者胃肠道穿孔（任一级别）的发生率为3.2%，所有患者均有既往盆腔放疗史。在贝伐珠单抗临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者中胃肠道瘘（所有级别）的发病率最高达2%，但在其他类型的肿瘤治疗中较少报道。苏维西塔单抗SCORES研究中，5 例（1.8%）患者发生了胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘相关事件，分别为腹膜炎、肛门脓肿、胃瘘、肠穿孔和女性生殖道瘘各1例（0.4%），其中3级及以上事件发生率为 0.7%，无患者因胃肠道穿孔、瘘和非胃肠道瘘死亡。 5.2.2 非胃肠道瘘 有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘。一项针对持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者进行的临床试验显示，贝伐珠单抗治疗组和对照组患者胃肠道-阴道瘘的发生率分别为8.3%和0.9%，所有患者均有既往盆腔放疗史。出现胃肠道-阴道瘘的患者可能也会出现肠梗阻，需要手术治疗和分流造口。 5.2.3 心脏毒性 心脏毒性表现为充血性心力衰竭，发生率为3.5%。抑制VEGF通路引起毛细血管密度下降，导致心肌纤维化和收缩障碍、心肌修复受损、外周血管阻力增加，这些都可能是导致心力衰竭的原因。 使用贝伐珠单抗治疗的患者应监测心电图、心脏功能变化。有心血管疾病的患者要慎用。对Ⅲ～Ⅳ级充血性心力衰竭患者，应停用贝伐珠单抗治疗，并进行相应的抗心力衰竭治疗。 苏维西塔单抗SCORES研究中，22例（7.8%）患者发生射血分数降低、左心室功能障碍，其中3级及以上事件发生率为 0.7%。射血分数降低发生率为7.5%，其中3级及以上事件的发生率为0.7%。接受苏维西塔单抗联合多柔比星脂质体治疗的患者中，射血分数降低发生率为10.2%，其中3级以上事件发生率为2.3%。无患者因充血性心力哀竭死亡。在使用苏维西塔单抗的过程中，应监测患者心脏相关指标，建议每两周进行一次心电图检查，每月进行一次超声心动图检查（心脏射血分数）。在患有慢性冠状动脉疾病或充血性心力衰竭的患者中使用苏维西塔单抗时应谨慎。如发现患者出现心力衰竭相关症状，应于心脏专科就诊，并评估是否继续使用苏维西塔单抗。如出现2级射血分数降低，应暂停用药，完全恢复后可继续给药，继续治疗后应在两周内再次对射血分数进行评估，如后续再次发生，则终止治疗；如未在45d内完全恢复则永久停药。如出现3~4级则中止治疗。此前接受过蒽环类药物治疗可能是发生充血性心力衰竭的危险因素。苏维西塔单抗联合多柔比星脂质体组患者发生充血性心力衰竭相关事件较联合紫杉醇组和拓扑替康组高。 5.3 剂量调整和停药 在贝伐珠单抗治疗过程中，不推荐剂量调整，即不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。停止使用贝伐珠单抗指征主要包括：胃肠道穿孔（包括胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘；需要干预治疗的切口裂开以及切口愈合并发症；重度出血（如需要干预治疗）；重度动脉血栓事件；危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞；高血压危象或高血压脑病；可逆性后部白质脑病综合征；肾病综合征。暂停使用贝伐珠单抗指征：择期手术前至少4周；药物控制不良的重度高血压；中至重度的蛋白尿需要进一步评估；重度输液反应。 在苏维西塔单抗治疗过程中，可根据发生的不良反应类型及严重程度级别进行剂量调整或停用。如出现高血压或蛋白尿，可根据发生级别及恢复情况进行减量治疗或停止治疗。终止治疗的不良反应指征主要包括：胃肠道穿孔、瘘或非胃肠道瘘；伤口愈合并发症；3~4级的出血、血栓栓塞事件、射血分数降低、输液相关反应等。 6 应用抗血管内皮生长因子单克隆抗体相关注意事项 6.1 用药剂量、时机和途径 应用贝伐珠单抗必须选择恰当的用药剂量，还应考虑用药时机和用药途径。目前国内外多项临床研究中贝伐珠单抗应用剂量不同，为5～15mg/kg，间隔2周或3周用药。在非小细胞肺癌患者中开展的一项Ⅲ期随机对照AVAil研究评估贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案，与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗的剂量为7.5mg/（kg·3w）和15mg/（kg·3w）的2个联合治疗组预后均显著改善，但并未显示显著差异［52］。妇科肿瘤相关临床研究中贝伐珠单抗常用剂量为7.5mg/（kg·3w）、10mg/（kg·2w）（化疗周期为4周，间隔2周贝伐珠单抗用药）或15mg/（kg·3w）。ICON7研究中贝伐珠单抗的剂量为7.5mg/（kg·3w），其余主要研究均为15mg/（kg·3w）。系统综述间接比较显示两种剂量疗效相当，本指南推荐贝伐珠单抗的剂量为7.5～15.0mg/kg，间隔3周用药［53］。在转移性结直肠癌的临床研究中，贝伐珠单抗治疗前28～60d接受重大手术的患者，术后出血或切口愈合并发症的发生风险未见增加。因此，术后如需贝伐珠单抗治疗，至少术后4周开始使用。新辅助化疗应谨慎联用贝伐珠单抗，若应用，至少术前4～6周停用贝伐珠单抗治疗。 关于贝伐珠单抗的使用途径，在妇科恶性肿瘤辅助治疗和维持治疗时，推荐静脉滴注；合并腹水或胸腔积液患者，可以考虑腔内灌注。 6.2 老年患者 目前，老年妇科恶性肿瘤患者使用贝伐珠单抗的研究较少。年龄＞65岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等ATE的风险可能大于年龄≤65岁的患者。其他发生率较高的不良反应包括3～4级白细胞和血小板减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳等。但是一项针对转移性结直肠癌AVF2107临床研究显示，在接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（＞65岁）中，包括胃肠道穿孔、切口愈合并发症、充血性心力衰竭和出血在内的其他不良反应的发生率并不高于采用贝伐珠单抗治疗的年龄≤65岁的患者。老年患者使用贝伐珠单抗治疗时，一般不需要进行剂量调整，但是老年人本身心脑血管等年龄相关的疾病发生风险增加，应当引起重视。接受苏维西塔单抗治疗的310例卵巢癌患者（数据来自于SIM-63-0C-101和SIM-63-0C-301两项研究）中，老年患者（≥65岁）占所有患者数的15.8%。老年患者与<65岁患者的所有级别药物不良反应及3级及以上药物不良反应发生率和疗效均相当。老年患者中食欲减退、虚弱、口腔黏膜炎、血小板计数降低、高血压、蛋白尿、血肌酐升高及射血分数降低发生率较<65岁患者高，提示老年患者在使用苏维西塔单抗治疗时，应密切监测以上症状或指标并采取相应治疗措施。 6.3 妊娠、哺乳与保育 血管生成在女性生殖系统中具有重要生理功能，卵巢的原始卵泡成熟、黄体成熟和子宫内膜周期变化与血管生成和血管破坏有关。因此，贝伐珠单抗可能损害女性生育能力。故在使用贝伐珠单抗治疗前，应与有生育要求的患者讨论生育力的保护问题。使用贝伐珠单抗治疗时应采取适当的避孕措施。鉴于贝伐珠单抗药代动力学特征，在最后一次贝伐珠单抗治疗结束后至少6个月内，仍应采取避孕措施。 已有研究表明血管生成对胎儿的发育至关重要。虽然在妊娠女性中未开展过贝伐珠单抗研究，但已知IgG可穿透胎盘屏障，可能抑制胎儿的血管生成，导致不良的妊娠结局。因此，妊娠期间不建议使用贝伐珠单抗/苏维西塔单抗。 贝伐珠单抗是否可通过人乳排泄尚不明确。因为母体IgG可以通过乳汁排泄，故贝伐珠单抗同样可能通过乳汁排泄，危害婴儿的生长和发育。因此，建议哺乳期女性在采用贝伐珠单抗/苏维西塔单抗治疗时应停止哺乳，且在最后一次贝伐珠单抗/苏维西塔单抗治疗后至少6个月内不要母乳喂养。 6.4 放射治疗 尽管目前尚未确定放疗与贝伐珠单抗联合治疗的安全性与有效性，但子宫颈癌GOG 240临床研究显示，转移性、复发性和持续性晚期宫颈癌患者应用贝伐珠单抗治疗前接受盆腔放疗，则贝伐珠单抗治疗后肠瘘（8.6%）和肠穿孔（2.3%）的发生率均明显高于化疗组。因此，妇科肿瘤盆腔放疗患者应慎用贝伐珠单抗，使用前与患者及家属充分沟通交流治疗利弊。 6.5 在腹水和(或)胸腔积液控制中的应用 肿瘤细胞分泌大量的VEGF，其具有促进血管生成和诱导血管通透性增加的作用。多项研究已经证实恶性腹水和(或)胸腔积液中存在大量的VEGF，贝伐珠单抗腹腔内灌注作为姑息治疗手段，在控制晚期恶性肿瘤腹水和(或)胸腔积液产生、改善症状方面发挥良好作用［54］。虽然缺少大样本的临床研究证据，但已有一些小样本的临床报道显示贝伐珠单抗腹腔内灌注在减少腹水产生和缓解临床症状方面有一定疗效［55］。可用贝伐珠单抗5.0～7.5mg/kg+生理盐水250mL腹腔灌注（控制胸腔积液时酌情减量），间隔2～3周可重复给药。 7 结语 抗血管内皮生长因子单克隆抗体是有效、安全的抗血管生成药物，在妇科恶性肿瘤临床已经广泛应用，目前业已获得卵巢癌和子宫颈癌治疗适应证。贝伐珠单抗在新诊断的晚期高复发风险卵巢癌患者的初始治疗、卵巢癌复发后治疗、转移复发性子宫颈癌的治疗中疗效显著，在其他妇科肿瘤亦显示疗效。贝伐珠单抗多用于联合治疗，亦可单独应用。苏维西塔单抗联合化疗治疗铂耐药卵巢癌PFS和OS显著获益。常规剂量的抗血管内皮生长因子单克隆抗体治疗多数患者能够耐受，安全可控，但应注意观察和处理高血压、蛋白尿、出血、血栓等常见不良反应，对少见的肠穿孔不良事件亦应高度重视。获批临床应用的贝伐珠单抗生物类似药具有药学等效性，临床上可以替代使用。 附表请扫描二维码 指南专家组成员： 孔北华 向   阳 刘继红 宋   坤 姜  洁  殷爱军 张   青 尹如铁 李小平 李秀琴 李艳芳 李   晓 夏百荣 李  斌  鹿  欣  金   平 张正茂 高庆蕾 张丙忠 王世宣 吴琪俊 刘木彪 陈   刚 娄   阁  谭文华 王彦龙 汪   辉 张国楠 梁志清 王建六  马   丁 指南评审组成员： 马   丁 华中科技大学同济医学院附属同济医院 王丹波 辽宁省肿瘤医院 王世宣 华中科技大学同济医学院附属同济医院 王彦龙 厦门市妇幼保健院 王建六 北京大学人民医院 王新宇 浙江大学医学院附属第一医院 王登凤 四川省肿瘤医院 王颖梅 天津医科大学总医院 王   薇 上海市第一妇婴保健院 尹如铁 四川大学华西第二医院 孔北华 山东大学齐鲁医院 曲芃芃 天津市中心妇产科医院 向   阳 中国医学科学院北京协和医院 刘开江 上海交通大学医学院附属仁济医院 刘木彪 珠海市妇幼保健院 刘继红 中山大学附属肿瘤医院 孙   阳 福建省肿瘤医院 李小平 北京大学人民医院 李秀琴 中国医科大学附属盛京医院 李科珍 华中科技大学同济医学院附属同济医院 李俊东 中山大学附属肿瘤医院 李艳芳 中山大学附属肿瘤医院 李   晓 浙江大学医学院附属妇产科医院 李   斌 中国医学科学院肿瘤医院 杨   红 空军军医大学西京医院 杨佳欣 中国医学科学院北京协和医院 吴琪俊 中国医科大学公共卫生学院 汪   辉 浙江大学医学院附属妇产科医院 宋   坤 山东大学齐鲁医院 张正茂 河北医科大学附属肿瘤医院 张丙忠 中山大学孙逸仙纪念医院 张   青 山东大学齐鲁医院 张国楠 四川省肿瘤医院 张   瑜 中南大学湘雅医院 陈   刚 华中科技大学同济医学院附属同济医院 陈晓军 上海市第十人民医院 易   萍 重庆医科大学附属第一医院 金   平 深圳市妇幼保健院 周圣涛 四川大学华西第二医院 郑文新 美国西南医学中心妇科肿瘤病理科 郑   虹 北京大学肿瘤医院 孟元光 中国人民解放军总医院 赵   霞 四川大学华西第二医院 哈春芳 宁夏医科大学总医院 姜   洁 山东大学齐鲁医院 姜   桦 复旦大学附属妇产科医院 娄   阁 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 夏百荣 中国科学技术大学附属第一医院            （安徽省肿瘤医院） 徐丛剑 西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院 殷爱军 山东大学齐鲁医院 高庆蕾 华中科技大学同济医学院附属同济医院 郭瑞霞 郑州大学第一附属医院 曹冬焱 中国医学科学院北京协和医院 崔   恒 北京大学人民医院 康   山 河北医科大学附属肿瘤医院 鹿   欣 复旦大学附属妇产科医院 梁志清 重庆医科大学附属第三医院 程文俊 江苏省人民医院 靳英辉 武汉大学中南医院循证与转化医学中心 臧荣余 复旦大学附属中山医院 谭文华 哈尔滨医科大学附属第二医院 参考文献 ［1］Burger RA,Brady MF,Bookman MA,et al.Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer［J］.N Engl J Med,2011,365(26):2473-2483 ［2］Perren TJ,Swart AM,Pfisterer J,et al.A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer［J］.N Engl J Med,2011,365(26):2484-2496 ［3］Aghajanian C,Blank SV,Goff BA,et al.OCEANS:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase Ⅲ trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian,primary peritoneal,or fallopian tube cancer［J］.J Clin Oncol,2012,30(17):2039-2045 ［4］Pujade-Lauraine E,Hilpert F,Weber B,et al.Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer:the AURELIA open-label randomized phase Ⅲ trial［J］.J Clin Oncol,2014,32(13):1302-1308 ［5］Tewari KS,Sill MW,Long HJ 3rd,et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer［J］.N Engl J Med,2014,370(8):734-743 ［6］Coleman RL,Brady MF,Herzog TJ,et al.Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent,platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213):a multicentre,open-label,randomised,phase 3 trial［J］.Lancet Oncol,2017,18(6):779-791 ［7］Ray-Coquard IL,Pautier P,Pignata S,et al.Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer［J］.N Engl J Med,2019,381(25):2416-2428 ［8］Colombo N,Dubot C,Lorusso D,et al.Pembrolizumab for persistent,recurrent,or metastatic cervical cancer［J］.N Engl J Med,2021,385(20):1856-1867 ［9］Wu X,Sun Y,Yang H,et al.Cadonilimab plus platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment for persistent,recurrent,or metastatic cervical cancer (COMPASSION-16):a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 3 trial in China［J］.Lancet,2024,404(10463):1668-1676.doi:10.1016/S0140-6736(24)02135-4 ［10］Oza AM,Cook AD,Pfisterer J,et al.Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7):overall survival results of a phase 3 randomised trial［J］.Lancet Oncol,2015,16(8):928-936 ［11］Tewari KS,Burger RA,Enserro D,et al.Final overall survival of a randomized trial of bevacizumab for primary treatment of ovarian cancer［J］.J Clin Oncol,2019,37(26):2317-2328 ［12］Ferriss JS,Java JJ,Bookman MA,et al.Ascites predicts treatment benefit of bevacizumab in front-line therapy of advanced epithelial ovarian,fallopian tube and peritoneal cancers:an NRG Oncology/GOG study［J］.Gynecol Oncol,2015,139(1):17-22 ［13］CA-125 during adjuvant chemotherapy:modeled CA-125 KELIMTM(elimination rate constant K) in patients with high grade serous ovarian carcinomas treated with first line chemotherapy (carboplatin-paclitaxel ± bevacizumab) after primary cytoreductive surgery［EB/OL］.［2022-10-17］.https://www.biomarker-kinetics.org/presentation ［14］Colomban O,Tod M,Peron J,et al.Bevacizumab for newly diagnosed ovarian cancers:best candidates among high-risk disease patients (ICON-7)［J］.JNCI Cancer Spectr,2020,4(3):pkaa026 ［15］You B,Purdy C,Copeland LJ,et al.Identification of patients with ovarian cancer experiencing the highest benefit from bevacizumab in the first-line setting on the basis of their tumor-intrinsic chemosensitivity (KELIM):the GOG-0218 validation study［J］.J Clin Oncol,2022:JCO2201207 ［16］Pfisterer J,Joly F,Kristensen G,et al.Optimal treatment duration of bevacizumab as front-line therapy for advanced ovarian cancer:AGO-OVAR 17 BOOST/GINECO OV118/ENGOT Ov-15 open-label randomized phase Ⅲ trial［J］.J Clin Oncol,2023,41(4):893-902 ［17］Chan JK,Brady MF,Penson RT,et al.Weekly vs.every-3-week paclitaxel and carboplatin for ovarian cancer［J］.N Engl J Med,2016,374(8):738-748 ［18］Clamp AR,McNeish I,Radice D,et al.1064O ICON8B:GCIG phase III randomised trial comparing first-line weekly dose-dense chemotherapy+ bevacizumab to three-weekly chemotherapy+ bevacizumab in high-risk stage III-IV epithelial ovarian cancer (EOC):final overall survival (OS) analysis［J］.Ann Oncol,2025,36:S712-S713 ［19］Walker JL,Brady MF,Wenzel L,et al.Randomized trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy plus bevacizumab in advanced ovarian carcinoma:an NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study［J］.J Clin Oncol,2019,37(16):1380-1390 ［20］Coquard R,Leary A,Pignata S,et al.Final overall survival (OS) results from the phase Ⅲ PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC).Abstract LBA29［J］.Ann Oncol,2022,33(suppl_7):S808-S869 ［21］Hardesty MM,Krivak T,Wright GS,et al.Phase 2 OVARIO study of niraparib+bevacizumab therapy in advanced ovarian cancer following front-line platinum-base chemotherapy with bevacizumab［J］.Gynecol Oncol,2021,162(Suppl 1):S17 ［22］Hardesty MM,Krivak T,Wright GS,et al.Phase 2 OVARIO study of Niraparib+bevacizumab therapy in advanced ovarian cancer following frontline platinum-based chemotherapy with bevacizumab［C］.2022 Society of Gynecologic Oncology Virtual Annual Meeting on Women's Cancer,2022 ［23］Hardesty MM,Krivak TC,Wright GS,et al.A phase 2 trial of niraparib plus bevacizumab maintenance therapy following first-line platinum-based chemotherapy with bevacizumab in advanced ovarian cancer:final analysis and overall survival results from OVARIO［J］.Gynecol Oncol,2025,199:96-102.doi:10.1016/j.ygyno.2025.06.014 ［24］Garcia Garcia Y,De Juan Ferre A,Mendiola C,et al.Efficacy and safety results from GEICO 1205,a randomized phase Ⅱ trial of neoadjuvant chemotherapy with or without bevacizumab for advanced epithelial ovarian cancer［J］.Int J Gynecol Cancer,2019,29(6):1050-1056 ［25］Rouzier R,Gouy S,Selle F,et al.Efficacy and safety of bevacizumab-containing neoadjuvant therapy followed by interval debulking surgery in advanced ovarian cancer:results from the ANTHALYA trial［J］.Eur J Cancer,2017,70:133-142 ［26］Daniele G,Lorusso D,Scambia G,et al.Feasibility and outcome of interval debulking surgery (IDS) after carboplatin-paclitaxel-bevacizumab (CPB):a subgroup analysis of the MITO-16A-MaNGO OV2A phase 4 trial［J］.Gynecol Oncol,2017,144(2):256-259 ［27］Aghajanian C,Goff B,Nycum LR,et al.Final overall survival and safety analysis of OCEANS,a phase 3 trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol,2015,139(1):10-16 ［28］Pignata S,Lorusso D,Joly F,et al.Carboplatin-based doublet plus bevacizumab beyond progression versus carboplatin-based doublet alone in patients with platinum-sensitive ovarian cancer:a randomised,phase 3 trial［J］.Lancet Oncol,2021,22(2):267-276 ［29］Mirza MR,Avall Lundqvist E,Birrer MJ,et al.Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24):a randomised,phase 2,superiority trial［J］.Lancet Oncol,2019,20(10):1409-1419 ［30］Mirza MR,Nyvang GB,Lund B,et al.Final survival analysis of NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24:combination of niraparib and bevacizumab versus niraparib alone as treatment of recurrent platinum-sensitive ovarian cancer—a randomized controlled chemotherapy-free study［J］.J Clin Oncol,2020,38(15_suppl):6012 ［31］Poveda AM,Selle F,Hilpert F,et al.Bevacizumab combined with weekly Paclitaxel,pegylated liposomal doxorubicin,or topotecan in platinum-resistant recurrent ovarian cancer:analysis by chemotherapy cohort of the randomized phase Ⅲ AURELIA trial［J］.J Clin Oncol,2015,33(32):3836-3838 ［32］Shoji T,Enomoto T,Abe M,et al.Efficacy and safety of standard of care with/without bevacizumab for platinum-resistant ovarian/fallopian tube/peritoneal cancer previously treated with bevacizumab:the Japanese Gynecologic Oncology Group study JGOG3023［J］.Cancer Sci,2022,113(1):240-250 ［33］Colombo N,Zsiros E,Sebastianelli A,et al.LBA3 Pembrolizumab vs placebo plus weekly paclitaxel ± bevacizumab in platinum-resistant recurrent ovarian cancer:results from the randomized double-blind phase III ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 study［J］.Ann Oncol,2025,36:S1697 ［34］Martin Y,Gao Q,Seattle WA,et al.A biomarker-driven precision therapy strategy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer:the BRIGHT Study［C］.Presented at:2025 Society of Gynecologic Oncology (SGO) Annual Meeting on Women's Cancer;March 14-17,2025 ［35］Gilbert L,Oaknin A,Matulonis UA,et al.Safety and efficacy of mirvetuximab soravtansine,a folate receptor alpha (FRα)-targeting antibody-drug conjugate (ADC),in combination with bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol,2023,170:241-247.doi:10.1016/j.ygyno.2023.01.020.Epub 2023 Feb 1.PMID:36736157 ［36］Peng Z,Li H,Gao Y,et al.Sintilimab combined with bevacizumab in relapsed or persistent ovarian clear cell carcinoma (INOVA):a multicentre,single-arm,phase 2 trial［J］.Lancet Oncol,2024,25(10):1288-1297.doi:10.1016/S1470-2045(24)00437-6 ［37］Yuan GW,et al.Final analysis of SCORES,a phase III randomized,double-blinded,placebo-controlled study of suvemcitug combined with chemotherapy for platinum-resistant ovarian cancer［J］.J Clin Oncol，2025， 43：5554-5554.DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.5554 ［38］Ray-Coquard I,Harter P,Lorusso D,et al.Effect of weekly paclitaxel with or without bevacizumab on progression-free rate among patients with relapsed ovarian sex cord-stromal tumors:the ALIENOR/ENGOT-ov7 randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol,2020,6(12):1923-1930 ［39］Brown J,Brady WE,Schink J,et al.Efficacy and safety of bevacizumab in recurrent sex cord-stromal ovarian tumors:results of a phase 2 trial of the Gynecologic Oncology Group［J］.Cancer,2014,120(3):344-351 ［40］Tao X,Sood AK,Deavers MT,et al.Anti-angiogenesis therapy with bevacizumab for patients with ovarian granulosa cell tumors［J］.Gynecol Oncol,2009,114(3):431-436 ［41］Tewari KS,Sill MW,Penson RT,et al.Bevacizumab for advanced cervical cancer:final overall survival and adverse event analysis of a randomised,controlled,open-label,phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240)［J］.Lancet,2017,390(10103):1654-1663 ［42］孔北华,刘继红,殷爱军,等.妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南(2025版)［J］.现代妇产科进展,2025,34(6):401-424.DOI:10.13283/j.cnki.xdfckjz.2025.06.001 ［43］Tanigawa T,Takeshima N,Ishikawa H,et al.Paclitaxel-carboplatin and bevacizumab combination with maintenance bevacizumab therapy for metastatic,recurrent,and persistent uterine cervical cancer:an open-label multicenter phase Ⅱ trial (JGOG1079)［J］.Gynecol Oncol,2022,165(3):413-419 ［44］Monk BJ,Sill MW,Burger RA,et al.Phase Ⅱ trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix:a gynecologic oncology group study［J］.J Clin Oncol,2009,27(7):1069-1074 ［45］Aghajanian C,Sill MW,Darcy KM,et al.Phase Ⅱ trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer:a Gynecologic Oncology Group study［J］.J Clin Oncol,2011,29(16):2259-2265 ［46］Simpkins F,Drake R,Escobar PF,et al.A phase Ⅱ trial of paclitaxel,carboplatin,and bevacizumab in advanced and recurrent endometrial carcinoma (EMCA)［J］.Gynecol Oncol,2015,136(2):240-245 ［47］Aghajanian C,Filiaci V,Dizon DS,et al.A phase Ⅱ study of frontline paclitaxel/carboplatin/bevacizumab,paclitaxel/carboplatin/temsirolimus,or ixabepilone/carboplatin/bevacizumab in advanced/recurrent endometrial cancer［J］.Gynecol Oncol,2018,150(2):274-281 ［48］Leslie KK,Filiaci VL,Mallen AR,et al.Mutated p53 portends improvement in outcomes when bevacizumab is combined with chemotherapy in advanced/recurrent endometrial cancer:an NRG Oncology study［J］.Gynecol Oncol,2021,161(1):113-121 ［49］Lorusso D,Ferrandina G,Colombo N,et al.Carboplatin-paclitaxel compared to Carboplatin-Paclitaxel-Bevacizumab in advanced or recurrent endometrial cancer:MITO END-2——a randomized phase Ⅱ trial［J］.Gynecol Oncol,2019,155(3):406-412 ［50］Hensley ML,Miller A,O'malley DM,et al.Randomized phase Ⅲ trial of gemcitabine plus docetaxel plus bevacizumab or placebo as first-line treatment for metastatic uterine leiomyosarcoma:an NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study［J］.J Clin Oncol,2015,33(10):1180-1185 ［51］Bogani G,Ditto A,Martinelli F,et al.Role of bevacizumab in uterine leiomyosarcoma［J］.Crit Rev Oncol Hematol,2018,126:45-51 ［52］Reck M,Von Pawel J,Zatloukal P,et al.Phase Ⅲ trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAil［J］.J Clin Oncol,2009,27(8):1227-1234 ［53］Ethier JL,Shephard C,Granados DP,et al.Comparative efficacy and safety of low-dose versus high-dose bevacizumab in ovarian cancer:an indirect treatment comparison［J］.Gynecol Oncol,2025,196:1-9.doi:10.1016/j.ygyno.2025.03.022.Epub 2025 Mar 24.PMID:40132433 ［54］Numnum TM,Rocconi RP,Whitworth J,et al.The use of bevacizumab to palliate symptomatic ascites in patients with refractory ovarian carcinoma［J］.Gynecol Oncol,2006,102(3):425-428 ［55］Sjoquist KM,Espinoza D,Mileshkin L,et al.REZOLVE (ANZGOG-1101):a phase 2 trial of intraperitoneal bevacizumab to treat symptomatic ascites in patients with chemotherapy-resistant,epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol,2021,161(2):374-381 ▲上下滑动查看更多 本文未经授权禁止转载！ 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 来源：妇产科学进展 编辑：Lagertha 审核：素问