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天然产物化学在药物发现中的作用：过去二十年的进展与未来展望 大家好，今天我给大家分享的文章是2025年发表在Journal of Natural Products 杂志上的一篇文章，题目是：The Role of Natural Product Chemistryin Drug Discovery: Two Decades of Progressand Perspectives（天然产物化学在药物发现中的作用：过去二十年的进展与未来展望） DOI:10.1021/acs.jnatprod.5c01368 摘要 天然产物在医药领域一直发挥着关键作用，是多个治疗领域中获批药物的核心组成部分。本研究采用数据驱动方法评估天然产物当前在药物发现中的作用，研究识别出2000年1月至2025年9月间全球首次获批的119种天然产物衍生（NP-derived，NP-D)药物（含16种抗体药物偶联物，（antibody-drug conjugates ，ADCs），并分析了其研发周期、来源、制备途径、适应症及给药途径。本文重点介绍了6个从发现到临床应用均取得成功的天然产物衍生药物案例。 这些研究表明，天然产物的研发增长虽较为缓慢，但仍是具有重要临床价值的活性药物成分，临床影响显著。对于许多近期验证的治疗靶点，天然产物衍生化学类型的探索仍不充分，因此针对药物研发的天然产物研究仍存在巨大机遇。 引言 2004年，《天然产物化学在药物发现中的作用》综述阐述了天然产物对药物发现的历史影响、当时工业界药物发现中天然产物的应用方式以及面临的问题。 本研究旨在揭示天然产物研发从临床前研究、临床试验到获批后阶段的演变历程，批判性评估2000年以来上市的天然产物及天然产物衍生药物。通过6个从发现到成药的案例展开分析，探讨天然产物是否仍对医药市场产生影响。本文论述了过去二十年天然产物在药物发现领域的发展演变，展望其未来发展前景。 获批情况分析 本研究首先对2000年1月1日至2025年9月1日期间获批用于临床的天然产物衍生治疗药物进行统计，收集了119种全球首次上市的天然产物衍生药物的相关数据，整理成电子表格并在图1中进行图形化展示，清晰概述了119种药物的关键信息，直观呈现了从早期发现到临床应用各阶段的核心参数。 图1：2000年1月1日至2025年9月1日期间获批的119种药物物质列表 图1以表格形式展示了119种获批药物物质，每种药物均列出化合物名称（药物物质，左列）与药品名称（右列）。其中蓝色与紫色标记的药品名称将在后续图3至图8中重点呈现。首次获得临床批准的国家以二字母或三字母缩写进行标注。右侧的直方图直观展示了药物来源、制备工艺、疾病适应症及给药途径的分布，图例位于右页底部。时间轴清晰显示了从各天然产物家族成员首次发现到最终获批上市的历程，其中每年首个获批品种以白色文字突出标注。紧随其后的图表展示了每种药物物质所对应的分子量信息。 药物生产途径分析 在当前新获批药物中，化学合成仍是最主要的生产途径，共51个；半合成为第二大常用方法，共计44个，其原料主要来源于发酵产物（32 个）和植物细胞提取物（12个）。在 119个新获批药物中，仅8个采用直接发酵法制备，包括carrimycin、daptomycin、epothilone、 fidaxomicin等； 仅3个通过植物直接提取获得。 抗体药物偶联物（16个）的制备路线呈现相似特征。其中12个抗体药物偶联物的活性药物成分为化学合成来源，如anthramycin、camptothecin、dolastatin 10衍生物等；4个（maytansine、calicheamicin γ1I）的活性药物成分来源于发酵产物。 目前全球尚无完全采用合成生物学技术制备的活性药物成分获批上市，化学合成、半合成及传统生物质加工仍是药物工业化生产的主流技术。随着生物合成基因簇改造与工艺级酶催化技术不断进步，预计未来二十年药物制造领域将迎来重大变革。基因组挖掘与相关基因组数据的系统积累，将为新型活性药物成分的发现与高效合成提供关键支撑。 图2. 119种获批药物的可视化概览  图2中分项展示了：(a) 各年份获批的药物数量；(b) 治疗疾病及/或适应症；(c) 首次获批国家；(d) 药物来源；(e) 发现方法；(f) 制备方法；(g) 给药途径。使用的缩写包括：抗体药物偶联物（ADC）、生物活性导向分离（BAG）、肌肉注射（IM）、静脉注射（IV）、组分导向分离（FG）、天然产物分离（NPI）、全合成（syn）及皮下注射（SQ）。各项数据旁的数值表示对应的获批药物数量。 给药途径和治疗领域分析 大多数药物活性成分被制备为口服（55种）和静脉注射（54种）制剂（图2g），6种药物同时获批多种给药方式，通常为口服和静脉注射。仅获批静脉注射的药物中，多数为抗感染药（20种）或抗肿瘤药（30种），4种为抗溃疡药。口服制剂的适应症分布广泛，其中心血管/代谢性疾病（23种）占比最高，其次为抗感染药（13种）、免疫调节/抗炎药（8种）、神经系统药物（6种）、抗肿瘤药（2种）和抗溃疡药（2种）。其余制剂（17种）获批的给药途径包括外用（7种）、支架涂层（3种）、皮下注射（2种）、肌内注射（2种）、鞘内注射（1种）和透皮贴剂（1种）。 这些给药途径的选择，旨在使药物靶向作用于病变部位，或满足无法耐受口服或静脉注射治疗患者的需求。 外用皮肤病药物有瑞他莫林（reta pamulin）、斑蝥素（cantharidin）、吡美莫司（pimecrolimus）等，其中ingenol mebutate 因皮肤癌风险于 2020 年退市；zotarolimus,    umirolimus and novolimus 等3种免疫抑制剂用作支架涂层，预防血管再狭窄；蒿乙醚用于重症疟疾。 研发周期分析 本文介绍了多种研发周期漫长的药物，其中阿考曲蒙（acoltremon）研发周期最长（132 年），2025年获批用于治疗干眼症，由薄荷醇衍生而来；利右苯丙胺次之（ lisdexamfetamine，118 年），2007年获批，与麻黄碱（ephedrine）及其类似物研发相关。此外，扎诺美林和曲司氯铵（xanomeline + trospium，117年）、麦芽酚铁（ferricmaltol，111年）、斑蝥素（cantharidin，109年）这三种药物研发周期也超 100年，分别用于不同病症，其研发均与早期相关物质的结构确定或应用历史相关。 与长研发周期药物相反，部分药物研发速度极快，4种药物从结构确定/发现到获批不足15年。其中伊沙匹隆（Ixempra）研发周期最短，仅12年；吡美莫司（pimecrolimus）、吉妥珠单抗奥佐米星（gemtuzumab ozogamicin）均为13年。此外，罗米地辛（exenatide）、艾塞那肽（exenatide）也是研发周期不足15年的重要药物。 研发途径分析 药物研发途径可分为三类：首创新药类别（全新药理学机制）、全新药物类别（已知药理学机制）和已知药物类别（已知药理学机制）。为阐释天然产物衍生药物研发路径的多样性，本研究重点介绍了6种从发现成功转化为临床治疗药物的天然产物衍生药物，这些案例为过去二十年的研发工作提供了宝贵的经验和启示，也展现了天然产物衍生药物研发的创新性。 首创新药类别：奥马洛酮（omaveloxolone） 全新药物类别：非达霉素（fidaxomicin）、艾瑞芬净（ibrexafungerp）、环氧霉素（epoxomicin）、艾日布林（eribulin） 已知药物类别：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类家族 每种药物均体现了其所属研发路径的独特挑战和机遇，为天然产物基药物研发的发展提供了更全面的视角。 1 奥马环酮：源自经典化学结构、历经漫长临床验证的生物学洞见 第一阶段：基础与起点 (1995年前) 天然产物的潜力：齐墩果酸和熊果酸（图3）作为广泛存在的三萜类化合物，因其具有保肝、抗炎等多种活性，成为传统药物的重要成分，并已有临床应用（如齐墩果酸用于肝病治疗）。 研发动机：科学家们希望利用这些天然产物作为起点，通过化学修饰开发出活性更强、更具成药性的新型药物。 第二阶段：早期探索与结构优化 (1995年 - 2000 年代初) 项目启动：1995年，达特茅斯学院的研究团队启动项目，目标是合成抗炎活性增强的齐墩果酸类似物。 先导化合物发现：通过构效关系（SAR）研究，从大量衍生物中筛选出关键的先导化合物 TP-46、TP-82 和 TP-139。 关键突破：巴多索隆（bardoxolone）的诞生：基于先导化合物，最终确定了巴多索隆的结构。其 A 环和 C 环的精准化学修饰，使其抗炎活性相比齐墩果酸提升了10,000倍，并展现出显著的抗肿瘤活性。这是从天然产物到创新化合物的关键一步。 第三阶段：临床转化的挑战与挫折 (2000年代 - 2021年) 研发主体变更：巴多索隆的知识产权转让给瑞塔制药，开启了产业化研发之路。 适应症探索与调整：巴多索隆最初尝试用于癌症治疗（I 期），后研究重点转向其甲基衍生物巴多索隆甲酯，并针对慢性肾病、阿尔波特综合征等多种疾病开展了 II/III 期临床试验。 重大挫折：2021年，巴多索隆甲酯治疗阿尔波特综合征的新药申请（NDA）被美国 FDA 拒绝，欧洲上市许可申请也随后撤回。这表明即使是活性显著的化合物，在临床转化过程中也可能遭遇失败。 第四阶段：新一代突破与机制创新 (与巴多索隆研发并行) 新一代衍生物：在巴多索隆研发的同时，新一代类似物奥马环酮进入研究视野。 机制创新：奥马环酮的作用机制与巴多索隆不同，它是Nrf2（核因子红细胞 2 相关因子 2）的激活剂。这一机制的发现是关键的生物学新发现，为治疗弗里德赖希共济失调等氧化应激相关疾病提供了新的思路。 精准定位罕见病：研究发现弗里德赖希共济失调患者的细胞中，Nrf2 调控的抗氧化系统存在缺陷，奥马环酮的机制恰好能针对性地修复这一缺陷，使其成为治疗该罕见病的理想候选药物。 2023年2月：获美国 FDA 批准，成为首个治疗弗里德赖希共济失调的药物。 2024年2月：获欧盟批准。 商业化：2023年9月，渤健（Biogen）收购瑞塔制药，负责奥马环酮的全球市场推广，标志着该药物正式进入市场，惠及患者。 总结： 过去几十年，天然产物化学的研究日益聚焦于结构独特的化合物，这类化合物更易获得科学界的关注。这一研究重点虽情有可原，但对经典化合物的生物活性研究也具有重要价值。奥马环酮的研发历程既展现了研发团队的执着和专业的科学素养，也强调了分子的临床价值取决于其生物活性，而非仅仅是结构。 图3. 奥马环酮的结构、性质与转化时间线 2 非达霉素：通过非线性路径获批的发酵来源抗菌药物首研同类 第一阶段：发现与早期研究 源头：非达霉素（fidaxomicin，图4）最初由艾伯维（Abbott Laboratories）实验室发现，被命名为 tiacumicin B。它是一种来源于放线菌的大环内酯复合物，与lipiarmycins和clostomicins密切相关。 结构确证：后续通过核磁共振（NMR）和 X 射线晶体学研究证实，tiacumicin B 与已知的脂霉素 A3 为同一物质。 制备方法：非达霉素通过细菌发酵法制备，其发现过程及与其他天然产物的亲缘关系已有详细报道。 第二阶段：研发权的多次转让与曲折历程 1987年，首次放弃：艾伯维实验室因经济考量，放弃了非达霉素的研发项目，并将其授权给发病机制公司（Mechanism-Geropharm）。 1995年，发病机制公司后被凯龙公司（Chiron Corporation）收购。 2000年，凯龙公司又将非达霉素的研发权转让给奥普蒂默制（OptimerPharmaceuticals）。 2011年，奥普蒂默制药成功推动非达霉素获得监管批准后，被库比斯特制药（Cubist Pharmaceuticals）收购。 2014年，库比斯特制药随后又被默克公司（Merck & Co.）收购。 最终归属：目前，默克公司负责非达霉素的全球市场推广。 第三阶段：临床获批与应用 2011年5月：获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，商品名Dificid。 2011年12月：获欧洲药品管理局（EMA）批准，商品名Dificlir。 适应症：用于治疗艰难梭菌感染（CDI）和相关腹泻。 临床优势：其疗效优于此前的标准治疗药物万古霉素，且具有全身吸收低、临床耐药性发生率低的特点，使其成为艰难梭菌感染的一线治疗药物。 临床挑战：尽管疗效显著，但产毒能力增强的艰难梭菌菌株引发的感染暴发，仍为临床治疗带来挑战。 第四阶段：作用机制的深入阐明与潜在扩展应用 核心机制：非达霉素通过靶向 RNA 合成的起始阶段，抑制细菌 RNA 聚合酶的转录过程。 结构生物学研究：埃布赖特（Ebright）团队通过冷冻电镜技术研究发现，非达霉素结合在艰难梭菌 RNA 聚合酶 “钳状结构” 的底部，使其处于开放状态，从而抑制转录起始。这一发现也解释了其抗菌谱较窄的原因。 潜在扩展应用：洛克菲勒大学的研究团队证实，非达霉素对结核分枝杆菌的 RNA 聚合酶也具有抑制作用，表明其潜在的治疗应用不仅限于艰难梭菌感染，未来可能扩展至结核病等其他领域。 总结： 天然产物来源：源于细菌发酵，是天然产物药物研发的典型案例。 曲折的商业化路径：经历了多次研发权转让，从雅培到默克，体现了药物研发中商业合作与资源整合的重要性。 显著的临床价值：作为新型抗生素，为艰难梭菌感染提供了更优的治疗选择。 机制研究的深入：通过结构生物学手段阐明了其作用机制，并为潜在的新适应症开发奠定了基础。 图4. 非达霉素的结构、性质与转化时间线 3 艾瑞芬净：口服有效的新型半合成抗真菌药物开发典范 第一阶段：先导化合物的发现与早期评估 (2000 年) 源头：艾瑞芬净（商品名Brexafemme，图5）的原始先导化合物为enfumafungin，由默克公司于2000年从Humicola fuscoatra中分离得到。 化学类别：enfumafungin属于三萜糖苷类化合物。 作用机制：作为1,3-β-D - 葡聚糖合酶抑制剂，通过抑制真菌细胞壁的关键成分合成发挥抗真菌作用。 早期挑战：尽管enfumafungin在体外展现出良好的抗真菌活性，但其药代动力学特征不佳（如口服生物利用度低），无法直接进入临床研发阶段。 第二阶段：结构优化与临床候选物确定 (2000 年后) 第一轮修饰：研究人员对enfumafungin进行结构修饰，包括将半缩醛还原为醚，并将 D - 葡萄糖基替换为 C3 - 乙醇胺衍生物，得到先导化合物2。该化合物在口服给药的念珠菌病体内模型中显示出疗效。 构效关系研究：初步研究表明，口服活性与 C3 侧链碱性氨基周围的空间环境密切相关。对 C2 - 乙酰基的进一步修饰发现，三萜 α- 面的部分杂芳基结构（如先导化合物3）可显著提升体外广谱杀真菌活性和效价。 候选物筛选：通过系统的结构优化，研究人员确定了两个临床候选药物：MK-5204和艾瑞芬净。 最终选择：选择艾瑞芬净推进后续研发，因其具有更强的抗真菌活性和更高的口服生物利用度。 制备方法：艾瑞芬净以发酵法生产的enfumafungin为起始原料，经化学合成制得，属于半合成抗真菌药。 第三阶段：作用机制的深入阐明 结构生物学研究：近期的冷冻电镜结构研究揭示了艾瑞芬净、enfumafungin和棘白菌素类药物与真菌膜整合酮合酶（β-1,3 - 葡聚糖合成酶的关键组分）的结合机制。 作用方式：真菌酮合酶通过 β-1,3 - 糖苷键将尿苷二磷酸葡萄糖中的葡萄糖转移至延伸的葡聚糖链，并将聚合后的葡聚糖转运至细胞外。艾瑞芬净通过抑制这一过程发挥抗真菌作用。 第四阶段：临床获批与应用 (2021年 - 2022年) 2021年6月：获美国 FDA 批准，商品名Brexafemme，用于治疗外阴阴道念珠菌病（VVC）。 2022 年12月：获 FDA 批准，用于降低复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）的发病率。 临床优势： 口服生物利用度良好：与仅能静脉注射的棘白菌素类药物不同，艾瑞芬净可口服给药，方便患者使用。 抗耐药性：对棘白菌素耐药菌株具有活性，为耐药真菌感染提供了新的治疗选择。 全新类别：成为 2001年棘白菌素类药物卡泊芬净获批后，首个全新类别的抗真菌药物（芬格普类）。 总结 天然产物来源：源于真菌发酵产物，是天然产物药物研发的成功案例。 结构优化的重要性：通过系统的化学修饰和构效关系研究，成功将药代动力学不佳的先导化合物优化为具有良好口服生物利用度的临床药物。 机制创新：作为全新类别的抗真菌药物，阐明其作用机制为后续研发提供了重要基础。 临床价值显著：解决了现有抗真菌药物的部分局限性，为临床治疗提供了新的选择。 图5. 艾瑞芬净（ibrexafungerp）的结构、性质与转化时间线 4 卡非佐米：源自环氧霉素的"非类药性"先导化合物 第一阶段：发现与早期搁置 (1992年) 源头：环氧霉素（Epoxomicin）于1992年由百时美施贵宝研究所的日本研究团队从Goodfellowia coeruleoviolacea中分离得到。 早期活性：在小鼠 B16黑色素瘤模型中展现出体内抗肿瘤活性。同一菌株还分离出了另一种抗癌化合物埃坡霉素（Epothilone）。 搁置原因：研究实验室关闭，研究人员对环氧霉素的环氧化物基团可能存在非特异性活性、肽链稳定性存在担忧，因此未对其进行进一步研发。 第二阶段：关键科学发现与机制阐明 (耶鲁大学时期) 重新关注：耶鲁大学的克鲁斯团队（Crabtree group）被环氧霉素的强效活性吸引，对其进行深入研究。 首次合成：首次完成了环氧霉素的化学合成，为后续的结构修饰奠定了基础。 靶点发现：发现生物素化的环氧霉素类似物可靶向蛋白酶体，并具有抗炎活性。 机制解析：通过 X 射线晶体结构研究，阐明了环氧霉素的作用机制：其环氧酮基团可与 20S 蛋白酶体 β5 亚基活性位点的 N 端苏氨酸形成七元 1,4 - 恶氮杂环庚烷加合物。 选择性验证：证实环氧霉素对蛋白酶体具有高度选择性，不会抑制其他蛋白酶（如钙蛋白酶、胰蛋白酶等）。 第三阶段：结构优化与临床候选物确定 设计与优化：基于早期的结合研究结果，研究人员设计了YU-101，并引入吗啉基团以提升其水溶性。 最终发现：通过进一步的结构优化，最终发现了卡非佐米（Carfilzomib）。 第四阶段：临床获批与商业成功 (2012年至今) 获批历程：2012年7月，卡非佐米（商品名：Kyprolis）获美国 FDA 批准，用于治疗至少接受过两种既往治疗的多发性骨髓瘤患者。 商业表现：取得了显著的商业成功，2024年成为全球销量第118位的药物，总销售额达16.26 亿美元。 同类药物对比：另一种类似物奥普佐米（Oprozomib）曾进入多项临床试验，但研发最终终止，体现了药物研发的高风险性。 第五阶段：衍生药物的研发与探索 抗炎活性开发：基于环氧霉素的抗炎活性，研究人员发现ONX-914可强效抑制免疫蛋白酶体，阻断炎症细胞因子产生，改变促炎 T 细胞可塑性，且无抗增殖作用。 新型免疫候选药物：通过结构优化发现了zetomipzomib，该药物于2025年4月完成了自身免疫性肝炎的 Ⅱ 期临床试验（NCT05569759），但因出现严重不良事件，其治疗狼疮性肾炎的研发于2024年终止（NCT05781750）。 总结 环氧霉素的成功转化是天然产物药物研发“反直觉设计”的典型范例：其环氧官能团虽被传统研发逻辑当作成药性的不利因素，但晶体结构研究表明（R）-环氧化合物是保障其选择性抑制活性的关键药效团。卡非佐米等相关药物的研发与应用，也印证了非常规挑战性骨架的分子创新价值。该案例启示研究者，不应将传统“类药”规则作为筛选候选化合物的绝对标准，不可因结构看似不符就否定其开发潜力。 图6. 卡非佐米（carfilzomib）的结构、性质与转化时间线 5 艾日布林：艰巨的全合成突破揭示低丰度海洋海绵代谢物 第一阶段：天然产物的发现与挑战 (1981年- 1990年代初) 源头：研究始于对分布于日本太平洋沿岸的软海绵（Halichondria okadai）的研究。该海绵因含有冈田酸（一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂，具有抗癌活性）而受到关注。 关键发现：上村团队从600千克海绵原料中分离得到了抗癌活性极强的诺海鞘素 A（norhalichondrin A）和海鞘素 B（halichondrin B，图7），以及另外六种类似物，其体外活性达纳摩尔级别。 结构确证：通过 X 射线晶体学和圆二色谱分析，确定了诺海鞘素 A 的结构和绝对构型。 分布与来源：海鞘素类化合物也从全球其他地区的海绵中分离得到（如新西兰、帕劳、科摩罗、楚克等地）。但其原始产生生物尚未确定，可能与甲藻有关，存在生物富集的可能性。 供应挑战：大多数海洋无脊椎动物无法进行规模化人工养殖，天然来源的海鞘素难以满足临床研发和工业化生产的需求。尽管尝试了大规模采集和浅海水产养殖，但供应问题依然严峻。 第二阶段：全合成的突破与关键中间体发现 (1992年) 全合成研究：由于天然来源受限，全球多个顶尖研究团队（如岸义人、菲利普斯、尼科拉乌等团队）致力于海鞘素的全合成研究。 首次合成：1992年，岸义人团队首次完成了海鞘素 B 和诺海鞘素 B 的全合成，为后续研究奠定了坚实基础。 关键合作：1992年，岸义人向卫材研究所提供了合成的海鞘素 B 及多种中间体，用于生物活性评估。 意外发现：在评估过程中，研究人员发现其中一种合成中间体展现出强效的细胞毒性，活性仅比海鞘素 B 低10倍，且对微管稳定性的影响相似。这一发现成为后续结构优化的关键起点。 第三阶段：结构优化与临床候选物确定 优化方向：基于关键中间体的活性，卫材公司的研究人员对其进行结构优化，旨在开发出具有更好成药性的化合物。 最终发现：通过结构修饰，成功研发出大环酮类似物艾日布林（Eribulin）。 第四阶段：临床获批与应用 (2010年 - 2016年) 获批历程： 2010年：艾日布林（商品名：Halaven）获美国 FDA 批准，用于治疗晚期乳腺癌，目前已在 80 多个国家上市。 2016年：获美国 FDA 批准，用于治疗脂肪肉瘤。 作用机制：艾日布林特异性结合在微管（+）端的 β- 微管蛋白亚基，抑制微管延伸，破坏有丝分裂纺锤体的形成，使细胞分裂停止，从而发挥抗肿瘤作用。 第五阶段：衍生药物的研发与未来展望 抗体药物偶联物（ADC）：法瑞替尼艾日布林（Farletuzumab eribulin），将艾日布林连接至靶向叶酸受体 α 的单克隆抗体法瑞替尼，目前正处于治疗卵巢癌等的 Ⅱ 期临床试验阶段（NCT05613088）。 新一代类似物：E7130，由卫材公司和哈佛大学的矢田团队合作发现，是全合成的 C52 海鞘素 B 胺类似物，已完成治疗实体瘤的 Ⅰ 期临床试验（NCT03444701）。该化合物具有更强的微管作用和肿瘤微环境调控活性，且已实现超过10千克的 GMP 级合成。 总结 海洋天然产物的潜力：源于海洋海绵的海鞘素展现出极强的抗肿瘤活性，是药物研发的重要源泉。 全合成的突破：全合成技术成功解决了天然产物供应不足的瓶颈，为药物研发提供了稳定的原料来源。 结构优化的价值：从天然产物到临床药物，结构优化是关键环节，能够显著改善化合物的成药性。 多学科合作的成功：涉及海洋生物学、有机合成化学、药理学等多个学科的合作，是药物研发成功的重要保障。 图7. 艾日布林（eribulin）的结构、性质与转化时间线 6 根皮苷家族：优化植物来源二氢查尔酮的药代动力学与靶点选择性 第一阶段：早期发现与初步研究 (1835年 - 20世纪30年代) 发现与结构鉴定：根皮苷（Phlorizin，图8）于 1835年由洛朗 - 纪尧姆・德・科宁克和让 - 塞尔韦・斯塔斯首次从苹果树树皮中分离得到，其化学结构于1929年首次被报道。 早期药理活性：最初被研究作为潜在的解热药。1886年，弗莱赫尔・冯・梅林发现其可诱导犬产生糖尿，后续研究证实其对人类也有同样作用，因此成为研究肾功能的重要工具药。 早期应用局限：20世纪30年代，根皮苷已可通过静脉注射给药，但其胃肠道吸收差，生物利用度低，无法开发为口服药物。 第二阶段：机制阐明与结构优化 (20世纪后期- 2012年) 作用机制发现：后续研究揭示了根皮苷的作用机制，它是钠 - 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）的强效但选择性较低的抑制剂。 结构修饰与优化：研究人员针对根皮苷的药代动力学缺陷和靶点选择性问题进行了系统的结构修饰。 改善药代动力学：优化化合物结构，提高其口服生物利用度。 提升靶点选择性：重点提升对钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的选择性，以减少对 SGLT1的抑制带来的副作用。 临床候选药物开发：通过结构优化，成功研发出一系列具有改善药代动力学特征和高 SGLT2 选择性的根皮苷类似物。 第三阶段：临床获批与商业成功 (2012年至今) 药物上市：自2012年以来，全球已有13种源于根皮苷的抗糖尿病药物获批上市，这类药物被统称为钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2 抑制剂）。 联合用药拓展：部分 SGLT2抑制剂还获批与二甲双胍、二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂等其他降糖药联用，进一步拓展了临床应用。 商业成功：恩格列净（Empagliflozin）：2024年位列全球药物销量第6位，总销售额达127.98亿美元。达格列净（Dapagliflozin）：2024年位列全球药物销量第16位，总销售额达82.18亿美元。 市场格局演变：尽管已有多种药物上市，但2021年以来，亚洲和北美市场仍有五种新的 SGLT2抑制剂获批。随着达格列净等药物专利保护到期，通用名药物的上市将重塑市场格局。 第四阶段：研发启示与未来展望 边际效益与持续创新：尽管已有多种 SGLT2 抑制剂上市，但持续的研发仍带来了新的药物和临床价值，表明基础构效关系数据的价值是长期的，为未来研发提供了重要的 “研发指南”。 临床价值的多样性：临床和商业成功并非仅局限于少数重磅炸弹级药物，多种药物均可产生重要的临床影响，尤其是在开拓新市场、满足未被满足的医疗需求方面。 天然产物的潜力：根皮苷家族的成功研发表明，天然产物衍生药物在治疗领域和商业价值兼具吸引力的疾病中，具有巨大的开发潜力和商业可行性。 总结 天然产物的起点：源于植物提取物根皮苷，展示了天然产物作为药物研发重要源泉的潜力。 机制驱动的优化：基于对作用机制（抑制 SGLT）的深入理解，进行精准的结构优化，显著改善了化合物的成药性和靶点选择性。 商业价值的实现：多款药物取得了巨大的商业成功，证明了天然产物衍生药物在现代医药市场中的竞争力。 持续创新的动力：即使在已有多种药物上市的情况下，持续的研发仍能带来新的突破和临床价值，体现了药物研发的持续性和重要性。 图8. 达格列净（dapagliflozin）的结构、性质与转化时间线 天然产物在全球药物市场中的地位 过去二十年，天然产物衍生药物在全球销量前200品牌药中的占比从10%略降至8%，但在顶级畅销药（前35）中占比稳定（8.6%），销售额持续增长。同时，生物药崛起，天然产物在ADC（天然产物小分子与生物大分子的融合创新）药物中作为细胞毒性载荷的应用日益重要，展现出持续的市场价值和创新潜力。 总结 过去二十年的实践已充分证明天然产物仍是新型治疗药物不可或缺的结构来源，其进化形成的化学多样性难以被替代。如今，合成生物学、人工智能与基因组学的深度融合，正推动化学与生物学紧密结合。通过与靶向筛选模型结合，能更高效地从天然产物中发现新药先导化合物。因此，现代药物研发决策者应战略性地将天然产物纳入整体研发战略，使其创新潜力和治疗影响力最大化。 ——END—— 文献学习|余海杏 审核校对|马雨果 孙嘉忻 指导老师|陈辉

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03333 摘要 药物发现是从化合物鉴定到获批上市的多阶段复杂过程。传统上，因数据利用率有限，该过程长期存在效率低、周期长等问题。如今，行业对加速先导化合物的识别提出了更迫切的需求。生物学数据和计算化学领域的一系列创新，正推动药物化学从"试错式"研究转向整体性、系统化的研究范式。以机器学习与深度学习为代表的人工智能技术，已通过加强数据分析和提升预测建模能力，为药物研发带来革命性变化。 天然产物长期以来一直是生物活性化合物的重要来源，许多成功药物均衍生于此。信息科学的进步极大地扩展了天然产物相关数据库的规模，使得利用人工智能对其进行深度挖掘成为可能。将人工智能融入天然产物药物发现，有望显著加速研发进程——其强大的分析能力（包括生成式人工智能在数据合成方面的应用）可为此提供关键支撑。 本文旨在阐明人工智能在天然产物药物发现中的当前应用图景，探讨其优势、局限与未来发展方向，以推动这一重要研究领域的持续进步。 意义（SIGNIFICANCE） 本篇观点文章深入探讨了人工智能在天然产物（NP）药物开发中的作用，展示了诸如从头药物设计（de novo drug design）和药物重定位（drug repurposing）等先进方法的应用。 通过强调数据结构（data architecture）的关键作用，并专注于天然产物药物发现所面临的特定挑战，本文为领域内研究人员提供了具有针对性的深刻见解。 本文提供了前瞻性分析，预判了人工智能整合的未来发展趋势，为下一代天然产物药物发现铺平了道路。 01 引言 药物研发过程是一项繁复、精细、成本高昂、耗时漫长且充满不确定性的工作，其临床成功率仅维持在12%左右[1]。为优化这一流程并降低相关成本，多种创新方法应运而生，其中计算机辅助药物设计便是重要代表。过去三十年间，CADD已成为设计小分子药物的有力工具，与传统高通量筛选方法相比展现出更高的成功率[2]。近年来，人工智能技术的进展显著增强了CADD的数据处理、生成能力、药物重定位功效，以及识别人类难以察觉的复杂数据模式和关联的能力。人工智能与统计分析相融合形成的化学信息学研究，已在药物发现领域取得丰硕成果。 现有文献广泛阐述了AI算法在多个领域的应用与方法，包括从头药物设计、药物重定位、ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测、分子性质预测、合成路线规划以及临床试验受试者招募等[3-6]。然而，在药物发现背景下，针对天然产物化学领域的AI应用探索仍明显不足。当前AI研究主要聚焦于合成小分子，而将AI潜力应用于天然产物化学以推动科学进步、发掘新发现，理应获得更多重视[7,8]。在药物发现语境中，天然产物指由植物、动物、微生物等生物体产生的化合物或物质。尽管潜力巨大，但源于天然产物的药物发现仍面临诸多挑战。如图1所示，该过程始于初级和次级代谢物的提取与分离，常采用生物活性导向分离与色谱等技术。随后需借助核磁共振、质谱、X射线晶体学等先进光谱方法进行结构解析。但这些步骤往往耗时费力，例如源自太平洋紫杉的抗癌药物紫杉醇的研发便历时长达30年。 图 1. 天然产物启发药物发现策略概览 该图展示了基于天然产物的药物发现关键流程。从含有初生和次生代谢物的天然原料（植物、动物、微生物）粗提物开始，通过生物活性和毒性研究、组分分离及代谢物鉴定（利用NMR、HPLC-MS、GC-MS等技术，并辅以AI/ML工具增强）。去重复化步骤减少冗余，而靶点解析则利用化学蛋白质组学（如DARTS、CETSA、SPROX）识别分子靶点。作用机制研究（如SAR、通路分析）优化纯化合物，再通过药物化学和可扩展合成进一步优化，最终产出可行的治疗候选药物。 天然产物药物发现的主要挑战包括：生物活性分子可及性有限、分子结构复杂、有潜力化合物产量低下[9-11]。去重复化（即识别已知化合物）虽有助于减少冗余，也凸显了发现新型实体的难度[12,13]。此外，天然产物常存在溶解性低、稳定性差或具毒性等问题，为其临床应用带来障碍[14-16]。天然产物与多蛋白靶点间复杂的相互作用既为多靶点疗法提供机会，也带来脱靶效应的风险[17,18]。 "AI的持续融入有望充分释放天然产物的治疗潜力，推动针对复杂疾病的创新疗法开发。" 技术进步，尤其是人工智能驱动的技术，正在改变天然产物药物发现的格局。AI实现了更快速的化合物筛选、更精确的分子性质预测，并支持从头设计天然产物启发的新药。机器学习技术与先进计算工具助力研究人员突破传统壁垒，更高效地开发天然产物资源。AI的持续融入有望充分释放天然产物的治疗潜力，推动针对复杂疾病的创新疗法开发。 尽管面临挑战，天然产物因其多样化的化学结构与生物活性，历来是新药与治疗剂的重要来源。随着分析与分离技术的进步，科学家已从天然资源中鉴定出多种特异性生物活性分子。通过湿实验室修饰、合成类似物和模拟物对这些化合物进行优化，已催生出许多高效药物。天然产物在治疗难治性疾病方面也显示出潜力，例如用于多发性硬化症的芬戈莫德（图2），其源头可追溯至蝉花中的次级代谢物。 图2. 部分源于天然来源的药物分子结构 重新重视天然产物作为药物发现的灵感来源，将为推动医疗健康带来独特机遇。值得注意的是，在1981年至2006年间FDA批准的药物中，约有50%为天然产物或其合成衍生物[19]。海洋天然产物尤其显示出作为抗癌和抗病毒药物的潜力，已有许多上市药物源自于此[20]。此外，某些可食用藻类已成为抗肥胖物质的潜在来源[21]。 然而，尽管天然产物在药物探索中极具吸引力，但其在药物化学界的受关注程度有所下降，原因涉及可及性（生态可持续性）、合成成本与时间（经济可持续性），以及其分子作用机制常不明确（科学可持续性）等方面的顾虑[22]。该领域还面临一些特有障碍，本文后续将展开详述。 人工智能驱动的信息处理技术结合精密量化指标，在现代科研中发挥着关键作用，既能促进潜在生物活性分子的发现，也能为目标化合物族群提供系统性认知。运用人工智能算法开展的天然产物化学研究正形成研究方法论的范式革新，在化合物高效检测、天然产物化学/治疗类别系统归类、化合物快速提取等应用层面展现出显著优势[23-25]。 本文聚焦人工智能对天然产物药物研发的变革性影响，重点探讨包括从头药物设计与药物重定位在内的前沿方法学。通过批判性审视数据基础在释放人工智能潜能中的核心作用，着重分析去重复化技术与光谱分析领域的重要突破。在阐释人工智能基本原理的基础上，强调稳健数据架构对于融入复杂天然产物药物发现体系的必要性。本文的讨论始终围绕天然产物衍生药物研发特有的挑战与进展，提供前瞻性、系统性的分析，在剖析天然产物资源开发复杂性的同时，精准定位推动从发现迈向开发的核心技术。 需要说明的是，本文不拟深入探讨广义的分子表征技术与通用人工智能框架（这些主题已有大量文献涉及），而是聚焦人工智能在天然产物药物研发中的具体应用与挑战。除直接相关的案例外，一般不涉及合成药物发现范例。本质上，本文旨在为关注人工智能在天然产物药物发现中作用的研究者提供专业参考，通过对"从发现到开发"关键技术的独到解读，揭示这一动态领域持续发展的进展与长期存在的挑战。 02 人工智能：开启药物发现的新纪元 人工智能、机器学习和深度学习是计算机科学领域中相互关联的核心概念，它们共同推动着药物发现的进步。 人工智能致力于通过机器（特别是计算机系统）模拟人类的认知过程，涵盖学习、推理、解决问题、感知、语言理解和决策等方面。其目标是创造能够感知环境并采取行动以实现特定目标的智能实体。AI的应用范围广泛，包括自然语言处理、计算机视觉、机器人与自动化系统等。在药物发现中，AI显著提升了活性预测、构效关系研究和分子设计的能力。例如，AI驱动的分类任务可根据候选药物属性或毒性对分子进行分类，从而快速识别具有理想特性的化合物，直接影响活性预测。回归任务则能预测连续值，如药物效力或对特定蛋白的结合亲和力，这对优化构效关系研究和分子设计至关重要。 机器学习作为AI的一个子集，专注于开发算法和统计模型，使计算机能够从数据中学习并进行预测或决策。ML算法无需显式编程即可随时间提升系统性能。ML技术包括监督学习、无监督学习、半监督学习和强化学习。 图3a概述了药物发现中应用的AI/ML技术，重点展示了支持向量机、神经网络和决策树等具体算法及其在筛选流程不同阶段的应用。这些方法使研究人员能够建立预测模型，从而识别分子结构与生物活性之间的关系，这是构效关系分析的基础。 图3. AI驱动的药物发现策略 (a) 药物发现中应用的AI/ML技术分类，包括监督学习、无监督学习、强化学习与深度学习。图中重点展示了支持向量机、神经网络及决策树等算法，并标注了它们在筛选流程不同阶段的应用（如QSAR建模、生物活性预测）。 (b) 整合机器学习的功能性生物合成基因簇筛选流程。该流程从微生物组数据集中识别疾病相关生物合成基因簇（紫色）开始，纯化相关天然产物（粉色）；通过实验验证确立其疾病相关性（绿色），再经靶向检测评估以开发分子候选药物（橙色）；最终确定用于临床试验的先导化合物（蓝色）。右侧列出了机器学习在各阶段（从预测验证到合成规划）的具体应用。 深度学习是ML的一个分支，侧重于训练具有多层结构的人工神经网络来理解复杂的数据表示。受人类大脑神经元结构与功能的启发，深度学习在图像与语音识别、自动驾驶等领域表现出色。在药物发现中，DL自动识别复杂模式与特征的能力使其在分子设计中极具价值。例如，卷积神经网络在分析分子结构用于构效关系研究和虚拟筛选过程中特别有效，而循环神经网络则在新分子设计中处理序列到序列的学习任务。此外，强化学习算法通过迭代学习和反馈循环优化分子合成路径和化合物设计策略，直接推动了从头药物设计的发展。生成对抗网络通过从现有化学数据中学习生成新化合物，自编码器则有助于分子表示学习，两者对分子设计和构效关系研究至关重要。 自然语言处理与计算机视觉作为人工智能的核心组成部分，在变革天然产物药物发现领域展现出巨大潜力。自然语言处理算法能够分析来自科学文献、专利和天然产物数据库的海量文本数据，提取化学结构、生物活性、合成路线及分子相互作用等关键信息。这些信息可为机器学习模型提供数据支持，用于预测分析、虚拟筛选和构效关系研究，帮助科研人员深入理解分子结构如何影响生物活性。此外，基于大型语言模型的自然语言处理驱动型对话系统（如OpenAI的ChatGPT）和知识管理系统，能够辅助研究人员获取和检索相关数据、解答问题、处理复杂数据集，从而提升药物研发效率与决策质量。近期发布的InsilicoGPT便是此类工具的代表，该问答工具能够将回复与特定研究论文中的段落和参考文献精准关联，促进用户与论文及其他相关文献的高效交互。据其官网信息，该工具于2023年6月首次发布，早于ChatGPT的类似功能。 计算机视觉技术可通过分析来自各类天然资源的视觉数据，有效补充自然语言处理的能力。例如，相关算法可对植物、海洋生物及微生物培养物的图像与视频进行解析，识别其特征、检测生物活性成分、评估生长趋势与环境因素。这种视觉分析为理解生物多样性提供关键洞见，辅助样本采集策略制定，并通过表型筛选方法支持药物发现，与活性预测直接相关。此外，将计算机视觉与质谱、色谱等光谱技术结合，能够分析天然产物的化学谱图，从而加速生物活性化合物的鉴定与表征。 自然语言处理驱动的数据挖掘与计算机视觉支持的图像分析相结合，赋能研究人员从广泛的天然资源中加速新药发现，最终推动更高效的活性预测、构效关系分析与分子设计流程。然而，天然产物药物发现领域在数据库组织、完整性与可及性方面仍面临重大挑战。尽管存在PubChem、ChEMBL等大型数据库，但其数据往往缺乏针对天然产物的完整记录，如提取物和组分的生物测定信息。许多天然产物数据库尚未向学术用户开放，或不允许完整数据集下载，这为人工智能模型训练设置了障碍。此外，科学出版物虽是数据共享的主要渠道，但其非机器可读的发布形式为自动化数据提取带来困难。天然产物数据整理的关键问题包括图像转结构、命名冲突解决及实验元数据提取等。采用标准化数据收集实践（如统一使用特定培养基）对提升数据可比性至关重要。类似NCI60肿瘤细胞系筛选平台与社区驱动的CO-ADD方法等项目致力于生成标准化数据集，但已发表阴性结果的缺乏仍会引入偏差。 NP Atlas、COCONUT、LOTUS、MIBiG等数据库已成为化学结构与生物合成基因簇研究不可或缺的资源，为机器学习应用提供支持。图3b展示了整合机器学习以优化流程的工作路径：从微生物组数据中识别疾病相关生物合成基因簇，到实验验证及临床试验候选药物开发。类似地，GNPS、NP-MRD等谱图数据库提升了质谱与核磁数据的可及性，海洋天然产物专用数据库也为药物发现贡献力量。然而，要充分发挥人工智能在天然产物药物发现中的潜力，需将研究数据转化为开放、结构化的数字格式。为此，数据库必须采用标准化格式、包含注释完整的化学结构并提供全面的元数据。此类进步将实现更高效的数据整合与应用，推动天然产物药物发现领域取得重大进展。 03  人工智能在天然产物药物发现中的应用 在当前的药物发现与开发格局中，人工智能的引入从根本上改变了天然产物的利用方式。AI算法能够从复杂混合物中快速、高效地鉴定、分类并去重复化合物，极大加速了对新型生物活性分子的探索。此外，这些算法在预测分离化合物的生物活性方面表现出色，使研究人员能够根据药理特性优先筛选有潜力的候选药物进行深入研究。同时，AI驱动的分子对接和虚拟筛选技术在预测化合物与蛋白质相互作用方面发挥着关键作用，从而加快药物开发中有望成功化合物的识别进程。 图4概述了药物发现中使用的多种机器学习框架，各类模型利用不同的输入数据实现药物开发相关的特定预测，展示了如何运用多样化的机器学习方法预测结合亲和力、分类天然产物、评估生物活性、预测多靶点特征及识别生物合成基因簇等结果。该示意图凸显了机器学习技术在药物发现流程中针对不同目标的强大适应性。 图4. 面向不同药物发现目标的机器学习框架概览 本图展示了针对不同预测目标采用特定输入数据集的机器学习框架实例。每种框架均以特定输入数据（自变量X）预测对应输出结果（因变量Y），包括以下五个典型案例： 多靶点药物-靶点相互作用预测框架 输入数据：蛋白质序列（氨基酸序列）与配体序列（SMILES表示法） 输出结果：预测平衡解离常数，用于评估特定蛋白质与配体（小分子）间的结合亲和力 基于核磁共振数据的分类框架 输入数据：核磁共振谱图数据 输出结果：将化合物归类到已知的天然产物结构类别 生物合成基因簇活性评估框架 输入数据：生物合成基因簇序列信息 输出结果：评估源自该基因簇的天然产物具有生物活性的可能性 多靶点作用谱预测框架 输入数据：化合物（特别是天然产物）的SMILES表示法 输出结果：预测对疾病相关靶点具有理想多靶点作用谱的小分子 DeepBGC算法框架 输入数据：细菌基因组序列 输出结果：通过深度学习识别序列中的生物合成基因簇 此外，AI模型在预测合成路径方面也起着关键作用，这对实现天然产物的高效、可规模化生产至关重要。通过优化合成路线，AI有助于降低成本、提高重现性，并促进新型天然产物及其衍生物的研发。同时，AI还能辅助优化提取工艺、评估药代动力学、预测毒性以及整合生物学数据。通过提供一套全面的工具集，AI推动了基于天然产物的药物发现与优化策略，促进新化合物的开发，并提升药物研发的整体效率[30]。 3.1 AI在天然产物靶点预测与去孤儿化中的应用 天然产物因其固有的三维结构（区别于大多"平面"的合成化合物），为发现活性化合物提供了广阔前景。这些天然来源的物质更易与转运系统有效互作，从而促进其向靶点部位的递送。AI在天然产物研究中的一项关键作用是预测候选药物的分子靶点、生物活性及潜在副作用。这些领域的准确预测可引导研究人员聚焦药物开发中最具潜力的化学空间区域[35]。这在基因组挖掘中尤为重要，因为海量的候选生物合成基因簇对识别真正具有成药潜力的基因簇构成挑战。AI结合其他技术有助于应对这一复杂性。 有潜力的天然产物向可行候选药物的推进常受限于对其靶点认知的不足，这使临床前测试与优化变得复杂。鉴于大规模分离和研究代谢物存在挑战，通过实验确定这些分子的作用机制成本高昂且劳动密集。当前，基于分子结构高效预测最可能靶点的计算模型正成为研究热点[36]。多种计算药物发现方法已被证明在识别天然产物靶点方面有效，包括分子对接[37]、聚类分析[34]、生物活性指纹[33]、药效团[32]及机器学习[31]等。这些方法甚至为已进入临床试验的天然产物的作用机制提供了新见解[38]。尽管目前存在局限，但该方法的成功以及先进机器学习模型日益提升的准确性表明，该领域有望取得进一步突破，从而催生更定制化、更优化的模型。 天然产物的具体结合位点常不明确，尤其是生物活性天然产物通常通过基于表型的筛选被发现，其蛋白药物靶点缺乏清晰鉴定。筛选技术的进步与创新实验方法推动了"靶点垂钓"技术的发展，旨在揭示天然产物的潜在作用机制。机器学习模型和在线平台等计算技术的进步，在评估公共化学库中天然产物的治疗潜力方面发挥了关键作用。这些被称为"去孤儿化预测器"的工具利用监督或半监督机器学习算法，基于标记与未标记特征训练，以预测天然产物的蛋白靶点。目前已创建多个整合机器学习技术、专注于配体的靶点垂钓在线平台，其中大多依赖于化学相似性搜索。表1汇总了该任务中的部分工具。 表1. 用于天然产物药物发现中药理预测与靶点识别的先进计算工具 目前已有众多用于靶点与活性预测的软件工具，涵盖基于结构的方法（如分子对接）和基于配体的方法（如基于子结构、药效团、形状等）。虽然没有任何方法是完美的，但各具优势。其中应用最广泛且成效显著的工具之一是TIGER[42]，该工具已被证实适用于天然产物。TIGER算法基于配体的二维化学结构（化学组成）进行计算，无需考虑靶点结构，因而适用于广泛的靶点与配体类型。 包括TIGER在内的大多数靶点预测工具，其训练数据主要来源于小分子参考数据。当应用于大环化合物或多肽等较大天然产物结构时，其预测准确性通常会受到影响。为部分缓解此问题，可尝试将大分子天然产物虚拟切割为较小片段，并对这些"类药尺寸"片段进行靶点预测[34]。图5展示了三个通过TIGER进行新靶点识别的案例： 1. 针对小分子天然产物白藜芦醇，软件预测并实验验证了其对雌激素受体β的拮抗作用[42] 2. 针对中等尺寸的抗癌缩酚酸肽doliculide，软件识别出其对前列腺素E受体EP3的拮抗作用[45] 3. 针对已知V-ATPase抑制剂聚酮类化合物archazolid A，软件识别出法尼醇X受体等先前未知的靶点[34] 除为大型天然产物提供直接的靶点与活性预测外，基于片段的预测方法有时还能指出最关键的功能传导子结构单元（图5中蓝色标注部分），这对化学衍生化和定向优化具有重要指导价值。 图5. 通过机器学习模型鉴定出新分子靶点的药理活性天然分子实例：doliculide与archazolid A。 图中分子上的蓝色区域标示出与预测靶点相互作用相关的结构区域。 3.2 AI在天然产物基因组与代谢组挖掘中的应用 人工智能正日益广泛地应用于从序列或谱图数据中预测生物合成基因与代谢物结构，显著加速了天然产物的发现进程。基于规则的技术（如PRISM[46]和antiSMASH[47]采用的方法）目前仍广泛用于识别天然产物中的生物合成基因簇。这类方法在发现非成簇途径或新型生物合成基因簇方面表现良好，但在识别已知类型的生物合成基因簇时存在局限[48,49]。面对这类更复杂的场景，机器学习算法相比基于规则的方法展现出显著优势。此流程与图3b所示工作流一致，其中机器学习在识别疾病相关生物合成基因簇、推进验证及候选药物开发过程中发挥着关键作用。 采用深度学习或支持向量机识别传统规则注释方法未能捕捉的生物合成基因簇的技术包括：基于隐马尔可夫模型的ClusterFinder[50]、深度学习方法DeepBGC[51]、GECCO[52]和SanntiS[53]，以及若干针对核糖体合成与翻译后修饰肽的基因组挖掘技术[54,55]。这些方法利用基于序列的特征（如基因家族、蛋白质结构域、氨基酸序列特征）进行训练。尽管与基于规则的方法相比存在较高假阳性率，且在识别已知类型生物合成基因簇时可能出现假阴性，但这些技术已被证实在发现新型天然产物生物合成途径方面具有重要价值[49]。例如，新型羊毛硫抗生素家族成员pristinin A3（图6）便是通过专为预测新型核糖体合成与翻译后修饰肽家族设计的decRiPPter算法发现的[54]。此外，利用DeepRiPP及其基于深度学习的核糖体合成与翻译后修饰肽前体检测模块，发现了其前体肽编码基因远离相关生物合成酶编码基因的深黄肽和深人参肽[55]。 图6. 通过AI方法发现的示例化合物 代谢组学能够直接鉴定生物合成组分（即使其精确结构未知），而基因组挖掘技术仅能提示生物合成潜力。然而，从质谱数据推断分子骨架和子结构并非易事。因此，人工智能被用于解决基于质谱的代谢组挖掘中的常见问题[56]，包括保留时间预测[57]、分子式注释[58,59]、分子类别注释[60,61]以及基于质谱相似性度量的库搜索与匹配[62,63]。这些算法的实用性仍受限于标注了代谢物碎片离子化学结构的串联质谱数据的匮乏。尽管如此，通过输入缺失数据（例如直接从代谢物结构估算化学指纹或模拟谱图），这些方法仍可得到优化[61]。类似地，人工智能正在变革核磁共振代谢组挖掘任务[64]，深度学习为提升核磁谱图重建、去噪[65]、峰识别、J耦合预测[66]及谱图解卷积[67]开辟了新路径。 当前亟需新的人工智能算法来连接基因组挖掘得到的生物合成基因簇/基因簇家族与非靶向代谢组挖掘获得的谱图及预测的分子类别。例如，深度学习算法的最新进展已实现从天然产物化学结构预测生物合成途径，这可能为与生物合成基因簇的匹配提供基础。此类算法将在识别缺乏注释的生物合成基因簇与分子结构方面发挥关键作用，从而弥合基因组学与代谢组学之间的注释鸿沟。如图3b所示，这类人工智能驱动的工作流程展示了连接基因组挖掘的生物合成基因簇与代谢组挖掘谱图的潜力，为发现新型治疗化合物提供了可能。 3.3 AI在天然产物合成路线规划中的应用 自然界中众多分子结构复杂，通常具有多环体系与手性中心。例如雪卡毒素CTX3C（图7）就含有13个环和30个手性中心，该化合物已于2001年由日本团队成功合成[68]。在实验室实现此类化合物的全合成通常需要长期且大量的工作，例如1972年完成的维生素B12首次全合成（图7）历时12年，涉及100多位研究者参与的90多个独立反应步骤。 图7：复杂天然产物合成案例 传统合成路线规划软件主要针对结构较简单的类药分子，采用逐步推进策略。但对于结构更庞大复杂的天然产物，则需要采用不同的策略。Chematica/Synthia合成规划程序的开发者认识到需要一种能同步考虑多步骤决策影响的策略，因此借鉴历史专家合成经验整合了四条启发式规则。这些指导原则使程序能够更好模拟复杂合成所需的关键策略性推理，成功为卡利海绵内酯（图7）等具有挑战性的天然产物生成了可信且创新的合成路径[69]。 五十多年来，如何教导算法系统设计多步骤有机合成路线始终是领域挑战。自合成分析逻辑与启发式系统等早期软件需人工分步决策以来，该领域已取得重大进展。现今众多软件平台已能自主规划完整合成路线，但这些程序仍采用逐步推进模式，且目前仅限于相对简单的目标分子（这些分子即使没有计算机辅助，化学家也能较快设计）。更重要的是，现有算法尚未能为需要多步骤深度规划、且难以单纯依赖文献先例的复杂天然产物构建可行路径。为应对这一挑战，Barbara Mikulak-Klucznik团队[70]证明，通过深化程序对有机化学的认知并建立数据驱动AI的因果关系，计算合成规划具有巨大潜力。这种改进使程序能够跨多合成步骤进行战略性规划。通过类似图灵测试的专家评估实验，研究者发现该程序设计的路线与人工设计的路线几乎难以区分。此外，他们成功在实验室验证了三条计算机生成的天然产物合成路径。这些发现表明，在持续完善反应知识库和优化代码的前提下，实现专家级自动化合成规划是可行的[70]。 Chematica程序为尚未合成过的黄杞七内酯C（从黄杞中分离的天然产物，图7）自主设计了合成路线，该计算机规划路线已在实验室成功实现[69]。2020年Synthia升级后能设计复杂天然产物的合成路线，验证表明其产生的路线更精炼独特，可与化学家设计的路线相媲美。研究者选取了三种复杂天然产物（包括延胡索乙素、他卡莫尼定和片螺素A，其中后两种此前未实现全合成），从Synthia的建议中筛选最优路线，通过仅调整反应条件成功验证了16条路线，实现了(R,R,S)-他卡莫尼定和片螺素A的合成。此前因需高级多步骤规划且文献先例不足，尚无算法能为复杂天然产物设计合理路线。该研究证明，通过增强的有机化学知识与AI程序，计算合成规划是可行的。在图灵式测试中，合成专家认为计算机设计的路线与人工设计路线几乎无法区分。三条计算机设计的天然产物合成路线在实验室的成功验证表明，通过进一步优化反应知识库和代码，实现专家级自动化合成规划是可能的[70]。 另一工具ICSYNTH可通过整合大量化学研究成果形成的规则，帮助用户识别可行路径（类似判断道路畅通或拥堵）。用户可根据成本效益、速度或可靠性等偏好定制路线。研究表明，在建议新合成路线方面，ICSYNTH的表现显著优于项目化学家的历史头脑风暴和文献数据，其常规应用于阿斯利康公司设计化合物（如腺苷A2A受体拮抗剂AZD-4635，图7）的合成路线，显著提升了研发化学家的工作效率[71]。另有研究提出整合蒙特卡洛树搜索与符号AI的新方法，通过利用在大量有机化学反应数据集上训练的扩展与过滤网络，结合蒙特卡洛树搜索，该系统性能优于传统技术，以更快速度实现了近两倍数量的分子路线确定。在盲法评估中，化学家验证计算机生成的路线与文献路线相当，凸显了该方法的有效性[72]。 尽管天然产物合成规划仍有大量工作待完成，现有软件程序已成为化学家的宝贵工具。但计算机辅助合成仍面临多项挑战：专门针对天然产物合成的AI工具较少，训练数据不足制约了深度学习方法的应用；即使对专家化学家而言，天然产物也因不可预测的反应性质和苛刻的方法学要求而极具挑战。虽然工业药物合成路线平均为8.1步，但某些复杂目标可能需要超过100步。然而，更强的算法终将克服这些障碍[72]。更多相关信息可参阅文献[71,73]。部分用于分子合成规划的AI工具已汇总于表2。 表2. 基于人工智能的分子合成规划工具 3.4 AI在天然产物的分类、筛选与鉴定中的应用 生物活性化合物在自然界中含量丰富，但其在复杂混合物中的检测颇具挑战。例如，在生物活性导向分离过程中，弱活性化合物聚集体的存在常阻碍分离进程。为应对此类挑战，将AI与现有知识整合可显著加速生物活性化合物的发现与应用。评估化合物生物活性的常用方法是虚拟筛选，可分为基于结构与基于配体的研究。基于结构的研究聚焦分子与靶蛋白的相互作用，依赖结合模式评估活性，但需大量计算资源与精确的蛋白结构信息；而基于配体的研究则基于化学结构的相似性预测活性，其前提假设是新活性化合物与已知活性物相似。由于生物活性与化合物结构密切相关，已有大量计算研究致力于活性评估。然而，在基于配体的方法中，选择合适的相似性度量和分子指纹仍是难点。定量构效关系研究运用数学模型关联结构与活性，以预测特定活性值或活性存在。判别模型在预测不同结构的化合物活性方面尤为有效[77]。 天然产物展现出独特的结构特征：相较于合成分子，其形状更多样、环系更复杂、氧含量更高，氮、硫及卤素含量较低。它们富含sp³碳原子、手性中心和氢键官能团。较小的天然产物通常呈刚性，而大环类等较大分子则具有灵活性，有助于增强与蛋白质的结合和相互作用。这种结构优化源于与蛋白靶点的长期共进化。针对聚焦化合物库的计算工具需要评分体系来评估化学空间中分子的"类天然产物"程度[78]。Ertl等人开发的"类天然产物评分"基于天然产物的特征结构片段评估相似性[79]。该评分通过与合成分子和DrugBank条目对比得到验证，并催生了类天然产物评分网络应用等工具[80]。此外，扩展连通性指纹等方法亦被用于评估与天然产物的相似性。机器学习进一步优化了类天然产物评分，使其能够高效分析大型化合物库的类药性、类代谢物性和先导性。 图8：AI辅助发现的代表性天然产物 除经验规则外，机器学习还增强了如Marshall等人提出的分子组装指数等方法[81]，以量化分子复杂性。该指数与质谱裂解谱图的复杂性高度相关，可作为设计天然产物启发药物的适应性函数。通过人工智能技术探索天然产物生物活性已取得显著进展，为药物发现提供了新见解与新方法。例如，AI协助鉴定了靶向细胞增殖关键蛋白PLK1的共价结合天然产物，展现了AI在预测分子相互作用方面的精确性[82]。AI的应用还延伸至应对当前紧迫挑战，如通过基于配体的机器学习和基于结构的分子对接研究抗SARS-CoV-2的潜在活性，体现了这些技术的适应性与现实相关性[83]。进一步彰显AI潜力的研究显示，来自美丽海藻的呋喃酮类化合物的三维构效关系实验数据与计算药效团假设高度吻合，强化了AI生成模型的可靠性[84]。除特定靶点界定外，AI技术还促进了更广泛的生物活性分析。通过对化学结构进行聚类，可评估天然产物的治疗潜力，整合结构与生物活性数据为药物发现提供可靠见解[85]。 机器学习模型已能够基于海量数据库和预测框架，精准预测天然产物的靶点蛋白，从而显著提升预测准确度[44]。诸如"STarFish"等网络工具的创建，正是这类模型得以更广泛服务于科研实践的例证。引入来源生物的基因组数据，可进一步丰富生物活性预测的维度。例如，机器学习已应用于从生物合成基因簇预测抗生素活性[86]，展现了基因组信息与人工智能在药物发现领域的动态融合。 在抗肿瘤治疗领域，紫杉醇和伊沙匹隆等天然微管抑制剂（见图1和图8）已成为天然产物在药物研发中取得成功的典范。近年来，深度学习模型发现了新的β-微管蛋白抑制剂，如艾榴素、鸦胆子苦素D和佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（见图8），凸显了深度学习在发现强效天然产物药物中的重要作用。当然，该领域仍有提升空间：通过扩展训练数据集以纳入更多样化的分子，并在更广阔的化学空间中对深度学习模型进行预训练，可缓解冷启动问题并提高苗头化合物的识别率。此外，采用生成式模型替代定向消息传递神经网络，为创新提供了机遇，使其能够生成已知化学空间之外的新型分子结构[87]。 近期研究也聚焦于利用人工智能寻找新型冠状病毒肺炎的治疗方案。例如，通过对4924种非洲天然代谢物的分析，筛选出15种靶向严重急性呼吸综合征冠状病毒2解旋酶的潜力化合物，其中化合物1552（见图8）在对接和分子动力学模拟中表现出强大潜力[88]。这些发现彰显了分子模拟与人工智能相结合应对紧迫健康挑战的有效性。 萜类作为一类多样化的天然化合物，已借助数据科学方法得到系统分析。研究者应用随机森林、K近邻算法和多层感知器等机器学习算法，实现了对萜类亚型的高精度分类（F1分数>0.9），印证了这些方法在植物化学和生药学中的实用价值[89]。 另一项研究旨在发现c-Jun氨基末端激酶1的天然产物抑制剂（该激酶是2型糖尿病治疗的重要靶点）。通过结合人工智能工具与传统计算机辅助药物设计方法，研究人员构建了三种机器学习模型，并采用投票法和Stacking策略进行集成。随后运用这些模型筛选ZINC数据库中的4112种天然产物，经类药性过滤和分子动力学模拟评估22种化合物的结合自由能，最终基于概率值和已有文献确定了三种潜力候选物（落叶松树脂醇、芹菜素和三尖杉酯碱衍生物，见图8）。体外实验证实芹菜素对JNK1具有显著抑制活性，表明其可作为设计新型JNK1抑制剂的先导模板[90]。表3展示了人工智能助力天然产物（NP）药物发现领域取得的重大成果。表4汇总了文献中提及的若干用于人工智能驱动药物发现的专有工具与平台，其中未严格区分天然产物与非天然产物药物发现。 表3. 人工智能在天然产物药物发现中取得的其他成就 表4. 用于人工智能驱动药物发现的专有AI工具与平台选编 人工智能已彻底改变了药物的重新定位与用途拓展，为发掘现有药物的新治疗用途提供了强大策略。借助多组学和实验研究生成的海量数据，人工智能驱动的药物重定位展现出巨大潜力。不同于依赖化学相似性和分子对接的传统方法，现代研究利用先进的人工智能算法，提升了药物发现的精度与广度[110]。例如，BiRWDDA算法采用多相似性融合方法识别现有药物的潜在新用途[111]。同样，RepCOOL算法在重新定位乳腺癌Ⅱ期治疗药物方面发挥了关键作用，成功突出了他莫昔芬、曲妥珠单抗、紫杉醇和多柔比星等药物[112]。为应对新型冠状病毒肺炎疫情，人工智能在识别有潜力的候选疗法方面扮演了关键角色：多模态深度学习方法确定了12个潜在治疗靶点，基于网络的方法则识别出16种潜在的抗人类冠状病毒重定位分子[113,114]。此类创新技术也加速了其他疾病（如幼年特发性关节炎和阿尔茨海默病）治疗方案的发现，例如通过利用药物相似性网络融合的相似性网络融合-条件变分自编码器模型实现药物重定位[115]。采用二分图卷积网络开发的BiFusion模型代表了计算机药物重定位的前沿技术[116]。此外，iDrug方法将药物-靶点预测的跨网络嵌入与药物重定位相结合，展示了人工智能在拓展治疗格局方面的变革潜力[117]。 "AI与天然产物研究的结合，有望为治疗选择有限的疾病开发新疗法。" 天然产物曾为一些难治性疾病提供解决方案，如用于阿尔茨海默病的加兰他敏和治疗多发性硬化症的芬戈莫德（图1）。不仅如此，自然界不仅提供了新分子，还揭示了新的受体。疑难疾病通常机制复杂且患者数量有限，其病理机制往往未被完全阐明。计算处理能够从现有数据中提取有价值的模式，促进识别有证据支持的潜在化合物，即使对于这些难治性疾病也是如此[118,119]。近期的计算研究聚焦于天然产物，以挖掘治疗阿尔茨海默病的新候选药物[120-122]。这些工作凸显了人工智能与天然产物研究相结合应对未满足医疗需求的潜力。例如，通过多步骤计算方法从次级代谢物中鉴定出乙酰胆碱酯酶抑制剂：首先利用机器学习模型筛选潜力化合物，随后进行虚拟筛选和分子动力学计算，该方法锁定两种具有抑制潜力的倍半萜内酯，证明了计算技术联用在药物发现中的有效性[121]。类似地，对传统认知增强植物假马齿苉的研究，利用系统药理学和化学信息学探索其有益成分及其分子作用机制。通过构建连接靶点蛋白与假马齿苉成分及多种疾病的网络，研究人员提出了潜在的相互作用和生物通路，揭示了该植物的治疗潜力[122]。此外，判别模型辅助鉴定了作用于阿尔茨海默病多靶点的天然产物[120]。该方法彰显了人工智能在发现多靶点疗法方面的多功能性与潜力，这对阿尔茨海默病等复杂疾病至关重要。这些发现表明，人工智能与天然产物研究的结合，有望为治疗选择有限的疾病开发新疗法。尽管这些研究仍处早期阶段，但计算方法的持续进步有望为疑难疾病带来有效药物，从而改变药物发现与治疗的格局。 3.5 AI在天然产物结构表征（化学结构预测）中的应用 天然产物结构的复杂性对药物发现提出了重大挑战，需要对分离出的分子结构进行清晰阐释。第2节强调了为有效解析结构而收集、分析与整合多样化数据的必要性。近期创新技术包括微晶电子衍射，该技术加快了对亚微米级化合物晶体的研究，有望加速结构解析进程。机器学习也成为评估化合物结构的重要工具，尤其是在模拟天然产物的核磁共振性质方面。尽管SciFinder等数据库已提供改进的预测，但对于复杂结构，实验值与预测值之间仍存在差异[123]。提升核磁共振预测能力的努力已催生出多种应用，例如检测化学位移错误归属[124]及基于机器学习、利用碳13核磁共振数据分类化合物的程序[125]。 计算机辅助结构解析系统[126]可通过基于概率对给定核磁共振数据集的所有可能结构进行排序，减少错误结构归属，从而指导结构确定。 化合物结构解析的智能利器——ACD/Structure Elucidator Suite功能详述 代表性工具包括从复杂混合物核磁共振谱中识别并标记初级代谢物的SMART-Miner[127]和COLMAR[128]。此外，DP4-AI将基于量子化学的核磁共振位移理论计算与贝叶斯方法相结合，为候选结构分配正确概率，并采用客观模型选择以优化峰识别与降噪[129]。类似地，基于卷积神经网络的SMART 2.0工具指导了symplocolide A（图8）等新型天然产物的发现与结构解析[130]。然而，基于量子化学的核磁共振位移计算常需对构象空间进行广泛搜索，这对柔性分子的计算要求较高。ASE-ANI[131]等机器学习模型通过构象过滤降低计算成本来解决此问题。 人工智能也正变革着基于质谱的结构注释与解析。自20世纪60年代以来，AI已辅助基于规则的方法从质谱数据中从头识别未知物质[132]。最近，深度神经网络被用于将质谱与分子数据库中的化合物进行匹配[132,133]、预测化学特征、从一级质谱和碰撞截面积数据中识别小分子[134]，以及从串联质谱中解析SMILES字符串形式的从头结构。此外，已有研究尝试利用混合物的串联质谱数据确定物质结构[61]。例如，CANOPUS采用深度神经网络对化合物类别进行高精度分类，即使对缺乏结构参考数据的分子也适用[61]。机器学习还提升了蜂胶核磁共振数据分析的质量，确保样品均一性并改善数据质量[135]。在海洋微生物学领域，液相色谱-串联质谱结合代谢组学与分子网络分析揭示了新型生物活性分子[136]。 一项对异槲皮苷（图8）的研究证明了人工神经网络、自适应神经模糊推理系统、支持向量机和多元线性回归分析等预测模型在基于浓度、流动相组成和pH等变量预测高效液相色谱保留时间与峰面积方面的有效性。自适应神经模糊推理系统和人工神经网络在预测峰面积与保留时间方面表现卓越，展现了这些模型在定性与定量分析中的优势[137]。这些进展凸显了人工智能在应对天然产物结构解析复杂性方面的关键作用，为基于核磁共振和质谱的分析提供了强大解决方案。 3.6 AI在天然产物去重复化流程自动化中的应用 如之前所述，天然产物的研究需经历多个步骤才能获得可供测量与分析的纯化合物。对含有生物活性化合物的提取物、组分和分离物的筛选与优先级排序，通常由一个或多个生物测定来引导。目前，天然产物领域的研究人员正在开发仅通过DNA序列预测生物合成基因簇产物化学结构的人工智能方法。这得益于对已知生物合成途径及其化学产物数据的利用，这些数据在公共数据库中日益标准化和规范化。尽管该方法有助于识别具有新型化学结构的分子并将其与生物合成基因相关联，但当前迫切需要更高效的策略来筛选和优先处理海量预测的天然产物生物合成多样性，从而精准定位潜在候选药物[138]。 为此，科学家们已设计多种方法，通过对靶向或非靶向天然产物进行早期化学表征，减少对天然粗提物的重复研究[13]。目前的研究重点已转向利用色谱与光谱等先进分析化学方法（通常联用）来开发天然粗提物。同时，数据数字化的发展趋势促进了数学与统计方法的应用。化学计量学利用多元统计分析技术处理从这些研究及红外、可见、紫外等光学辐射源收集的数据，加速了已知与未知天然产物的鉴定[138]。 除了天然粗提物，科学家还运用机器学习算法从代谢组学数据中提取信息并产生新的生物学发现。在代谢组学研究中，遗传算法、人工神经网络、随机森林和支持向量机等监督式机器学习方法因具备定量预测能力而展现出巨大潜力[139]。这些算法的应用促进了生物学研究、整合了多组学数据，并简化了分析数据处理流程。例如，机器学习算法已被用于色谱峰积分[140]、保留时间预测[141]以及缺失数据填补[142]等任务。 基于COCONUT2.0的天然产物预测碳谱数据库应用测评 如何从复杂样品中高效鉴定化学成分？ACD一站式质谱方案，实现从数据到结构的智能解析 3.7 AI在天然产物从头药物设计中的应用 人工智能正通过利用其先进能力探索天然产物的独特结构，从而变革天然产物药物开发。这些天然产物通常能与特定的蛋白质药物靶点高效互作。AI强化了生物活性天然产物的识别、受天然产物启发的新化合物的创造，以及克服模拟天然产物设计挑战的能力（见图9）。基于天然产物结构或子结构开发化合物，可引入与合成化合物不同的特性，从而增强化学多样性，并产生具有多种生物活性和靶点的分子。天然产物具备与蛋白质药物靶点有效互作的属性，这使其在构建合成化合物库方面极具价值。然而，它们也常面临毒性、选择性和生物利用度等挑战。在1980年至2014年间，92%的天然产物衍生药物因这些问题而被修饰[143]。天然产物的复杂结构，包括手性中心和稠环，使得类似物的合成和构效关系研究变得复杂[144]。为克服这些挑战，已发展出多种策略。生物学导向合成利用天然产物作为模板创建衍生物和模拟物[145]。多样性导向合成或转向全合成旨在通过生成具有类天然产物药效团的结构来探索新的化学空间[146]。从复杂性到多样性策略模拟酶促过程以创造结构多样化的化合物，而功能导向合成则通过简化活性先导结构以便于合成和创新，从而优化生物学导向合成[147]。 图9. 天然产物药物发现方法学概览 (a) 天然分子药理学特征优化通用流程：该流程整合了AI/ML预测建模，通过分子对接、定量构效关系分析和ADMET预测对候选物进行优先级排序。这些预测工具增强了提取、筛选、修饰与验证等环节的决策效能。 (b) 基于配体的从头设计策略：结合AI/ML预测建模评估和优化生成设计方案。预测步骤包括Lipinski五规则验证、类药性评分及毒性预测，确保生成具有优化药理学特征的候选药物。 将人工智能/机器学习预测建模整合到这些工作流程中，有助于增强候选化合物的筛选与优化。分子对接、定量构效关系分析和吸收、分布、代谢、排泄及毒性预测等技术，能够优先筛选出具有最佳药代动力学和药效学特征的化合物，从而显著减少实验验证所需的时间与资源。 Percepta平台：加速药物发现的成药性预测及结构优化工具 最近，Karageorgis等人[148]提出了生成"伪天然产物"的原则，该方法结合多个天然产物衍生的片段以创建新型支架，在药物发现中展现出潜力。 计算设计，特别是从头药物设计的进步，旨在显著扩展化学空间并丰富化合物库。该方法是发现新型治疗化合物的关键。该领域的两个主要方法是构建块法和神经网络的应用。预测性人工智能/机器学习建模通过评估生成化合物的性质（在实际合成之前）来补充这些方法。诸如Lipinski五规则验证、类药性评分和毒性预测等步骤确保只有可行的候选物能进入实验测试。这种方法提高了生成式人工智能模型的效率和成功率，如图9所示。 构建块法涉及从具有特定官能团或子结构的片段自动组装新化合物。该方法利用这些片段的模块化特性，系统地创建多样化的化学实体，可能发现具有理想药理学特性的新结构。另一方面，神经网络（特别是自编码器）通过学习并复制输入数据的特征，为生成新化学结构提供了复杂方法。例如，Gomez-Bombarelli等人提出的化学变分自编码器通过在大规模数据集上训练来扩展化学空间，尽管部分生成的分子可能难以合成[149]。 人工智能的进步也在解决可合成性问题上取得进展[150]。DeepCure的自动合成平台Inspired Chemistry将AI设计与自动化化学技术相结合，合成了蛋白酶抑制剂奈玛特韦（Paxlovid）及其类似物等复杂化合物。此外，生成式人工智能正被用于设计和合成新型抗生素以对抗耐药性感染[150]。尽管当前已有针对可合成性挑战的研究，但仍需进一步的算法优化，以优先生成易于合成的分子。 生成对抗网络在从头药物设计中的应用日益广泛[151]。当与条件生成技术结合时，生成对抗网络尤其展现出生成具有特定药理性质化合物的潜力[152]。然而，确保生成样本的内部化学多样性仍面临挑战，部分模型（如生成网络复合体）难以准确复现药物发现所需的天然化学多样性。这些生成式方法的成功在很大程度上依赖于稳健的预测模型来筛选和优先处理生成的结构。通过整合预测工具，研究人员能够识别具有高化学多样性、理想药理特性和良好安全性的候选物，从而提升生成对抗网络在天然产物药物发现中的整体效用（见图9）。尽管存在挑战，潜在生成对抗网络架构等最新进展已在从头分子设计中取得成功，所生成的化合物既与训练集化学空间相似，又包含大量新型化合物，彰显了生成对抗网络变革天然产物药物发现流程的潜力。 "AI与天然产物研究的结合，为药物发现开辟了全新的化学空间探索途径。" 设计具有类天然产物特性的新型化学品的计算方法已取得重要进展，对药物发现产生显著影响[153]。伪天然产物研究表明，这些合成化合物常占据天然产物与传统药物交叉的独特化学空间，有助于构建提升化合物库多样性的片段组合[154]。其中一项创新方法是准生物源分子生成器，它通过循环神经网络合成具有天然产物立体化学复杂性的类天然产物结构。该方法为创造具备理想生物活性的化合物开辟了新途径，但其可合成性与独特性仍需进一步评估。深度学习技术（如用于开发维甲酸X受体调节剂的深度循环神经网络）展现了自动化从头设计的实际潜力[155]。如图9所示，人工智能/机器学习预测模型对衔接天然产物药物发现中的计算与实验工作流至关重要。这些模型不仅优化了生物学导向合成、多样性导向合成/转向全合成等传统方法，还通过确保生成的候选物符合类药性标准、应对毒性、选择性和生物利用度等挑战，增强了生成式人工智能框架的效能。预测模型的整合显著降低了实验失败率，加速了有潜力治疗化合物的识别。 通过使用激活维甲酸X受体α、β、γ亚型的合成化合物训练神经网络，获得了兼具可合成性与生物活性的天然产物模拟物。例如，化合物1（图10）对所有维甲酸X受体亚型均表现出微摩尔级活性，且无明显亚型偏好，具有中等反式激活效能。相比之下，化合物2对维甲酸X受体α和β亚型显示完全激动活性，但对维甲酸X受体γ亚型活性降低，表明其对维甲酸X受体α/β亚型具有明确偏好。此外，在结构设计中应用变分自编码器与相似性搜索，已被证明可高效产生抗紫外线分子[156]，实现虚拟天然产物库的快速构建，并加速药物先导化合物的识别与优化。这种大规模设计并虚拟测试类天然产物的能力，标志着该领域的重大进步，有望简化具有类天然产物功效与安全性特征的新药发现与开发流程。 图10. 受天然产物启发的从头设计分子实例 本图展示了通过从头设计技术构建的新型分子结构，其设计灵感来源于天然产物的化学骨架与生物活性特征。 近期一项研究构建了包含超过6700万个类天然产物分子的数据库，该库通过经已知天然产物训练的循环神经网络生成，彰显了深度生成模型在探索新颖化学空间、促进生物活性化合物高通量计算机发现方面的潜力[157]。为管理人工智能/机器学习产生的大规模数据，需采用可扩展的云存储、分布式计算框架（如用于高效处理的Apache Hadoop和Spark），以及用于数据整合与清洗的稳健ETL流水线。特征选择、降维和数据抽样等技术有助于在保留关键信息的同时管理数据体量。数据治理框架确保数据准确性与合规性，而数据版本控制、沿袭跟踪和自动化机器学习等先进工具则能简化模型开发流程。协作工具与完善文档也支持高效的数据处理与分析。 深度生成神经网络（常结合强化学习增强）正越来越多用于创造具有特定性质的新分子。尽管面临奖励稀疏和非活性预测的挑战，强化学习在探索与利用间的平衡创新提高了发现新型生物活性化合物的成功率。一项概念验证研究采用增强的深度循环神经网络架构设计了表皮生长因子受体抑制剂，实验验证证明了其有效性[158]。 天然产物启发的合成分子为直接使用天然产物提供了可持续的替代方案。机器智能增强的从头设计弥合了生物活性天然产物与合成分子之间的鸿沟。例如，以海洋链霉菌来源的marinopyrrole A为起点的研究，通过三步流程生成了新型小分子。计算预测表明，marinopyrrole A与新设计的分子（图10中化合物3）均靶向环氧化酶。实验验证证实这些化合物是强效的环氧化酶-1抑制剂。X射线分析进一步揭示了最具选择性化合物与环氧化酶-1的结合模式。该方法为利用机器智能基于天然产物灵感发现药物苗头化合物和先导物提供了蓝图[159]。 另一项研究以复杂天然产物（−）-englerin A（瞬时受体电位通道抑制剂）为模板，通过基于形状和药效团的两种计算评分方法，优选出两种新化合物进行合成。化合物4和5（图10）分别按程序建议以3步和2步合成。天然产物模板与计算机生成的化合物均对瞬时受体电位M8显示出强抑制活性。值得注意的是，基于规则的从头设计中使用的天然产物模板是自动配体生成的唯一参考，这使得该方法在深度学习模型难以应对的"低数据"场景中尤为实用。 目前已开发出用于自动从头设计的类天然产物评价指标[79,80]，以及评估候选化合物治疗潜力的类药性标准[161]。现有多种程序可判断输入结构是否类似天然产物[60,162]，但基于天然产物骨架的化合物分类仍需专业知识与大量工作。深度学习工具NPClassifier在自动化天然产物分类方面表现出高准确度，加速了生物活性物质发现与结构生成的研究。尽管不断改进，从头设计提出的结构常超出传统天然产物化学家的预期，而将自动设计与天然产物结构相结合，则可能揭示新的化学空间。 04 当前AI方法在天然产物药物发现中的局限性 人工智能已成为药物发现的强大工具，为识别新型疗法引入了创新方法。然而，在应用于天然产物药物发现时，当前的人工智能技术面临若干局限。这些挑战源于天然产物研究固有的独特复杂性。本节将概述这些局限，并重点介绍为克服这些局限所做的努力。 4.1 数据可及性有限 天然产物数据库常常缺乏关于化学结构、生物活性及药理性质的全面数据，这给训练准确的人工智能模型带来困难。数据密集型的深度学习方法在输入不足时难以有效运行。为缓解数据稀缺问题，已提出迁移学习、主动学习、单次学习、多任务学习、数据增强和数据合成等方法。联邦学习技术允许在不泄露隐私的情况下共享专有数据，以辅助模型训练[163]。尽管如此，仍需专门针对天然产物药物发现中数据稀缺问题开发定制化解决方案。 集中管理分析数据——ACD/ChemAnalytical Workbook 4.2 天然产物的复杂性 天然产物通常具有高度复杂的结构，包含多个手性中心、官能团和异构体，这使得人工智能算法在预测其生物活性、毒性及其他性质时面临挑战[164,165]。为应对这种复杂性，自动化统计分析、计算机筛选和多变量数据分析等先进计算工具不可或缺。研究者已探索多种分子指纹方法，强调测试多种算法以优化生物活性预测的重要性[165]。此外，基于图的方法为探索天然产物化学空间提供了强大手段。尽管存在挑战，创新的计算方法在提升生物活性与性质预测方面已展现出潜力。 天然产物的结构复杂性不仅体现在其立体化学多样性上，还表现在其独特的化学空间分布。与合成化合物相比，天然产物通常具有更高的sp³碳原子比例、更多的环系和更复杂的取代模式。这种结构复杂性使得传统的分子描述符和指纹方法在表征天然产物时往往效果不佳。为应对这一挑战，研究者正在开发专门针对天然产物的新型分子表征方法，包括基于三维形状的药效团描述符和考虑生物合成途径的分子指纹。 4.3 合成障碍 尽管人工智能在靶点识别、虚拟筛选和化合物优化方面已取得显著进展，但复杂天然产物结构的合成仍是挑战。AiZynthFinder[167]等工具虽具潜力，但在处理具有多环体系和手性中心的复杂天然产物时仍显不足。Chematica/Synthia等创新工具整合了专家启发的推理，能为复杂分子设计可行的合成路径，但要完全实现人工智能在天然产物合成中的潜力，仍需进一步突破。人工智能驱动工具还能预测化学性质[168]以辅助药物发现，但其能力有待加强。关键改进步骤包括优化算法、整合多模态数据和开发稳健模型。未来工具必须纳入多样化反应数据集，并考虑天然产物结构的复杂性。利用量子计算和化学信息学等技术对于优先选择可行的合成路线至关重要。 标准化指标、共享数据集以及结合机器学习与计算机辅助合成规划工具的混合模型，对推动该领域发展至关重要[169]。平板化学等自动化技术已在提升生产效率和生成大规模模型训练数据集方面发挥作用。然而，挑战依然存在，尤其在从头设计中，人工智能常生成难以合成或缺乏化学多样性的分子。GDB数据库等工具以及整合约束条件和基于图技术的方法正帮助应对这些局限。强化学习、Transformer模型和多目标优化算法正在改进分子设计[170]。混合人工智能系统和主动学习方法促进了人工智能与化学家之间的协作，在药物设计中平衡了新颖性、可行性与多样性。生成式模型如对抗自编码器在生成具有预定义性质（如抗癌活性）的分子指纹方面优于变分自编码器[171]。类似地，基于长短期记忆网络的循环神经网络通过捕获SMILES字符串等分子表示的语法规则，推进了有效分子结构的生成[172]。未来的人工智能模型将需要天然产物专用数据集和生成对抗网络等先进技术，以提升多样性与合成可行性。这些创新有望推动人工智能突破当前局限，更好地应对天然产物合成与设计的复杂性。 4.4 生物学复杂性 天然产物以复杂方式与生物系统相互作用，涉及多重靶点、通路及作用机制。人工智能技术可能难以精确捕捉这种复杂性，导致其在预测药效与安全性方面存在局限。构建可靠的人工智能模型在很大程度上依赖于获取相关数据及确立坚实的"事实基准"。例如，大麻含有药理成分复杂的植物化学组分，这对植物化学、合成化学、药理学及人工智能领域的专家均构成挑战。建立明确的"事实基准"本就困难，这突显了对具有明确作用模式与药理效应的药物进行分类的复杂性。而人类生物学认知的不断演进，进一步加剧了这一难题。生物学研究的持续进展将完善机器学习模型，提升其预测能力。 "天然产物与生物系统的复杂相互作用是AI模型面临的最大挑战之一。我们需要更全面地理解这些相互作用，才能开发出更准确的预测模型。" 4.5  可解释性与透明度 用于天然产物药物发现的人工智能模型往往缺乏可解释性与透明度，致使研究人员难以理解预测与决策背后的逻辑。解决深度学习模型的"黑箱"问题对人工智能驱动的药物开发至关重要。目前正采用显著图、可解释模型架构、特征归因（如SHAP、LIME）及注意力机制[173]等技术以增强可解释性。此外，不确定性估计、图神经网络和基于规则的方法也有助于提高模型透明度。人工智能专家与领域专家之间的协作在提升模型可靠性方面发挥着不可或缺的作用[174-176]。 图12：提升AI模型可解释性的技术框架 提升AI模型可解释性的技术可分为三类：模型内在可解释性方法（如决策树、线性模型）、模型无关解释方法（如LIME、SHAP）和可视化技术。在天然产物药物发现领域，结合使用这些技术对于理解复杂模型的预测机制至关重要。例如，注意力机制可以揭示神经网络在预测生物活性时关注的分子子结构，而SHAP值分析则可以量化不同分子特征对预测结果的贡献程度。这些技术不仅帮助研究者验证模型的合理性，还能提供有价值的化学洞见，指导后续实验设计。 尽管存在这些局限性，人工智能在天然产物药物发现中的应用前景依然广阔。通过持续的技术创新和跨学科合作，研究人员正在逐步克服这些挑战。未来的发展方向包括：开发专门针对天然产物的深度学习架构、构建更全面的天然产物数据库、改进合成可行性预测算法，以及增强模型的可解释性。随着这些技术的成熟，人工智能有望在天然产物药物发现中发挥更加关键的作用，加速新型治疗药物的开发进程。 05 结论与未来展望 天然产物长期以来一直是药物研发的基石。尽管现代医学取得了诸多进展，天然产物在药物发现中仍扮演着关键角色，构成众多治疗类别的基础。其巨大的生物多样性为解决未满足的临床需求提供了广阔的未开发潜力。人工智能与天然产物研究的融合显著推动了该领域的发展，使得识别新型分子结构与生物活性成为可能。通过运用计算工具，人工智能加速了对未知化学空间的探索，优化了药物发现流程。自然语言处理、生成对抗网络、Transformer等技术在处理复杂数据集（包括化学谱图、DNA序列和生物活性数据）并从中提取洞见方面表现出色。例如，深度生成模型可自主设计结构简化、类药性更优的天然产物启发候选药物。 "人工智能与天然产物研究的结合，正在开创药物发现的新范式。" 然而，人工智能驱动的天然产物研究仍面临重大挑战，尤其是高质量数据集的稀缺及天然产物结构的复杂性问题。虽然人工智能在合成分子领域因数据丰富而取得了显著成功，但其在天然产物上的应用受限于数据库不完整及缺乏综合预测模型。当前的人工智能方法常难以预测全新的化学组成或作用机制，这凸显了对核心生化研究持续投入的必要性。此外，人工智能生成的预测必须经过实验验证以确保其可靠性。结合传统基于规则的方法与人工智能驱动技术的混合策略，对应对天然产物的结构复杂性、提高预测准确性至关重要。 图13：AI在天然产物药物发现中的未来发展方向 为推进人工智能在天然产物研究中的应用，必须着力维护、标准化并扩展天然产物数据库。社区管理的数据库、可互操作的格式和专门的数据存储库有助于促进合作与数据共享。资助机构应优先支持标准化数据格式和跨学科合作的项目。通过整合不同领域的专业知识，研究人员有望突破传统壁垒，推动人工智能驱动的天然产物药物发现领域向前发展。 尽管人工智能尚未直接催生出受天然产物启发的处方药，但其潜力可与合成药物发展历程中的变革性进展相媲美。通过针对天然产物的复杂性定制人工智能方法并扩展化学数据库，研究人员可开启创新的新机遇。人工智能开发者与药物科学家之间的协作，对于设计精密算法、优化预测模型、加速发现天然产物衍生疗法至关重要。此类进展有望丰富药物研发管线、改善患者预后，并应对全球重大健康挑战。 (参考文献略，完整列表见原文) —END— 本文综述了人工智能在天然产物药物发现中的应用现状与未来，涵盖靶点预测、合成规划、结构表征等关键环节，并探讨了其优势、局限与发展方向。此外，专业的软件工具如ACD/Labs在此领域也发挥着重要作用，其功能包括：基于全球最大的天然产物核磁碳谱数据库进行结构排重；利用高分辨质谱数据结合COCONUT数据库进行化合物识别；运用CASE技术（如ACD/Structure Elucidator）人工智能辅助复杂结构解析；通过Spectrus平台实现专业化的谱图数据库管理；以及借助Percepta模块预测和优化化合物的ADME/Tox性质以指导结构改造。这些工具与AI技术相辅相成，共同提升了天然产物研究的效率与深度。 1、基于碳谱数据库的天然产物结构排重 基于核磁碳谱数据库检索来快速确认已知化合物的结构或者得到骨架参考信息，是目前天然产物结构解析工作中一个重要的手段，能有效提高结构定性的效率！ACD碳谱数据库已经收录了130多万的天然产物及类天然产物的核磁碳谱信息，是目前最大的天然产物核磁碳谱数据库，为天然产物的结构排重、辅助结构鉴定提供了强有力的支持！ 了解更多 2、基于MS数据的天然产物识别 MS Structure ID Suite基于样品组分的高分辨质谱数据，通过Molecules Formula Generator工具快速计算化合物的精确分子组成，结合目前最大的天然产物数据库COCONUT2.0进行检索，并可结合色谱保留时间参数及质谱碎片特征对候选结构进行筛选分析，以获得最优结果。 了解更多 3、人工智能助力天然产物结构解析 ACD/Structure Elucidator软件作为CASE技术应用的佼佼者，经过20多年的技术打磨及功能完善，已经为全球不同领域的用户解决了超过1000多个复杂化合物结构解析的难题，并且接近有100篇文献报道了该软件技术的应用。 另外，基于多谱图同步处理技术(NMR Sync)，ACD软件可帮助我们更快地对整套谱图进行标峰处理；基于Combined Concurrent Verification (CCV)和Unbiased Verification(UBV)技术可实现同分异构体的快速确认。软件可实现一键自动标峰、结构-谱图自动归属验证打分、一键导出详细、专业的报告等功能，为核磁解析的研究者大大提升工作效率！ 了解更多 4、专业的化合物谱图数据库管理平台 对天然产物化学研究领域而言，有效地把已有的化学实验数据(尤其是化学结构、原始谱图文件等)进行电子化储存、管理，无疑对后续的实验有很大的帮助，如实现结构排重、避免重复实验、快速查询数据等。从实验室管理的角度而言，对不同实验人员产生的实验数据电子化储存的规范化、统一化也尤为重要，有利于科研数据的有效积累，形成实验室内部的知识库。ACD/Spectrus平台为此提供了强有力的帮助！ 了解更多 5、基于成药性质的天然产物结构改造  ACD/Percepta从分子结构出发，可快速、准确地预测化合物的物理化学性质、 ADME/Tox 性质。用户也可以基于化合物的 ADME-Tox 性质对先导化合物进行结构优化和设计，从而得到满足成药性要求的目标物，加快新药项目研发。 了解更多 广州凯美科信息技术有限公司是一家以化学信息学软件为核心业务的企业。公司成立于2019年10月，竭诚为国内医药、化工、食品等领域用户提供高质量的化学信息学软件解决方案和技术服务。作为加拿大ACD/Labs公司在国内的合作伙伴，我们在化合物结构鉴定、化学信息管理、色谱方法开发、化合物成药性评价、药物分子设计、分子模拟等方面累积了丰富的服务经验，并且得到广泛好评。 产品包括(点击查看详情)： ✅ 化合物波谱解析系列   ✅ 化合物成药性预测 ✅ 化合物性质预测系列   ✅ 色谱方法开发系列 ✅ 实验室化学信息管理 —————————————————— ✅ 智能解析｜👉 [申请核磁/质谱解析软件演示]✅ 疑难攻坚｜📩 [提交疑难数据，获取专家支援]✅ 购买升级｜💼 [单位采购/版本更新/技术培训] 📢 联系我们：▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔🧑 产品经理｜胡炽文📲 电话/微信｜18680221948📮 服务邮箱｜hcw@chemico.com.cn🌍 官网直达｜www.chemico.com.cn 扫码咨询