Bendamustine Hydrochloride

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组异质性的惰性成熟B细胞肿瘤，可分为三个主要亚型：淋巴结（NMZL）、脾脏（SMZL）和结外粘膜相关淋巴组织（MALT）边缘区淋巴瘤。MZL的一线治疗根据疾病是局限性还是晚期而有所不同。，者倾向于使用局部治疗，如放疗和针对特定亚型的抗微生物治疗，利妥昔单抗单药治疗也有选择性作用；后者则需要系统性免疫治疗联合或不联合化疗，并且出现了关于无细胞毒方案和共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）为基础方案的新数据。cBTKi和免疫调节剂在复发/难治性MZL中已确立地位，而关于抗体药物偶联物、T细胞衔接器和潜在的CAR-T细胞疗法的数据正在逐步成熟。 《American Journal of Hematology》近日发表综述，全面阐述了MZL的诊断和治疗。 点击文字下载原文American J Hematol - 2026 - Noor - Marginal Zone Lymphoma  2026 Update on Diagnosis and Management.pdf 引言 边缘区淋巴瘤（MZL）是仅次于滤泡性淋巴瘤（FL）的第二常见惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的5%-17%。MZL是一组异质性疾病，可分为三个主要亚型：淋巴结、脾脏和结外粘膜相关淋巴组织（MALT）边缘区淋巴瘤。最新的第五版世界卫生组织（WHO）血液淋巴样肿瘤分类包括了另外两个独特亚型：原发性皮肤MZL和儿童淋巴结MZL。 淋巴结MZL（NMZL）、脾脏MZL（SMZL）和结外MZL（EMZL）的流行病学存在显著的地域差异，根据美国数据库，其比例分别约为30%、9%和61%，而其他多国研究则观察到分别为10%、20%和70%。这些亚型的疾病生物学（包括潜在的分子发病机制和基因组突变谱）、临床特征、治疗方法和预后各不相同，但也具有重叠的组织病理学和免疫表型特征，包括形态学上表现为小的成熟B细胞，通常CD5和CD10阴性，并伴有浆细胞分化。 诊断与分期 意大利淋巴瘤基金会（FIL）-NF10研究者引入了第四个主要MZL亚型，即播散性（disseminated）MZL，用于描述在就诊时疾病起源部位不明确，且累及>1个部位（包括脾脏、淋巴结、结外部位、外周血和/或骨髓）的患者。一项对183例MZL患者诊断时外周血流式细胞术的回顾性分析显示，在EMZL、NMZL和SMZL中，循环恶性细胞的检出率分别为7%、33%和74%。值得注意的是，在9例先前根据影像学和骨髓未受累归类为I期EMZL的患者中，有2例（22%）通过外周血流式细胞术检测到循环淋巴瘤细胞。虽然仅凭这一发现不足以修正MZL亚型的整体分类，但可检测到的循环淋巴瘤细胞比例相对较高，提示可能存在隐匿性播散性疾病。该研究也对EMZL中外周血受累罕见这一传统观念提出了挑战，并应考虑在局限性病变患者的分期中采用外周血流式细胞术。 来自法国REALYSA前瞻性队列的RECLASS分类系统提出了另一种分级方法，根据以下标准进行诊断：（1）如果有任何粘膜部位受累，则诊断为结外MZL（EMZL）；（2）如果存在脾脏受累但无粘膜受累，则诊断为脾脏MZL（SMZL）；（3）如果两个标准都不满足，则诊断为淋巴结MZL（NMZL）。该方法将FIL-NF10中的播散性MZL亚型重新归类到三个主要亚型中。RECLASS旨在根据临床和病理学标准阐明当前的MZL分类，但重新分类播散性MZL对预后的影响仍不清楚。 淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL） NMZL的淋巴结组织学显示，淋巴结结构被小的成熟B淋巴细胞部分或完全破坏，这些细胞具有异质性形态特征（核有切迹、胞浆稀少、单核细胞样或浆细胞样细胞）和多样的生长模式（结节状/滤泡状、滤泡旁、滤泡间或弥漫性）。约10%的病例中可检测到IgM副蛋白，从而增加了与淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）鉴别的难度。对于伴有IgM单克隆副蛋白血症的NMZL，检测MYD88 L265P突变有助于鉴别，因为该突变存在于90%的LPL/WM中，但在NMZL中<10%。与MZL相比，肿瘤细胞中混有增多的反应性肥大细胞（尤其是在骨髓中）是LPL/WM的一个鉴别特征，且较高的肥大细胞密度与侵袭性疾病及不良临床结局相关。 免疫组化检测中，髓样细胞核分化抗原（NMDA）和免疫球蛋白超家族受体易位相关蛋白1（IRTA1）在NMZL中频繁表达，分别占75%和73%。这些标志物（特别是IRTA1）在FL和淋巴浆细胞淋巴瘤中很少检测到，因此可用于区分NMZL与其他B细胞NHL。蛋白酪氨酸磷酸酶受体D型（PTPRD）突变发生于约20%的NMZL，但似乎是该亚型特有的，可能支持其诊断（表2）。然而PTPRD突变在EMZL中也有检测到，因此需要进一步验证该变异在NMZL中的特异性。 脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL） 虽然SMZL的确诊最好通过脾脏组织学实现，但在临床实践中，可以通过以下因素的综合来诊断：（1）临床表现（脾肿大、淋巴细胞增多、血细胞减少），（2）外周血淋巴细胞形态（圆形细胞核、双极胞浆绒毛状突起），以及（3）免疫表型（B细胞标志物阳性，CD103和cyclin D1阴性，通常CD5和CD10为阴性）。 约25%的SMZL患者出现脾门淋巴结肿大，但外周淋巴结肿大罕见。自身免疫性溶血性贫血及其他自身免疫现象可能罕见地与MZL的诊断同时出现，如血小板减少、循环抗凝物和获得性C1酯酶抑制剂缺乏。 SMZL中已识别出两个主要的遗传聚类（表2）：（1）NNK（占58%的病例，包含NF-κB、NOTCH、KLF2模块）和（2）DMT（占32%的病例，包含DNA损伤反应、MAPK、TLR模块）。在调整了人口统计学影响后，基于对303名SMZL患者的IELSG46研究，NNK聚类患者的10年相对预期寿命降低至普通人群的79%，而DMT聚类患者的预后更佳，10年相对预期寿命率为85.5%。 将SMZL与其他脾脏B细胞淋巴瘤（如脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤[SDRPL]、伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病[SBLPN]和毛细胞白血病[HCL]）区分开来可能具有挑战性，因为这些疾病具有重叠的临床病理特征。脾脏组织学（尤其是脾切除标本）可以将SMZL与其他脾脏B细胞淋巴瘤区分开来。SMZL的特征是淋巴瘤细胞浸润脾脏的白髓和红髓，而SDRPL则表现为弥漫性红髓受累，白髓萎缩。SBLPN和HCL均以脾脏红髓浸润为主，伴有循环淋巴瘤细胞胞浆丰富，前者细胞核仁显著，后者则有环状绒毛状突起。虽然外周血和骨髓样本本身通常不足以提供明确诊断，但缺乏这些形态学特征以及其他脾脏B细胞淋巴瘤（如CD103、CD123和cyclin D1）的典型免疫表型，有助于SMZL的诊断。此外，与SMZL相比，SDRPL表现出以骨髓内窦内浸润为主的模式。总之，在缺乏脾脏组织学的情况下，整合临床和影像学特征与病理学发现（包括细胞形态学、免疫表型和上述基因组学）对于SMZL的诊断至关重要。 结外边缘区淋巴瘤（EMZL） EMZL的诊断性检查应根据受累部位进行调整，并评估任何潜在的感染性或自身免疫性病因。表1根据解剖位置列出了推荐的EMZL分期方法。基于特定亚型的诊断和治疗方法将在下文分别讨论。 预后判断 已有多种预后模型用于评估MZL的结局并识别生存较差的高风险人群。FIL-NF10研究者提出了MZL国际预后指数（MZL-IPI），用于考虑接受系统性治疗的患者，该指数结合五个变量：乳酸脱氢酶（LDH）高于正常上限、血红蛋白<120g/L、绝对淋巴细胞计数<1×109/L、血小板<100×109/L以及NMZL或播散性MZL。这项FIL-NF10前瞻性研究纳入501名接受系统性治疗的患者，其中包括66名在治疗前最初采取观察等待策略的患者，开始治疗的中位时间为18个月。研究调查人员发现，具有≥3个危险因素（占16%的病例）的高危患者5年无进展生存期（PFS）显著降低，为37%，而中危（1-2个因素）和低危（0个因素）组分别为66%和85%。进一步分析发现，除SMZL、高龄、高MZL-IPI风险和24个月内疾病进展（POD24）外，播散性MZL也是首次复发后较短生存期的预测因素。然而，MZL-IPI在采取观察等待策略患者中的效用尚不确定。 FLIPI24指数通过纳入年龄、白细胞计数、血红蛋白、LDH和β2-微球蛋白水平等变量，在FL中显示出预测一线治疗后24个月内发生事件（进展、再次治疗、转化或任何原因死亡）风险的预后价值。在MZL中，基于一项对991例一线治疗MZL患者的汇总分析，FLIPI24在事件无生存期（EFS）方面的预后准确性优于MZL-IPI（C指数0.640 vs. 0.622）和其他预后指数。低危组（18%患者）、中危组（37%患者）和高危组（45%患者）的24个月EFS（EFS24）分别为89%、85%和65%（p<0.01）。 IELSG19临床试验评估了利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥相较于利妥昔单抗单药治疗在结外MZL中的获益，对其后续分析发现，24个月内达到完全缓解的时间（TTCR24）和24个月时达到完全缓解（CR24）是8年PFS的预测性替代标志物，因为这些指标分别捕获了95% [95%置信区间（CI），0.27-1.87] 和90%（95% CI，0.51-2.22）的治疗效果。该分析表明，早期达到CR是预测PFS的可靠指标，这与先前的研究结果一致，即早期疗效评估与所有三个主要MZL亚型的OS持续相关。鉴于MZL的自然病程较长，TTCR24如果得到验证，可能有助于作为新疗法寻求加速监管批准的替代终点，但还需要使用其他治疗方法（包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂[BTKi]）进行进一步评估。 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT） 2014年Lugano分类不建议在MZL分期中常规使用正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）。近期，Alderuccio等人在一项纳入152名患者的研究中证明了18-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT在EMZL中的效用。在79.5%的结外病灶（190个病灶中的151个）中检测到FDG亲和性，证实结外MZL主要是一种FDG亲和性疾病，这与先前一项报告约70% MZL患者具有PET亲和性的研究结果相一致。皮肤疾病在93.8%的病例中（16例中的15例）表现为非FDG亲和性，这与最新的第五版WHO血液淋巴样肿瘤分类将原发性皮肤MZL归类为独立亚型是一致的。该研究进一步报告，使用PET/CT进行疗效评估更为精确，约22.8%的患者通过PET/CT达到CR，但通过对比增强CT仍有可测量病灶。 IELSG44研究者近期报道了PET/CT在MZL疗效评估中的效用。他们招募了156名患者，中位最大标准化摄取值（SUVmax）为8.4，包括EMZL（88名）、NMZL（43名）、SMZL（21名）和未特指MZL（4名），所有患者均至少有一个FDG亲和性病灶，96%的患者对FDG阳性病灶进行了诊断性活检。在基线SUVmax高于肝脏活性的患者中，与Deauville评分为3-5的患者相比，完全代谢缓解（Deauville评分≤2）与5年疾病进展时间（TTP）改善相关（79% vs. 59%，p=0.041），但与OS无关。与之相反，Vaxman等人先前报道，治疗结束时PET阳性与较差的PFS相关[风险比（HR）3.4；95% CI，1.27-9.14] [35]。 然而，一项纳入207名MZL患者的先前研究发现，只有36.7%的患者具有FDG亲和性疾病，定义为FDG摄取高于纵隔血池。胃肠道MALT或皮肤MZL的FDG亲和率低于20%。基线FDG亲和性高于纵隔血池在排除皮肤MZL的单变量分析中与较差的PFS相关（HR 1.53，95% CI，1.02-2.29），但在多变量分析中未发现这种关联。在另一项纳入143名MZL患者的研究中，SUVmax（>8.4）与较差的5年PFS和总生存期（OS）相关（分别为69.8%和82.2%），而FDG亲和性较低的患者则分别为82.9%和93.8%，尤其是在NMZL和EMZL中。 当以骨髓活检为金标准时，PET/CT在MZL中对骨髓受累具有很高的特异性（98.9% - 100%）。然而，其在各MZL亚型中的敏感性较低（31.4% - 39.4%），尤其是在SMZL中（31.4%），相应的阴性预测值也较低，为22.6%，而NMZL和EMZL分别为61.2%和89.6%。值得注意的是， EMZL、NMZL和SMZL的骨髓受累率分别为15.9%、50.8%和83.3%，并且与不良结局或早期治疗失败无关。基于这些发现，骨髓活检应有选择性地进行，并且在许多情况下可以避免，尤其是在EMZL和无血细胞减少的情况下。 基因组学与游离DNA MZL的基因组学研究历来有限，特别是EMZL的突变谱研究，全基因组或外显子组研究很少。几项小规模队列分析为三个主要MZL亚型的突变谱提供了当代见解（表2）；但这些发现以及以下研究都需要在未来的独立研究中进一步评估。 由于缺乏疾病定义性的基因组特征，NMZL的诊断常具有挑战性。在一项纳入52例病例的研究中，基因表达谱能够识别出将淋巴结MZL与其他形态学上的小B细胞淋巴瘤区分开来的独特突变特征。研究人员能够基于已知突变谱将14例病例重新归类为FL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。NMZL具有参与Toll受体级联反应、细胞因子相互作用和先天免疫系统的基因转录本上调。 在SMZL中，一项对164名患者的研究发现，TP53突变和IGHV未突变状态与不良预后相关，这些指标可纳入该病的基线评估。TP53突变存在于约12.5%的患者中，不影响OS，但导致中位EFS缩短（29.7个月 vs. TP53野生型的75.9个月）（HR 2.62，95% CI，1.06-6.50）。但应注意的是，该报道中的患者未接受统一治疗。在接受化学免疫治疗的TP53突变疾病亚组中，中位EFS更短，为7.3个月；IGHV未突变状态与中位OS为5.1年相关，而IGHV突变患者的中位OS为18.6年（HR 3.16，95% CI，1.29-7.77）。 循环肿瘤DNA（ctDNA）可能为MZL的预后判断提供有价值的辅助信息。研究发现，较高的基线ctDNA水平（尤其是在SMZL中）与较短的PFS相关，而在复发时检测到额外的突变可能为了解克隆进化提供见解。 组织学转化（HT） 虽然MZL是一种惰性疾病，但组织学转化（HT）的发生率约为每年每100名患者1.1次事件。HT与不良预后相关，5年OS为65%，而无HT的MZL为86%。西班牙另一项对2000年至2023年间诊断为MZL的264名患者的回顾性分析记录了36名患者（14%）发生HT，其中大多数表现为弥漫性大B细胞淋巴瘤（33例），少数为霍奇金淋巴瘤（2例）和高级别B细胞淋巴瘤（1例）。10年HT风险在SMZL中最高（21%），而NMZL和EMZL分别为17%和8%。 来自荷兰癌症登记处的一项更大规模的人群数据库记录了2014年至2018年间1793名MZL患者中有75例（4%）发生HT，转化后2年OS降低至75%（95% CI，62%-85%）。与西班牙数据库相反，NMZL与HT风险增加相关（HR 2.31；95% CI，1.43-3.74）。另一项来自纪念斯隆凯特琳淋巴瘤结局数据库的187名患者的回顾性队列发现，NMZL的HT累积发生率为10年15%。HT风险增加的其他预测因素包括：初始治疗后未能达到CR、血清LDH水平升高、>4个淋巴结区域受累以及Ki-67≥20%。 一线治疗 MZL的一线治疗根据其亚型进行个体化治疗，并取决于疾病分期和临床治疗指征。在早期疾病中，首选局部治疗，包括放疗（RT）或针对潜在病原体的治疗，而免疫治疗使用有限。在需要治疗的晚期疾病中，化学免疫治疗联合方案已得到充分证实，利妥昔单抗维持治疗的作用有限，而利用新型生物制剂和靶向治疗的有效方案正在涌现（见图1）。 局限期结外MZL（EMZL） 各种局限期EMZL的治疗因亚型和部位而异。根据TROG 05.02/ALL NHL15研究，在广泛的局限性非胃EMZL中，标准受累野或受累部位RT（24至30.6 Gy）可能具有治愈潜力且毒性较低。关于在各种EMZL亚型中使用超低剂量RT有了一些新兴数据。利妥昔单抗单药治疗仍然是不适合接受RT的患者的可选项。一项对59名患者的回顾性分析证明了其疗效，这些患者主要为早期疾病（IE期占83%，IIE期占6.8%），但没有证据表明能实现持久的疾病控制或治愈。丙型肝炎病毒（HCV）相关MZL，特别是皮肤、眼附属器和唾液腺等部位的HCV阳性结外MALT淋巴瘤，在通过直接抗病毒药物实现持续病毒学应答后，可获得持久缓解。 胃MALT淋巴瘤占结外MZL的30%以上。幽门螺杆菌（H. pylori）感染可导致慢性抗原驱动的免疫刺激和淋巴瘤发生发展，至少占胃MALT病例的三分之二。使用以克拉霉素为基础的三联疗法根除该病原体可使超过75%的胃MALT病例消退，并且仍然是局限期、幽门螺杆菌相关胃MALT的推荐初始治疗。治疗后应≥6周重复幽门螺杆菌检测以确保成功根除，并在确认根除后≥3个月重复内镜检查。对幽门螺杆菌根除治疗的肿瘤反应可能发生延迟。即使在12个月后，治疗后的活检中残留的淋巴样浸润也可以安全地观察，至少有三分之一的患者会转化为完全缓解。因此，在定义为难治性疾病并改用其他疗法之前，建议每12个月进行一次内镜监测。 对于携带t(11;18)易位的疾病、幽门螺杆菌阴性疾病或根除治疗失败的病例，推荐使用受累野放射治疗，在3-4周内以20-30 Gy的中等剂量进行治疗，效果良好。采用初始4 Gy的超低剂量RT的反应适应性方法显示出令人鼓舞的数据。与之相反，来自监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库涉及1046名患者的数据似乎支持对局限期疾病采用手术方法，提示其疗效优于其他方式。然而，在这个回顾性队列中接受手术的患者可能代表了预后更好的一组。手术措施与显著的发病率相关，不再推荐用于大多数患者。 眼附属器淋巴瘤最常见的是EMZL亚型，占30%-90%的病例。眼附属器MZL似乎具有较好的长期预后。中国一项纳入703名眼附属器MZL患者的研究显示，10年OS为95.5%，其中大部分患者采取主动监测（43.1%），而33%的患者接受了局部RT，30.8%的患者接受了系统性治疗。共有188名患者（24.1%）出现疾病进展或复发，其中56名患者（8%）在5年后复发。 使用多西环素或克拉霉素等抗生素治疗可能作用有限，尤其是在鹦鹉热衣原体阳性的疾病中，总缓解率（ORR）最高45%，包括CR率18%。与鹦鹉热衣原体感染相关的眼附属器MALT淋巴瘤的发病率存在显著的地域差异，在德国、荷兰常见，而在日本、中国北部和非洲则不存在。常用24-30 Gy常规剂量的放疗，但发生白内障和干眼症的风险很高。最近的系统综述表明，采用初始4 Gy的反应适应性超低剂量RT具有高缓解率（88-100%）和良好的毒性特征。然而这些研究的随访时间相对较短，限制了在这种惰性疾病中得出确切结论的能力。为了改善局限性眼附属器EMZL的疗效，学者进一步尝试将超低剂量RT与共价BTK抑制剂（cBTKi）奥布替尼联合使用，中期分析报告称，所有5名可评估患者均达到CR，其余4名正在接受治疗。 对103名患者的回顾性分析中，局限性眼附属器EMZL的5年PFS和OS分别为73%和90%，与RT、手术切除和系统性治疗（利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗）相似。RT组的5年无新治疗时间（86%）在数值上高于系统性治疗组（68%），表明前者可能具有更好的局部控制。对于不适合RT的患者，完全手术切除后主动监测仍是可选项。 肺或支气管MALT淋巴瘤占肺实质淋巴瘤的70%-90%，而肺实质淋巴瘤约占所有肺部恶性肿瘤的0.3%。IELSG的一项大型回顾性研究纳入了205名患者，发现诊断时中位年龄为62岁，大多数患者表现为局限性病变（86%），无全身症状（85%的患者），仅有55%有呼吸道症状，其余为偶然诊断。 对SEER数据库的分析结果显示，过去二十年原发性肺MALT淋巴瘤的发病率显著增加了128.9%，从0.59例/百万增加到1.19例/百万，部分原因是筛查和诊断检测的改进。高龄、男性和晚期似乎预示着更差的预后。 日本一项涉及186名肺部受累MALT淋巴瘤患者的观察性研究发现，4年OS和4年PFS分别为90%和62%，IE期、IIE期和IV期组之间的OS无显著差异（p=0.053）。胃受累似乎是最常见的额外结外病灶部位。 原发性肺MALT淋巴瘤（定义为疾病局限于肺和区域淋巴结）的临床病程为惰性，6年OS高达93%。完全手术切除、系统性治疗（免疫治疗或化学免疫治疗）或主动监测仍然是可行的选择，但手术切除组的6年EFS（74%）在数值上高于后两种选择（分别为62%和65%）。与其他EMZL一样，超低剂量RT的反应适应性方法在肺MALT中似乎有效且耐受性良好。否则的话，对于IE期疾病，主动监测仍然是合适的选择，而对于更晚期的疾病，可以保留系统性治疗（如利妥昔单抗单药治疗）的选择。 唾液腺EMZL预后极佳，中位PFS和OS分别为9.3年和18.3年。超过三分之一的唾液腺EMZL与干燥综合征等自身免疫性疾病相关。在该亚型中，与其他EMZL一样，超低剂量RT（4 Gy，分2次）在短期随访中与标准剂量（24-30 Gy）相当，并且正成为一种合适的治疗方法，可减少对唾液腺的毒性，特别是口干症。在多中心国际回顾性研究IELSG 41中，不到40%的患者接受了系统性治疗。利妥昔单抗，无论是作为放疗后的辅助治疗，还是单药治疗或与烷化剂联合使用，均显示出改善OS的趋势（p=0.03），提示利妥昔单抗在特定人群中具有潜在价值。 皮肤EMZL是一种临床和生物学上独特的惰性疾病，进展为系统性MZL的风险较低。然而常可观察到IgM或CXCR3表达，其与其他具有皮外疾病表现的结外MALT淋巴瘤具有相似特征。治疗通常是局部的，如手术切除、RT或病灶内治疗，利妥昔单抗单药治疗的作用有限，尤其适用于多灶性或复发性疾病患者。 甲状腺EMZL罕见，约占原发性甲状腺淋巴瘤的10%-23%，而原发性甲状腺淋巴瘤仅占结外NHL的2%和所有甲状腺恶性肿瘤的<5%。一项纳入34名甲状腺EMZL患者的病例报告荟萃分析发现，71%的患者有自身免疫性甲状腺炎病史，而7%的患者伴有甲状腺癌。基于SEER数据库对729名原发性甲状腺淋巴瘤患者中的184名甲状腺EMZL患者分析，预后良好，估计中位OS为17.3年。一项包含107例病例的单中心研究报告了10年OS和EFS分别为91%和84%，治疗方案包括手术切除、局部RT联合或不联合辅助化学免疫治疗。 中枢神经系统（CNS）EMZL是一种罕见的中枢神经系统淋巴瘤，通常表现为硬脑膜肿块。由于其来源于小规模病例系列，发病率难以确定。一项国际多中心回顾性分析估计，2年PFS和OS分别约为59%和80%。值得注意的是，最常见的疾病部位是硬脑膜（50%）。硬脑膜EMZL的临床表现因肿瘤的大小和位置而异，包括头痛、癫痫发作和颅神经麻痹，但有些可能是无症状的，偶然发现。在神经影像学上，区分硬脑膜EMZL具有挑战性，因为它类似于脑膜瘤，诊断通常在手术切除后做出。放疗，即使是作为切除后的巩固治疗，也能提供出色的疾病控制，23名患者中有22名达到CR，3年PFS为89%（95% CI，0.64-0.97）。对于局限性肿瘤，推荐30-36 Gy的局部放疗，而对于多灶性疾病，可提供24 Gy的全脑低剂量放疗。基于大剂量甲氨蝶呤的化疗是多灶性或实质受累患者的可选项，在7/11名患者（64%）中观察到合理的ORR，10年OS为90%。一项包含5名CNS EMZL患者的小型病例系列报告了以伊布替尼为基础的治疗方案的疗效，该方案包括与替莫唑胺或利妥昔单抗的不同组合以及RT。 结肠EMZL估计约占EMZL的2%，临床表现多样，包括消化道出血、肠套叠、肠梗阻、影像学上的肿块病变或结肠镜检查偶然发现。SEER数据库显示，20年OS为55.3%，15年淋巴瘤特异性死亡的累积发生率为10.6%。由于其罕见性，没有标准化的治疗路径，可选方案包括观察、息肉切除术、手术切除、RT、化学免疫治疗和利妥昔单抗。治疗应根据临床表现和疾病特征进行个体化定制。对于1E期病变，在息肉切除术后进行初始主动监测是合适的。 小肠EMZL虽然罕见，但主要在地中海盆地、中东、远东和非洲观察到。空肠弯曲菌与小肠疾病有关，使用抗生素可使肿瘤显著消退。 早期淋巴结MZL（NMZL） 在一项对187名患者的回顾性研究中，NMZL的预后非常良好，5年OS约为91%（95% CI，87-95）。有1/4的概率在5年内不需要任何治疗，而转化为大B细胞淋巴瘤的风险适中，10年累积发生率约为15%。 来自纪念斯隆凯特琳数据库的187名NMZL患者中，有41%为局限性病变（1-2期），尽管并非所有患者都进行了基线骨髓检查。与早期EMZL类似，RT是局限性NMZL的首选，但证据主要基于一项纳入NMZL（以FL为主）的惰性NHL的III期试验的结果。在这项研究中，分12次给予24 Gy的RT优于分2次给予4 Gy的RT；后者仍然是姑息治疗中有用的替代方案。 NMZL与丙型肝炎病毒（HCV）感染有关，而与其他MZL亚型相比，自身免疫性疾病较少见。对于前者，使用直接抗病毒药物进行病毒清除是首选，因为它能导致大部分HCV相关的NMZL（包括不需要紧急治疗反应的晚期疾病）的淋巴瘤消退。对该组患者的长期随访（中位随访>6年）显示，尽管只有少数病例达到可测量残留病（MRD）阴性，但反应持久。 脾脏MZL（SMZL） SMZL的中位生存期为8-10年，多达三分之一的诊断时无症状的患者可以安全地接受观察。其治疗指征包括症状性脾肿大、血细胞减少或全身症状。一线治疗选择包括脾切除术、利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗，后两者是首选。也有报道称HCV感染与SMZL相关，直接抗病毒药物根除后肿瘤消退。 一项来自美国国家癌症数据库的回顾性队列研究，涵盖2004年至2020年间7176名SMZL患者，发现SMZL的5年OS在70%到80%之间。此外，使用利妥昔单抗（无论是单药治疗还是联合脾切除术）与生存率提高相关。在利妥昔单抗单药治疗广泛应用之前，脾切除术是诊断和治疗的主要手段，因为它能提供疾病控制并改善血细胞减少。现在可以通过间接血液分析或脾脏核心活检安全地获得诊断，而脾切除术可以保留用于对治疗无效的特定患者。 可根据HPLL/ABC系统对患者进行分层，该系统考虑了血红蛋白、血小板计数、LDH和淋巴结病，由此产生的风险组HPLL-A、B和C分别为低、中、高危组。归类为HPLL-A的患者可以安全地观察，HPLL-B患者首选利妥昔单抗单药治疗，而化学免疫治疗可能用于HPLL-C患者，尽管后者基于有限的数据。 晚期或播散性疾病 在系统性MZL中，尚无经过验证的治疗启动标准。滤泡性淋巴瘤的Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires（GELF）标准在MZL中仍被广泛使用，因为它纳入了临床上重要的指标：≥3个直径≥3cm的淋巴结或肿瘤肿块≥7cm、脾肿大、血细胞减少或白血病性疾病、胸腔积液或腹水、器官压迫或B症状。表3总结了部分已在MZL一线治疗中评估过的系统性疗法。 1.化学免疫治疗联合方案 IELSG-19试验确立了苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（R-Clb）联合治疗在EMZL一线治疗中的作用，这是唯一一项针对该领域的III期试验，其结果优于苯丁酸氮芥或利妥昔单抗单药治疗。基于StiL和BRIGHT研究的结果，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）被确立为标准治疗，这些研究将其与R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）和R-CVP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）在混合惰性淋巴瘤（包括MZL）中进行了比较。 BR在MALT淋巴瘤中的获益在MALT2008-01研究中得到证实，该研究采用反应适应性策略，根据中期PET结果指导4或6个周期的治疗，7年EFS为87.7%（95% CI, 76.0-94.0），但在基于年龄、分期和LDH的高危患者中显著较低，7年EFS为50%（95% CI, 11.1-80.4）。一项对25名患者进行的单中心BR经验显示，所有患者均缓解，CR率为60% 。BR联合利妥昔单抗维持治疗在EMZL中显示出改善的PFS，但无OS获益。因此，利妥昔单抗维持治疗的应用可能需要根据个体患者情况进行调整，并认识到维持治疗带来的更高感染风险。 BRISMA/IELSG-36 II期研究达到了其主要终点，即在SMZL中BR具有高CR率（73%），ORR为91%，5年OS和PFS分别为93%和83%。值得注意的是，HPLL-B和HPLL-C风险类别患者仅分别占46%和2%，可能意味着这些患者风险较低。BR在NMZL中也显示出高ORR和CR率，分别为93%和71%。 1.无细胞毒的免疫治疗方案 虽然化学免疫治疗方法有效，但会伴随显著的短期和长期毒性，尤其是在老年人群中。对于不适合化学免疫治疗的体弱和老年患者，单药利妥昔单抗仍有作用。来自瑞典的一项涉及137名SMZL患者的回顾性数据表明，老年SMZL患者可从利妥昔单抗单药治疗中获益 目前正在评估将免疫治疗与无细胞毒性的一线方法相结合的新方法。来那度胺联合利妥昔单抗（R2）就是这种方法之一，一项包含110名患者（其中30名患有MZL）的研究显示，ORR为93%，CR为70%，中位PFS为59.8个月。 一项II期试验使用莫妥珠单抗（一种CD3 x CD20双特异性抗体）治疗8个周期，并从第5至第8个周期加入来那度胺以加深未达到CR的患者的反应。该试验已完成招募，共52名患者，其中大部分为FL患者，17名为初治MZL（33%）。截至2025年7月数据截止时，在43名可评估疗效的患者中，其主要终点（第8周期后的CR）在MZL患者中达到88%。根据先前的报告，MZL至少占接受来那度胺增强治疗的14名患者中的5名，共有79%的患者达到CR。最常见的严重不良事件（AE）报告率为33%，包括细胞因子释放综合征（CRS，12%）、腹痛（4%）和肺炎（4%）。对接受莫妥珠单抗治疗的初治患者的进一步分析发现，治疗前CD4+辅助T细胞和NK细胞比例较高的患者是CR的预测因素。 莫妥珠单抗单药治疗先前未经治疗的MZL的疗效在MorningSun II期试验中进行了评估，主要终点是24个月的PFS。对36名患者的中期分析显示，ORR和CR率分别为77.8%和63.9%，中位PFS未达到。CR发生率36.1%，均为1-2级。莫妥珠单抗联合PET/CT反应适应性添加6个周期的奥妥珠单抗（一种抗CD20单克隆抗体）和维泊妥珠单抗（一种抗CD79b抗体药物偶联物），治疗8个周期后（包括5名初治MZL患者），2年PFS为100%。 另一种正在评估的无细胞毒方案是利妥昔单抗联合聚乙二醇化干扰素α-2B，在RIPPLE II期试验中对57名惰性B细胞淋巴瘤患者进行了评估。在21名MZL患者中，ORR达到61.9%，其中57.1%达到CR。 2. BTKi为基础的治疗 BTKi在复发/难治性MZL（R/R MZL）的治疗中已确立了地位。一项对美国12名接受伊布替尼（一种共价BTKi，cBTKi）作为一线治疗的患者进行的回顾性分析显示，10名患者达到部分缓解（PR）或CR（ORR 83%），CR率为42%，3年PFS为55.6%。尽管伊布替尼因SELENE试验的阴性结果（该试验未显示伊布替尼联合化学免疫治疗与单独化学免疫治疗相比有PFS获益）而自愿从美国市场撤出，但这项回顾性分析支持了使用单药cBTKi作为MZL一线治疗。 利妥昔单抗联合伊布替尼（IR）或安慰剂作为一线治疗在22名初治患者中进行了试验。治疗组或安慰剂组均未达到其主要终点（30个月时的CR），但伊布替尼组的ORR为100%，11名患者中有7名达到CR（63.6%），而利妥昔单抗联合安慰剂组中11名患者仅有3名达到CR。IELSG-47/MALIBU II期试验进一步探讨了IR在NMZL和SMZL中的疗效和安全性。中位随访41个月后，IR的12个月ORR为94%，CR为54%，中位缓解持续时间（DOR）为45.6个月（95% CI，22.7 - NE）（表3）。这些发现与在EMZL中使用IR的结果相似，在115名可评估患者中，CR高达60.9%，PR为33.9%，3年PFS为71.6%（95% CI，59.8-80.5），3年DOR为73%。 最近一项来自中国的回顾性分析纳入47名接受奥布替尼治疗的MZL患者，其中包括29名初治患者。奥布替尼以单药治疗（n=8）或与包括抗CD20单克隆抗体（n=17）、利妥昔单抗加来那度胺（n=2）或化学免疫治疗（n=2）在内的其他药物联合使用。在一线治疗中，ORR为87.5%，≥3级AE报告率为12.8%，最常见的是中性粒细胞减少症（12%）。尽管治疗方案异质性且样本量有限，但这项回顾性数据为将cBTKi有效应用于一线治疗提供了初步可能性。 来自中国的另外两项研究报告了奥布替尼联合奥妥珠单抗（O2）的疗效，分别涉及25名和30名初治患者，CR率分别为60%和53.3%；后者报告了10%的≥3级血细胞减少症，1名患者出现房颤（AF）导致停用奥布替尼。奥布替尼联合利妥昔单抗在一线MZL中也显示出活性，在16名患者中，ORR为81.8%，CR率为72.7%，中位随访时间为5.5个月。将O2与来那度胺联合的三联方案报告了ORR和CR率分别为88.9%（16/18）和72.2%（13/18），3级AE包括输注相关反应（9%）、血小板减少症（9%）和皮疹（9%），未出现4级或5级AE。 一项II期研究采用类似的阿可替尼、利妥昔单抗和来那度胺联合方案，用于60名惰性B细胞淋巴瘤患者，其中包括10名先前未治疗的MZL。虽然MZL亚组的数据尚未发表，但整个队列的ORR为100%，CR为90%。中位随访23个月后，约22%的患者出现疾病进展，2年PFS为82%（95% CI，72-93）。超过10%的患者出现≥3级AE，包括中性粒细胞减少症（17%）、感染（12%）和皮疹（10%）。 目前正在评估对高危MZL和化学免疫治疗后未达到CR的患者，进行化学免疫治疗序贯奥布替尼单药治疗12个周期。经过4个周期的奥布替尼单药治疗后，12名化学免疫治疗后达到PR的患者中有9名转为CR。II期Optimize研究正在评估奥布替尼联合BR，随后进行限时奥布替尼治疗（NCT06504940）。在其对12名可评估患者的中期分析中，9名患者（75%）达到CR。≥3级AE发生率46.2%，其中主要是血液学毒性。 复发/难治性边缘区淋巴瘤 一项对英格兰癌症登记处数据库的回顾性分析包括2014年至2021年间诊断为MZL的7604名成年人中的419名复发/难治性（R/R）MZL患者，其中大多数为晚期疾病（65.4%）。从开始二线治疗起的中位PFS（PFS2）为36.2个月，中位OS为83.4个月。 FIL-NF10数据库从2010年7月至2018年7月期间，在欧洲和南美洲的65个中心接受系统性治疗的740名MZL患者中，识别出122名R/R MZL患者。中位PFS2为24个月（95% CI，14-54），高龄（>70岁）、POD24和高危MZL-IPI等因素预示着较短的PFS2。以利妥昔单抗为基础的方案仍是R/R MZL中最常见的治疗，占82%的病例。表4列出了R/R MZL中可用的和新兴的选择性疗法。 一项对914名患者的大型队列分析发现，MZL治疗的有效性在一线、二线及三线或以上治疗后下降，CR率分别为69%、51%和37%。5年PFS也呈现类似趋势，分别为55%、38%和39%。三线及以后治疗的结局似乎趋于稳定。 来那度胺联合利妥昔单抗（R2）在AUGMENT III期试验中用于R/R MZL，结果显示与利妥昔单抗-安慰剂相比，PFS有所改善（HR=0.46，p<0.0001），但值得注意的是，R/R MZL仅占研究队列的一小部分（18%），因此在该队列中相较于利妥昔单抗单药治疗未见明显改善。随后进行的IBCL-081 MAGNIFY IIIb期研究评估了R2后接利妥昔单抗维持治疗，该研究纳入R/R MZL（占患者的19%），结果显示ORR和CR分别为71%和42%，中位PFS为50.5个月（95% CI，43.9-NR）。 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi） 伊布替尼是首个获得监管批准的共价BTKi（cBTKi），基于一项II期临床试验，其初始报告ORR为48%，最终分析为58%。此后报道了两种第二代cBTKi的数据。阿可替尼在ACE-LY-003 II期试验中对42名患者进行的评估显示，ORR和CR率分别为53%和13%。泽布替尼在MAGNOLIA II期试验中对68名患者进行的评估显示，ORR为68.2%，CR为25.8%，24个月DOR为72.9%，这些结果促使美国食品药品监督管理局（USFDA）批准其用于MZL治疗。奥布替尼是一种较新的cBTKi，作为单药治疗在90名患者中的ORR为58.9%，中位DOR为34.3个月。Rocbrutinib具有独特的双重结合机制，主要与BTK共价结合，也能与C481突变的BTK非共价结合 [145]。在29名可评估患者中，ORR为72.4%，CR为10.3%。 在一项基于3项随机试验汇总数据的泽布替尼与伊布替尼及泽布替尼与利妥昔单抗的匹配调整间接比较中，泽布替尼的ORR比值比（OR）更高，分别为2.64（95% CI，1.32-5.28）和2.37（95% CI，1.13-4.96）。在调整了四个最具预后意义的患者特征（即年龄、组织学亚型、既往治疗线数、对末次既往治疗的反应）后，与伊布替尼和利妥昔单抗相比，泽布替尼的疾病进展风险降低，HR分别为0.38（95% CI，0.21-0.61；p=0.001）和0.29（95% CI，0.13-0.65；p=0.003）。 Zinzani等人报道了一项涉及伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼临床试验的荟萃分析。在R/R MZL队列中，与伊布替尼相比，泽布替尼具有更高的CR率，OR为3.32（95% CI，1.28-8.61），与伊布替尼和阿卡替尼相比，泽布替尼也具有更高的ORR，OR分别为2.25（95% CI，1.40-3.61）和1.59（95% CI，1.0003-2.53）。来自西班牙的真实世界经验进一步证实了泽布替尼在118名R/R MZL患者中的安全性和有效性，这些患者的中位既往治疗线数为2线，ORR和CR率分别为76%和22.2%，中位DOR为6.8个月。另一份来自美国的报告纳入78名患者，其中86%在R/R MZL中接受泽布替尼治疗，报告ORR为75%，CR率为44%，中位PFS为45个月。 值得注意的是，仅接受过1线既往治疗（n=50）的患者ORR和CR分别为84%和30%，与接受过≥2线治疗的患者相比，其EFS显著改善（p<0.001）。然而，另一项包含88名接受BTKi治疗患者的队列研究显示，无论治疗线数如何，疗效均一致，尽管各亚组的病例数较少。在这项研究中，BTKi作为一线、二线、三线及以上治疗后报告的ORR/CR率分别为75%/27%、71%/21%和69%/31%。 对19名接受泽布替尼治疗的R/R MZL患者进行的全外显子测序（WES）显示，MYD88和TNFAIP3突变患者的结局改善，而KMT2D突变与较差的PFS相关。前者可能与cBTKi通过MYD88和TNFAIP3突变抵消NF-κB信号通路组成性激活的机制有关。然而KMT2D突变对cBTKi疗效产生影响的机制尚不明确。 非共价BTKi（ncBTKi）成为R/R MZL中非常有前景的治疗选择。匹妥布替尼在36名R/R MZL患者（包括26名cBTKi暴露患者）中的ORR为50%，其中cBTKi暴露患者的ORR为46.2%。中位DOR为12.7个月（95% CI，5.6-NE），中位PFS为16.5个月（95% CI，7.43-22.1）（见表4）。Nemtabrutinib是另一种正在BELWAVE-003 II期研究中评估用于R/R MZL的ncBTKi，在23名R/R MZL且对既往cBTKi治疗难治的患者中，ORR为53%，中位DOR为7.4个月，中位既往治疗线数为3线。此前报道中位随访9.5个月时CR为24%。 cBTKi治疗后复发的R/R MZL患者的结局尚不明确。在一项包含119名接受伊布替尼治疗的R/R MZL患者的队列中，47名患者出现疾病复发或难治，复发后中位PFS和OS分别为18.2个月和23.1个月（95% CI，14.6-NR）[156]。虽然BTKi单药治疗在R/R MZL中有效，但反应通常不持久。 将cBTKi与免疫治疗相结合是提高cBTKi反应持久性的重要一步。在中国正在进行的一项II期研究中，正在评估奥布替尼联合奥妥珠单抗和化疗在fit患者中的疗效，主要终点是6个周期结束时的IRR和CR率。其5名可评估患者的中期报告显示，3个周期后ORR和CR率均为100%，无≥3级AE或死亡。 在III期MAHOGANY试验中，患者随机接受泽布替尼联合抗CD20抗体与来那度胺联合利妥昔单抗，用于R/R MZL或滤泡性淋巴瘤患者。该试验的主要终点为PFS，次要终点为ORR和OS，其结果预计将很快公布。 B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂 cBTKi伊布替尼联合B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂维奈克拉在一项小型II期研究中进行了探索，该研究纳入了14名患者（5名初治和9名R/R MZL），结果显示ORR为79%，PET评估CR率为43%，其主要终点（CT评估第16周CR率）为29%（95% CI，8%-58%）。最佳CR率在56周内提高到57%，中位随访66个月后估计5年PFS为56%。6名达到CR的患者（包括4名初治患者）在通过流式细胞术达到MRD阴性后成功停止治疗，其中4名在中位4年后仍无病。对该队列的外周血评估显示，尽管接受治疗，但仍存在持续的T细胞失调和异常的免疫检查点表达，这与在套细胞淋巴瘤中维奈克拉-伊布替尼治疗后进行的类似分析形成对比。研究调查人员推测，这可能表明尽管肿瘤已被清除，但仍存在持续的抗原驱动因素。 第二代BCL2抑制剂索托克拉（BGB-11417）目前正在R/R MZL中进行评估。在其I期研究的中期分析中纳入12名可评估患者，8名患者（67%）观察到总体反应，4名患者（33%）达到CR。≥3级治疗期间出现的不良事件包括各2例（15%）的中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和肿瘤溶解综合征（TLS）。 新兴的免疫疗法 T细胞衔接（TCE）疗法和抗体药物偶联物（ADC）在一系列惰性B细胞淋巴瘤中具有活性，并且在R/R MZL中的数据正在出现。抗CD20xCD3双特异性抗体莫妥珠单抗、艾可瑞妥单抗和odronextamab的I期剂量递增研究纳入了有限数量的R/R MZL，限制了对其单药治疗疗效的评估。odronextamab在R/R MZL中的疗效在ELM-2研究中进行了评估，该研究涉及一个由34名患者组成的小型队列，ORR为79.3%，CR率为79.3%，36个月DOR为72.4%。 III期临床试验MARSUN（NCT06006117）目前正在进行中，该试验将有限期莫妥珠单抗治疗12个周期联合第2-6个周期的来那度胺与研究者选择的疗法进行比较，主要终点是PFS，次要目标是CR24、ORR和除CR24外的CR。另一项类似的III期临床试验OLYMPIA-5（NCT06149286）将评估odronextamab联合来那度胺对比利妥昔单抗联合来那度胺在R/R MZL中的疗效。 另一种免疫疗法是靶向CD19抗体的坦昔妥单抗。IELSG49是一项II期试验，将24个周期的坦昔妥单抗和连续阿可替尼联合用于26名R/R MZL患者。在其中期疗效分析中，8名患者（33.3%）达到CR，10名患者（41.7%）达到PR。4名患者经历了与治疗相关的≥3级AE，包括中性粒细胞减少症（11.5%）、血小板减少症（11.5%）和肾脏疾病（3.8%）。 Loncastuximab tesirine是一种抗CD19 ADC，其化学连接的细胞毒性药物是吡咯并苯二氮杂䓬二聚体。在26名可评估患者中，18名（69.2%）在研究主要终点（6个周期治疗后达到CR）达成。中位DOCR为13.7个月，最长CR持续时间为27.4个月。斑丘疹发生率59.2，近60%的患者出现肝功能异常，48.1%的患者出现中性粒细胞减少症，但多为1-2级AE。值得注意的是，40.7%的患者出现水肿，3名患者出现胸腔积液。 Zilovertamab vedotin（抗ROR1 ADC）联合伊布替尼的I/II期研究目前正在招募R/R MZL患者。 CAR-T细胞疗法 自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法正在兴起，有两种结构正在R/R MZL中进行评估：阿基仑赛注射液（axi-cel）和lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。ZUMA-5的5年随访纳入了159名患者中的31名R/R MZL患者。中位既往治疗线数为3线（范围2-8），81%的患者对末次既往治疗难治，60%的患者在初始抗CD20抗体治疗后出现POD24，整体为高危人群。ORR和CR率分别为77%和65%，60个月DOR和PFS分别为60%（95% CI，36.3-77.3）和53.9%（95% CI，32.9-71.0）。总人群中非复发死亡率为15%（23名患者），原因包括感染（7%）、心脏相关事件（2%）、CRS（1%）、第二恶性肿瘤（4%）（包括5名急性白血病患者和1名肛门癌患者）以及未知（1%）。 基于TRANSCEND FL II期研究，liso-cel最近获得USFDA批准用于R/R MZL，标志着自2021年泽布替尼以来首个获批用于此适应症的疗法。对67名可评估患者的中期分析显示，患者中位年龄为62岁，中位既往治疗线数为3线（范围2-18），其主要终点ORR为95.5%（95% CI，87.3-99.1），次要终点CR率为62.1%（95% CI，49.3-73.8）。24个月PFS和OS分别为85.7%和90.4%。CRS和神经系统事件的发生率分别为76%和33%，其中3级事件均报告为4%，未报告≥4级事件。≥3级感染报告率为9%，巨噬细胞活化综合征-噬血细胞性淋巴组织细胞增生症见于4%，所有均消退。对于在获得批准和资助的地区，对于至少接受过2线治疗的适合移植的年轻R/R MZL患者，应考虑将CAR-T作为“标准疗法”。 造血干细胞移植 造血干细胞移植（HSCT），无论是异基因（allo-HSCT）还是自体（ASCT），可能仅适用于一小部分出现早期疾病复发（即POD24）或对标准治疗难治的R/R MZL患者。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）在一项大型回顾性研究中报告了874名接受ASCT和169名接受allo-HSCT治疗的R/R MZL患者的结果。ASCT的3年非复发死亡率（NRM）率为8%（95% CI，6-11），10年PFS和10年OS分别为28%（95% CI，22-35）和45%（95% CI，37-54）。与ASCT前达到CR的患者相比，ASCT前疾病难治（11%）患者的结局较差（OS HR 1.67；95% CI，1.1-2.5）。Allo-HSCT的10年PFS和OS分别为39%（95% CI，29-49）和51%（95% CI，42-60）。4年内NRM率为32%（95% CI，24-40），≥3级急性移植物抗宿主病（GvHD）率为17%，2年时广泛性慢性GvHD率为40%。总体而言，ASCT后3年内复发率为38%，allo-HSCT后4年内复发率为23%。靶向免疫疗法和BTKi有前景的新数据使得移植在大多数情况下吸引力降低。 边缘区淋巴瘤中的研究性药物 基于共价和非共价BTKi在多种B细胞淋巴瘤中的成功，促使了各种BTK降解剂的开发，这些小分子与E3连接酶结合，导致BTK泛素化，被细胞蛋白酶体系统标记降解。BGB-16673是一种双价嵌合降解激活化合物，目前正在CaDAnCe-101 I期研究中评估其在惰性B细胞淋巴瘤中的应用。对其R/R MZL亚组（6名患者）的中期分析报告，2名患者达到PR，2名达到CR，达到CR的时间分别为3.6个月和13.7个月。在4名既往暴露于cBTKi的患者中，有2名观察到反应。在可评估患者（n=16）中，≥3级TEAE发生率为25%，包括上呼吸道感染（n=1）、高血压（n=1）和大出血（n=1）。Beoxobrutide（NX-5948）是另一种BTK降解剂，正在各种惰性B细胞NHL（包括R/R MZL，n=2）中进行评估，其耐受性良好，无严重AE或导致停药的治疗期间出现的AE。 BGB-16673与第二代BCL2抑制剂索索托克拉的联合方案在MZL细胞系中显示出活性。作为单药，BGB-16673的活性与泽布替尼相当，但在伊布替尼耐药的细胞系中效果有限，而联合使用PI3K与维奈克拉时也有限。BGB-16673与包括索托克拉在内的各种药物的联合目前正在Ib/II期BGB-16673-104/CaDAnCe-104试验（NCT06634589）中进行评估。 另一种新型药物EO2463是一种治疗性疫苗，来源于肠道细菌，与特定表位和B细胞相关抗原具有分子模拟性。这种肽免疫治疗形式可扩增预先存在的记忆CD8 T细胞，使其与肿瘤细胞上的选定B细胞抗原（如CD20、CD22、CD37和CD268（BAFF受体））发生交叉反应。EO与来那度胺和利妥昔单抗的联合正在EONHL1-20/SIDNEY试验中进行评估，目前已招募了21名患者，包括5名R/R MZL。在19名可评估患者中，CR见于53%，PR见于11%。有趣的是，所有达到CR的患者（n=10）均与BAA特异性CD8 T细胞的扩增相关。 总结 MZL是一组异质性的惰性B细胞淋巴瘤，具有多样化的临床表现、生物学特征和治疗方法。局限性结外MZL预后良好，可采用局部治疗，包括RT和针对幽门螺杆菌相关胃MALT的抗生素治疗。对于有症状的晚期结外MZL以及淋巴结或脾脏MZL，如果合适，可使用利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗。 R/R MZL的治疗选择曾局限于cBTKi和免疫调节剂。然而，随着CAR-T细胞疗法和T细胞衔接疗法等新型靶向药物数据的成熟，以及新型联合疗法和疗法的积极研究，这一局面即将改变。 参考文献 Am J Hematol . 2026 Mar 23. doi: 10.1002/ajh.70289.

【编者荐语】近日，AJH杂志发表一项年度综述文章，系统回顾了边缘区淋巴瘤诊断与管理在2026年更新。     现译介如下，原文PDF已上传文末小程序，点击免费下载。 疾病概述：边缘区淋巴瘤（MZL）是一组异质性的惰性成熟B细胞肿瘤，经典分为三大亚型：淋巴结型、脾型、以及结外黏膜相关淋巴组织（MALT）型边缘区淋巴瘤。 诊断：基因组检测、PET/CT的应用进一步推动了MZL的诊断与疾病评估，循环肿瘤DNA（ctDNA）的应用也有新证据支持。RECLASS分类系统提出了MZL的分层诊断策略，FIL-NF10研究者则新增了第四种MZL亚型——播散性MZL。MZL的预后因亚型与分期而异，MZL-IPI与FLIPI24评分系统可用于预后评估。 治疗：MZL的一线治疗根据局限性病变与晚期病变区分。局限性病变优先采用局部治疗，如放疗、特定亚型的抗感染治疗，利妥昔单抗单药有选择性应用价值。晚期病变需接受系统性免疫治疗±化疗，无细胞毒性方案、共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）为基础的方案有新数据支持。cBTKi与免疫调节剂已确立用于复发/难治性MZL（R/R MZL），抗体药物偶联物（ADC）、T细胞衔接器（TCE）以及潜在的CAR-T细胞治疗数据日趋成熟。 引言     边缘区淋巴瘤（MZL）是仅次于滤泡性淋巴瘤（FL）的第二大常见惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的5%~17%。MZL是一组异质性疾病，经典分为三大亚型：淋巴结型（NMZL）、脾型（SMZL）、结外黏膜相关淋巴组织型（EMZL）。最新版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类第5版新增了两个独立亚型：原发性皮肤MZL与儿童淋巴结型MZL。淋巴结型MZL（NMZL）、脾型MZL（SMZL）、结外型MZL（EMZL）的流行病学存在显著地域差异，美国数据库显示三者占比分别为30%、9%、61%，其他多国研究则为10%、20%、70%。各亚型在疾病生物学（包括分子发病机制、基因组突变谱）、临床特征、治疗方案与预后方面存在差异，但共享重叠的组织病理与免疫表型特征，如形态学上为小成熟B细胞，通常CD5、CD10阴性，伴浆细胞分化。 诊断与分期     FIL-NF10研究者提出了第四大MZL亚型——播散性MZL，定义为初诊时原发病灶部位不明确，累及脾脏、淋巴结、结外部位、外周血和/或骨髓等≥1个部位。一项纳入183例MZL患者的初诊外周血流式细胞术回顾性分析显示，EMZL、NMZL、SMZL的循环肿瘤细胞检出率分别为7%、33%、74%。值得注意的是，既往根据影像学与骨髓受累阴性判定为Ⅰ期EMZL的9例患者中，有2例（22%）经外周血流式细胞术检测到克隆性淋巴瘤细胞。尽管该发现不足以修订MZL亚型的整体分类，但循环淋巴瘤细胞的较高检出率提示存在隐匿性播散病变的可能。该研究也挑战了EMZL极少累及外周血的传统认知，建议局限性病变分期时纳入外周血流式细胞术检测。     此外，法国REALYSA前瞻性队列提出的RECLASS分类系统采用分层诊断策略：（1）存在黏膜部位受累则诊断为结外MZL（EMZL）；（2）存在脾脏受累且无黏膜受累则诊断为脾MZL（SMZL）；（3）均不满足则诊断为淋巴结MZL（NMZL）。该策略将FIL-NF10的播散性MZL亚型重新归类至三大经典亚型中。RECLASS分类旨在结合临床与病理标准明确MZL的当前分类，但其重新分类播散性MZL对预后评估的影响尚不明确。 淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）     NMZL受累淋巴结的组织学表现为：小成熟B淋巴细胞部分或完全破坏淋巴结结构，细胞形态具有异质性（核凹陷、胞质稀少、单核细胞样或浆细胞样形态），生长模式多样（结节/滤泡型、滤泡旁型、滤泡间型、弥漫型）。约10%的病例可检出IgM副蛋白，增加了与淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）的鉴别难度。伴IgM单克隆副蛋白血症的NMZL中，MYD88 L265P突变检测具有鉴别价值，该突变见于90%的LPL/WM，但NMZL中不足10%。骨髓中肿瘤细胞旁伴反应性肥大细胞增多，是LPL/WM区别于MZL的特征性表现，肥大细胞密度升高与疾病侵袭性及不良临床预后相关。     免疫组化中，NMZL的髓系细胞核分化抗原（MNDA）、免疫球蛋白超家族受体转位相关蛋白1（IRTA1）阳性率分别为75%、73%。这些标志物（尤其是IRTA1）在FL与淋巴浆细胞淋巴瘤中极少表达，可用于NMZL与其他B细胞NHL的鉴别。PTPRD突变见于20%的NMZL，且具有一定亚型特异性，可辅助诊断；但该突变也可在EMZL中检出，其特异性仍需进一步验证。 脾边缘区淋巴瘤（SMZL）     尽管SMZL的确诊最佳依据为脾脏组织学检查，但临床中可通过以下组合实现诊断：（1）临床表现（脾大、淋巴细胞增多、血细胞减少）；（2）外周血淋巴细胞形态（圆形胞核、双极胞质绒毛突起）；（3）免疫表型（泛B细胞标志物阳性，CD103、周期蛋白D1阴性，通常CD5、CD10阴性）。     25%的SMZL患者出现脾门淋巴结肿大，外周淋巴结肿大则较为少见。自身免疫性溶血性贫血及其他自身免疫现象（如血小板减少、循环抗凝物、获得性C1酯酶抑制物缺乏）偶可伴随MZL发生。     SMZL中鉴定出两个主要基因簇：（1）NNK簇（58%病例）：涉及NF-κB、NOTCH、KLF2模块；（2）DMT簇（32%病例）：涉及DNA损伤应答、MAPK、TLR模块。IELSG46研究纳入303例SMZL患者，校正人口学因素后显示，NNK簇患者的10年相对预期寿命为普通人群的79%，DMT簇预后更优，10年相对预期寿命为85.5%。     SMZL与其他脾B细胞淋巴瘤（如脾弥漫红髓小B细胞淋巴瘤、脾B细胞淋巴瘤/白血病伴显著核仁、毛细胞白血病）的鉴别存在挑战，因临床病理特征存在重叠。脾脏组织学（尤其是脾切除标本）可区分SMZL与其他脾B细胞淋巴瘤：SMZL累及脾脏白髓与红髓，脾弥漫红髓小B细胞淋巴瘤仅弥漫性累及红髓、白髓萎缩；脾B细胞淋巴瘤/白血病伴显著核仁与毛细胞白血病均以红髓浸润为主，伴循环淋巴瘤细胞，前者核仁显著，后者胞质绒毛呈环形分布。外周血与骨髓标本通常不足以确诊，但无上述形态学特征、且缺乏其他脾B细胞淋巴瘤典型免疫表型（如CD103、CD123、周期蛋白D1）时，可辅助SMZL诊断。此外，脾弥漫红髓小B细胞淋巴瘤的骨髓浸润以窦内型为主，与SMZL不同。总体而言，无脾脏组织学证据时，需结合临床、影像学与病理结果（细胞形态学、免疫表型、基因组学）综合诊断SMZL。 结外边缘区淋巴瘤（EMZL）     EMZL的诊断流程需根据受累部位定制，并评估潜在感染或自身免疫病因。根据原发解剖部位，推荐的EMZL分期流程见表1。 预后评估     多项预后模型用于评估MZL结局、识别生存较差的高危人群。FIL-NF10研究者提出MZL国际预后指数（MZL-IPI），适用于需系统性治疗的患者，纳入5项变量：乳酸脱氢酶（LDH）高于正常上限、血红蛋白＜120g/L、绝对淋巴细胞计数＜1×10⁹/L、血小板＜100×10⁹/L、NMZL或播散性MZL。FIL-NF10前瞻性研究纳入501例接受系统性治疗的患者，其中66例初始采用观察等待策略，中位启动治疗时间为18个月。研究显示，≥3项危险因素的高危患者（16%病例）5年无进展生存（PFS）仅37%，中危（1~2项因素）与低危（0项因素）组分别为66%、85%。进一步分析发现，除SMZL、高龄、高危MZL-IPI、治疗后24个月内疾病进展（POD24）外，播散性MZL也是首次复发后生存期缩短的预测因素。但MZL-IPI在观察等待患者中的应用价值尚不明确。     FLIPI24评分最初用于FL，通过年龄、白细胞计数、血红蛋白、LDH、β2微球蛋白水平，分层评估一线治疗后24个月内事件（进展、再治疗、转化、全因死亡）风险。一项纳入991例一线治疗MZL患者的汇总分析显示，FLIPI24在MZL中的无事件生存（EFS）预后准确性优于MZL-IPI（C指数0.640 vs 0.622）。低危（18%患者）、中危（37%）、高危（45%）组的24个月EFS（EFS24）分别为89%、85%、65%。     IELSG19临床试验评估了利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥对比单药治疗EMZL的获益，随访分析显示，24个月内达完全缓解时间（TTCR24）与24个月完全缓解（CR24）是预测8年PFS的替代标志物，分别捕捉到95%与90%的治疗效应。该分析证实，早期达到CR可可靠预测PFS，与既往研究结论一致——早期疗效评估与三大MZL亚型的总生存（OS）均相关。鉴于MZL的自然病程较长，若经验证，TTCR24可作为新疗法加速监管审批的替代终点，但仍需在BTKi等其他治疗方案中进一步验证。 正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET/CT）     2014年卢加诺分类不推荐PET/CT常规用于MZL分期。近期研究证实了¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT在EMZL中的应用价值。79.5%的结外病灶呈FDG高摄取，证实EMZL以FDG高摄取为主，与既往研究（MZL患者PET摄取率70%）一致。皮肤病灶93.8%无FDG摄取，与WHO第5版分类将原发性皮肤MZL列为独立亚型相符。该研究还显示，PET/CT可优化疗效评估，约22.8%的患者经PET/CT评估达CR，但对比CT仍有可测量病灶。     IELSG44研究报道了PET/CT在MZL疗效评估中的价值，纳入156例患者（EMZL 88例、NMZL 43例、SMZL 21例、未分型MZL 4例），中位最大标准摄取值（SUVmax）8.4，所有患者均存在至少1个FDG高摄取病灶，96%的患者从FDG阳性病灶获取诊断性活检。基线SUVmax高于肝脏活性的患者中，治疗后Deauville评分≤2分（完全代谢缓解）者5年至疾病进展时间（TTP）优于3~5分者（79% vs 59%），但OS无差异。既往研究则显示，治疗结束时PET阳性与PFS缩短相关。     另一项纳入207例MZL患者的研究显示，仅36.7%的患者存在FDG高摄取（高于纵隔血池），胃肠道MALT淋巴瘤与皮肤MZL的摄取率均低于20%。排除皮肤MZL后，单因素分析显示基线FDG高摄取与PFS较差相关，但多因素分析无此关联。另一项纳入143例MZL患者的研究显示，SUVmax＞8.4与5年PFS、OS较差相关（69.8%、82.2% vs 82.9%、93.8%），尤其见于NMZL与EMZL。     以骨髓活检为参照，PET/CT诊断MZL骨髓受累的特异性高达98.9%~100%，但各亚型敏感性均较低（31.4%~39.4%），SMZL最低（31.4%），阴性预测值仅22.6%，远低于NMZL（61.2%）与EMZL（89.6%）。该研究中EMZL、NMZL、SMZL的骨髓受累率分别为15.9%、50.8%、83.3%，且与不良结局或早期治疗失败无关。基于此，骨髓活检可选择性开展，多数情况下可避免，尤其EMZL且无血细胞减少的患者。 基因组学与游离DNA     MZL的基因组学研究（尤其是EMZL突变谱）既往较为有限，全基因组/外显子测序研究极少。多项小样本队列分析揭示了三大MZL亚型的突变特征，但相关结果仍需独立研究验证。     NMZL的诊断因缺乏疾病特异性基因组特征而存在挑战。一项纳入52例病例的研究显示，基因表达谱可鉴定出区分NMZL与其他形态学小B细胞淋巴瘤的特异性突变特征，研究者据此将14例病例重新分类为FL与慢性淋巴细胞白血病（CLL）。NMZL存在Toll受体级联、细胞因子相互作用、先天免疫系统相关基因转录本上调。     SMZL中，TP53突变与IGHV未突变状态与预后不良相关，可纳入基线评估。TP53突变见于约12.5%的患者，不影响OS，但中位无事件生存（EFS）显著缩短（29.7个月 vs 野生型75.9个月）。接受免疫化疗的TP53突变亚组中位EFS仅7.3个月。IGHV未突变患者的中位OS为5.1年，突变型为18.6年。     循环肿瘤DNA（ctDNA）可作为MZL预后评估的有效辅助手段。基线高ctDNA水平（尤其SMZL）与PFS缩短相关，复发时检出新增突变可提示克隆进化。 组织学转化（HT）     MZL为惰性淋巴瘤，但组织学转化（HT）发生率约为每年每100例患者1.1例。HT与不良预后相关，转化后5年OS为65%，低于无转化MZL的86%。西班牙一项回顾性分析纳入2000-2023年确诊的264例MZL患者，14%发生HT，多数转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（33例），少数为霍奇金淋巴瘤（2例）、高级别B细胞淋巴瘤（1例）。SMZL的10年HT风险最高（21%），NMZL、EMZL分别为17%、8%。     荷兰癌症登记处的人群数据显示，2014-2018年1793例MZL患者中4%发生HT，转化后2年OS为75%。与西班牙数据不同，该研究显示NMZL与HT风险升高相关。另一项回顾性队列显示，NMZL的10年HT累积发生率为15%。HT的其他高危预测因素包括：初始治疗未达CR、血清LDH升高、受累淋巴结部位＞4个、Ki-67≥20%。 一线治疗     MZL的一线治疗根据亚型、分期、临床治疗指征定制。早期病变优先采用局部治疗（放疗、病原体清除治疗），免疫治疗应用有限。晚期病变有治疗指征时，免疫化疗方案已确立标准地位，利妥昔单抗维持治疗作用有限，新型生物制剂与靶向治疗方案不断涌现（图1）。 局限性结外MZL（EMZL）     不同部位局限性EMZL的治疗方案存在差异。TROG 05.02/ALLG NHL15研究显示，累及野/累及部位放疗（24~30.6Gy）可根治多种非胃局限性EMZL，毒性较低。超低剂量放疗在各EMZL亚型中的应用数据不断更新。利妥昔单抗单药是不适合放疗患者的可选方案，回顾性分析纳入59例以早期病变为主的患者，证实其疗效，但无持久疾病控制或治愈证据。丙型肝炎病毒（HCV）相关MZL（尤其皮肤、眼附属器、唾液腺等部位的HCV阳性结外MALT淋巴瘤）经直接抗病毒治疗实现持续病毒学应答后，可获得持久缓解。     胃MALT淋巴瘤占结外MZL的30%以上。幽门螺杆菌（H. pylori）感染通过慢性抗原驱动的免疫刺激，导致至少2/3的胃MALT淋巴瘤发生。基于克拉霉素的三联疗法根除H. pylori后，75%以上的胃MALT淋巴瘤消退，仍是局限性H. pylori阳性胃MALT淋巴瘤的推荐初始治疗。治疗后≥6周需复查H. pylori以确认根除成功，根除后≥3个月复查内镜。肿瘤对H. pylori根除的反应可能延迟，治疗后活检残留淋巴浸润灶（即使12个月后）可安全观察，至少1/3患者可后续达CR。因此，建议每年内镜监测，直至确认难治性疾病再更换治疗方案。     伴t(11;18)易位、H. pylori阴性或根除治疗难治的病例，推荐累及部位放疗（20~30Gy，3~4周），疗效良好。采用应答适应性策略的初始超低剂量放疗（4Gy）数据令人鼓舞。SEER数据库纳入1046例患者的分析显示，局限性病变采用手术治疗的结局优于其他方案，但该回顾性队列中手术患者可能为预后更优人群。手术相关并发症发生率较高，目前不再推荐用于多数患者。     眼附属器淋巴瘤最常见为EMZL亚型，占比30%~90%。眼附属器MZL长期预后良好，中国一项纳入703例患者的研究显示10年OS为95.5%，43.1%患者采用主动监测，33%接受局部放疗，30.8%接受系统性治疗。24.1%患者出现疾病进展或复发，8%患者5年后复发。     抗生素（多西环素、克拉霉素）治疗有限应用，尤其鹦鹉热衣原体阳性病例，总缓解率（ORR）达45%，CR率18%。眼附属器MALT淋巴瘤伴鹦鹉热衣原体感染的发生率存在显著地域差异，德国、荷兰高发，日本、中国北方、非洲无相关报道。常规剂量放疗（24~30Gy）为常用方案，但白内障、干眼症风险较高。近期系统评价显示，应答适应性超低剂量放疗（初始4Gy）缓解率88%~100%，毒性可控，但随访时间较短，无法对惰性疾病得出确切结论。超低剂量放疗联合奥布替尼治疗局限性眼附属器EMZL的初步分析显示，5例可评估患者均达CR，其余4例仍在治疗中。     回顾性分析纳入103例局限性眼附属器EMZL患者，5年PFS、OS分别为73%、90%，放疗、手术切除、利妥昔单抗单药/免疫化疗的疗效相当。放疗的5年至下次治疗时间（86%）高于系统性治疗（68%），提示局部控制更优。不适合放疗患者可选择完整手术切除后主动监测。     肺/支气管MALT淋巴瘤占肺实质淋巴瘤的70%~90%，后者约占所有肺部恶性肿瘤的0.3%。IELSG一项大型回顾性研究纳入205例患者，中位确诊年龄62岁，多数为局限性病变（86%），无全身症状（85%），仅55%有呼吸道症状，其余为偶然发现。     SEER数据库分析显示，近20年原发性肺MALT淋巴瘤发生率显著上升，高龄、男性、晚期为不良预后因素。日本一项观察性研究纳入186例肺部受累MALT淋巴瘤患者，4年OS、PFS分别为90%、62%，不同分期OS无差异，胃是最常见的额外结外受累部位。     原发性肺MALT淋巴瘤（病变局限于肺与区域淋巴结）临床病程惰性，6年OS达93%，完整手术切除、系统性治疗（免疫治疗/免疫化疗）、主动监测均为可行方案，手术组6年EFS数值更高（74% vs 62%、65%）。与其他EMZL一致，应答适应性超低剂量放疗治疗肺MALT淋巴瘤有效且耐受性良好。Ⅰ期病变可选择主动监测，利妥昔单抗单药等系统性治疗用于晚期病变。     唾液腺EMZL预后极佳，中位PFS、OS分别为9.3年、18.3年，1/3以上病例与干燥综合征等自身免疫病相关。该亚型中，超低剂量放疗（4Gy，2分次）短期随访疗效与标准剂量（24~30Gy）相当，毒性更低，可减少唾液腺损伤（尤其口干）。IELSG 41国际多中心回顾性研究显示，不足40%患者接受系统性治疗，利妥昔单抗（放疗后辅助、单药或联合烷化剂）有改善OS的趋势，提示其在特定人群中的应用价值。     皮肤EMZL是临床与生物学独立的惰性疾病，进展为系统性MZL的风险较低，常表达IgM或CXCR3，与伴皮肤外受累的其他结外MALT淋巴瘤特征相似。治疗以局部方案为主（手术切除、放疗、病灶内治疗），利妥昔单抗单药用于多灶或复发病例。     甲状腺EMZL罕见，占原发性甲状腺淋巴瘤的10%~23%，后者仅占结外NHL的2%、甲状腺恶性肿瘤的5%以下。荟萃分析纳入34例病例，71%有自身免疫性甲状腺炎病史，7%合并甲状腺癌。SEER数据库纳入184例甲状腺EMZL患者，中位OS约17.3年。治疗方案包括手术切除、局部放疗±辅助免疫化疗，单中心研究纳入107例病例，10年OS、EFS分别为91%、84%。     中枢神经系统（CNS）EMZL是罕见的CNS淋巴瘤，多以硬膜肿块为表现，发病率因病例数少难以明确。国际多中心回顾性分析显示，2年PFS、OS约为59%、80%，最常见受累部位为硬膜（50%）。硬膜EMZL的临床表现因肿瘤大小与位置而异，包括头痛、癫痫、颅神经麻痹，部分无症状、偶然发现。神经影像学难以区分硬膜EMZL与脑膜瘤，多经手术切除确诊。放疗（即使术后巩固）可实现极佳疾病控制，22/23例患者达CR，3年PFS为89%。局限性肿瘤推荐局部放疗（30~36Gy），多发病变可采用低剂量全脑放疗（24Gy）。多发病变或实质受累患者可选择大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗，ORR 64%，10年OS 90%。小样本病例系列显示，伊布替尼为基础的方案（联合替莫唑胺/利妥昔单抗±放疗）治疗CNS EMZL有效。     结肠EMZL约占EMZL的2%，临床表现多样，包括消化道出血、肠套叠、肠梗阻、影像学占位或内镜偶然发现。SEER数据库显示20年OS为55.3%，15年淋巴瘤特异性死亡累积发生率10.6%。因发病率低，无标准化治疗路径，可选方案包括观察、息肉切除、手术切除、放疗、免疫化疗、利妥昔单抗，需根据患者临床表现与疾病特征定制。Ⅰ期病变息肉切除后初始主动监测是合理选择。     小肠EMZL罕见，主要见于地中海盆地、中东、远东、非洲地区，空肠弯曲菌感染与其相关，抗生素治疗可显著消退肿瘤。 早期淋巴结MZL（NMZL）     NMZL预后极佳，回顾性研究纳入187例患者，5年OS约91%。1/4患者5年内无需治疗，10年向大B细胞淋巴瘤转化的累积发生率约15%。     纪念斯隆凯特琳癌症中心数据库中，41%的NMZL患者为局限性病变（Ⅰ~Ⅱ期），但并非所有患者均接受基线骨髓检查。与早期EMZL一致，放疗是局限性NMZL的首选方案，证据主要来自纳入NMZL与FL的惰性NHL Ⅲ期临床试验，该研究推荐24Gy（12分次）放疗，4Gy（2分次）可作为姑息治疗的替代方案。     NMZL与HCV感染相关，自身免疫病发生率低于其他MZL亚型。HCV相关NMZL（包括晚期）无紧急治疗指征时，首选直接抗病毒治疗，多数病例肿瘤消退，长期随访（中位＞6年）显示缓解持久，仅少数病例达可测量残留病（MRD）阴性。 脾MZL（SMZL）     SMZL中位生存期8~10年，高达1/3初诊无症状患者可安全观察。治疗指征包括症状性脾大、血细胞减少、全身症状。一线治疗方案包括脾切除、利妥昔单抗单药、免疫化疗，后两者为首选。亦有HCV感染相关SMZL的报道，直接抗病毒治疗后肿瘤消退。     美国国家癌症数据库2004-2020年纳入7176例SMZL患者的回顾性队列显示，5年OS为70%~80%，利妥昔单抗（单药或联合脾切除）与生存改善相关。利妥昔单抗单药广泛应用前，脾切除是诊断与治疗的核心方案，可控制疾病、改善血细胞减少。目前可通过血液学检查或脾脏穿刺活检实现诊断，脾切除仅用于难治性病例。     可采用HPLL/ABC分层系统，根据血红蛋白、血小板计数、LDH、淋巴结肿大情况分为低危（A）、中危（B）、高危（C）组。A组可安全观察，B组首选利妥昔单抗单药，C组可选择免疫化疗，相关证据有限。 晚期或播散性疾病     系统性MZL尚无公认的治疗启动标准，滤泡性淋巴瘤GELF标准被广泛应用于MZL，纳入临床重要指标：≥3个直径≥3cm的淋巴结或≥7cm肿瘤肿块、脾大、血细胞减少或白血病样病变、胸腔/腹腔积液、器官压迫、B症状。 （1）免疫化疗方案     IELSG-19 Ⅲ期试验确立了利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥（R-Clb）在一线EMZL中的地位，优于单药苯丁酸氮芥或利妥昔单抗。苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）基于StiL与BRIGHT研究成为标准方案，该研究对比了BR与R-CHOP、R-CVP治疗惰性淋巴瘤（含MZL）的疗效。     MALT2008-01研究采用应答适应性策略，根据中期PET结果给予4或6周期BR治疗EMZL，7年EFS 87.7%，高龄、晚期、LDH升高等高危患者7年EFS降至50%。单中心经验纳入25例患者，BR治疗后所有患者均缓解，CR率60%。BR联合利妥昔单抗维持治疗可改善EMZL的PFS，但无OS获益，需权衡感染风险个体化应用。     BRISMA/IELSG-36 Ⅱ期试验显示，BR治疗SMZL的CR率73%，ORR 91%，5年OS、PFS分别为93%、83%，HPLL-B、C组患者仅占46%、2%，可能未纳入高危亚组。BR治疗NMZL的ORR、CR率分别为93%、71%。 （2）无细胞毒性免疫治疗方案     免疫化疗方案存在短期与长期毒性，尤其老年患者。单药利妥昔单抗仍适用于体弱、老年不适合免疫化疗的患者。瑞典回顾性数据纳入137例SMZL患者，证实老年患者可从利妥昔单抗单药获益。     新型无细胞毒性一线免疫联合方案正在探索中。来那度胺联合利妥昔单抗（R²）的研究纳入110例患者（含30例MZL），ORR 93%，CR率70%，中位PFS 59.8个月。     一项Ⅱ期试验采用8周期莫妥珠单抗（CD3×CD20双特异性抗体）治疗，未达CR者5~8周期加用来那度胺加深缓解，共纳入52例患者（以FL为主，17例初治MZL），数据截止时43例可评估，8周期后CR率88%。最常见严重不良事件（AE）为CRS（12%）、腹痛（4%）、肺炎（4%）。初治患者的分析显示，治疗前CD4⁺辅助T细胞与NK细胞比例较高是CR的预测因素。     MorningSun Ⅱ期试验评估莫妥珠单抗单药治疗初治MZL，主要终点为24个月PFS，中期分析纳入36例患者，ORR、CR率分别为77.8%、63.9%，中位PFS未达到，CRS发生率36.1%，均为1~2级。莫妥珠单抗联合PET/CT应答适应性方案（8周期后加用6周期奥妥珠单抗与维泊妥珠单抗（pola））治疗5例初治MZL，2年PFS 100%。     RIPPLE Ⅱ期试验采用利妥昔单抗联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗57例惰性B细胞淋巴瘤，21例MZL患者的ORR 61.9%，CR率57.1%。 （3）布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为基础的治疗     BTKi已确立用于R/R MZL。美国一项回顾性分析纳入12例一线接受伊布替尼（cBTKi）的MZL患者，10例达部分缓解（PR）或CR（ORR 83%），CR率42%，3年PFS 55.6%。尽管伊布替尼因SELENE试验阴性结果（联合免疫化疗未改善PFS）自愿退出美国市场，但该回顾性分析支持cBTKi单药用于MZL一线治疗的假设     利妥昔单抗联合伊布替尼（IR）或安慰剂一线治疗22例初治患者，两组均未达到30个月CR的主要终点，但伊布替尼组ORR 100%，CR率63.6%，安慰剂组CR率27.3%。IELSG-47/MALIBU Ⅱ期试验进一步探索IR治疗NMZL与SMZL的疗效，中位随访41个月，12个月ORR 94%，CR率54%，中位缓解持续时间（DOR）45.6个月。IR治疗EMZL的疗效相似，115例可评估患者的CR率60.9%，PR率33.9%，3年PFS 71.6%，3年DOR 73%。     中国一项回顾性分析纳入47例接受奥布替尼治疗的MZL患者，其中29例初治，奥布替尼单药或联合抗CD20单抗、来那度胺、免疫化疗，一线ORR 87.5%，≥3级AE发生率12.8%，最常见为中性粒细胞减少。尽管治疗方案异质性高、样本量有限，该数据提示cBTKi联合方案用于一线治疗的可行性。     奥布替尼联合奥妥珠单抗（O²）的两项中国研究分别纳入25、30例初治患者，CR率分别为60%、53.3%，后者10%出现≥3级血细胞减少，1例因房颤停药。奥布替尼联合利妥昔单抗一线治疗MZL亦有效，16例患者的ORR 81.8%，CR率72.7%，中位随访5.5个月。O²联合来那度胺三联方案的ORR、CR率分别为88.9%、72.2%，≥3级AE包括输注相关反应（9%）、血小板减少（9%）、皮疹（9%），无4~5级AE。     另一项Ⅱ期试验采用阿卡替尼、利妥昔单抗、来那度胺联合治疗60例惰性B细胞淋巴瘤（含10例初治MZL），总队列ORR 100%，CR率90%，中位随访23个月，22%患者疾病进展，2年PFS 82%，≥3级AE发生率＞10%，包括中性粒细胞减少（45%）、肝功能异常（17%）、感染（12%）、皮疹（10%）。     高危MZL及免疫化疗后未达CR患者，采用序贯免疫化疗后12周期奥布替尼单药的方案正在探索中，12例免疫化疗后PR患者经4周期奥布替尼治疗后，9例达CR。Optimize Ⅱ期试验评估奥布替尼联合BR后限时奥布替尼维持治疗，中期分析纳入12例可评估患者，9例（75%）达CR，≥3级AE发生率46.2%，以血液学毒性为主。 复发/难治性边缘区淋巴瘤     英国癌症登记数据库回顾性分析纳入2014-2021年7604例成人MZL患者，419例为R/R MZL，多数为晚期病变（65.4%），二线治疗启动后中位PFS（PFS2）36.2个月，中位OS 83.4个月。     FIL-NF10数据库纳入欧洲与南美65个中心2010-2018年740例接受系统性治疗的MZL患者，122例为R/R MZL，中位PFS2 24个月，高龄（＞70岁）、POD24、高危MZL-IPI是PFS2缩短的预测因素。利妥昔单抗为基础的方案仍是R/R MZL最常用治疗，使用率82%。     大型队列分析纳入914例患者显示，MZL的治疗效果随治疗线数增加而下降，一线、二线、三线及以上治疗的CR率分别为69%、51%、37%，5年PFS分别为55%、38%、39%，三线及以上治疗结局趋于平稳。     AUGMENT Ⅲ期试验显示，来那度胺联合利妥昔单抗（R²）治疗R/R惰性淋巴瘤的PFS优于利妥昔单抗联合安慰剂，但R/R MZL仅占研究队列的18%，检验效能低，且该亚组无优于利妥昔单抗单药的证据。后续IBCL-081 MAGNIFY Ⅲb期试验采用R²诱导后利妥昔单抗维持治疗，纳入19%的R/R MZL患者，ORR、CR率分别为71%、42%，中位PFS 50.5个月。 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）     伊布替尼是首个获批的cBTKi，基于Ⅱ期临床试验获批，初始报告ORR 48%，最终分析58%。后续二代cBTKi数据公布：阿卡替尼的Ⅱ期ACE-LY-003试验纳入42例R/R MZL患者，ORR、CR率分别为53%、13%；泽布替尼的Ⅱ期MAGNOLIA试验纳入68例患者，ORR 68.2%，CR率25.8%，24个月DOR 72.9%，获美国FDA批准用于MZL；奥布替尼单药治疗90例R/R MZL患者，ORR 58.9%，中位DOR 34.3个月；rocbrutinib具有独特双重结合机制，主要以共价结合BTK，对C481突变型BTK非共价结合，29例可评估患者的ORR 72.4%，CR率10.3%。     匹配调整间接比较显示，泽布替尼对比伊布替尼、利妥昔单抗的ORR优势比分别为2.64、2.37，校正年龄、组织亚型、既往治疗线数、末次治疗缓解等4项预后因素后，疾病进展风险比分别为0.38、0.29。     荟萃分析显示，R/R MZL患者中，泽布替尼的CR率高于伊布替尼，ORR高于伊布替尼与阿卡替尼。西班牙真实世界研究纳入118例R/R MZL患者，中位既往治疗2线，泽布替尼的ORR、CR率分别为76%、22.2%，中位DOR 6.8个月。美国真实世界研究纳入78例患者，86%为R/R MZL，ORR 75%，CR率44%，中位PFS 45个月。     仅接受1线既往治疗的患者ORR、CR率分别为84%、30%，EFS显著优于≥2线患者。另一项纳入88例BTKi治疗患者的研究显示，各治疗线数的疗效一致，但亚组样本量较小。     19例接受泽布替尼治疗的R/R MZL患者的全外显子测序（WES）显示，MYD88、TNFAIP3突变患者结局更优，KMT2D突变与PFS缩短相关，前者可能与cBTKi拮抗MYD88、TNFAIP3突变介导的NF-κB通路组成性激活有关，KMT2D突变影响cBTKi疗效的机制尚不明确。     非共价BTKi（ncBTKi）是R/R MZL的极具前景的治疗选择。匹妥布替尼治疗36例R/R MZL患者（26例既往接受cBTKi）的ORR 50%，既往cBTKi暴露亚组ORR 46.2%，中位DOR 12.7个月，中位PFS 16.5个月。Nemtabrutinib的Ⅱ期BELWAVE-003试验纳入23例既往cBTKi难治的R/R MZL患者，ORR 53%，中位DOR 7.4个月，中位既往治疗3线，中位随访9.5个月时CR率24%。     cBTKi治疗后复发的R/R MZL患者结局描述有限。119例伊布替尼治疗的R/R MZL患者中，47例复发/难治，复发后中位PFS、OS分别为18.2个月、23.1个月。BTKi单药治疗R/R MZL有效，但缓解通常不持久。     cBTKi联合免疫治疗是提升缓解持久性的方向。奥布替尼联合奥妥珠单抗±化疗治疗R/R MZL的Ⅱ期试验正在中国开展，中期报告5例可评估患者3周期后ORR、CR率均为100%，无≥3级AE或死亡。     MAHOGANY Ⅲ期试验将R/R MZL或FL患者随机分为泽布替尼联合抗CD20单抗组、来那度胺联合利妥昔单抗组，主要终点为PFS，次要终点为ORR、OS，结果即将公布。 B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂     伊布替尼联合BCL2抑制剂维奈克拉的Ⅱ期小样本研究纳入14例患者（9例R/R MZL、5例初治），ORR 79%，PET评估CR率43%，16周CT评估CR率29%，56周内最佳CR率57%，中位随访66个月，5年PFS 56%。6例达CR患者（含4例初治）经流式细胞术确认MRD阴性后自愿停药，4例中位随访4年仍无病生存。外周血分析显示，治疗后仍存在T细胞调节异常与免疫检查点异常表达，与套细胞淋巴瘤维奈克拉联合伊布替尼治疗后的表现不同，研究者认为这提示肿瘤清除后仍存在持续性抗原驱动因素。     二代BCL2抑制剂索托克拉用于R/R MZL的研究正在开展，Ⅰ期中期分析纳入12例可评估患者，ORR 67%，CR率33%，≥3级治疗 emergent AE包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、肿瘤溶解综合征。 新兴免疫治疗     T细胞衔接器（TCE）与抗体药物偶联物（ADC）在多种惰性B细胞淋巴瘤中有效，在R/R MZL中的数据日趋成熟。抗CD20×CD3双特异性抗体莫妥珠单抗、epcoritamab、odronextamab的Ⅰ期剂量爬坡研究纳入少量R/R MZL患者，单药疗效评估有限。ELM-2研究专门评估odronextamab治疗R/R MZL的疗效，纳入34例患者，ORR、CR率均为79.3%，36个月DOR 72.4%。     MARSUN Ⅲ期试验正在开展，对比12周期限时莫妥珠单抗联合2~6周期来那度胺与研究者选择方案治疗R/R MZL，主要终点为PFS，次要终点为CR24、ORR、非CR24的CR率。OLYMPIA-5 Ⅲ期试验将评估odronextamab联合来那度胺对比利妥昔单抗联合来那度胺治疗R/R MZL。     坦昔妥单抗为抗CD19单抗，IELSG49 Ⅱ期试验采用坦昔妥单抗联合持续阿卡替尼治疗26例R/R MZL患者，中期疗效分析显示CR率33.3%，PR率41.7%，≥3级治疗相关AE包括中性粒细胞减少（11.5%）、血小板减少（11.5%）、肾脏疾病（3.8%）。     替朗妥昔单抗为抗CD19 ADC，26例可评估患者中69.2%经6周期治疗后达CR，中位CR持续时间13.7个月，最长27.4个月，斑丘疹（59.2%）、肝功能异常（近60%）、中性粒细胞减少（48.1%）多为1~2级，水肿发生率40.7%，3例出现胸腔积液。     Zilovertamab vedotin（抗ROR1 ADC）联合伊布替尼治疗R/R MZL的Ⅰ/Ⅱ期试验正在招募患者。 CAR-T细胞治疗     自体抗CD19 CAR-T细胞治疗在R/R MZL中崭露头角，两款产品获批应用：阿基仑赛与lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。ZUMA-5研究5年随访纳入31例R/R MZL患者，中位既往治疗3线，81%末次治疗难治，60%初始抗CD20治疗后POD24，为高危人群，ORR、CR率分别为77%、65%，60个月DOR、PFS分别为60%、53.9%，总队列非复发死亡率15%，死因包括感染（7%）、心脏事件（2%）、CRS（1%）、继发恶性肿瘤（4%）等。     Liso-cel基于Ⅱ期TRANSCEND FL研究获美国FDA批准用于R/R MZL，是2021年泽布替尼后首个获批该适应症的疗法。中期分析纳入67例可评估患者，中位年龄62岁，中位既往治疗3线，ORR 95.5%，CR率62.1%，24个月PFS、OS分别为85.7%、90.4%，CRS、神经毒性发生率分别为76%、33%，≥3级均为4%，无≥4级事件，≥3级感染发生率9%，巨噬细胞活化综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发生率4%，均缓解。在获批可及地区，适合的年轻患者经至少2线既往治疗后，CAR-T应作为标准治疗选择。 造血干细胞移植     造血干细胞移植（HSCT）包括自体（ASCT）与异基因（allo-HSCT），适用于少数早期复发（POD24）或标准治疗难治的R/R MZL患者。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）大型回顾性研究纳入874例ASCT、169例allo-HSCT治疗的R/R MZL患者，ASCT的3年非复发死亡率（NRM）8%，10年PFS、OS分别为28%、45%，ASCT前难治患者的结局劣于CR患者。Allo-HSCT的10年PFS、OS分别为39%、51%，4年NRM 32%，≥3级急性移植物抗宿主病（GvHD）发生率17%，2年广泛慢性GvHD发生率40%。ASCT后3年复发率38%，allo-HSCT后4年复发率23%。靶向免疫治疗与BTKi的新兴数据使移植在多数场景下的应用价值降低。 边缘区淋巴瘤的研究性药物     共价与非共价BTKi在B细胞淋巴瘤中的成功，推动了BTK降解剂的研发，这类小分子结合E3泛素连接酶，使BTK泛素化后被蛋白酶体降解。BGB-16673是双价嵌合降解激活化合物，CaDAnCe-101 Ⅰ期试验用于惰性B细胞淋巴瘤，中期分析纳入6例R/R MZL患者，2例达PR，2例达CR，达CR时间分别为3.6个月、13.7个月，4例既往cBTKi暴露患者中2例缓解，16例可评估患者中≥3级TEAE发生率25%，包括上呼吸道感染、高血压、大出血。Bexobrutideg（NX-5948）是另一款BTK降解剂，用于惰性B细胞NHL（含2例R/R MZL），耐受性良好，无严重AE或导致停药的治疗 emergent AE。     BGB-16673联合二代BCL2抑制剂索托克拉在MZL细胞系中有效。BGB-16673单药活性与泽布替尼相当，但对伊布替尼耐药细胞系与PI3K抑制剂联合维奈克拉的活性有限，BGB-16673联合索托克拉等方案的Ⅰb/Ⅱ期试验正在开展。     EO2463是源自肠道细菌的治疗性疫苗，分子模拟特定表位与B细胞相关抗原，可扩增预存记忆CD8⁺T细胞，交叉识别肿瘤细胞表面CD20、CD22、CD37、CD268等B细胞抗原。EO2463联合来那度胺、利妥昔单抗的EONHL1-20/SIDNEY试验已招募21例患者（含5例R/R MZL），19例可评估患者中CR率53%，PR率11%，所有CR患者均伴随BAA特异性CD8⁺T细胞扩增。 结论     MZL是一组异质性惰性B细胞淋巴瘤，临床表现、生物学特征与治疗策略多样。局限性结外MZL预后良好，可采用局部治疗（放疗、H. pylori阳性胃MALT淋巴瘤的抗感染治疗）。晚期结外MZL、淋巴结/脾MZL伴症状患者，可选择利妥昔单抗单药或免疫化疗。     R/R MZL的治疗既往局限于cBTKi与免疫调节药物，随着CAR-T、TCE等新型靶向药物数据成熟，以及新型联合方案与疗法的积极探索，治疗格局将发生改变。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Noor, W. D., Seymour, J. F., & Cheah, C. Y. (2026). Marginal Zone Lymphoma: 2026 Update on Diagnosis and Management. American journal of hematology, 10.1002/ajh.70289. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/ajh.70289 文献原文（直接点击右侧下载）：Marginal Zone Lymphoma 2026 Update on Diagnosis and Management.pdf