Omacetaxine Mepesuccinate

启动 Ⅲ 期临床，意味着新药研发距离上市又近了一大步。10 月（数据范围 10.1-10.22），多款国产创新药进入关键 Ⅲ 期临床，这些新药进展涉及恒瑞、瀚森制药、正大天晴、亚盛医药、宜明昂科、宜联生物等企业，我们从中选择部分重点项目跟大家分享。 恒瑞两款 GLP-1R 激动剂启动 Ⅲ 期临床 用于 2 型糖尿病 10 月 21 日，恒瑞在国内启动一项 HRS9531 用于 2 型糖尿病的 Ⅲ 期临床研究。 截图来源：CDE 官网 HRS9531 是恒瑞研发的一种 GLP-1/GIP 双受体激动剂，目前正在开展用于肥胖、2 型糖尿病、多囊卵巢综合征、射血分数保持的心力衰竭合并肥胖等适应症，其中，用于肥胖和 2 型糖尿病已经进展到 Ⅲ 期临床阶段。 10 月 15 日，恒瑞在国内启动一项诺利糖肽注射液（SHR20004）用于 2 型糖尿病的 Ⅲ 期临床。 截图来源：CDE 官网 诺利糖肽是一种 GLP-1 受体激动剂，给药频率为一天一次皮下注射，目前在研适应症主要为肥胖和 2 型糖尿病，其中，肥胖适应症目前正处于 II 期临床。 宜明昂科「替达派西普」首次启动慢性单核细胞白血病 Ⅲ 期临床 10 月 18 日，宜明昂科在 Clinicaltrial 网站登记一项国内Ⅲ期临床（NCT06647862），旨在评估替达派西普联合阿扎胞苷与安慰剂联合阿扎胞苷治疗初诊慢性单核细胞白血病（CMML1-2）患者的疗效和安全性。 截图来源：Clinicaltrials 替达派西普（IMM01）是宜明昂科自主研发的新一代 CD47 靶向分子。该药具有双重机制，既能够阻断来自肿瘤的「别吃我」信号，也能通过 IgG1 激活患者免疫系统的「吃我」信号。此前该药已在国内启动用于经典型霍奇金淋巴瘤三线治疗的关键 Ⅲ 期临床。 本次启动的是替达派西普首个慢性粒单核细胞白血病 Ⅲ 期临床。今年 ESMO 上口头报告的 II 期研究结果显示，替达派西普联合阿扎胞苷针对初治的慢性粒-单核细胞白血病患者具有良好的疗效和耐受性：治疗≥4 个月的患者，总体缓解率 (ORR) 为 87.5%，完全缓解率 (CR) 为 37.5%; 治疗≥6 个月的患者，ORR 为 84.6%，CR 为 46.2%。 恒瑞 Claudin18.2 ADC 首次启动胃癌 Ⅲ 期临床 10 月 18 日，恒瑞在 Clinicaltrial 网站登记一项国内Ⅲ期临床（NCT06649292），以比较 SHR A1904 与研究者选择的治疗在 Claudin18.2 阳性二线晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中的疗效。 截图来源：Clinicaltrials SHR-A1904 是恒瑞自主研发的 Claudin 18.2 ADC。去年 10 月，德国默克通过和恒瑞达成一项高达 14 亿欧元的合作，获得了 SHR-A1904 和恒瑞另一款产品 HRS-1167（第二代 PARP 抑制剂）在中国大陆以外地区的开发、生产和商业化的独家权利。 今年 ESMO 年会上，恒瑞首次公布了 SHR-A1904 治疗胃或胃食管交界处癌（GC/GEJC）的 I 期研究结果。数据显示：在基线和≥1 次基线后评估的患者中，6.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为 55.6% (5/9) 和 88.9% (8/9)；8.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为和 36.7% (11/30) 和 86.7% (26/30)。 亚盛医药 Bcl-2 抑制剂 首次启动 MDS 适应症 Ⅲ 期临床 10 月 15 日，亚盛医药在 Clinicaltrial 网站登记一项全球多中心Ⅲ期临床（NCT06641414，GLORA-4），该研究将在美国和中国内地开展，以评估 Lisaftoclax (APG-2575) 联合阿扎胞苷 (AZA) 治疗新诊断的高风险骨髓增生异常综合征 (HR-MDS) 患者的疗效，对照组为安慰剂联合阿扎胞苷。 截图来源：Clinicaltrials APG-2575 是亚盛自主研发的新型口服 Bcl-2 选择性抑制剂。此前，该药已启动两型关键 Ⅲ 期临床，针对的适应症分别为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（一线）、急性髓系白血病（一线）。 23 年 ASH 年会上，亚盛曾公布了 APG-2575 单独使用或与阿扎胞苷或高三尖杉酯碱联合使用对 AML、MDS 或其他髓系肿瘤成人患者的安全性、药代动力学 (PK) 和疗效数据。其中，针对 MDS 患者的亚组数据显示，ORR 为 70.0%，CR/CRi 率为 60.0%。 翰森制药 TYK2 抑制剂 启动首个 Ⅲ 期临床 10 月 14 日，翰森制药登记一项国内 Ⅲ 期临床（CTR20243822），以评估 HS-10374 治疗成年中重度斑块状银屑病患者的有效性和安全性。这也是 HS-10374 启动的首个关键性注册 Ⅲ 期临床。 截图来源：CDE 官网 HS-10374 是翰森制药自主研发的一款酪氨酸激酶 2（TYK2）选择性变构抑制剂。在今年 10 月刚举行的第 33 届欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV 2024）上，翰森制药口头报告了 HS-10374 银屑病 Ⅱ 期临床研究结果数据： 在 PASI75 应答率方面，HS-10374 6 mg 组为 28.6%（P=0.013），12 mg 组为 72.1%（P<0.001），均显著高于安慰剂组的7.5%，达到主要终点； HS-10374 6 mg 组和 12 mg 组的 sPGA 0/1 应答率（分别为 33.3%、65.1%）也显著高于安慰剂组（10.0%）。 此外，HS-10374 治疗银屑病具有良好的安全性 正大天晴罗伐昔替尼启动 Ⅲ 期临床 用于移植物抗宿主病 10 月 11 日，正大天晴 1 类新药启动一项 Ⅲ 期临床研究，评价罗伐昔替尼对比研究者选择的方案在三线及以后中重度慢性移植物抗宿主病中有效性和安全性。 截图来源：CDE 官网 罗伐昔替尼是一款具有全新化学结构的 JAK/ROCK 抑制剂，今年 7 月 13 日已经在国内首次申报上市，用于治疗中高危骨髓纤维化。 正大天晴在 2023EHA 年会上公布的 Ib/II 期临床研究数据表明，罗伐昔替尼在 cGVHD 患者中，毒性可耐受，对各排异器官部位最佳客观缓解率 86.7%，40% 患者 LSS 评分改善≥7 分，73.3% 患者降低激素使用剂量，有望为 cGVHD 患者带来更多的临床治疗选择。 三生国建启动 IL4R 单抗 Ⅲ 期临床 用于慢性鼻窦炎伴鼻息肉病 10 月 10 日，CDE 官网显示，三生国建登记一项在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）受试者中评估 SSGJ-611 的有效性与安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究。 截图来源：CDE 官网 SSGJ-611 是三生国建自主研发的 IL-4Rα拮抗剂。今年 8 月 9 日，三生国建宣布 SSGJ-611 治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉 II 期临床研究达到主要终点。 结果显示，在治疗第 16 周时，两个剂量组双侧鼻内镜下鼻息肉评分（NPS）较基线变化分别为-2.12 和-1.61，周平均鼻塞评分（NCS）较基线变化分别为-1.11 和-1.16。 相较于国外已上市的同靶点药物度普利尤单抗在治疗成人 CRSwNP 受试者的临床研究中（SINUS-24 和 SINUS-52 两个研究），第 24 周 NPS 较基线分别降低-1.89 和-1.71。可以看出，SSGJ-611 治疗 CRSwNP 受试者，在第 16 周的疗效应答，与度普利尤单抗第 24 周的应答相似甚至显示较其有更高的疗效趋势（此非头对头对照研究），提示 SSGJ-611 有显著改善 CRSwNP 疾病的潜力。 宜联生物 B7-H3 ADC  启动鼻咽癌 Ⅲ 期临床 10 月 8 日，宜联生物在 Clinicaltrials 登记一项 YL201 用于鼻咽癌（NPC）三线/末线疗法的 Ⅲ 期临床，这是继小细胞肺癌之后，该新药启动的第二个 Ⅲ 期临床研究。 截图来源：Clinicaltrials YL201 是一种靶向 B7-H3 的 ADC，具有肿瘤微环境可激活连接子和新型拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷。 在今年 ESMO 大会上，宜联生物公布了 YL201 在实体瘤患者中的初步临床结果，其中，NPC 队列共计 70 例可评估疗效的患者，既往全部接受过含铂化疗和 anti-PD-(L)1 治疗，75% 接受过 2 线及以上标准治疗。 YL201 在 NPC 患者中的 ORR 为 48.6%（≥2.0 mg/kg ORR 为 48.6%），mPFS 为 7.2 个月（≥2.0 mg/kg mPFS 为 7.2 个月）。在接受过 2 线及以上标准治疗的患者中，ORR 为 51.0%，mPFS 为 7.0 个月，与 NPC 总体人群相当。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

抗体偶联药物（ADC） 是一种开创性的癌症治疗方法，它能够将细胞毒性药物直接递送至患病细胞，同时保留健康组织。这种靶向递送可以提高治疗效果，同时减少通常与传统化疗相关的有害副作用。 有效载荷（payload）是ADC药物发挥肿瘤杀伤作用的重要武器，其作用机制很大程度上决定了ADC药物的性能，而其活性和理化性质对抗肿瘤疗效也有直接影响，因此其重要性不言而喻。 表1 获批上市的ADC药物 ADC有效载荷的演变 ADC及其有效载荷的演变是一个不断创新的过程。在第一代中，ADC与甲氨蝶呤、长春碱和多柔比星等传统化疗药物配对作为细胞毒性有效载荷。 然而由于第一代ADC对肿瘤细胞的细胞毒性不足、缺乏选择性，靶细胞摄取率低，其疗效甚至不如载荷本身，导致其临床开发失败。 因此研究转向比第一代使用的化合物更有效的新型化合物。 第二代ADC具有微管蛋白聚合抑制剂美登素类药物和奥瑞他汀类药物等有效载荷，对肿瘤细胞具有抗增殖活性，但也具有严重的副作用。虽然对处于分裂期的肿瘤细胞非常有效，但对静态癌细胞的效果要差得多。 为了克服这一限制，能够靶向整个细胞周期的DNA损伤剂作为大多数第三代ADC的细胞毒性有效载荷。具有代表性的DNA损伤有效载荷包括烯二炔、拓扑异构酶I抑制剂和吡咯苯二氮卓类药物（PBD）。 虽然在有效载荷方面已取得了巨大进展，ADC仍然需要在具有强大的细胞毒性和最大限度地减少副作用之间取得平衡，同时减少对耐药性。 图1 ADC的结构和作用机制。（A）ADC作用机制；（B）DNA抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（C）剪接抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（D）微管蛋白抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（E）PROTAC分子作为ADC有效载荷的作用机制；（F）Bcl-xL抑制剂和蛋白酶体抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（G）NAMPT抑制剂作为ADC有效载荷的作用机制；（H）NIR-PIT ADC的作用机制 随着复杂有效载荷的设计，ADC的未来方向进一步扩大。比如蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）等突破性策略正在探索中。又比如双细胞毒性有效载荷ADC可以解决肿瘤固有的异质性。将免疫调节和细胞毒性有效载荷关联在同一ADC上也可以放大细胞毒性有效载荷的治疗效果，利用免疫系统的力量靶向肿瘤细胞。这些新方法为ADC的下一步发展指明了方向，以提高治疗效果和长期患者生存率。 新型ADC有效载荷策略 随着对肿瘤内过程的了解越来越深入，新的靶向区域被发现。一些研究人员现在正在研究中断肿瘤内蛋白质合成和分解代谢的方法。然而，有效载荷需要精心设计，以避免影响周围组织。 蛋白酶体抑制剂 自2003年硼替佐米获批以来，新的蛋白酶体抑制剂不断出现，且副作用较小。成功结合曲妥珠单抗的卡玛霉素B类似物虽然很有前景，但已被证明不如其他adc有效，这强调了效力和安全性之间的棘手平衡。 PROTACs：protac是ADC家族中令人兴奋的新成员:降解抗体偶联药物(DACs)的一部分。与抑制作用不同，PROTACs通过特异性降解特定细胞中的靶蛋白，实现了PROTAC技术在细胞或组织水平上的选择性。抗体-PROTAC偶联物结合了PROTAC的催化特性与ADC的组织特异性，从而克服了靶向降解剂和ADC的传统局限性，在靶向新靶点方面具有巨大的潜力。 免疫调节剂 通常谈论ADC有效载荷时，指的是细胞毒性药物及其直接的癌症细胞杀伤作用。然而某些类型的有效载荷可引起的另一种效应是免疫原性细胞死亡(ICD)。在这些药物的作用下，细胞死亡过程导致损伤相关分子模式(DAMP)的分泌，从而激活免疫系统，最终导致进一步的肿瘤破坏。最近，研究人员开始研究将免疫调节剂偶联到抗体上，从而直接激活针对肿瘤的免疫反应。 免疫刺激抗体偶联物(ISACs)刺激固有和适应性免疫应答的有效载荷，招募抗肿瘤T细胞。ISACs使用与抗体结合的小免疫激动分子来增强免疫反应，同时将毒性降至最低。传统的adc直接杀死癌细胞，而免疫调节的adc则激活免疫细胞，从而实现更复杂的靶向策略，并有可能产生保护性免疫记忆反应，从而减少未来肿瘤细胞的再生长或转移。 这一方向发展迅速，多种新型免疫调节ADC药物正在研究中。目前的研究进展包括Toll样受体(TLR) 7或8激动剂和干扰素基因刺激因子(STING)分子等有效载荷。总的来说，精确靶向和强大调制技术的结合为对抗癌症开辟新的前沿。 HSP90 抑制因子 HSP90是一种在肿瘤中经常过度表达的主要伴侣蛋白，已被来自格尔德霉素骨架的抑制剂靶向。这些抑制剂面临着剂量限制性毒性和较差的药代动力学等挑战，但格尔德霉素adc已被证明可提高小鼠的生存率。最近的研究为格尔德霉素注入了新的活力，目前构建了一种由抗HER2 scFv和HSP90抑制剂结合域组成的融合蛋白(HER2 scFv- hbd)，该融合蛋白在负载格尔德霉素衍生物时提高了对HER2阳性癌症的抗癌疗效。 翻译抑制剂 翻译抑制剂对健康组织有着重要作用，因此研发翻译抑制剂一直是一个挑战，但2012年FDA批准Omacetaxine用于治疗成人慢性髓性白血病。其他药物(如psymberin)已被用作ADC载荷，与β-葡萄糖醛酸连接子一起靶向cd-30阳性和cd-70阳性的恶性肿瘤。 双有效载荷ADC 尽管在实体肿瘤和血液系统癌症治疗已经取得了有效效果，但肿瘤异质性和耐药仍然是主要的临床挑战。肿瘤的异质性可导致复发和转移，而获得性耐药可导致肿瘤的侵袭性生长和低生存率。为了克服这些障碍，递送多种小分子的联合治疗已成为潜在的解决方案。 遵循这一概念，ADC领域也正在扩展到能够同时提供两种不同有效载荷的ADC药物。 目前正在探索的一种策略是将两种载荷偶联到同一连接子上。在一项研究中，Levengood等人开发了一种双载荷ADC药物，该ADC药物含有与单个连接子骨架相连的单甲基auristatin E（MMAE）和单甲基auristatin F（MMAF）。通过这种设计，ADC药物拥有了MMAE的旁观者活性，解决了与异质靶表达相关的问题，以及MMAF对多重耐药（MDR）癌细胞的更高效力，因为这种auristatin有效载荷对外排泵的敏感性较低。值得注意的是，在耐药肿瘤模型中，虽然这种双载荷ADC药物显示出与单载荷ADC药物相当的效力，但它在体内实现了更高的治愈率。 Yamazaki等人探索了一种双载荷ADC，利用一种灵活的异源三功能连接子，这种连接子有助于精确控制药物抗体比(DAR)。其DAR为4+2的MMAE/F双载荷ADC在HER2异质表达的难治性乳腺癌小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤活性。该团队的体内数据表明，双载荷ADC的表现优于单载荷ADC的同时给药。 结语 ADC的发展突飞猛进，从简单的有效载荷结构转变为涉及双有效载荷、免疫调节剂和PROTAC等创新概念的复杂排列。开创性的研究使人们能够同时靶向肿瘤的多个方面，以提供更有效的治疗并克服耐药性。 通过双有效载荷的设计、免疫调节剂的加入和新分子靶点的探索，ADC领域有望继续走在肿瘤学和癌症治疗新时代的前沿。 扫描二维码 获取70+“生物制药图谱”资料合集