Irbesartan

点击“蓝字”关注我们 编者按：糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病常见且严重的微血管并发症，是导致终末期肾病（ESKD）的主要因素。随着我国糖尿病患病率的不断攀升，DKD的临床管理面临着巨大的挑战。尽管常规治疗手段在一定程度上改善了DKD的临床结局，但整体疗效依然有限。因此，亟需探索更为有效的治疗策略。黄葵胶囊作为一种创新型中成药，近年来在DKD治疗中取得了显著成效，并获得多项权威指南的推荐。本期《国际糖尿病》特邀哈尔滨医科大学附属第四医院闫爽教授，从DKD的发病机制出发，深入揭秘黄葵胶囊的“护肾密码”。 《国际糖尿病》 糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病常见的并发症之一。能否请您简要分析一下DKD的发病机制及其对肾脏功能的影响？ 闫爽教授：糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见且严重的微血管并发症，也是导致终末期肾病（ESKD）的主要因素。根据Mil Med Res（IF=34.9）最新发表的中国疾控中心的流行病学调查数据，2023年我国糖尿病患病率达13.7%，估计患病人数达2.33亿[1]。根据约40%的糖尿病患者可发展为DKD[2]，这就意味着近1亿人需要进行DKD管理。 DKD呈现进展状态，其发病机制非常复杂，是遗传基因与环境因素共同作用的结果，其中慢性高血糖是核心驱动因素，涉及血液动力学异常、缺血和炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、基因和表观遗传学、线粒体功能障碍、足细胞损伤和自噬以及肾小管损伤等多种途径（见图1）[2]。 图1. DKD的发病机制 首先，需要强调的是高血糖，其不仅可以直接损伤肾脏细胞，包括内皮细胞、足细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞等，还可激活部分代谢途径，如多元醇通路、糖基化终末产物通路、PKC信号通路和己糖胺合成通路等，同时也会对线粒体造成直接损害，破坏细胞的DNA和蛋白质。最终，这些因素共同导致细胞损伤，促进基质积聚和肾脏细胞的纤维化与凋亡。因此，代谢异常是肾脏损伤的主要原因。 其次，血流动力学改变是DKD发生发展的枢纽，这一过程受到高血糖、高胰岛素血症、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）以及血管紧张素等血管活性物质的影响。这些因素导致肾脏入球小动脉扩张，而出球小动脉收缩，从而引发肾小球高压。随着压力升高，肾脏会进行代偿性滤过增加。长期的血流动力学异常直接损伤了肾小管细胞和足细胞，进而加速肾小球的硬化。 再有，RAAS的过度激活是这一环节的核心。血管紧张素II不仅通过收缩出球小动脉维持高滤过压，还具有强烈的促炎症、促氧化、促纤维化以及促进细胞肥大和增殖的作用。这些作用加剧了肾脏的损伤，进而推动DKD的发展。 总体而言，慢性高血糖是DKD发生发展的核心驱动力，通过代谢产物和血流动力学改变引发氧化应激和炎症反应，激活促纤维化因子（如TGF-β），导致肾脏细胞损伤。RAAS系统的过度激活和血流动力学异常，促成细胞外基质积聚、蛋白尿及肾功能丧失。此外，表观遗传学和基因决定个体对高血糖的易感性。深入理解这些机制对于DKD的精准管理及新治疗靶点药物的开发至关重要。 《国际糖尿病》 当前在糖尿病肾病治疗中主要采取哪些策略与手段？在延缓疾病进展、改善患者预后方面，您认为还存在哪些尚未满足的临床需求？ 闫爽教授：针对DKD的管理强调综合管理策略的实施，涵盖几个方面：（1）改变不良生活方式：戒烟限酒、控油控盐等，对于严重肾病患者，还应限制蛋白质的过度摄入；（2）控制危险因素：高血糖、高血压、高血脂以及高尿酸；（3）糖尿病教育，以延缓肾病进展及降低死亡风险。 目前，DKD的常规治疗除了控制“四高”外，还包括应用肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂、新型盐皮质激素受体拮抗剂，以及钠-葡糖糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。然而，尽管这些治疗手段在一定程度上改善了DKD的临床结局，但整体疗效仍仍不尽如人意。 例如，在降低蛋白尿和尿白蛋白/肌酐比（UACR）方面的效果仍有限，部分高风险患者获益不足[3]；更重要的是，现阶段尚无手段能够实现对DKD病程的根本性逆转，尤其在疾病早期阶段，诊疗存在明显不足，临床需求远未被满足。这一现状提示我们，未来DKD的管理应进一步聚焦于早期识别、联合干预及具有肾脏修复潜力的新型治疗策略，以实现更优化的疾病控制与远期预后改善。 《国际糖尿病》 黄葵胶囊作为一种中药制剂，近年来在DKD治疗中的应用受到关注。根据您的研究和临床经验，黄葵胶囊在改善DKD患者肾功能方面表现如何？在当前DKD防治现状下，其应用价值体现在哪些方面？ 闫爽教授：黄葵胶囊作为一种创新型的中成药，在降低DKD患者蛋白尿方面具有显著优势，受到多部指南的一致推荐：《中国糖尿病防治指南（2024版）》[4]指出，黄葵胶囊能降低DKD患者的尿白蛋白水平；《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[5]表示，黄葵胶囊对于减轻蛋白尿、稳定肾功能有一定的治疗作用；《国家基层糖尿病肾脏病防治技术指南（2023）》[6]推荐，黄葵胶囊可用于治疗DKD。这些推荐背后是多个高质量循证证据的有力支持： 2022年5月Diabetes Care发表的一项旨在评价黄葵胶囊与厄贝沙坦治疗DKD疗效的随机、双盲、平行对照、多中心临床研究[7]显示，黄葵胶囊与厄贝沙坦改善白蛋白/肌酐比值(ACR)疗效相当且更具优势，两者联用疗效更加显著（见图2）。该研究是由中国和法国政府合作的中医药国际项目，入选“2022年度中医药十大学术进展”。 图2. 黄葵胶囊联合厄贝沙坦 vs. 二者单药治疗的疗效比较 2023 ADA大会以壁报形式展示了由贾伟平院士主导的评价黄葵胶囊治疗DKD有效性和安全性的随机、阳性药平行对照、多中心临床研究[8]，结果显示，黄葵胶囊能明显降低伴微量蛋白尿的2型糖尿病患者ACR水平，其疗效非劣于氯沙坦钾片；且ACR≥100 mg/g时，黄葵胶囊降尿蛋白效果更具优势。 一项Meta分析和试验序贯分析[9]纳入了25项随机对照试验（RCT），共1895例患者，旨在比较黄葵胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物与单用ACEI/ARB治疗早期DKD的疗效。结果再次证实，在早期DKD患者中，黄葵胶囊与ACEI/ARB类药物联合使用，降低蛋白尿、改善肾功能的疗效更为显著（见图3）。 图3. 黄葵胶囊联合ACEI/ARB vs. 单用ACEI/ARB治疗早期DKD疗效的Meta分析结果 针对黄葵胶囊联合达格列净治疗DKD的临床研究[10]表明，与单用达格列净相比，黄葵胶囊联合达格列净治疗DKD患者，尿蛋白的下降率更为显著，可进一步改善肾功能指标。 总体而言，黄葵胶囊联合常规西药治疗能够显著提高早期DKD患者的治疗效果，包括在减少ACR、改善肾功能指标方面，优于单纯常规西药治疗。通过联合治疗，可以发挥优势互补，进一步满足临床需求，延缓病情进展。 《国际糖尿病》 随着黄葵胶囊在DKD治疗中展现出显著疗效，许多研究也开始探讨其护肾机制。作为西医专家，能否请您结合相关研究，深入阐述其在抗氧化、抗炎、肾小管修复等方面的具体作用？ 闫爽教授：随着研究的不断深入，黄葵胶囊在DKD治疗中的作用机制逐渐清晰。作为一种中成药制剂，黄葵胶囊不仅在临床上展现出良好的蛋白尿改善效果，其在抗氧化、抗炎、肾小管保护等方面的多靶点调控作用，也引起了广泛关注。近年来，一系列前沿研究从分子、细胞及代谢层面揭示了其潜在机制，为我们理解其护肾作用提供了更丰富的依据。 例如，2024年Phytomedicine发表的一项研究[11]发现，黄葵胶囊治疗可以逆转DKD中不同肾细胞类型的比例变化，如近端小管细胞（PTC）中的细胞凋亡是DKD期间肾脏特征性形态转变之一，PTC萎缩被认为是比肾小球病理预测疾病进展更可靠的指标，而黄葵胶囊可保护PTC的基线数量、结构和功能。再如，免疫浸润是DKD的一个公认特征，黄葵胶囊组T细胞比例的变化趋势与DKD组相反，表明黄葵胶囊可能通过减少DKD肾脏中T细胞的比例来保护肾功能。 图4. 通过单细胞测序研究了黄葵胶囊治疗DKD机制的主要过程和关键发现 在代谢机制方面，中国药科大学顾丰教授团队发表在Frontiers in Pharmacology上的研究，首次应用代谢物鉴定阐述黄葵胶囊治疗DKD作用新机制[12]。研究鉴定出多种原型黄酮及其代谢产物，其中槲皮素和异鼠李素具有明确的抗氧化活性和抗炎作用；而3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）等代谢产物则可能通过调节近端肾小管葡萄糖稳态发挥护肾作用。 此外，另一项发表于Phytomedicine的研究[13]进一步揭示，黄葵胶囊可通过激活STING1/PINK1介导的线粒体自噬通路，改善肾小管线粒体结构与功能紊乱，减轻DKD小鼠模型中的肾小管损伤。这一点尤为关键，如前所述代谢异常导致的线粒体损伤，可直接损伤DNA和蛋白质。若可以减轻线粒体损伤，就可以有效改善肾脏细胞的损伤，从而从根本上减缓肾脏的进一步损害。 综上所述，黄葵胶囊在DKD治疗中展现出多靶点作用机制，涵盖抗氧化、抗炎、免疫调节、肾小管保护及代谢稳态调控等多个方面。其与现有常规治疗药物如ACEI/ARB、SGLT2抑制剂等在机制上具备互补性，可在早期联合应用中协同增效，提升整体治疗效果，对DKD的精准管理具有重要意义，也给临床管理提供了新的思路与选择。 小结 DKD的发生和发展机制复杂，涉及高血糖、血流动力学改变、RAAS的过度激活等多种因素。尽管当前治疗策略已在一定程度上改善了DKD的临床结局，但仍存在早期干预不力、治疗效果有限等不足，特别是在根本性逆转疾病方面，临床需求远未得到满足。在此背景下，黄葵胶囊作为一种创新中成药，展现了显著的疗效，并通过多重机制发挥护肾作用，包括抗氧化、抗炎、免疫调节及肾小管保护等方面。同时，它与常规治疗药物如ACEI/ARB、SGLT2抑制剂等的联合应用，可进一步提升整体治疗效果。总之，黄葵胶囊在DKD的精准管理中具有广阔的应用前景，为未来治疗策略的优化提供了全新的思路与方向。 专家简介 闫爽 教授 哈尔滨医科大学附属第四医院 二级教授  主任医师   博士生导师  博士后导师 首届“龙江名医” 美国北卡罗来纳大学  客座教授 黑龙江省肥胖症医疗质量控制中心 主任 黑龙江省糖尿病临床医学研究中心 副主任 中华医学会糖尿病学分会营养学组  委员 中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组  委员 中国医师学会询证医学专委会  委员 中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会 委员 黑龙江省老年医学学会内分泌与代谢病分会 主任委员 黑龙江省医学会糖尿病学分会    副主任委员 黑龙江省医师协会内分泌分会    副主任委员 国家科技奖励、国家自然科学基金 、科技部重点专项、教育部长江学者、卫健委四大慢病评审专家。《World Journal of Diabetes》、《Frontiers in Endocrinology》、《中华糖尿病杂志》编委，主持国家自然基金面上项目、科技部外国专家局项目等，获黑龙江省科技进步二等奖二项，发表SCI及核心论著80余篇。 参考文献：（上下滑动查看更多） [1]Zhou YC, Liu JM, Zhao ZP, et al. 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