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抗体君感恩您的一路相伴 Let's start learning now 做事，做好事，事做好，好做事 Q9921 高浓度低体积与低浓度高体积如何选？ 选择高浓度低体积还是低浓度高体积，核心在于平衡制剂可行性、患者可及性与开发风险。传统皮下给药受限于自动注射笔（≤2.25 mL）和预灌封注射器（≤15 mL但需手动推注），迫使开发者追求100-200 mg/mL的超高浓度，但这会带来三大难题：物理不稳定性（聚集、颗粒）、高粘度（推注困难、需粗针头）、生产工艺挑战（过滤、灌装）。而新型贴敷式给药装置（OBDS）支持3.5-25 mL单次给药，使得中低浓度（30-70 mg/mL）、大体积策略成为可行替代。 决策建议：对于中等剂量（如每月240 mg），使用30 mg/mL浓度仅需8 mL，完全在OBDS能力内，可规避高浓度风险。对于超高剂量（如每月2400 mg），即使100 mg/mL仍需24 mL，高浓度开发仍不可避免。因此，早期应评估目标剂量落在剂量-体积矩阵的哪个区域，选择风险更低的路径。 ♀抗体君♀ Q9922 皮下给药为何受体积和浓度双重束缚？ 皮下给药的体积和浓度束缚源于解剖生理限制与设备能力的共同作用。解剖上，皮下组织弹性有限，快速注入超过1-2 mL液体会引起疼痛、肿胀甚至药液渗漏。传统设备进一步强化了这一限制：自动注射笔设计上限约2.25 mL，预灌封注射器虽可达15 mL但需医护人员手动推注，且高粘度药液会导致推注力过大（尤其对关节炎患者不友好）。 为了实现与静脉输注（100-250 mL，浓度<30 mg/mL）相当的疗效，开发者被迫在有限体积内浓缩足够药量，形成“高浓度-高粘度-粗针头-高疼痛”的恶性循环。此外，高浓度还带来聚集和免疫原性风险。然而，新型OBDS的出现正在打破这一束缚——它支持5-25 mL大体积、可隐藏针头、恒速给药，使得开发者可以“用体积换浓度”，选择更稳健的中低浓度制剂路径，避免攀登超高浓度的技术高峰。 ♀抗体君♀ Q9923 静脉与皮下给药的核心利弊对比？ 静脉输注（IV）与皮下注射（SC）在多个维度上存在显著差异。IV优势：100%生物利用度、可容纳大体积（100-250 mL）低浓度（<30 mg/mL）药液、制剂开发难度低。IV劣势：需医疗机构完成、耗时30分钟至数小时、占用输液椅资源、患者频繁往返、血药浓度峰值高可能增加副作用风险。 SC优势：患者可在家自行给药（提升依从性和生活质量）、释放医疗资源、给药仅需数分钟、血药浓度平缓可能降低输液反应风险。SC劣势：生物利用度通常低于100%且个体差异大、受体积限制被迫开发高浓度制剂（100-200 mg/mL）、面临聚集/粘度/生产挑战。关键权衡点：SC虽便利，但若开发失败率高或需更高剂量补偿低生物利用度，可能得不偿失。临床数据显示，部分药物SC与IV疗效等效，且输液反应率更低（如达雷妥尤单抗）。选择时需综合药物分子性质、目标剂量、患者人群和开发预算。 ♀抗体君♀ Q9924 高浓度制剂面临哪三座大山？ 高浓度制剂开发面临物理不稳定性、高粘度和免疫原性三大核心挑战。 第一座大山：物理不稳定性。高浓度下蛋白质分子间距缩小，相互作用急剧增强，导致可逆自关联（二聚体、寡聚体形成）和不可逆聚集（亚可见/可见颗粒）。聚集不仅影响药效，更可引发免疫原性。生产端表现为过滤膜堵塞、灌装困难、精度下降。应对策略包括添加蔗糖/海藻糖等稳定剂、聚山梨酯类表面活性剂、精氨酸等氨基酸，或采用冻干工艺，但无法完全消除风险。 第二座大山：高粘度。理想注射粘度应低于10 cP，而高浓度制剂（如200 mg/mL mAb）粘度可达20-50 cP。高粘度导致：患者推注困难（尤其老年/关节炎患者）、需使用更粗针头增加疼痛、生产工艺（超滤/灌装）效率下降 第三座大山：免疫原性。蛋白质聚集体是抗药抗体（ADA）产生的关键风险因素，ADA可导致药物清除加快、疗效下降甚至严重过敏。虽然临床数据显示SC与IV的ADA发生率相似（如阿巴西普、托珠单抗），但避免聚集始终是降低免疫原性风险的核心目标。 ♀抗体君♀ Q9925 低浓度大体积制剂的开发优势有哪些？ 低浓度大体积制剂利用OBDS（3.5-25 mL）等设备，展现出显著优势。 优势一：规避超高浓度挑战。OBDS允许单次注射5-25 mL，意味着开发者可选用30-70 mg/mL的中低浓度，避免攀登100-200 mg/mL的“浓度高峰”。例如Ravulizumab的SC制剂采用70 mg/mL（其IV制剂为100 mg/mL），通过两个3.5 mL OBDS给药；若使用更大容量OBDS，浓度还可进一步降低。 优势二：无需渗透促进剂。透明质酸酶（rHuPH20）虽能促进扩散，但存在相容性差、增加制剂复杂性、本身导致高粘度等问题。大体积OBDS可在不依赖rHuPH20的情况下实现有效给药，简化配方、降低开发风险。 优势三：显著降低开发难度。中低浓度制剂的物理稳定性更好、聚集风险更低、粘度易于控制、生产工艺更成熟（接近IV制剂），直接转化为更短的开发周期、更低的成本和更高的成功率。 优势四：更好的患者体验。低粘度可使用更细针头，配合OBDS隐藏针头设计，显著减轻疼痛和针头恐惧。 ♀抗体君♀ Q9926 OBDS如何解锁皮下给药的体积限制？ 贴敷式给药装置（OBDS）通过填补自动注射笔与输液泵之间的容量空白，革命性地解锁了皮下给药的体积限制。传统自动注射笔容量≤2.25 mL，是高浓度需求的根源；预灌封注射器虽可达15 mL但需手动推注，对高粘度药液不友好；输液泵容量虽大（≥50 mL）但体积庞大、需管路连接，限制患者活动。OBDS的容量范围3.5-25 mL完美覆盖了临床常用剂量区间。 其核心技术特点：贴敷式设计，可贴于手臂或腹部，解放双手；隐藏针头，缓解针头恐惧症；恒速/恒压给药，避免手动推注不稳定带来的疼痛，注射时间可调（数分钟至数十分钟）；一次性使用，无需清洗灭菌。临床实例：ULTOMIRIS®使用两个3.5 mL OBDS（总7 mL），EMPAVELI®使用单个20 mL OBDS。OBDS使开发者得以灵活选择浓度-体积组合——对于每月240 mg的中等剂量，30 mg/mL仅需8 mL，完全在OBDS能力内，无需开发100 mg/mL超高浓度制剂。 ♀抗体君♀ Q9927 剂量-体积-浓度三维平衡如何决策？ 剂量-体积-浓度的三维平衡可通过矩阵工具进行决策。以80 kg患者、每月给药为例：总剂量（mg）= 剂量（mg/kg/月）× 80。所需体积（mL）= 总剂量 ÷ 浓度（mg/mL）。绿色区域（单次OBDS可行）：如每月3 mg/kg（240 mg），使用30 mg/mL仅需8 mL，处于OBDS舒适区。对于此类中等剂量，首选低浓度大体积策略，规避高浓度风险。黄色区域（需稀释或多设备）：如每月10 mg/kg（800 mg），30 mg/mL需26.7 mL，超过单OBDS能力；100 mg/mL需8 mL可行。 需权衡：是开发100 mg/mL高浓度，还是接受两个OBDS或多个注射。橙色/红色区域（高难度）：如每月30 mg/kg（2400 mg），100 mg/mL仍需24 mL，可能需要多个OBDS或输液泵。对于超高剂量，高浓度开发仍不可避免。决策原则：早期评估目标剂量落在哪个区域；优先选择绿色路径；若落入黄色区域，评估高浓度开发的技术风险与多设备给药的依从性影响；红色区域需提前布局高浓度制剂和复杂给药方案的协同开发。 ♀抗体君♀ Q9928 渗透促进剂能否解决大体积给药难题？ 透明质酸酶（rHuPH20）通过降解皮下组织透明质酸、增加组织通透性来促进大体积给药，但并非万能解决方案。优势：可使单次注射体积提升至15-60 mL（如HYQVIA®免疫球蛋白最高60 mL需分两个部位）。 局限性：(1) 效果因药而异：曲妥珠单抗SC生物利用度已达77-99%，rHuPH20加成有限；西妥昔单抗从67%提升至80%，虽有改善但仍不完美。(2) 增加制剂复杂性：需额外开发与验证，存在相容性风险。(3) 本身导致高粘度：含rHuPH20的制剂粘度较高，仍需粗针头和大力推注。(4) 不能普遍提升生物利用度：对于某些分子，药物从皮下进入淋巴系统吸收的限速步骤并非组织扩散，因此rHuPH20帮助不大。(5) 给药操作仍复杂：HYQVIA®需分两个部位注射，每个最高30 mL。结论：大体积OBDS可在不依赖渗透促进剂的情况下实现有效给药，简化制剂配方、降低开发风险。对于绝大多数中等剂量药物，优先考虑OBDS而非rHuPH20策略。 ♀抗体君♀ Q9929 SC制剂的生物利用度如何影响开发？ SC给药的生物利用度通常低于IV的100%，且存在个体差异，这一特性对制剂开发有深远影响。影响因素：药物分子量、疏水性、制剂体积、粘度、注射部位（腹部吸收优于手臂）、患者体重等。大分子药物主要通过淋巴系统吸收，速率较慢，导致血药浓度达峰时间（Tmax）延长、峰值浓度（Cmax）降低。临床意义：较低的生物利用度意味着为达到与IV相当的药物暴露量，SC方案可能需要更高的给药剂量或更短的给药间隔，这反过来又对制剂浓度和体积提出更高要求。例如，若某药物SC生物利用度仅70%，则剂量需提高约43%才能达到等效暴露。 开发策略：(1) 早期开展相对生物利用度研究，确定剂量调整系数；(2) 若利用度过低（<50%），需评估SC路线的商业可行性；(3) 利用OBDS的大容量优势，通过增加体积而非提高浓度来容纳更高剂量；(4) 关注SC与IV的暴露量差异是否在治疗窗内，避免因利用度波动导致疗效或安全性问题。正面案例：SC与IV疗效等效的药物（如达雷妥尤单抗）证明，平缓的药时曲线甚至可能带来更好的安全性特征。 ♀抗体君♀ Q9930 SC制剂的粘度与注射疼痛如何优化？ 粘度与注射疼痛是SC制剂患者体验的核心，优化需从制剂、设备和操作三方面入手。理想粘度：建议低于10 cP，此时推注力适中，患者可自行完成注射。 高浓度制剂（200 mg/mL）粘度可达20-50 cP，导致：(1) 推注困难，尤其老年或关节炎患者无法完成；(2) 需使用更粗针头（如27G vs 32G），增加穿刺疼痛和出血风险；(3) 手动推注速度不均，压力波动加剧疼痛。 优化策略：制剂层面：选择中低浓度路径（如30-70 mg/mL），粘度天然可控；添加降粘辅料（精氨酸、脯氨酸）但不影响稳定性；调节pH远离等电点减少分子间吸引。设备层面：使用OBDS的恒速/恒压给药，避免手动推注不稳定；采用更细针头（32G或更细）和隐藏针头设计；部分OBDS支持注射速率调节，较慢速率可能提高耐受性。操作层面：研究显示注射速度对疼痛的影响尚无定论，但恒速给药和针头插入/拔出机制的优化可显著改善体验。注意：避免陷入“高浓度-高粘度-粗针头-高疼痛”的恶性循环，早期选择低浓度大体积OBDS策略是治本之策。 ♀抗体君♀ 学则变 变则通 通则久 The above is the author's personal opinion  抗体药研发CMC知识9500问答|| 旨在梳理抗体药研发CMC知识，系统地掌握生物药研发全流程，欢迎关注 “抗体君” 微信公众号，让我们一起学习交流。在生物制药道路上，感恩您一路相伴！ 往期精彩回顾Q&A 1-9500 抗体药研发CMC问答 [1~500] 抗体药研发CMC问答 [501~1000] 抗体药研发CMC问答 [1001~1500] 抗体药研发CMC问答 [1501~2000] 抗体药研发CMC问答 [2001~2500] 抗体药研发CMC问答 [2501~3000] 抗体药研发CMC问答 [3001~3500] 抗体药研发CMC问答 [3501~4000] 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库马尔王子|拉杰什·库马尔|莫塔马里·文卡塔·纳加·拉利塔·查伊塔尼亚|里沙巴·马尔维亚|丹尼尔·阿罗基亚姆 印度旁遮普邦法格瓦拉市洛维专业大学药学科学学院 **摘要** 类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，会导致慢性滑膜炎症、进行性软骨破坏和骨侵蚀。尽管在传统和生物制剂的疾病修饰抗风湿药物的使用方面取得了显著进展，但这些药物的系统性给药仍受到脱靶毒性、药代动力学不稳定以及药物在炎症关节中积累不足的限制。这些局限性使得人们对局部关节内药物递送方法产生了越来越大的兴趣。基于多糖的纳米载体因其固有的生物相容性、可降解性和与天然关节细胞外基质成分的结构相似性而成为了一个有吸引力的平台。本文首先介绍了各种用于类风湿性关节炎靶向关节内治疗的多糖纳米载体，并特别关注了决定其大小、电荷、化学功能化以及在炎症性滑膜微环境中响应刺激特性的分子设计原则。体外研究和动物模型的临床前数据表明，这些系统能够提高药物在关节中的滞留时间，促进受体介导的细胞摄取，实现持续的药物释放，抑制促炎细胞因子，并在减少全身暴露的同时保护软骨。本文还讨论了多糖纳米医学在临床应用中的转化挑战、安全考虑因素以及未来发展方向，特别是与骨关节炎和非多糖基纳米载体相比的情况。 **1. 引言** 关节炎是指影响肌肉骨骼系统中一个或多个关节的问题。除了骨关节炎（OA）外，还有多种类型的关节炎，包括类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎、狼疮和感染性关节炎。类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎是最常见的慢性关节疾病，尤其是在成年女性中（Fan等人，2020年）。类风湿性关节炎（RA）是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是持续的炎症过程，这种炎症可以损害关节和非关节器官，如心脏、肾脏、肺、消化系统、眼睛和神经系统（Conforti等人，2021年；Cojocaru等人，2010年）。已经研究并记录了几种形式的关节炎，将其分为非炎症性关节炎（骨关节炎）和炎症性关节炎，后者由晶体沉积（假性痛风、碱性磷酸钙病、痛风）、细菌和病毒感染（金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、莱姆病并发症、细小病毒、肠病毒）或自身免疫过程引起（Radu & Bungau，2021年）。 类风湿性关节炎是一种常见的慢性炎症性关节炎，对患者和人群健康有重大影响。它影响了0.5-1%的成年人口，在女性中的发病率是男性的两到三倍。尽管该疾病的临床表现多样，但晚期最常见的症状是持续的滑膜炎症，通常对称性地影响外周关节（Venetsanopoulou等人，2023年）。类风湿性关节炎影响了大约每1000人中的5人，可能导致严重的关节损伤和残疾。在过去二十年里，人们在理解疾病发病机制、确定最佳预后指标以及开发有效治疗手段方面取得了显著进展，包括认识到早期诊断和治疗类风湿性关节炎的重要性（Aletaha & Smolen，2018年）。类风湿性关节炎已被确定为20至54岁成年人的全球健康挑战。虽然死亡率从每十万人口0.09例下降到0.06例，但发病率却从每十万人口11.66例增加到13.48例。女性和低收入人群更容易患病，而吸烟是2021年类风湿性关节炎相关死亡原因之一（Zhang等人，2025年）。 考虑到传统治疗方法的明显局限性，局部关节内药物递送可能使药物以比口服或局部给药更高的浓度到达受影响区域，因为后者难以穿透无血管的软骨。药物定位将提高其在关节中的渗透率、滞留时间、疗效，并减少对非靶器官的副作用。这还可以进一步减少总体剂量，这对于患有合并症的老年患者尤为重要（Nasra等人，2022年；O'Mary等人，2016年；Wen等人，2023年）。 **1.1. 病理生理学** 当免疫系统失去自我耐受能力时，疾病就会发生。针对一种（或数百种）未识别自身抗原的幼稚CD4+ T细胞被抗原呈递细胞（如树突状细胞）激活，诱导产生促炎细胞因子（IFNγ和IL-17）和有缺陷的Treg细胞功能（Treg细胞通常会抑制免疫反应），同时B细胞释放自身抗体（RF和ACPA），从而通过释放细胞因子和分泌共刺激分子进一步放大炎症信号（Bhakta等人，2025年；Shah等人，2024年；Jahid等人，2023年）。类风湿性关节炎主要是一种自身免疫性疾病，其特征是免疫细胞（包括中性粒细胞、T细胞、B细胞和巨噬细胞）的流入以及滑膜的炎症，伴随纤维母细胞样滑膜细胞的增生。此外，纤维母细胞样滑膜细胞的侵袭性还会导致某些基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，这些酶会破坏软骨。一些促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）通过RANKL诱导破骨细胞侵蚀，从而导致滑膜增生和骨吸收（Bhakta等人，2025年；Shah等人，2024年）。在类风湿性关节炎中，血管生成是一个早期组织病理学特征，由于内皮细胞在促炎细胞因子的刺激下初始和持续上调粘附分子，促进了免疫细胞向滑膜的迁移。尽管血管形成增加，但滑膜微环境仍然缺氧，这是另一种炎症来源，部分原因是环氧化酶-2（COX-2）和MMPs产生的二十烷酸。这启动了一个自我延续的滑膜增生和浸润循环，最终导致软骨和骨破坏（Chauhan等人，2025年）。遗传风险因素，特别是HLA-DRB1等位基因的存在，增加了个体患类风湿性关节炎的易感性。类似地，吸烟和微生物暴露等环境因素与遗传易感性结合，会触发自身免疫反应。最近的研究表明，代谢紊乱和表观遗传变化（如巨噬细胞中铁代谢失调和铁死亡）也会促进类风湿性关节炎的炎症环境和疾病进展（Shah等人，2024年；Gao等人，2020年；Wang等人，2025年）。此外，神经内分泌失调（如下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍）和皮质醇及褪黑素的昼夜分泌变化也会导致免疫失调。滑膜内交感神经的丧失以及促炎神经肽的增加也会促进关节的持续炎症（Romao & Fonseca，2021年）。目前的治疗方法主要集中在针对自身抗体、调节免疫细胞和滑膜细胞信号通路以及抑制重要细胞因子（TNF-α、IL-6）上，这反映了类风湿性关节炎的多因素病因。尽管针对类风湿性关节炎的治疗取得了进展，但大多数患者对治疗反应不佳或出现治疗相关不良事件。需要进一步研究以更好地理解类风湿性关节炎的分子复杂性，从而为患者开发更有效和个性化的治疗方案（Bhakta等人，2025年；Gao等人，2020年；Jing等人，2025年）。类风湿性关节炎的病理生理学示意图见图1。 **1.2. 当前的治疗现状** 类风湿性关节炎的药物治疗通常分为四类：非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素（GCs）、疾病修饰抗风湿药（DMARDs）和生物制剂（Yang等人，2023年）。传统的合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs）仍然是治疗的基石，甲氨蝶呤（MTX）被认为是全球公认的“核心”疗法（Cronstein & Aune，2020年）。MTX被推荐作为一线治疗（口服或注射，并补充叶酸），有证据表明其能控制症状、减缓疾病进展并具有成本效益；对于不能使用MTX或对MTX反应不佳的患者，可以选择来氟米特、磺胺吡啶和羟氯喹单独使用或联合使用（例如三联疗法），也有证据表明可以增加MTX剂量或更换给药途径（Rubio-Romero等人，2024年；Bessette等人，2024年；O'Dell等人，2013年）。短期或低剂量GCs仍常用于桥接治疗，以快速抑制滑膜炎，同时等待DMARDs发挥作用，但指南建议尽量减少剂量和持续时间，因为它们具有累积的全身毒性；NSAIDs和镇痛药具有症状缓解作用，但不能改变疾病进展（Smolen等人，2023年）。 生物制剂DMARDs（bDMARDs）根据其作用机制进行分类，适用于对最佳csDMARD治疗反应不佳的患者。肿瘤坏死因子抑制剂（阿达利姆单抗、依那西普、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗）因试验和注册研究的强烈证据而被视为首选，因为它们可以减轻症状并减缓结构损伤；白细胞介素-6受体拮抗剂（托珠单抗、萨利鲁单抗）或阿巴西普（CTLA-4-Ig）也是可靠的替代方案（Smolen等人，2023年；Rech等人，2024年；Cope等人，2024年）。口服靶向合成DMARDs，特别是Janus激酶抑制剂（托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼、菲格替尼），在大多数终点上显示出与生物制剂相似的临床疗效，并且方便口服给药；然而，ORAL Surveillance随机研究和其他研究的安全信号显示，与TNF抑制剂相比，托法替尼在心血管风险较高的患者中增加了重大不良心血管事件和恶性肿瘤的发生率，因此需要通过共同决策和风险分层来开具JAK抑制剂。长期研究以及真实世界研究和患者选择正在进一步完善风险估计（Ytterberg等人，2022年；Shi等人，2023年）。 当前的治疗实践侧重于算法排序和组合治疗：首先优化MTX（并考虑依从性/给药途径/剂量），当目标未达成时，临床医生会转向联合治疗（MTX + bDMARD或MTX + JAKi）或改变作用机制；MTX常与多种生物制剂联合使用，因为它可以改善药代动力学并降低免疫原性。在T2T模式下，频繁评估可以帮助及时调整治疗方案，如果疾病活动度低或未达到缓解（Rubio-Romero等人，2024年；Smolen等人，2023年）。 药物警戒和监测是治疗选择的重要组成部分，包括在生物治疗前筛查结核病和病毒性肝炎，确保疫苗接种是最新的（特别注意JAK抑制剂增加带状疱疹的风险），以及评估心血管和恶性肿瘤风险，包括特定药物的实验室监测；最近的指南更新和“注意事项”为有癌症或其他合并症病史的患者提供了开始靶向治疗的额外指导（Smolen等人，2023年；Sebbag等人，2024年；Rech等人，2024年；Cope等人，2024年）。 对反应生物标志物的研究、分层治疗选项以及新型药物（双特异性抗体、下一代激酶抑制剂和优化的B细胞或T细胞靶向策略）的探索，是由于难以管理的类风湿性关节炎患者对多种不同机制的药物反应不佳而推动的。为了将这些进展转化为类风湿性关节炎的精准医疗，需要建立注册数据库、进行机制研究并进行头对头试验（Gudu等人，2025年；Perrotta等人，2024年）。表1总结了主要的治疗方式、机制、作用和支撑证据。以下是关于类风湿性关节炎（RA）最新传统和前沿治疗方法的机制、临床作用及重要文献参考的概述：### 治疗方法#### 传统合成DMARDs（csDMARDs）- **甲氨蝶呤**、**来氟米特**、**柳氮磺吡啶**、**羟氯喹**- 通过调节细胞因子和嘌呤代谢发挥免疫调节和抗炎作用。- 一线治疗；早期干预以预防关节损伤和控制炎症。 - 参考文献：Chauhan et al., 2025; Gudu et al., 2025; Gupta et al., 2023; Fraenkel et al., 2021#### 糖皮质激素（Glucocorticoids）- **泼尼松**- 快速抗炎作用。 - 在DMARD治疗开始时，可以使用糖皮质激素进行桥接治疗以迅速减轻炎症。 - 参考文献：Chauhan et al., 2025; Gudu et al., 2025#### 生物制剂DMARDs（bDMARDs）- **TNF抑制剂**（英夫利昔单抗、依那西普、阿达利姆单抗）；- **IL-6受体拮抗剂**（托珠单抗）；- **利妥昔单抗**（B细胞清除）；- **阿巴他单抗**（T细胞共刺激阻断）。- 通过靶向关键细胞因子和免疫细胞来抑制滑膜炎症和自身免疫。 - 用于在csDMARD治疗失败或疾病活动度高的情况下降低炎症细胞因子信号传导和免疫细胞激活。 - 参考文献：Gudu et al., 2025; Fraenkel et al., 2021; Nascimento et al., 2025#### 靶向合成DMARDs（tsDMARDs）- **Janus激酶抑制剂**（托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼）：- 阻断参与免疫反应和细胞因子信号传导的细胞内JAK-STAT通路。 - 在生物制剂或csDMARD治疗失败后作为替代或二线治疗使用，需监测血栓栓塞和感染风险。 - 参考文献：Gudu et al., 2025; Fraenkel et al., 2021; Nascimento et al., 2025#### 根据治疗目标和个人化医疗- 通过临床和生物标志物监测来调整治疗方案。- 使用DAS28和CDAI等工具定期评估疾病活动度；通过基因和生物标志物分析预测治疗反应。 - 通过及时调整治疗策略和个性化决策，争取实现缓解或降低疾病活动度。 - 参考文献：Chauhan et al., 2025; Gupta et al., 2023; Fraenkel et al., 2021; Najm, 2025#### 新兴和实验性疗法- **免疫蛋白酶体抑制剂**、**双特异性抗体**和**调节性T细胞疗法**。- 靶向基因通路修饰、恢复免疫耐受性和新型免疫调节剂。 - 仍处于临床研究阶段，未来可能被纳入治疗。 - 参考文献：Gudu et al., 2025; Nascimento et al., 2025; Mansouri et al., 2025### 1.3. 局限性和对先进药物递送系统的需求- 基于甲氨蝶呤、其他csDMARDs、糖皮质激素以及最近的bDMARDs和JAK抑制剂的传统RA系统治疗在改善疗效方面取得了积极进展，但也存在一些重要且被充分研究的缺点。- 甲氨蝶呤作为临床“基石”，疗效有限（许多患者无法实现持续缓解），药代动力学不稳定，耐受性问题（胃肠道副作用、肝毒性）导致剂量调整或停药；虽然优化给药方式（如皮下注射和剂量调整）有所帮助，但未能完全解决这些问题。 - 参考文献：Rubio-Romero et al., 2024; Nalwa et al., 2023- 糖皮质激素可快速缓解症状，但长期使用会增加骨质疏松、缺血性坏死、感染和心血管疾病的风险，这需要在短期症状缓解与长期安全性之间权衡。 - 参考文献：Boers, 2023; Lee et al., 2025- 生物制剂使许多患者获得更好的疾病控制，但也带来实际和机制上的限制：需要注射给药、成本较高、免疫原性（产生抗药抗体并加重疾病）以及严重感染的风险（包括结核病复发和带状疱疹），这些都需要治疗前筛查和持续监测。 - 参考文献：Velikova et al., 2024; Isa et al., 2025; Benjamin et al., 2018- 口服靶向疗法（如JAK抑制剂）使用方便且疗效明确，但安全性问题逐渐显现（心血管和恶性肿瘤风险），引发监管警告和风险分层处方，对老年患者或有心血管风险的患者存在不确定性。 - 参考文献：Yang et al., 2023; Zhong et al., 2025- 所有系统治疗选项都有共同的缺点，促使人们考虑替代给药途径，如口服给药（减少炎症滑膜组织中的药物积累）、频繁给药或注射给药（影响依从性）以及全身免疫抑制作用（非靶点风险）。 - 成本和物流（冷链、给药途径）也是限制生物制剂在全球许多地区应用的因素。 - 这些因素导致尽管有现代治疗选择，但仍存在治疗反应不佳、治疗中断和结构进展的问题。 - 参考文献：An et al., 2024; Sepriano et al., 2023- 因此，研究人员正在积极开发将药物直接递送到关节炎关节的替代方法（如关节内缓释系统、靶向纳米颗粒、脂质体、水凝胶），以延长局部药物作用时间、减少全身给药频率和毒性，并改善传统药物（如甲氨蝶呤）或生物制剂的药代动力学、降低免疫原性和细胞靶向性。 - 临床前和早期临床研究表明，关节内缓释系统和靶向纳米载体可提高局部疗效，同时减少全身暴露和潜在的长期免疫抑制。 - 参考文献：Lee et al., 2025; Girase et al., 2025; Logesh et al., 2023- 新的先进药物递送技术（如基于纳米技术的载体）可最小化全身毒性，实现抗风湿治疗的靶向、可控和持续释放。例如，酶响应微球可根据关节炎症信号按需释放甲氨蝶呤，但在临床应用中存在安全性、制造和患者接受度问题。 - 参考文献：Abd Nikfarjam & Hajiaghayi, 2025; Singh & Choudhary, 2025- Hanieh等人通过关节内含甲氨蝶呤的微海绵（MTX-MSP）实现了甲氨蝶呤的持续释放，减少了全身毒性并增强了抗炎效果。 - 参考文献：Hanieh et al., 2026### 1.4. 纳米技术在RA治疗中的应用- 纳米级药物递送涉及将生物活性化合物制备成生物相容性纳米系统（如纳米颗粒）。- 纳米颗粒（NPs）尺寸范围为1至100纳米，具有多种医疗应用。- 其显著优势在于提高难溶性药物的溶解度，通过增加表面积和表面相互作用改善药代动力学参数。 - 纳米技术旨在通过将抗炎或免疫调节剂集中在炎症关节中，实现持续释放，减少注射频率和全身暴露，提供新的治疗方式。 - 不同类型的纳米载体（如脂质体、水凝胶等）已在类风湿性关节炎模型中显示出良好的治疗效果。 - 参考文献：Zhang et al., 2008; Alarcon et al., 2025; Li et al., 2020### 表2. 现有RA治疗的局限性及对下一代药物递送方法的探索需求| 限制 | 描述 | 对治疗的影响 | 参考文献 ||-----------------|---------------------------------------------------|-----------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------|| 效果有限 | 只有约30–40%的患者在使用甲氨蝶呤和其他csDMARDs时病情得到控制 | Nascimento et al., 2025; Cheema et al., 2025 || 毒性和不良反应 | 剂量依赖性毒性（胃肠道问题、肝毒性、骨髓抑制），限制长期使用 | Nascimento et al., 2025; Cheema et al., 2025 || 难治性RA的发展 | 尽管接受多次治疗仍存在疾病活动 | Hofman et al., 2025; Watanabe et al., 2022 || 生物制剂的系统副作用 | 增加血栓栓塞、癌症和严重感染的风险 | Hofman et al., 2025; Watanabe et al., 2022 || 频繁给药和依从性差 | 药物快速从关节空间清除，需要频繁给药 | DST, 2025; Singh et al., 2024 || 非靶点效应 | 非特异性全身暴露导致不必要的免疫抑制 | Gao et al., 2016 || 多糖基纳米载体 | 在关节纳米医学中特别有用，易于修改且类似关节成分 | 本文主要讨论多糖基纳米载体在RA治疗中的应用 |### 结论- 现有RA治疗的局限性推动了下一代药物递送方法的探索。- 纳米技术通过将药物递送到关节炎关节（如关节内缓释系统、靶向纳米颗粒、脂质体、水凝胶）来提高局部疗效，减少全身给药频率和毒性。- 新的先进药物递送技术（如纳米技术基载体）有望改善疾病控制、长期安全性和成本效益。 - 参考文献：Lee et al., 2025; Girase et al., 2025; Logesh et al., 2023新的复合物显示出有希望的治疗效果，这一点通过生化检测和患有胶原诱导性关节炎的小鼠的组织学检查得到了证实。IA注射（Lee等人，2014年）纳米管辣椒素蛋白纳米管微球（NTMs）通过将M1巨噬细胞转化为M2型巨噬细胞并恢复氧化还原平衡，可能由于其过氧化物酶和过氧化氢酶样的活性，显著减少了活性氧物种，减轻了关节炎症，并改善了类风湿性关节炎动物模型中的软骨健康。将NTMs装载辣椒素可以提供进一步的镇痛效果和协同作用，显示出治疗RA的巨大潜力。IA注射（Hou等人，2024年）金属有机框架甲氨蝶呤透明质酸修饰的、装载甲氨蝶呤的金属有机框架纳米颗粒（FT-HA-MTX NPs）被用作结合光热、光动力和化疗活性的有效载体，用于治疗类风湿性关节炎。这些纳米颗粒表现出良好的生物相容性、优异的光热性能（36.3%），并通过透明质酸修饰在活化的巨噬细胞中选择性积累。当受到激光照射时，它们会产生ROS，降低缺氧，并将滑膜组织中的TNF-α和IL-1β水平降低约一半，从而大大减少了炎症（p < 0.001）。这些多功能纳米颗粒具有强效、特异性的抗炎作用和低毒性的全身性效果。IV注射（Zhao等人，2024年）2D MOFA基于2D锰卟啉的MOF纳米片显示出天然的抗氧化物酶活性，表现出显著的SOD和过氧化氢酶样活性，减少了炎症，促进了生物矿化，并在体内显示出强烈的抗关节炎活性。IA注射（Yang等人，2022年）量子点从传统草药红花和当归中提取的两种碳量子点（CQDs）被合成用于开发类风湿性关节炎的纳米制剂，证明可以改善关节润滑并减少炎症。在RA大鼠模型中，这些CQDs在关节内给药后，显示出统计学上显著的关节肿胀减少以及促炎细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α的抑制，证实了它们的卓越的抗炎和减摩特性。IA注射（Qiang等人，2023年）盐酸 Sinomenine该研究创建了HA@RFM@GP@SIN纳米颗粒，作为一种用于靶向治疗类风湿性关节炎的纳米药物，利用氧化石墨烯量子点将Sinomeninate钠装载在透明质酸的混合膜中。关节内注射后，HA@RFM@GP@SIN刺激了M1巨噬细胞向M2巨噬细胞的转化，减缓了纤维母细胞样滑膜细胞的增殖，并减少了软骨和骨骼的损伤，表现出强大的抗炎和疾病修饰活性。IA注射（Lin等人，2024年）基于多糖的纳米载体植物、动物和微生物都含有多糖，这是一类由多个单糖分子通过糖苷键连接而成的大分子结构（Noorbakhsh & Khorasgani, 2022; El Asri et al., 2025; Yin et al., 2019）。根据来源的不同，多糖可以分为植物来源、动物来源或微生物来源（Qi et al., 2022; Liu et al., 2024; Paul et al., 2024）。多糖的许多生物功能包括免疫调节、抗炎、抗氧化和抗肿瘤特性（Wang et al., 2022; Shi & Ma, 2024）。它们复杂的分子结构与这些功能密切相关。近年来越来越多的研究表明，多糖可以通过调节免疫系统、抑制炎症反应和促进组织修复来对包括类风湿性关节炎在内的多种疾病产生治疗效果（Yin et al., 2024; Liu et al., 2024; Liu et al., 2025）。多糖，特别是透明质酸（HA）和壳聚糖（或其化学修饰衍生物），由于其与关节ECM的固有生物化学性质和功能整合，成为IA药物递送的理想材料。HA是一种天然的滑膜糖胺聚糖，可为滑液提供粘度，作为边界润滑剂，并防止软骨降解，因此基于HA的纳米和水凝胶制剂可以作为仿生载体，恢复流变功能，并在激活的滑膜上靶向CD44和其他HA受体，实现持续的药物释放（Wen et al., 2023; Wang et al., 2024）。壳聚糖及其水溶性衍生物（如羧甲基壳聚糖）通过粘附作用、pH/酶响应性和易于化学修饰，与HA互补，可以增强其在滑膜表面的保留，改善软骨渗透性，并在关节炎症部位的酸性/蛋白水解微环境中触发药物释放。临床导向的研究和早期转化报告表明，关节内注射壳聚糖制剂后症状和功能有所改善，表明该平台用于局部治疗是安全可行的（Liu et al., 2024; Fan et al., 2024）。从治疗机制的角度来看，多糖纳米载体利用了三个对RA疾病修饰至关重要的优势：药代动力学定位，显著提高局部药物浓度和停留时间，同时最小化全身暴露和脱靶毒性；微环境调节，HA和特定的多糖基序可以直接调节细胞行为（例如，CD44介导的摄取、透明质酸酶敏感的降解），并已被证明可以偏置巨噬细胞表型或与封装的免疫调节剂协同作用，将M1巨噬细胞转变为M2巨噬细胞；以及多功能整合，多糖纳米平台可以轻松与小分子、生物制剂或成像剂结合，创建治疗诊断构建体和多模式干预（例如，化学-光热、催化抗氧化剂等）（Wen et al., 2023; Ren et al., 2024）。RA相关的特征（如增加的透明质酸酶、基质金属蛋白酶活性、较高的ROS、酸性pH值）被用来设计策略，在炎症发作期间选择性释放其载荷，从而创造出可被酶切割的智能多糖纳米载体、pH敏感的壳聚糖基衍生物和在炎症滑膜中释放活性配体的HA涂层纳米系统。这种刺激响应设计的依据是基于体外机制数据（靶向摄取、控制释放动力学），以及在胶原或佐剂诱导的关节炎模型中的体内疗效，这为它们的应用提供了明确的转化依据（Joshi et al., 2018; Song et al., 2025）。基于多糖的承重关节内药物递送系统（表4），如硫酸软骨素、透明质酸、壳聚糖、海藻酸盐、右旋糖酐硫酸盐和普鲁兰载体，在多个关节炎模型中表现出对软骨的增强靶向性、在关节中持续的药物效力和改善的治疗效果。这些系统还表现出良好的生物相容性和控制释放，以及抗炎和保护软骨的效果。表4. 基于多糖的关节内递送用于靶向治疗。多糖载体途径发现参考文献硫酸软骨素纳米储库与被动纳米颗粒相比，CHS功能化的壳聚糖酸纳米储库（CHS-CA-NRs）表现出更好的软骨靶向性、更深的渗透性和更长的保留时间（长达21天）。对于治疗骨关节炎，这种主动靶向显著改善了局部药物递送、持续的关节内存在和治疗效果。（Ebada et al., 2022）硫酸软骨素和壳聚糖纳米颗粒通过高效的基因封装、增强的软骨细胞摄取和优异的生物相容性，实现了有效的MMP13敲低。为了修复骨关节炎中的软骨，该系统实现了靶向和高效的关节内基因递送。（Moghadam et al., 2022）透明质酸纳米颗粒关节内注射HA涂层的PLA/PLGA纳米颗粒在关节内给药后表现出良好的生物相容性和安全性，没有引起炎症反应或组织损伤。HA涂层增强了软骨相互作用，而不影响蛋白多糖的产生，表明其在关节炎治疗中具有安全且靶向的关节内药物递送潜力。（Zille et al., 2010）透明质酸纳米颗粒关节内注射透明质酸覆盖的聚乳酸纳米颗粒通过CD44受体相互作用实现了软骨细胞的靶向摄取，确保了有效的细胞内化和高生物相容性。与PVA涂层的颗粒相比，HA涂层的纳米颗粒显示出显著更高的摄取和细胞内定位，支持其在关节内可控和靶向软骨的药物递送潜力。（Laroui et al., 2007）壳聚糖微球关节内注射凭借其可控的释放、良好的软骨保留、生物相容性和增强的溶解性，壳聚糖微球有效地递送了难溶的软骨素纳米晶体，使其成为靶向关节内骨关节炎治疗的有希望的系统。（Morici et al., 2024）海藻酸盐和壳聚糖水凝胶通过海藻酸盐微球在关节内实现了局部递送，有效保护了软骨，减轻了病变的严重程度，并减缓了OA的进展，而没有引起炎症。作为骨关节炎治疗的靶向Visco补充方法，该系统显示出潜力。（Oprenyeszk et al., 2013）钠藻酸盐纳米颗粒通过海藻酸盐微球以持续、靶向软骨的方式递送，具有高封装率和控制释放。通过减少氧化应激和炎症、促进软骨基质平衡并表现出生物相容性，该系统作为关节内OA治疗显示出潜力。（Chen et al., 2025）透明质酸纳米颗粒通过HA接枝的PLGA纳米颗粒实现了一种安全且针对软骨的关节内药物递送系统，通过CD44受体结合实现了对软骨细胞的靶向递送，表现出高细胞摄取、无细胞毒性，并在软骨组织中改善了积累。（Zerrillo et al., 2022）TAP2+Cx-HA储库提供了长期的关节内保留和将TAP2靶向递送到炎症关节。通过促进抗炎介质、抑制促炎细胞因子、抑制TLR4/NF-β信号传导以及增强软骨和骨骼再生，它们展示了强大的持续关节内治疗类风湿性关节炎的效果。（Lee et al., 2023）将壳聚糖纳米颗粒整合到水凝胶中通过热敏水凝胶中的TP@HSA NPs实现局部、持续的三萜类释放，实现了关节炎关节的有效抗炎和免疫调节效果。通过促进体温下的溶胶-凝胶转变、改善软骨保护并表现出良好的生物安全性，该系统展示了良好的生物安全性，并作为关节内RA治疗的潜力。（Yao et al., 2024）硫酸软骨素、壳聚糖、透明质酸纳米结构脂质载体（NLCs）通过可注射水凝胶中的涂层NLCs增强了关节保留并延长了来氟米特的释放时间（长达51天）。在类风湿性关节炎治疗中，HA和CHS涂层的NLCs通过主动靶向软骨细胞上的CD44受体实现了有效的关节内递送，减少了炎症，促进了软骨修复，并改善了ECM沉积、软骨厚度和软骨细胞增殖。（Zewail et al., 2021）透明质酸脂质体封装纳米凝胶通过HA-Lipo@G/D实现了长期、靶向的关节内地塞米松递送，增强了炎症巨噬细胞的摄取，减少了促炎细胞因子，保护了软骨细胞，并促进了软骨修复。在类风湿性关节炎中，该系统改善了局部药物保留和治疗效果。（Zhang et al., 2025）Rebamipide通过Reb@SA-PL纳米胶束实现了关节内的靶向和持续递送，减少了炎症，防止了软骨和骨骼损伤，抑制了MMP-13和RANKL，并增强了抗关节炎效果，与游离药物相比。（Ali et al., 2024）右旋糖酐硫酸盐纳米颗粒连接的氢凝胶通过阳离子纳米颗粒与滑膜透明质酸一起制备了水凝胶，减缓了药物扩散并允许持续释放（每周20%）。70%的纳米颗粒在体内持续存在于关节中一周，表明了增强的关节内保留和长期治疗骨关节炎的潜力。（Morgen et al., 2013）海藻酸盐微珠通过海藻酸盐微胶囊化实现了有效的局部递送，用于关节修复，增强了ASCs的关节内保留和软骨保护效果，减少了软骨降解，降低了MMP-13表达，并显著减缓了骨关节炎的进展（Choi et al., 2018）2. 工程化多糖纳米载体：分子设计2.1. 用于药物递送的多糖特性多糖是一类高度灵活的天然聚合物，具有固有的生物相容性和生物降解性，以及一系列可用于递送药物的物理化学和生物特性。它们适合作为载体，因为它们具有四个相互关联的特性：物理化学可调性（分子量、电荷和亲水性）、结构功能性（凝胶化、成膜和自组装）、生物识别或生物活性（受体结合、粘附作用和抗菌效果），以及可进行化学修饰以添加刺激响应特性或靶向配体。这些特性共同使得可以从纳米颗粒和胶束到水凝胶、珠子以及注射、黏膜、口服和局部递送的储库系统等多种形式的制剂成为可能（Benalaya et al., 2024; Hsu et al., 2024）。2.1.1. 生物相容性和生物降解性通常，天然多糖（如壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、右旋糖酐、普鲁兰、硫酸软骨素、纤维素衍生物）在体内耐受性良好，因为它们由类似于内源性生物分子的单糖单元组成，并通过生理酶或水解降解为无毒的寡糖和单糖。生物降解性有利于控制载荷的释放，同时降低长期积累的风险，但生物降解性因聚合物而异，取决于分子量、乙酰化程度（在壳聚糖中）、硫酸化程度（在糖胺聚糖中）和交联密度，这些都可以调节适当的释放动力学和停留时间（Benalaya et al., 2024; Aranaz et al., 2021; Layek & Mandal, 2020）。2.1.2. 电荷、渗透增强剂和粘附作用多糖的表面电荷在其与生物界面的相互作用中起重要作用。像壳聚糖这样的带正电荷的聚合物与带负电荷的黏膜表面的静电粘附是其显著的粘附行为的原因。此外，还会发生短暂的紧密连接开放，可用于细胞间药物传输以及大分子和疫苗的黏膜摄取。另一方面，带负电荷的多糖（海藻酸盐、右旋糖酐硫酸盐、硫酸软骨素）与二价阳离子或阳离子药物结合形成凝胶或纳米颗粒，从而实现长期保留。因此，电荷密度和pH依赖的溶解度是两种可以实际用于控制运输、滞留和释放的因素（Jafernik等人，2023年；Rampino等人，2013年；Rudramurthy等人，2016年）。2.1.3. 凝胶化、网络形成和机械性能许多多糖可以生成物理或化学凝胶，这些凝胶可用作可注射的储存库、支架或缓释基质。海藻酸盐与Ca2?反应非常迅速，形成水凝胶，其孔径和硬度可以通过G或M嵌段组成和交联密度进行调整，从而实现细胞、蛋白质或纳米颗粒的封装和保护。透明质酸（HA）产生粘稠溶液，经过交联（例如，通过碳二亚胺、二乙烯基砜（Del Olmo等人，2021年）或硫醇化学（Kwon等人，2019年））后，可以生成具有可调粘弹性的水凝胶，适用于关节内和组织工程应用。含有壳聚糖或HA的热敏复合水凝胶允许进行微创注射，随后在体内凝胶化。机械和膨胀性能决定了扩散和释放曲线，因此必须适合治疗目的（快速脉冲释放与持续释放）（Lai等人，2024年；Xie等人，2024年；Buckley等人，2022年）。2.1.4. 分子量和修饰程度：对药代动力学和生物活性的影响分子量（MW）是改变循环半衰期、组织渗透性和免疫原性的主要因素。高MW的HA具有不同的受体相互作用和较慢的肾清除率；同样，高MW的壳聚糖具有更高的粘度（Kasaai等人，2000年）和黏膜粘附性，但溶解度降低。化学衍生化（聚乙二醇化、硫酸化、硫醇化、羧甲基化）可以改变溶解度、蛋白酶稳定性和隐蔽性，或引入用于配体结合的反应性基团。壳聚糖的脱乙酰化程度改变其pKa和溶解度，从而直接影响细胞摄取和疫苗应用的佐剂效果。因此，明智地选择MW和修饰程度是调整药代动力学/药效学和安全性的关键（Aranaz等人，2021年；Buckley等人，2022年）。2.1.5. 靶向和受体介导的相互作用某些多糖天生能够通过受体识别选择性靶向细胞。HA与CD44以及其他存在于各种细胞类型（例如软骨细胞、癌细胞）上的HA受体结合，从而促进与HA结合的纳米颗粒的受体介导的内吞作用，进而增强细胞摄取。硫酸化的糖胺聚糖（例如软骨素硫酸盐）可以与ECM成分和细胞表面受体相互作用，从而改善关节内应用中的软骨定位（Vasvani等人，2020年；Rangasami等人，2021年）。这些固有的生物相互作用减少了在某些环境中使用合成配体的必要性，并促进了被动和主动靶向策略的使用（Benalaya等人，2024年；Buckley等人，2022年）。2.1.6. 化学功能化和刺激响应性多糖是亲水性的、富含羧基和氨基的大分子，可以通过共价修饰引入pH响应、氧化还原响应或温度响应行为。例如，通过pH敏感的腙键实现肿瘤选择性药物释放，通过二硫键实现细胞内氧化还原响应，以及通过酶可降解序列在富含酶的微环境中实现位点特异性释放。这些变化允许智能输送系统与病变部位之间的通信，在病变部位优先释放药物，同时保持全身稳定性（Hsu等人，2024年；Jafernik等人，2023年）。2.1.7. 免疫原性和安全性问题实际上，即使是生物相容性的多糖制剂也可能因其纯度、来源、分子结构及制剂形式（即颗粒型与可溶性型）而引发免疫反应。内毒素污染、残留蛋白质或残留的异质硫酸化模式可能导致炎症。值得注意的是，壳聚糖被认为具有疫苗中所需的佐剂特性，但在蛋白质治疗中可能会造成麻烦，除非有效处理。因此，我们需要了解其特性（MW分布、取代程度和杂质分析），并在体外和体内进行安全性测试，这是转化应用的重要步骤（Aranaz等人，2021年；Jafernik等人，2023年）。2.1.8. 多样性和化学修饰的便利性多糖作为纳米载体的基础具有高度适应性，因为它们的大部分功能基团都易于反应（例如羟基、羧基和氨基）。这些基团可以通过已知的化学方法（如碳二亚胺偶联或点击反应）轻松且可变地进行化学修饰，从而实现药物的共价结合、靶向配体、刺激响应性连接物和保护性聚合物的结合。通过这种模块化调节，可以精确控制表面电荷、亲水性和降解速率，从而增强滑膜保留、靶向细胞摄取以及在类风湿性关节炎炎症关节环境中的控制释放。此外，功能化方案还提供了设计对pH或酶变化响应的纳米载体的能力，从而提高治疗效果，同时比大多数合成聚合物具有更好的生物相容性和生物降解性。最近关于类风湿性关节炎的研究强调了多糖纳米载体的多样性，表明它们可以通过化学修饰实现更好的靶向和治疗性能（Kumar等人，2025年；Allawadhi等人，2022年）。2.2. 多糖在关节炎关节中的结构屏障关系多糖纳米载体的设计特性决定了其在关节炎关节中的结构-活性关系（SAR）。分子量、电荷、取代程度、交联和配体模式等因素都影响着载体的生物屏障相互作用。这些障碍包括关节的炎症环境、炎症细胞的优先摄取、软骨渗透性低以及滑膜清除速度快。两亲性透明质酸（HA）与疏水基团（如5β-胆烷酸）的结合物可以自组装成纳米颗粒。这些颗粒以CD44受体为靶点，比游离HA更好地保护软骨，并被软骨细胞吸收。这表明多价HA和疏水组分将HA从被动物质转变为活性药物载体。在混合系统中，如HA-PLGA颗粒、HA包覆的TPGS-g-壳聚糖纳米颗粒以及含有RGD-PLGA-金纳米颗粒的HA水凝胶中，性能得到提升。与缺乏HA的系统相比，这些系统提高了CD44阳性细胞的吸收，增加了关节保留，并减少了炎症。这表明HA的密度和呈现方式显著影响其在关节中的靶向和定位（Laroui等人，2007年；Jhawat等人，2025年；Huang等人，2022年；Li等人，2022年；Mota等人，2019年）。壳聚糖的脱乙酰化和取代程度影响其电荷、溶解度和黏膜粘附性。这些特性决定了其抗炎和屏障形成能力。注射到关节中的壳聚糖水凝胶在骨关节炎（OA）模型中形成湿润的、类似软骨的网络，通过粘附在软骨表面起到屏障作用，减少有害蛋白酶和细胞因子的流动。此外，它们还能降低TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17的水平，从而减轻疼痛并减缓软骨退化。这表明较高的壳聚糖电荷和更强的网络结构增强了粘附和屏障保护作用。然而，过高的正电荷可能会引起刺激。因此，需要仔细调节接枝和脱乙酰化的程度（Fan等人，2024年）。当向壳聚糖中添加疏水基团并与HA结合时，质量进一步得到提升。例如，用透明质酸功能化的TPGS-g-壳聚糖纳米颗粒形成了两亲性和部分阳离子载体。与非HA系统相比，它们表现出更好的药物装载能力、更高的RA滑膜细胞和巨噬细胞吸收率以及更强的抗炎和骨愈合效果。这表明聚合物组成和HA-壳聚糖的组合控制了靶向和疗效（Jhawat等人，2025年）。软骨素硫酸盐（CHS）天然存在于软骨中，对软骨细胞受体和软骨基质具有高亲和力。CHS功能化的脂质纳米储库在骨关节炎大鼠模型中表现更好，能在关节中停留更长时间，并更深入地渗透到软骨中，可持续长达三周。与非功能化或仅依赖静电作用的装置相比，这具有优势。此外，CHS修饰的系统还改善了软骨愈合。与不含CHS的系统相比，它们更有效地减少了降解酶和炎症细胞因子，表明靶向和治疗效果受硫酸化模式和疏水改性的影响（Heo等人，2017年）。总体而言，改变多糖的结构（包括HA修饰、壳聚糖电荷、CHS浓度和右旋糖酐硫酸盐设计）会导致可预测的变化，包括增强免疫细胞吸收、更深的软骨渗透、更好的关节定位和更强的屏障保护。图2总结了关节内药物输送的各种障碍及其解决方案，作为多糖SAR的一部分。下载：下载高分辨率图像（810KB）下载：下载全尺寸图像图2. 多糖在关节中的SAR。2.3. 用于类风湿性关节炎纳米载体设计的关键多糖透明质酸、壳聚糖、海藻酸盐、右旋糖酐及相关多糖是生物相容性、靶向性和刺激响应性的来源，在设计类风湿性关节炎（RA）纳米载体时非常有益。这些聚合物最终具有特定的功能和生物相互作用，可用于增加关节定位、药物保留和炎症滑膜中的免疫调节（Wang等人，2021年）。这些纳米载体可以定制用于关节内靶向、控制释放和类风湿性关节炎（RA）中的免疫调节。它们的物理化学性质（电荷、亲水性、凝胶形成能力）以及受体相互作用性质（例如透明质酸与CD44的结合）允许在适当纳米工程化后，在炎症滑膜中选择性积累，增加关节保留并减少全身暴露（Kumar等人，2025年；Li等人，2022年；Wen等人，2023年）。表5a列出了各种多糖及其在关节内治疗中的性质和局限性，表5b则展示了这些多糖的比较优势和局限性。表5. A. 用于关节内治疗的多糖。多糖性质局限性参考文献透明质酸（HA）天然滑膜成分，粘弹性润滑剂，CD44/RHAMM靶向，以及可以交联或纳米结构化以实现局部DMARD/生物制剂输送和长期关节滞留。透明质酸酶降解；来自生物来源的批次间差异；如果不交联，则会迅速从炎症性RA关节中酶解去除。（Walvekar等人，2024年；Sprott & Fleck，2023年；Zhou等人，2018年）壳聚糖具有黏膜粘附性和阳离子性，与带负电荷的软骨和滑膜静电相互作用，在酸性炎症关节中形成原位凝胶储存库，并释放pH响应性物质。在生理pH下溶解度低，未经衍生化时；高电荷密度可能引起局部刺激。（Liu等人，2024年；Mou等人，2021年）右旋糖酐/右旋糖酐硫酸盐右旋糖酐硫酸盐靶向炎症滑膜中的活性巨噬细胞上的清除受体-A，允许巨噬细胞定向给药。它具有亲水性，可以修饰成自组装纳米颗粒。右旋糖酐硫酸盐的强阴离子电荷可能影响凝血或补体系统；长期关节内使用的安全性和结构均匀性尚不清楚。（Heo等人，2017年；Ahmad等人，2022年）海藻酸盐生成可注射的离子交联水凝胶，促进软骨基质的发展和软骨细胞存活。这些水凝胶可作为具有扩散控制释放的关节内储存库。相比HA或壳聚糖，关于RA的特定数据较少；机械强度较弱，离子交换侵蚀较快。（Kurczewska，2022年）纤维素衍生物增加关节内制剂的粘度和剪切变稀行为；这些可以作为基质/流变改性剂，延长纳米载体在关节中的停留时间。对RA靶点通常不活跃；通常需要与靶向配体或HA/壳聚糖结合以实现特定滑膜定位。（Kurczewska，2022年）普鲁兰或淀粉基水溶性且生物相容，可以通过疏水修饰形成胶束或纳米凝胶以实现调节性关节内释放。关于RA的直接数据有限；除非进一步工程化，否则机械和滞留时间属性通常不如HA/壳聚糖。（Wen等人，2023年）由牛膝属植物衍生的具有内在抗炎和镇痛特性的RA靶向纳米颗粒在炎症关节中积累。来源和结构异质性；临床前RA研究中的发现有限。（Kurczewska，2022年；Guo等人，2023年）表5. B 多糖在RA中的比较优势和局限性。多糖优势劣势参考文献透明质酸•长期关节内药物驻留，相比游离药物。•减少滑膜炎症和关节炎评分。降低强效药物的系统性毒性和对骨骼和软骨的损害。•天然HA的影响不一致且较低。•凝胶寿命受酶解限制。复杂性、成本和安全问题都非常高。（Wang等人，2024年；Lee等人，2023年；Li等人，2022年；Seo等人，2019年；Yi等人，2022年；Baig等人，2024年）壳聚糖：- 能够在体内形成持续释放的储存库。良好的附着性可以防止炎症扩散并增强药物保留。- 减少关节损伤、不适和炎症。- 由于高阳电荷，可能会引起刺激和补体激活。- 由于溶解度低，对单个细胞的靶向性有限。需要进行修饰。（Yi等人，2022年；Baig等人，2024年）混合透明质酸（HA）+ 壳聚糖：- 巨噬细胞和滑膜细胞可以吸收。- 增强持续释放、附着性和药物装载量。提高骨再生和抗炎性能。- 是一个复杂的多聚合物系统，难以放大生产。- 存在监管和特性鉴定问题。长期安全性尚不明确。（Jhawat等人，2025年；Yi等人，2022年）硫酸软骨素：- 可以深入渗透并有效靶向软骨。保留时间延长（21天）。与非硫酸软骨素系统相比，改善了软骨修复和细胞因子水平。- 关于类风湿性关节炎（RA）的证据较少，而关于骨关节炎（OA）的数据较多。- 硫酸软骨素的来源和硫酸化程度可能有所不同。- 可能存在免疫原性问题。（Ebada等人，2022年）右旋糖酐：- 利用SR-A受体靶向巨噬细胞。- 与游离药物相比，增加在关节中的积累和效果。- 降低对系统的毒性。- 关于关节内的研究有限，主要是全身性数据。- 高剂量可能带来免疫原性或抗凝后果。（Yu等人，2022年）普鲁兰：- 提高药物的溶解度和生物利用度。- 减轻对骨骼和软骨的炎症和损伤。- 通过抑制RANKL和MMP-13起作用。- 关于关节内的具体数据有限，主要是临床前模型研究。- 需要修饰以实现靶向。（Ali等人，2024年）2.3.1. 透明质酸（HA）透明质酸（HA）是一种天然存在的糖胺聚糖，由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的重复二糖单元组成。透明质酸存在于滑液和关节软骨中，赋予关节粘弹性和润滑作用。由于其高生物相容性、可生物降解性、非免疫原性以及与CD44和其他HA结合受体的相互作用能力，透明质酸是非常有吸引力的RA纳米载体材料。这允许被动积累和通过受体介导的主动靶向炎症滑膜和巨噬细胞。透明质酸可以用作主要的纳米载体框架，或者作为表面配体来功能化纳米颗粒，从而增加在RA关节中富集的活化巨噬细胞的摄取，从而增强治疗效果同时减少全身暴露。在关节炎模型中，透明质酸结合的纳米载体显示出能够特异性靶向关节、延长药物保留时间并表现出更强的抗炎效果（例如，运输他克莫司的透明质酸纳米凝胶，显示出在炎症关节中的积累增加和细胞因子水平降低）（Kumar等人，2025年；Li等人，2024年）。从化学角度来看，透明质酸具有多种用于结合的位点：羧基可用于酰胺/酯的形成，而羟基则允许醚/酯连接，从而能够接枝疏水基团（例如胆酸、烷基链），形成两亲性透明质酸，这种透明质酸在水性介质中会自发形成纳米颗粒或胶束。这些基于透明质酸的纳米结构不仅在保护软骨方面表现出优越性，而且在关节内给药后与游离透明质酸相比具有更长的停留时间，这归功于它们的空间稳定性和通过CD44介导的与滑膜和软骨表面的锚定（Wen等人，2023年；Walvekar等人，2024年）。透明质酸的分子量和修饰程度对其粘弹性、降解速率和炎症反应至关重要，因为高分子量或轻微修饰的透明质酸通常比低分子量、高度碎片化的链具有更好的关节润滑和抗炎能力。已经开发了透明质酸水凝胶或与透明质酸功能化的聚合物纳米颗粒（例如PLGA、Au、纳米复合材料）等混合概念，用于输送改变疾病进程的抗风湿药（DMARDs）、皮质类固醇和小分子免疫调节剂，从而实现持续释放并减少胶原诱导的关节炎模型中的滑膜增生和骨侵蚀（Li等人，2022年；Wen等人，2023年；Walvekar等人，2024年）。2.3.2. 壳聚糖壳聚糖是一种部分脱乙酰化的阳离子多糖，来源于几丁质。其结构由(1→4)连接的D-葡糖胺和N-乙酰-D-葡糖胺单元组成。在轻微酸性到接近中性的pH范围内，壳聚糖中的伯胺基团使其带正电荷。由于其阳离子性质，可以与阴离子药物和核酸发生静电复合。此外，由于其粘附特性，它还可以牢固地附着在带负电的滑液成分和软骨细胞外基质上。可以通过使用多价阴离子（如三聚磷酸盐）的离子凝胶化方法制备壳聚糖纳米颗粒（Kumar等人，2025年；Wen等人，2023年；Li等人，2021年）。基于壳聚糖的纳米颗粒已被证明在关节内操作中对软骨组织具有很强的结合能力，并能被滑膜巨噬细胞轻易摄取。因此，这允许在关节炎关节中局部和靶向释放抗炎小分子、蛋白质和核酸。决定溶解度、降解速率和机械稳定性的因素主要是脱乙酰程度和分子量。较高的脱乙酰程度会导致更大的表面电荷，从而增加巨噬细胞的摄取；然而，如果调整不当，也可能增加非特异性相互作用和细胞毒性（Kumar等人，2025年；Wen等人，2023年；Li等人，2021年）。为了克服溶解度和稳定性问题，人们创造了用甘油和硫醇化学修饰的壳聚糖衍生物。这些衍生物在生理pH下提高了水溶性，并且还具有氧化还原响应性。例如，二硫化物交联的甘油壳聚糖纳米载体在类风湿性关节炎关节中显示出有效的积累，并在活化的巨噬细胞中触发谷胱甘肽介导的药物释放，从而减少炎症信号、骨侵蚀和软骨破坏（Kumar等人，2025年；Li等人，2021年）。然而，壳聚糖在生理pH下的溶解度有限，且在滑液中的正电荷降低时其转染效率相对较低；这些因素促使人们发明了基于壳聚糖的共聚物和表面修饰系统，以实现关节内RA治疗的稳定性、靶向性和安全性平衡（Kumar等人，2025年；Wen等人，2023年）。2.3.3. 海藻酸盐海藻酸盐是一种带负电的线性共聚物，由β-D-甘露糖酸（M）和α-L-古洛糖酸（G）残基组成。聚合物的块状组成决定了其凝胶化和机械强度。当存在二价阳离子（如Ca2+）时，海藻酸盐链会形成“蛋盒”结构，生成能够封装亲水性药物、蛋白质或细胞并以持续方式在关节内释放的水凝胶和类凝胶纳米颗粒（Kumar等人，2025年；Wen等人，2023年；Abka-Khajouei等人，2022年；Bennett等人，2023年）。当释放是局部的时，海藻酸盐的亲水性、温和的凝胶化条件及其可降解性使其成为保护不稳定生物制剂并在滑膜腔内形成局部储存库的理想材料。基于海藻酸盐的纳米颗粒已被研究用于关节炎模型中抗炎剂的持续释放，其中缓慢的离子交换驱动的解交联和水解降解是实现长期药物可用性和低给药频率的过程（Kumar等人，2025年；Wen等人，2023年）。然而，天然海藻酸盐可能会根据批次的不同而含有杂质（例如内毒素、多酚），以及可变的M/G比例，这些因素会影响免疫原性和机械性能，因此需要严格的纯化和组成控制才能用于临床应用。为了增强细胞相互作用、机械韧性和关节内RA的靶向性，人们对海藻酸盐进行了化学修饰（例如，接枝细胞粘附配体、引入疏水段或与透明质酸或壳聚糖形成复合系统）（Kumar等人，2025年；Lee & Mooney，2012年）。2.3.4. 右旋糖酐右旋糖酐主要是α(1–6)连接的D-葡聚糖，带有一些α(1–3)分支。由于其良好的生物相容性、水溶性和已知的安全性，它常被用作亲水性和中性电荷的载体进行药物输送。丰富的羟基使得功能化（例如琥珀酰化、酯化、接枝疏水基团）非常容易，从而获得能够自组装成纳米颗粒的两亲性右旋糖酐衍生物，可用于封装疏水性DMARDs或皮质类固醇（Kumar等人，2025年；Chen等人，2020年；Elalmis等人，2022年）。右旋糖酐及其氧化或羧甲基化衍生物已被考虑用于长期循环系统、氧化还原敏感的连接剂以及与RA靶向配体的结合。然而，与HA或壳聚糖系统相比，基于右旋糖酐的关节内RA靶向平台仍然不够成熟。此外，还研究了使用各种多糖（如纤维素衍生物、肝素、普鲁兰和瓜尔胶或黄原胶）作为RA纳米载体的成分，从而为它们作为抗凝剂或抗氧化剂、隐身载体或在炎症关节中的酶响应性降解剂提供了可能性（Kumar等人，2025年）。硫酸右旋糖酐是类风湿性关节炎中甲氨蝶呤的理想靶向和输送材料。由于其两亲性修饰，它可以自组装成稳定的纳米颗粒，具有高药物装载效率。活化的巨噬细胞通过A类清除受体介导的内吞作用选择性地摄取硫酸右旋糖酐纳米颗粒。全身注射后，它们优先聚集在炎症关节中。这种靶向积累大大提高了甲氨蝶呤的治疗效果（Heo等人，2017年）。通过乙酰化右旋糖酐，右旋糖酐成为一种pH敏感的纳米载体，可以改变关节内的局部炎症，因此用于关节炎治疗。它允许高剂量的甲氨蝶呤装载，并以可控的方式在炎症关节中释放药物。右旋糖酐纳米颗粒减少了药物的副作用，定位了RA病变，调节了炎症信号，并保护了软骨和骨骼，同时将全身副作用降到最低（Wang等人，2022年）。通过选择性识别活化的巨噬细胞，硫酸右旋糖酐作为类风湿性关节炎治疗的靶向和输送载体。与地塞米松结合时，基于右旋糖酐的胶束特异性结合到炎症巨噬细胞上高度表达的清除受体上。这种靶向作用使得纳米载体在全身给药后在炎症关节中的积累增加。此外，基于右旋糖酐的胶束显著提高了抗炎效果；同时，它们还有潜力减少长期使用地塞米松可能产生的全身副作用（Han等人，2023年）。右旋糖酐作为关节内纳米载体的关键难点在于研究人员需要找到保持颗粒稳定性和控制药物在快速变化的滑液环境中的释放的方法。此外，颗粒不应过快地从关节空间中清除；因此，它们必须避开清除机制。同时，它们应能够选择性靶向活化的巨噬细胞而不被其他细胞摄取。此外，大规模生产过程中的合成问题、一致性和改性右旋糖酐的长期安全性仍然是将其应用于临床的主要障碍。2.3.5. 纤维素衍生物纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素（CMC）和羟乙基纤维素是水溶性的、部分取代的多糖，比天然纤维素具有更好的溶解性和成膜性能，但仍具有很高的生物相容性和可酶降解性。丰富的羟基和新引入的羧甲基基团为进一步的功能化提供了位点，从而可以共价连接疏水块、靶向配体或交联剂，以创建两亲性纳米颗粒、原位凝胶储存库或类似Visco的基质，这些可以注射到关节内（Nasra等人，2022年；Kumar等人，2025年）。在RA纳米医学中，纤维素衍生物的应用非常突出。它们主要用作聚合物纳米颗粒和微粒系统中的稳定剂或基质形成剂。在这里，它们不仅控制流变学特性，还防止聚集并延长在黏膜或滑膜表面的停留时间。迄今为止，关于基于纤维素的直接关节内RA纳米载体的研究较少，与HA或壳聚糖系统相比。然而，纤维素衍生物在注射型储存库制剂和其他关节及软组织中的药物释放方面的成熟应用表明，它们可以作为开发RA工程多糖纳米载体的第二种结构多糖（Nasra等人，2022年；Janmohammadi等人，2023年）。2.3.6.肝素是一种高度硫酸化的糖胺聚糖，带有强烈的负电荷。其结构由尿酸和葡萄糖胺单元交替组成。肝素的一个显著特点是它能与大量蛋白质紧密结合，这些蛋白质包括生长因子、趋化因子和粘附分子等。除了众所周知的抗凝作用外，肝素还具有抗炎特性，并且能够抑制血管新生。肝素还可以改变纳米载体的表面性质，甚至可以作为纳米载体的核心成分。这种生物活性是肝素被纳入治疗体系的优势之一，因为它能增强与发炎内皮细胞和免疫细胞的相互作用（Kumar等人，2025；Liu等人，2025）。在类风湿性关节炎（RA）的治疗研究中，Yingying等人将肝素用作脂质纳米粒子的包覆层，这些纳米粒子携带编码热休克蛋白10的mRNA。纳米粒子表面形成了肝素-精蛋白复合物，提高了胶体稳定性，并赋予了负电荷，可能还具有额外的抗炎效果。这种肝素修饰的mRNA脂质纳米粒子可以通过局部或全身给药方式使用，在临床前模型中延缓了疾病的发展并减少了骨侵蚀。数据表明，肝素不仅作为一种结构多糖，还作为一种生物活性涂层具有重要意义（Liu等人，2025）。从设计角度来看，肝素是一种高电荷分子，具有很强的蛋白质结合能力。因此需要严格调控其剂量、分子量和结合方式，以防止过度抗凝和意外结合。肝素还可作为靶向药物递送载体，甚至可以用于多层多糖结构中的某一层（Zare等人，2024；Sultana & Kamihira，2024）。普鲁兰是一种中性的水溶性多糖，主要由麦芽三糖单元通过(1–6)糖苷键连接而成，这种结构赋予了普鲁兰柔韧性和非离子性。普鲁兰具有优异的成膜性能和强大的氧气屏障特性，同时含有大量羟基，这些羟基便于对其进行化学修饰（例如与胆固醇或乙醛基普鲁兰的结合），从而生成两亲性衍生物并自组装成纳米粒子，可用于装载疏水性抗炎药物或慢作用抗风湿药（Prajapati等人，2013）。普鲁兰作为生物相容性多糖载体，被用于制备sinapic酸普鲁兰纳米胶束，这种胶束具有细胞相容性和酶响应性，适合关节内给药。与游离药物相比，普鲁兰纳米胶束显著增强了雷巴米匹德的抗关节炎效果，可抑制RANKL和Nf-κB的表达，降低MMP-13和II型胶原的降解，减轻骨侵蚀、软骨损伤、关节水肿和滑膜炎症（Ali等人，2024）。温度敏感的纳米复合物利用普鲁兰作为稳定剂，提高了依那西普的药代动力学、生物活性和治疗效果（Jung等人，2013）。瓜尔胶是一种高分子量的非离子性半乳甘露聚糖，来自Cyamopsis tetragonoloba种子，具有线性β-1,4-甘露糖主链和1,6-半乳糖侧链，使其具有高水合性、高粘度和凝胶形成能力。由于其氢键作用和膨胀特性，瓜尔胶被用作需要缓慢释放的药物载体（Prabaharan，2011）。尽管关于瓜尔胶纳米载体在关节内治疗类风湿性关节炎的应用记录有限，但临床前研究表明，瓜尔胶纳米粒子能够增强细胞内化并发挥抗炎作用。在胶原II诱导的关节炎模型中，甘露糖包覆的瓜尔胶纳米粒子（80纳米）对滑膜巨噬细胞上的甘露糖受体具有更高的结合能力，从而调节巨噬细胞介导的炎症反应，减轻关节组织的炎症损伤（Ghosh等人，2022）。瓜尔胶的物理化学性质（如生物相容性、高水溶性、可用于纳米制剂修饰）使其适用于控制释放系统，保护药物免受早期清除，确保长时间的治疗效果（George等人，2019）。黄原胶是一种高分子量的细菌多糖，由Xanthomonas campestris发酵产生，具有β-1,4-葡萄糖主链和三糖侧链，赋予其高粘度、假塑性流动性和优异的稳定性，非常适合药物递送（Badwaik等人，2013）。虽然关于黄原胶在类风湿性关节炎关节内给药的研究较少，但相关研究表明其在关节炎治疗中的潜力。例如，含有抗炎成分bergenin的黄原胶纳米粒子能有效减少CFA诱导的关节炎模型中的滑膜炎症和氧化应激（Rao等人，2018）。带负电荷的黄原胶可通过静电作用与正电荷药物或金属离子结合，形成稳定的纳米粒子涂层或基质，延长在关节内的滞留时间，并可能在滑液中发挥生物粘附作用（Sari等人，2025）。黄原胶因其生物相容性、流变性能和稳定纳米制剂的能力，在类风湿性关节炎纳米载体和凝胶递送系统中具有广泛应用前景，但还需更多研究来验证其临床效果（Badwaik等人，2013）。阿拉伯胶是一种天然异聚多糖，来自Acacia senegal和Acacia seyal，具有高水溶性、生物相容性和可降解性，含有大量阿拉伯半乳聚糖成分，能形成氢键和静电相互作用，适用于纳米工程药物递送系统。这些特性有助于提高胶体稳定性、控制释放和靶向递送（Fazal等人，2023；Zahid等人，2025）。尽管关于阿拉伯胶在类风湿性关节炎关节内给药的研究不多，但实验表明它可以稳定纳米载体，有效降低关节炎症状（Rao等人，2018）。阿拉伯胶的羟基有助于形成氢键，固定金纳米粒子，提高其稳定性和生物利用度，从而增强关节内的抗关节炎效果（Zong等人，2025）。类风湿性关节炎关节内给药系统的成功很大程度上依赖于设计良好的纳米载体，它能够延长药物在关节内的滞留时间，促进靶细胞吸收并实现控制释放。最新研究表明，通过调整多糖纳米载体的大小、形状、表面电荷、配体功能化和环境响应性，可以有效突破生物屏障，提升治疗效果（Zhang等人，2025）。例如，直径约100–300纳米的纳米载体能有效穿透炎症组织，长时间滞留在关节内（Zhang等人，2025）。较小（约150纳米）且表面覆盖透明质酸的纳米粒子在辅助剂诱导的关节炎模型中表现出优异的靶向性和积累能力（Yu等人，2019）。表面电荷决定了与滑液糖胺聚糖、软骨细胞外基质和细胞膜的相互作用，带正电荷的载体可通过静电作用与负电荷成分结合，延长药物在关节内的滞留时间（Zhang等人，2025）。过高或过低的表面电荷可能导致非特异性蛋白质吸附和快速清除，通过调整电荷至微正或接近中性值可优化生物相互作用和稳定性（Kumar等人，2025）。球形载体因其生产简便和可重复性仍是最常用的选择，但新研究表明非球形颗粒（如棒状或椭球形）可能改变流动动态和细胞相互作用（Sari等人，2025）。目前只有少数研究探讨了将RA与这类颗粒共同递送的效果。理解各向异性几何结构如何决定生物分布仍然是纳米载体优化中的一个新挑战（Pan等人，2022年）。2.4.2 表面功能化以增强靶向性和隐身性能 2.4.2.1 通过配体偶联实现主动靶向 主动靶向通过利用在炎症关节中过度表达的受体来实现纳米载体的特异性。透明质酸（HA）是用于CD44受体的典型配体，因为CD44在类风湿性关节炎（RA）中的滑膜巨噬细胞和成纤维细胞（如滑膜细胞）中高度上调。HA包覆的纳米载体可以促进受体介导的炎症组织摄取，增加治疗效果并降低全身毒性。在一个典型的例子中，装载有泼尼松龙的HA包覆固体脂质纳米颗粒不仅在关节组织中更有效地积累，而且在胶原诱导的关节炎（CIA）模型中表现出比非靶向对照组更好的抗炎效果（Zhou等人，2018年）。大鼠关节炎模型显示，使用HA或硫酸软骨素包覆的纳米结构脂质载体并嵌入可注射的水凝胶系统后，关节得到了恢复。HA或硫酸软骨素涂层能够将纳米载体递送到富含CD44的组织中，从而显著降低促炎细胞因子和软骨损伤（Zewail等人，2021年）。除了HA之外，肽配体（例如，靶向整合素的RGD序列）、抗体片段或小分子如叶酸也可以与多糖骨架连接，以特异性地定位需要治疗的细胞，例如巨噬细胞或滑膜细胞。这些配体方法在疾病动物模型中显示出更高的摄取率和更好的治疗效果（Kumar等人，2025年）。2.4.2.2 隐身涂层以逃避免疫系统 隐身涂层常用于纳米载体，以避免调理作用，延长循环时间并减少免疫系统的识别。聚乙烯二醇（PEG）和亲水性多糖层是一些常用的材料。研究表明，壳聚糖或海藻酸盐支架的PEG化可以抑制蛋白质冠层的形成，从而减少早期清除，从而延长在关节中的可用时间，这在系统性或重复给药方案中尤为重要。此外，这些隐身系统还可以防止炎症反应的发生，这对于关节内应用非常重要，因为免疫激活会导致局部炎症加剧（Kumar等人，2025年；Zewail等人，2021年）。壳聚糖的PEG化对其水溶性、生物相容性和循环时间有显著影响。优化后的PEG化壳聚糖纳米颗粒（约261纳米，低PDI）在生理条件下保持稳定性，其细胞毒性显著降低。较低的细胞摄取率（大约低4倍）表明这些纳米颗粒对细胞来说是“不可见的”；因此，PEG化壳聚糖可以被视为一种具有延长循环时间的潜在药物递送载体（Deng等人，2021年）。2.4.3 刺激响应设计 在RA纳米治疗领域最具变革性的发展之一是引入了刺激响应系统，能够在炎症关节的病理微环境中按需释放药物。2.4.3.1 pH响应纳米载体 在炎症性关节炎关节中，组织呈轻微酸性，pH值约为6.5。此外，吞噬细胞（如溶酶体）的细胞内区室的pH值更低，约为5-6。配备pH敏感连接剂或酸不稳定核心的多糖纳米载体能够利用这些梯度在病理部位释放药物。装载有地塞米松的HA包覆的酸敏感纳米颗粒在酸性pH下快速释放药物，因此在AIA大鼠模型中观察到明显的抗炎作用和软骨破坏减少（Yu等人，2019年）。2.4.3.2 酶响应 与炎症相关的蛋白酶，如基质金属蛋白酶（MMPs），在RA滑膜中过度表达，因此可以作为激活药物释放的来源。含有HA的功能化脂质纳米颗粒的双重屏障纳米水凝胶可以在MMP敏感基质中触发地塞米松的释放，从而在临床前模型中显著减少滑膜炎症和关节损伤（Singh等人，2025年）。2.4.3.3 多重响应和氧化还原响应 其他设计依赖于pH值、氧化还原梯度和酶信号的组合来实现更高的特异性。例如，为他克莫司递送而制造的HA包覆的氧化还原响应纳米凝胶会在RA关节中谷胱甘肽水平升高的巨噬细胞中释放其负载物，从而促进药物定位并减轻全身毒性。除了帮助局部释放外，这些刺激响应方法还减少了脱靶效应的发生和给药间隔的需求，这对于慢性疾病如RA来说是一个巨大的优势（Li等人，2024年）。设计用于RA治疗的多糖纳米载体是一个复杂的挑战，需要一个协调的策略。这种策略将纳米载体的物理化学性质与炎症关节的生物学特性结合起来。最佳的大小和电荷有助于纳米载体在关节中的保留及其与细胞的相互作用；表面配体实现病理细胞的主动靶向；而刺激响应元件则允许可控的、部位特异性的药物释放。单独来看，这些设计特性为RA的局部治疗提供了新的可能性，而整体而言，它们为开发具有更高疗效、安全性和转化潜力的下一代关节内治疗药物奠定了坚实的基础。2.5 多糖纳米载体的制造方法 用于制造基于多糖的纳米载体的技术必须产生具有明确大小、稳定性、高载药量以及可控且与关节给药兼容的药物释放特性的颗粒，以便在关节内RA治疗中有效。直接到达关节空间的纳米载体需要抵抗滑液中的快速清除，增加保留时间，并提供持续的药物释放，所有这些因素都取决于所选的制造方法（O'Mary等人，2016年；Kumar等人，2025年）。2.5.1 自组装技术 自组装是指两亲聚合物通过非共价相互作用（例如疏水性力、静电作用、氢键）自发组织成纳米级结构的过程。通过在多糖链（如HA、壳聚糖衍生物）中引入疏水域，可以在不使用苛刻溶剂或高能量输入的情况下形成能够封装治疗剂的纳米胶束或纳米凝胶（O'Mary等人，2016年）。自组装的纳米颗粒在RA局部给药后有助于抗炎剂在滑膜关节中的更长时间保留。例如，自组装的纳米胶束在体外显示了滑膜成纤维细胞和巨噬细胞的增强内化作用，而在体内实验中由于尺寸增大和与滑膜的相互作用（例如基于HA的系统与CD44的结合），与游离药物相比，其在关节内的停留时间延长。因此，观察到的更长时间保留导致炎症信号传导的延长抑制和关节炎模型中关节肿胀的减少（Karmarkar等人，2025年）。自组装系统还允许高载药量的疏水性药物（例如甲氨蝶呤、环孢素），并且可以设计具有增加与炎症滑膜相互作用的靶向基序。这些特性基本上克服了传统RA药物的缺点，后者在关节内注射后很快会被冲走（O'Mary等人，2016年）。2.5.2 乳化-溶剂蒸发 乳化-溶剂蒸发方法已广泛应用于聚合物纳米颗粒的制造。该方法也被修改用于需要疏水改性的基于多糖的载体或复合结构。基本上，装载药物的聚合物溶解在挥发性有机溶剂中，用表面活性剂在水相中乳化，然后通过去除溶剂固化，从而获得大小和形态可控的纳米颗粒（O'Mary等人，2016年）。乳化方法已被用于制造用于长期释放和增强RA局部关节靶向的载药脂质纳米颗粒和混合系统。通过超声乳化产生的脂质纳米颗粒在关节炎关节中显示出比游离药物更强的抗炎效果，这可能是由于封装剂的保留时间和缓慢释放（例如阿司匹林酸）的延长（Karmarkar等人，2025年）。许多关于乳化的研究主要考虑合成聚合物（例如PLGA），但这种方法也适用于改性多糖，如疏水改性的HA或壳聚糖衍生物，它们可以形成在关节中具有改善药代动力学的稳定载体。乳化过程的一个显著特点是它能够非常精确地控制颗粒大小和包封效率，这些参数在减少关节内注射后的快速淋巴清除中起着决定性作用（O'Mary等人，2016年）。2.5.3 离子凝胶化 离子凝胶化是一种非常适合多糖的方法。这是因为它利用两种带相反电荷的实体之间的静电交联在温和的水性条件下获得纳米颗粒。例如，阳离子壳聚糖可以与多价阴离子（如三聚磷酸盐（TPP）进行离子交联以获得壳聚糖纳米凝胶，而海藻酸盐可以与钙离子交联。这种方法常用于RA的研究，因为它允许使用在苛刻处理条件下不稳定的生物制剂和抗炎剂。通过离子凝胶化获得的颗粒具有高封装效率和延长的释放曲线，非常适合直接注入关节（Kumar等人，2025年；Sacco等人，2021年）。通过离子凝胶化制备的多糖纳米颗粒在关节炎模型中显示出在滑液中的延长保留时间和降低的全身暴露。因此，与游离药物相比，关节炎症的缓解显著改善。此外，这些载体提供了pH响应的释放曲线，在炎症性RA关节的微酸性环境中具有优势，从而进一步提高治疗效果（Wen等人，2023年）。2.5.4 微流控和其他先进方法 微流控技术通过控制微观尺度上的流体操作，以极高的精度制造纳米颗粒，并产生尺寸可调的高均匀性颗粒。微流控平台已被用于制造具有均匀尺寸分布的多糖纳米颗粒，这是实现可重复的关节内生物分布和可预测的治疗行为的前提（O'Mary等人，2016年；Shepherd等人，2021年）。微流控制造提高了可扩展性和可重复性，这对于将纳米药物从实验室转化为临床应用至关重要。该技术还允许集成多种功能（例如核壳结构、组合药物装载），这对于RA的联合递送策略非常有用（例如，抗炎药物与疾病修饰剂的组合）（O'Mary等人，2016年；Tomeh & Zhao，2020年）。除了微流控之外，喷雾干燥和复杂共凝聚技术也作为生产具有定制释放动力学的多糖纳米载体的替代方法而受到关注，用于局部关节治疗。这些先进技术能够设计出能够抵抗关节机械运动并保持治疗水平药物暴露的多功能载体（O'Mary等人，2016年；Tressa等人，2025年）。2.6 药物封装和装载策略 多糖纳米载体在关节内途径治疗RA的效率主要取决于加载到纳米载体中的药物量及其封装方式。RA的特性，包括其快速的滑液清除率和严重的炎症微环境，给有效治疗带来了重大障碍。天然多糖如透明质酸、壳聚糖、海藻酸盐和右旋糖酐提供了使用多种封装方法的能力，这些方法具有高载药量、可控的释放曲线和靶向能力，这是建立长期RA局部治疗的关键特征（Kumar等人，2025年）。2.6.1 小分子药物的封装 甲氨蝶呤、地塞米松和塞来昔布是传统上用于治疗RA的药物示例。这些药物也被称为小分子抗炎药或疾病修饰剂。然而，这些药物在关节内给药后效果迅速减弱，因为它们会迅速从注射部位扩散，导致治疗效果降低和意外副作用的概率增加。通过将这些小分子包裹在纳米载体系统中，可以改进药物定位和可控释放特性。生物聚合物透明质酸（HA）不仅是滑液的主要结构成分，还参与了CD44膜受体的相互作用。这种受体在类风湿性关节炎（RA）患者关节病变处的活化滑膜细胞和巨噬细胞表面高度表达。通过这种受体介导的靶向作用，含有透明质酸的纳米颗粒能够被细胞摄取，这些纳米颗粒还包裹着小分子药物，从而实现了纳米载体在炎症组织中的最佳和最长保留时间，其特异性远高于单纯使用小分子药物疗法所能达到的效果（Priya等人，2024年）。利用多糖作为纳米载体可以根据疾病相关信号来控制药物的释放。例如，一种对环境和酶活性都有响应的透明质酸衍生物系统能够在RA关节的酸性/富含酶的环境中优先释放药物分子，从而将药物分子输送到最需要它们的炎症部位。基于壳聚糖的纳米颗粒中的小分子药物载荷可以通过静电作用得以保留，因此其在目标位置的停留时间和持续释放效果得到增强。虽然研究人员通常关注经皮等给药方式，但许多关于改进释放特性和保留方法的概念同样适用于使用壳聚糖基质封装DMARDs（如甲氨蝶呤或类固醇药物）的关节内注射（IA）方法（Wen等人，2023年；Xie等人，2020年）。2.6.2 生物制剂的递送用于治疗RA的生物制剂（抗TNFα、IL-1β、抗IL-1β）是有效的治疗选择，但在递送过程中必须保持完整，以便充分利用关节内注射的优势。多糖纳米载体（壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐）可以保护生物制剂在递送过程中不被分解，并能够控制其释放时机。亲水性和聚合物基质不仅提供了一定程度的保护，防止生物制剂变性，还能抵御滑膜蛋白酶的影响，从而延长生物制剂在关节区域的半衰期（Kumar等人，2025年；Patel等人，2023年；Jain等人，2025年）。基于透明质酸的纳米凝胶和颗粒通过CD44介导的滑膜成纤维细胞和巨噬细胞的摄取作用，有助于增加生物制剂在RA滑膜中的积累。这些载体不仅有助于保持生物制剂的稳定性，还能增强其在炎症部位的细胞内化，从而提高治疗效果。因此，提供温和封装环境的壳聚糖和海藻酸盐系统能够保护蛋白质的三级结构，确保其最佳活性。此外，保护性聚合物薄膜和亲水性多糖的联合递送系统也有助于消除蛋白质药物释放时常见的初始快速释放现象（Kumar等人，2025年；Wang等人，2024年）。2.6.3 核酸递送使用siRNA/miRNA沉默基因为直接关闭引起炎症的蛋白质（如TNF-α）开辟了新途径，这种RNA干扰（RNAi）方法改变了我们在局部治疗RA的方式。不幸的是，裸露的核酸分子非常敏感，单独使用时难以穿过细胞膜。裸露的核酸需要借助转染载体或病毒来帮助其进入细胞。像壳聚糖这样的阳离子多糖可以通过静电吸引力与负电荷核酸结合，形成复合物，保护siRNA分子免受酶降解。这些复合物在滑液中形成稳定的单元，提高目标细胞群体（巨噬细胞/滑膜细胞）中的转染效率（Bai & Su，2025年）。通过聚合物纳米颗粒实验性管理TNF-α siRNA后，在小鼠关节炎模型中实现了序列特异性的炎症抑制。例如，装载TNF-α siRNA的脂质-聚合物混合纳米颗粒在关节内注射后显著减少了关节炎模型中的关节炎症，表明纳米载体介导的基因沉默作为RA治疗的可行性（Jansen等人，2019年）。结合TNF-α siRNA的壳聚糖纳米颗粒（还包括经过修饰的siRNA以减少先天免疫系统的激活）在动物模型中实现了更好的治疗效果，证明多糖载体不仅稳定了siRNA，还增强了其在炎症微环境中的生物效应（Zhang等人，2023年）。除了简单的复合物外，添加靶向配体还可以提高免疫细胞对基因物质的摄取效率（例如叶酸、透明质酸），从而提高递送的特异性并降低毒性。研究人员正在积极探索提高针对关节的基因疗法效果的方法（Bai & Su，2025年）。3. 类风湿性关节炎的靶向关节内递送RA需要使用纳米载体的治疗手段，以克服由于滑膜快速清除、密集的组织结构以及关节区域的高炎症水平所带来的多重生物学屏障，从而利用这些方法将纳米级系统选择性地递送到RA关节。可以通过改变聚合物纳米载体的大小、电荷和形状来优化其在目标组织中的保留时间；还可以通过设计能够靶向关节炎关节中特定受体/细胞的分子来增强其渗透能力（Wen等人，2023年；Zhou等人，2018年；Brown等人，2019年；Amirsaadat等人，2023年）。3.1 药物递送到关节炎关节的挑战3.1.1 从滑液中快速清除关节内注射旨在在病变关节内达到高药物浓度，以最大化治疗效果同时最小化全身副作用。关节内注射的最大缺点是注射药物会迅速从关节空间清除，这是由于滑膜膜的血管供应增加和淋巴引流效率高的缘故。即使药物直接注入滑液，也会通过滑膜毛细血管网络或淋巴系统迅速被带走。因此，当以这种方式进行关节内注射时，药物在关节内的停留时间非常短。由于药物与关节接触的时间有限，其药理效应也相对短暂。为了维持关节内的药物水平，需要频繁给药。对于半衰期较短的抗炎剂和皮质类固醇，滑膜中的半衰期通常只有几小时到几天（Saeedi等人，2020年）。关节内注射会迅速清除小分子药物。小于10 kDa的小分子通过有孔的滑膜毛细血管床扩散并进入淋巴系统，导致在关节中的停留时间极短，需要更频繁的给药才能达到适当剂量。小于10 kDa的分子通过血液毛细血管清除，而大于10 kDa的大分子颗粒则通过淋巴系统清除。此外，类风湿性关节炎导致的炎症反应会加速这一过程（Wen等人，2023年；Brown等人，2019年；Amirsaadat等人，2023年；Gerwin等人，2006年）。通过增大纳米载体的有效分子尺寸并减少扩散损失，特别是生物聚合物纳米载体技术，可以延长其在组织中的停留时间。通过优化纳米颗粒的大小和表面特性，它们可以在特定关节空间内停留更长时间，从而实现持续的治疗效果（Brown等人，2019年）。淋巴引流是纳米颗粒和纳米凝胶从体内排出的另一途径，但这一过程的效率很大程度上取决于这些物质的尺寸和电荷及其与滑液基质的相互作用。疾病导致的滑液成分变化（细胞增多、纤维蛋白增加和蛋白多糖改变）可能影响纳米颗粒的清除，因为这些变化会影响颗粒的聚集和沉降方式，从而缩短或延长其在关节内的停留时间（Brown等人，2019年；Amirsaadat等人，2023年；Jones等人，2019年）。3.1.2 渗透障碍纳米载体在注入关节后必须穿过许多生理屏障才能到达目标细胞（如软骨细胞、巨噬细胞、滑膜细胞）：3.1.2.1 滑膜滑膜具有分层细胞层覆盖在结缔组织层之上，因此对较大分子的渗透构成障碍。滑膜内的细胞外基质和紧密连接结构也限制了较大分子的被动扩散。此外，RA患者的滑膜膜因成纤维细胞样滑膜细胞的增多、免疫细胞的浸润、液体积聚（肿胀）和纤维蛋白沉积而变得更加增厚。这些变化导致间隙孔径减小，阻碍治疗剂从关节腔向身体其他部位的传导和扩散（Saeedi等人，2020年）。3.1.2.2 软骨基质关节软骨没有为其提供营养的血管。软骨本身密度较高且带有负电荷（由于糖胺聚糖的存在）。这种负电荷阻碍了药物通过软骨基质的传递。为了使药物深入软骨进行治疗，必须能够穿透其致密的结缔组织。软骨的高电荷性质及其密集的II型胶原网络也阻碍了大多数传统制剂深入软骨。在软骨-滑膜界面形成的纤维化和绒毛组织进一步加剧了这一过程，导致药物在关节内的分布不均（Wen等人，2023年；Brown等人，2019年；von Mentzer等人，2022年；Sophia Fox等人，2009年）。为了实现有效的RA纳米载体设计，它们必须能够穿过滑膜层，与细胞外基质（ECM）蛋白可控地相互作用，并在软骨表面或附近停留而不进一步损伤基质。药物从滑液中的快速清除加上其在关节组织中的有限渗透性，需要专门设计的药物递送系统来克服这些障碍（Wen等人，2023年；Brown等人，2019年；Amirsaadat等人，2023年；Li等人，2019年）。3.2 被动靶向策略3.2.1 在炎症滑膜中的增强渗透性和保留（EPR）效应RA影响的关节表现出血管和周围组织渗透性的改变，这种改变类似于癌症肿瘤中的EPR效应。RA的病理过程（血管生成和新生血管）导致血管通透性增加（Jain等人，2013年；Chuang等人，2018年）。炎症过程中的血管生成和新血管形成会损害淋巴引流，从而产生EPR效应，使小颗粒载体（即纳米载体）在关节炎关节内的渗透和定位能力显著增强。纳米医学（也称为纳米粒子科学）领域的多项研究表明，这些颗粒在注入血液后，在关节炎关节中的积累量是健康组织的两到三倍。这些结果归因于炎症相关的EPR现象以及经过特殊设计的载体系统的延长循环时间（Zhou等人，2018年；Brown等人，2019年；Abd Nikfarjam和Hajiaghayi，2025年）。使用多糖纳米载体，特别是由透明质酸、壳聚糖和右旋糖酐制成的载体，可以通过调整其流体动力学特性（如大小、电荷和与生物表面的相容性，即亲水性）来优化利用ELVIS或EPR现象，使药物通过渗漏的血管系统外渗，然后被炎症细胞捕获或隔离。结合其良好的生物相容性以及较低的蛋白质吸附程度，这些载体可以优先在关节中积累，并减少对其他健康组织/器官的分布（Zhou等人，2018年；Abd Nikfarjam和Hajiaghayi，2025年；Gorantla等人，2021年）。这种增加的血管通透性使得适当大小的纳米载体颗粒更容易从滑膜微血管沉积到类风湿性关节炎（RA）关节中，而在健康关节中这种情况则较少发生。炎症细胞的逐渐浸润也支持了这一过程。此外，受炎症影响的滑膜组织缺乏淋巴引流，进一步增强了纳米载体在RA关节局部微环境中的滞留（Jain等人，2013年；Chuang等人，2018年）。3.2.2. 尺寸依赖性滞留纳米载体的大小对其注射后在关节中的被动滞留有显著影响。大约10-50纳米（小型）的纳米载体通常会更快地从关节中扩散出去，但仍有可能进入淋巴系统。100-250纳米（中型）的纳米载体被认为在减少早期清除和改善向关节炎症组织的扩散之间提供了理想的平衡。大于500纳米（大型）的纳米载体由于物理上被滞留在关节中而具有较高的被动滞留能力；然而，大型纳米载体颗粒不太可能深入炎症组织（Chuang等人，2018年）。纳米颗粒在关节中的滞留受其大小的影响，小于10 kDa的小分子会迅速从关节中清除，而直径在50-500纳米之间的颗粒如果与关节中的成分（如透明质酸）相互作用，则会滞留更长时间（例如，阳离子PLGA > Morgen等人，2013年；Kim等人，2015年）。另一方面，过大的颗粒或聚集体可能会遇到以下问题：由于注射大聚集体所需的剪切力导致注射困难；由于体积较大而分布不均；被滑膜巨噬细胞大量摄取，导致被隔离并可能引发炎症反应，而不是提供所需的均匀治疗效果。这表明多糖纳米载体存在一个最佳的设计范围，其尺寸和相互作用行为（如多糖与滑膜透明质酸的可逆溶解性）需要进行调整，以平衡滞留性和足够的流动性，从而有效覆盖滑膜和软骨表面（Morgen等人，2013年；Kim等人，2015年）。3.3. 主动靶向策略主动靶向涉及在纳米载体表面故意添加配体，以与关节炎关节中大量存在的细胞表面受体或分子标记物进行靶向相互作用。3.3.1. 受体介导的靶向特别是许多细胞类型在类风湿性关节炎（RA）的发病机制中起重要作用（例如，活化的巨噬细胞、类成纤维细胞样的滑膜细胞），所有这些细胞类型的表面受体都可以用于促进治疗药物的靶向递送。3.3.1.1. CD44细胞表面糖蛋白CD44在活化的巨噬细胞和滑膜成纤维细胞中高度表达，主要由一种称为透明质酸（HA）的多糖组成，它附着在纳米颗粒表面，使它们能够通过受体进入人体炎症关节。研究表明，涂有HA的纳米颗粒优先结合到RA关节的组织并与表达CD44的免疫细胞相互作用（Li等人，2024年；Priya等人，2024年）。在RA中，滑膜淋巴细胞、巨噬细胞和类成纤维细胞样的滑膜细胞以非常高水平表达CD44，并能结合体内产生的透明质酸（HA），从而吸引其他炎症细胞聚集到炎症区域，形成绒毛组织。利用HA结合CD44的能力，可以通过使用HA修饰的纳米载体实现药物的靶向递送。例如，含有泼尼松龙的HA包覆固体脂质纳米颗粒（HA-SLNs/PD）在胶原诱导的关节炎小鼠的炎症关节中优先积累，具有更长的血液循环时间，并比非HA或游离药物制剂更有效地保护软骨和骨骼（Zhou等人，2018年；Gorantla等人，2021年）。3.3.1.2. 叶酸受体和整合素叶酸受体和整合素在类风湿性关节炎的炎症滑膜中表达水平较高，可以通过叶酸或RGD肽配体来特异性地将药物递送到滑膜细胞。此外，活化的巨噬细胞和一些RA滑膜细胞具有更多的叶酸受体，这使得叶酸结合的纳米颗粒或脂质体能够特异性地将抗炎药物递送到这些细胞群。整合素，包括αvβ3、α4β1，由新生血管和侵袭性滑膜细胞表达，是RGD或类似整合素结合肽修饰的纳米载体的潜在靶点，在炎症性关节炎的临床前模型中显示出向炎症滑膜和绒毛组织的更高定位（Emami和Ansarypour，2019年；Addissouky，2024年）。利用受体特异性配体进行主动靶向可以增加纳米载体在细胞中的摄取，提高药物在病变组织中的局部可用性，减少所需剂量，并降低全身药物暴露。3.3.1.3. 基于配体的靶向基于配体的纳米载体利用与RA关节病变部位表面标记蛋白的亲和相互作用来改善在这些位置的滞留和摄取。带有肽基配体的纳米颗粒，这些配体针对整合素（使用RGD基序）或结合软骨基质（使用软骨结合序列），可以更好地附着在新血管和软骨基质上，从而局部增加药物浓度，同时限制药物的全身暴露（Gorantla等人，2021年）。HA既作为内源性配体也作为CD44的亲和配体。当与金属离子结合形成HA功能化的纳米颗粒或水凝胶时，它通过两种机制提供治疗蛋白的递送：（1）通过EPR/ELVIS的被动定位；（2）通过CD44的主动细胞靶向。HA修饰还增强了治疗蛋白与滑膜膜上受体的结合，从而提高了治疗蛋白在关节内的定位效果（Li等人，2024年；Zhou等人，2018年）。单克隆抗体或抗体片段被结合到纳米载体表面，以靶向TNF-α、VCAM-1和E-选择素等炎症细胞因子，引导它们向RA滑膜中的炎症内皮和免疫细胞移动。这些肽和抗体片段被设计为结合特定的滑膜细胞标记物或促炎细胞因子，以增强纳米载体在病变区域的持久性（Wen等人，2023年；Brown等人，2019年；Gorantla等人，2021年；Addissouky，2024年）。3.3.2. 细胞特异性靶向3.3.2.1. 活化的巨噬细胞通过使用细胞特异性递送策略（靶向活化的巨噬细胞）将活性药物成分直接递送到体内的活化巨噬细胞，研究人员已经证明这种策略是有效的。这些活化巨噬细胞在诱导滑膜炎症和产生对RA重要的炎症细胞因子方面起着关键作用；因此，使用特定的受体介导机制（如CD44结合和/或甘露糖受体结合）进行靶向，可以针对特定的巨噬细胞，从而提高治疗效果。多项研究表明，使用这些工程纳米颗粒可以增加活化巨噬细胞的积累，抑制细胞因子的产生，并减轻关节破坏（Li等人，2021年；Zhou等人，2018年；Gorantla等人，2021年；Addissouky，2024年）。3.3.2.2. 类成纤维细胞样的滑膜细胞（FLS）FLS在类风湿性关节炎的发病机制中至关重要，因为它们参与关节破坏和称为“绒毛”的炎症组织的形成。FLS中CD44和多种整合素的过表达为选择性药理学靶向FLS提供了机会。与不含FLS结合配体的载体相比，结合了HA、RGD肽配体或其他类似物质的多糖纳米载体在将DMARDs或其他治疗剂（如基因沉默载荷）递送到FLS方面表现出优势。临床前模型显示，这些载体系统可以减少类风湿性关节炎患者的骨侵蚀和滑膜增生。这些发现支持了使用优化配方技术和持续关节内滞留直接靶向FLS的潜在益处（Wen等人，2023年；Zhou等人，2018年；Brown等人，2019年；Gorantla等人，2021年）。通过在多糖纳米载体表面添加仿生配体或抗体，研究人员提高了药物进入和离开致病细胞的效率，从而增强了这些疾病的治疗效果（He和Zhang，2025年）。4. 多糖纳米载体在关节中的生物相互作用将工程化的多糖纳米载体作为治疗方法注射到关节后，其治疗效果取决于这些颗粒在关节微环境中的相互作用。例如，纳米载体在滑膜液中的稳定性会影响其被细胞摄取的能力以及进入细胞后的命运。在关节组织中的滞留和分布也非常重要。纳米载体的使用还会影响局部免疫系统的反应。基于多糖的纳米载体系统对关节炎关节具有独特的生化亲和性，其特性（如表面化学、电荷和结构）决定了滑膜中的蛋白质如何与载体相互作用、它们在关节中的停留时间以及免疫系统对载体免疫特性的反应。通过设计这些元素，我们可以开发出提高关节内滞留时间、增强对炎症细胞群的靶向性并减少RA患者非目标炎症反应的纳米载体系统（Kumar等人，2025年；W. Liu等人，2025年；von Mentzer等人，2022年；Simou等人，2023年）。为了优化设计和增强关节定向纳米药物的临床转化，需要了解这些过程中的机制，这些知识必须通过体外和体内研究获得。4.1. 与滑膜液成分的相互作用多糖纳米载体在关节内注射后面临一个非常复杂的环境，因为滑膜液由许多成分组成，包括糖蛋白、透明质酸（润滑剂）、白蛋白、蛋白聚糖、免疫介质和细胞碎片。滑膜液蛋白与滑膜液的流变特性之间的关系在很大程度上决定了纳米载体的稳定性和移动性，以及它们被细胞摄取的容易程度。4.1.1. 蛋白质吸附和调理作用当纳米载体接触到富含蛋白质的组织（如滑膜液）时，会形成由多种蛋白质组成的“蛋白质冠层”。这种蛋白质冠层为这些颗粒创造了不断变化的表面，由于它们在化学上与细胞不同，因此它们被免疫系统的识别和相互作用将受到很大影响。多项研究调查了不同类型的纳米颗粒，发现RA来源的滑膜液改变了软骨和滑膜细胞对这些纳米颗粒的摄取方式，而不仅仅是简单地暴露于血清中。来自滑膜液的坚硬蛋白质冠层是纳米颗粒与RA相关的软骨细胞（软骨细胞）和单核细胞（白细胞）相互作用的重要因素。因此，关节（滑膜液）的特定蛋白质组决定了这些载体在关节腔内给药后的行为。多糖纳米载体立即从滑膜蛋白（白蛋白、免疫球蛋白、补体蛋白、润滑大分子）中形成蛋白质冠层。滑膜液来源的蛋白质冠层的蛋白质组成主要由RA疾病修饰的滑膜液决定。表面化学性质，即表面的“粘性”或粘附性，是蛋白质冠层在纳米颗粒表面形成的重要因素。例如，透明质酸和右旋糖酐涂层已被证明可以显著减少促补体蛋白和免疫球蛋白的吸附。相反，含有较多壳聚糖的颗粒会增强补体C3和其他调理素的结合，从而提高吞噬作用（von Mentzer等人，2022年；Almalik等人，2017年）。通过比较蛋白质组学研究，发现经过透明质酸改性的壳聚糖纳米颗粒表面吸附的炎症蛋白较少，而抗炎蛋白较多，这表明表面相关的多糖具有改变蛋白质冠层组成的潜力，从而影响这些纳米颗粒系统的下游免疫识别。此外，滑液中特有的类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎相关冠层显著影响了纳米颗粒在软骨和滑膜组织中的摄取；这进一步支持了设计蛋白质冠层以实现可靠的关节内靶向的必要性（von Mentzer等人，2022年；Almalik等人，2017年）。蛋白质的数量、类型和构象将决定其如何被调理并随后通过吞噬作用从循环系统中清除。减少调理素与蛋白质结合的方法包括对表面进行亲水修饰和/或使用隐身表面涂层，这可以减少蛋白质的非选择性清除，并有助于将其定位到预定的作用部位（Vincent等人，2021年）。4.1.2. 粘度和扩散由于含有透明质酸和润滑素，滑液中的粘性物质浓度高于其他体液。因此，滑液既作为运输介质，又作为物理屏障阻止纳米颗粒的扩散。滑液的粘度降低了布朗运动的速度，并可能导致带电纳米颗粒聚集，从而限制了这些物质向软骨和滑膜组织的扩散。滑液的粘弹性主要与透明质酸的浓度和聚合物大小有关；因此，这些特性决定了纳米颗粒在关节腔内的移动速度和分布范围。在炎症性关节炎中，由于聚合物的稀释和破碎，透明质酸的粘度降低，从而增加了对流传输的速度，但减少了小颗粒和溶质的停留时间。微流变分析和纳米颗粒追踪的结果表明，纳米级载体仍能有效通过滑液扩散。然而，当这些载体尺寸较大或与透明质酸或蛋白质有强静电相互作用时，其扩散速度会变慢；这类相互作用也会促进其在局部区域的积聚。工程师设计了多糖涂层纳米载体，以在保证足够进入关节的同时，减缓通过滑膜血管和淋巴系统的清除速度（Simou等人，2023年；Unni等人，2021年）。此外，纳米颗粒电荷与滑液成分的相互作用可能导致胶体不稳定或形成微米级聚集体。例如，阳离子纳米颗粒的表面会与带负电的透明质酸形成静电键，从而增强其保留能力；然而，这也可能阻碍其均匀分布（Ma等人，2023年）。4.2. 细胞摄取和细胞内命运为了有效地将治疗物质输送到关节内的细胞，多糖纳米载体必须与那里存在的多种细胞类型成功相互作用。它们实现这一目标的方式包括穿过细胞膜、绕过内吞途径，并最终在目标细胞内的治疗适用位置释放治疗剂。4.2.1. 内吞途径纳米载体通过细胞内化进入关节的方式主要依赖于能量驱动的内吞机制。用于内化的能量依赖过程包括网格蛋白介导的、 caveolae介导的、巨型pinosome介导的和受体类型介导的摄取。纳米颗粒进入关节的方式取决于其物理特性，如颗粒直径、表面电位、弹性模量和配体表达。通常直径在50到200纳米之间的纳米载体可以通过caveolae和网格蛋白介导的运输途径被主动摄取。网格蛋白介导的运输利用称为“网格蛋白包被坑”的特定结构形成囊泡，最终将货物输送到早期内体，然后囊泡将货物输送到晚期内体和溶酶体。caveolin介导的运输发生在脂质筏结构摄取货物时，从而绕过溶酶体降解，使药物能够长时间保留。吞噬细胞主要负责较大颗粒/聚集体的摄取，并利用依赖于肌动蛋白的内化机制（Banerjee等人，2014年）。纳米载体的细胞内目的地很大程度上取决于它们进入细胞的方式；使用网格蛋白依赖机制的途径通常需要积累一定量的溶酶体空间后才会被酶降解，而caveolae和脂质筏则允许部分药物进入细胞质，从而持续存在。通过调整表面电荷、配体密度和机械硬度等参数，可以设计多糖载体，使其优先与其中一种进入途径相互作用，从而选择性地针对特定细胞中的致病细菌，提高治疗效果（Lima等人，2021年）。表面功能化并带有靶向配体可以决定受体介导的摄取。例如，装饰有透明质酸的纳米载体会特异性结合到RA中成纤维细胞（如滑膜细胞和巨噬细胞）表面高度表达的CD44受体（Priya等人，2025年）。配体与细胞表面受体的结合会触发内吞作用和膜囊泡内的内化，在此过程中，滑膜细胞似乎比非靶向纳米载体吸收更多的纳米载体。在炎症性滑膜组织中，除了巨噬细胞外，树突状细胞、成纤维细胞（如滑膜细胞）和软骨细胞也是主要的目标细胞。这些细胞具有能够识别多糖表面和蛋白质冠层成分的CD44和整合素。特别是阳离子多糖（如壳聚糖）与带负电的细胞膜有强烈的相互作用，这导致细胞通过网格蛋白介导的内吞和巨型胞饮作用摄取纳米颗粒（Liu等人，2025年；Almalik等人，2017年；Lima等人，2021年）。4.2.2. 溶酶体逃逸和细胞内药物释放细胞摄取后，大多数多糖纳米载体会经过早期内体、晚期内体和溶酶体途径。这条途径中的酸性pH值和水解酶可以用来控制药物的释放。对pH值敏感的壳聚糖、乙醛修饰的多糖以及能够切割连接基团的酶在溶酶体内会迅速降解，从而更有效地将药物从聚合物中释放到巨噬细胞和类似成纤维细胞的滑膜细胞中。因此，在上述成分降解后释放的药物将增强局部抗炎反应。大多数疗法不会将活性成分输送到溶酶体内，例如生物活性产物或核酸短链。在细胞降解之前从早期内体逃逸到细胞质的能力对于成功治疗非常重要。刺激响应型纳米载体技术可以利用环境因素（如pH值或特定酶的作用）来破坏内体膜，从而部分将治疗活性成分释放到细胞质中。提高细胞质中的生物利用度可以增强治疗效果（Liu等人，2025年；Zhang等人，2023年；Simou等人，2023年）。为核酸或细胞质目标设计的多糖纳米载体可以具有含有可离子化胺（质子海绵）基团的结构组成，这些基团能够促进内体膜不稳定、渗透性膨胀和一定程度的溶酶体逃逸，从而增加siRNA或质粒在细胞质中的输送量。结合内体响应性聚合物基质和多糖受体靶向配体可以增强RA相关细胞中对不稳定生物制剂的细胞摄取和细胞内可用性（Liu等人，2025年；Lima等人，2021年）。多糖（包括透明质酸和壳聚糖）通过生物降解自然分解。这种多糖骨架的特性允许药物以受控量及时释放，减少甚至消除突发性释放，并可能降低细胞毒性（Kumar等人，2025年）。4.3. 关节保留和生物分布纳米载体在关节腔内的停留时间以及其在滑膜组织和软骨中的分布将决定这些疗法的效果。4.3.1. 影响保留时间的因素纳米载体的大小直接影响其在关节内的停留能力。小于约100-200纳米的纳米颗粒可以容易地通过淋巴系统逃逸。相反，较大的载体会在关节腔内停留一段时间，但不会被细胞有效摄取。使用纳米和微载体时，纳米颗粒在关节内的停留时间显著长于使用自由药物的情况，并且受大小、表面电荷和与关节基质的亲和力的显著影响。使用关节炎动物模型的研究表明，直径达1微米的大颗粒具有更长的关节半衰期，并且在两周内保持可检测的药物水平，而小颗粒则不会（Simou等人，2023年；Ma等人，2023年）。阳离子、阴离子和中性液体之间的静电作用为所有外科植入物创造了一系列静电相互作用；这一特性也受到外科装置表面电荷量和类型的影响。例如，表面电荷适中的陶瓷装置比表面电荷过高的陶瓷装置具有更长的停留时间和较低的细胞可及性。由于这种表面电荷的差异，小阳离子蛋白质可以快速穿透软骨，但与涂有软骨结合肽或胶原II亲和配体的纳米颗粒相比，其保留时间非常短。与非涂层纳米颗粒相比，多糖涂层（如透明质酸或硫酸软骨素）既提供了生物相容性亲水性，又与阴离子软骨基质分子有特异性相互作用，从而大大延长了这些纳米颗粒的停留时间（Walvekar等人，2024年；Simou等人，2023年；Ma等人，2023年）。PEG化、配体修饰和其他改变表面特性的方法可以减少非特异性调理和吞噬作用，从而延长药物的保留时间和提高其输送的选择性（Vincent等人，2021年）。4.3.2. 在滑膜组织和软骨中的分布纳米载体在关节中的分布并不均匀；实际上，大部分（>90%）纳米载体会优先积聚在滑膜衬里和绒毛组织中。然而，只有具有适当大小和表面电荷的纳米载体才能穿透致密的软骨基质。由于类风湿性关节炎导致的滑膜膜高度血管化和“渗漏”特性，纳米系统容易在炎症部位积累，尤其是对于几十纳米到几百纳米大小的颗粒（Simou等人，2023年）。携带HA或胶原结合配体的多糖似乎优先定位在CD44/FLS和巨噬细胞丰富的部位（绒毛组织）和/或软骨ECM区域。这种靶向配体的纳米载体在已知病理部位的定位对于在作用部位实现高药物浓度同时最小化非炎症性关节周围组织和系统器官的药物用量至关重要（Kumar等人，2025年；Walvekar等人，2024年）。4.4. 免疫学考虑纳米载体与关节内免疫系统的关联会影响其安全性和有效性。4.4.1. 生物相容性和炎症反应由于天然存在和低免疫原性，如透明质酸、藻酸盐和右旋糖酐以及许多来自植物的多糖（Simou等人，2023年）可以作为制造关节内纳米载体的安全有效结构成分。关于增加补体激活、滑膜刺激和巨噬细胞活化，必须通过适当的技术控制多糖（如壳聚糖衍生物中所含的）的脱乙酰程度、分子量以及正电荷的存在，以避免不必要的炎症反应。因为在撰写本文时，RA（类风湿性关节炎）患者中确实存在这些现象（Kumar等人，2025年；Liu等人，2025年；Almalik等人，2017年）。在OA（骨关节炎）和RA模型中的体内关节内研究表明，与标准HA注射相比，高度纯化的HA和海藻酸盐基纳米颗粒不会显著加重关节肿胀或组织炎症，同时还能改善药效结果。因此，如果希望保持关节微环境的免疫特性与其生物相容性相匹配，就必须尽量减少残留的交联剂并调节表面电荷密度（Simou等人，2023年）。然而，材料的外在特性、聚集状态和内毒素污染仍可能导致先天免疫系统的识别并激活炎症级联反应。因此，在设计过程中应首先考虑纯化、去除内毒素和精细的表面工程（He & Zhang，2025年）。4.4.2. 多糖的免疫调节作用作为关节内递送的纳米载体骨架的多糖（例如透明质酸、壳聚糖、右旋糖酐和多种植物来源的多糖）通过调节参与类风湿性关节炎的主要炎症信号通路（尤其是NFB、JAK/STAT、PI3K/Akt和MAPK）直接与免疫系统相互作用。详尽的体外和体内实验表明，这些聚合物可以抑制巨噬细胞、滑膜成纤维细胞和软骨细胞中TNF、IL-1、IL-6等多种促炎介质的产生。同时，它们通常能保持或增加抗炎细胞因子（如IL-10）的水平，从而使滑膜环境变得不那么具有破坏性，更具修复性（Liu等人，2025年；Guo等人，2025年；Ding等人，2023年；Ciobanu等人，2020年）。Liu和Guo等人的机制研究表明，与RA相关的多糖可以抑制NFB p65的磷酸化及其核转位，JAK1/STAT1和JAK2/STAT3的激活被下调，关节炎模型中COX2、iNOS、MMPs和趋化因子的释放也减少。在胶原诱导的关节炎及相关的小鼠RA模型中，这些变化导致滑膜增生和绒毛形成减少，炎症细胞浸润减轻，并保护软骨和骨骼，在某些情况下其治疗效果与传统DMARDs相当或具有协同作用（Liu等人，2025年；Guo等人，2025年；Ciobanu等人，2020年）。当多糖被制成关节内纳米载体或超分子水凝胶时，它们既充当生物活性基质，又作为控释平台。注射到关节炎膝关节中的壳聚糖和HA超分子系统可以显著降低局部TNF、IL-1、IL-6和IL-17的水平，减轻滑膜炎，并保持软骨结构，因此比游离HA或游离药物更有效。这些制剂延长了药物在关节内的停留时间，并持续释放治疗载荷和生物活性多糖片段，从而在临床前关节炎模型中持久抑制炎症介质并改善结构结果（Mou等人，2021年；Chegini等人，2018年）。基于多糖的免疫调节纳米载体还能够调节适应性免疫系统，进而生成具有耐受性表型的树突状细胞，并减少RA中的致病Th17细胞。在SKG模型和类似的自身免疫性关节炎模型中，针对淋巴结中炎症部位树突状细胞的钙三醇或抗原负载的免疫调节纳米颗粒可上调调节分子（如CTLA-4）并增强Treg细胞的比例。因此，它们与系统性生物制剂协同作用，不仅有助于阻止疾病发作，还能缓解病情加重。总之，这些发现表明多糖纳米载体可以作为双功能平台，既能实现靶向的关节内药物递送，又能内在地调节免疫系统，对长期控制RA至关重要（Liu等人，2025年；Guo等人，2025年；Johnson等人，2025年）。这些结果表明，RA中的多糖纳米载体应被视为双功能平台，其中多糖骨架和封装的载荷共同发挥抗炎、抗风湿和保护软骨的作用。5. 关节内多糖纳米载体的生物制药考虑因素关节内多糖纳米载体在RA中的临床成功涉及靶向作用和生物相互作用；然而，调节药代动力学、释放行为、局部生物利用度和关节微环境中长期安全性的生物制药参数同样重要。影响关节内多糖纳米载体性能的主要生物制药参数及其设计意义和对类风湿性关节炎病理生理学的重要性在表6中概述。这些方面基于最近文献中报道的药代动力学、制剂和临床前关节炎研究。表6. 用于类风湿性关节炎的关节内多糖纳米载体的生物制药因素| 参数 | 设计意义 | 与RA的相关性 | 参考文献 ||-----------------|-----------------|-------------------|------------------|| 药代动力学和清除 | 设计表面特性和尺寸（200–300 nm）以减少淋巴清除和快速扩散 | （Wen等人，2023年） || | 通过优化载体延长局部药物暴露时间，而游离药物和微小载体则很快从关节中清除 || | 使用与基质相互作用的多糖（如HA和CS涂层）以改善炎症关节中的保留 | || | 在RA中，增加的淋巴流动和滑膜血管通透性会加速游离药物的丢失 | （Zewail等人，2021年） || | 调节交联和分子量以平衡初始和持续释放 | || | 在病情加重和持续滑膜炎期间维持治疗水平需要控制释放 | （Bayer，2023年） || | 控制/持续递送 | || | 为了 depot效应，使用混合聚合物设计或多糖水凝胶 | || | Depot系统增强治疗连续性并防止RA驱动的清除 | || | 生物利用度和药物-载体相互作用 | || | 提高组织溶解度、稳定性和可逆结合 | || | 更好的细胞因子抑制、增强渗透性和更大的曲线下面积 | （Kumar等人，2025年） || | 使用配体（如HA）来功能化受体（如CD44） | || | 定向递送可减少全身暴露并增加在炎症滑膜中的积累 | || | JME和力学 | || | 为防止运动过程中的对流洗脱，保持运动性和基质粘附之间的平衡 | || | RA改变了滑液和软骨细胞外基质的行为，影响纳米颗粒的分布 | || | 载体降解动力学 | || | 调节多糖的分解以防止有害副产物并保持pH中性 | || | 与其他合成聚合物相比，多糖分解产物通常具有生物相容性，炎症风险较低 | || | 选择无有害酸性的多糖，产生无毒副产物 | || | 防止累积性刺激并促进滑膜和软骨的健康 | |5.1. 药代动力学和清除关节内注射后，药物分布主要取决于滑膜血管和淋巴引流。直径小于200–300纳米的分子和纳米颗粒可以轻易穿过滑膜膜，因此被迅速清除，而较大的大分子或颗粒物质在关节中的停留时间较长，尽管有时空间分布不均。在RA中，严重的滑膜炎症、血管生成和淋巴血管生成不仅会更快地清除可溶性药物，还会导致关节内半衰期非常短，从而降低治疗暴露。临床和临床前研究表明，即使是内源性透明质酸在炎症关节中的停留时间也明显缩短，因此需要特别设计的多糖纳米载体，通过尺寸调节、与基质的相互作用和持续释放特性来抵抗疾病引起的清除（Wen等人，2023年；Lee等人，2025年；Brown等人，2019年）。5.2. 释放和剂型设计多糖纳米载体提供的释放动力学可以根据RA的药效需求进行微调和调整，例如急性发作和慢性滑膜炎。聚合物系统的持续释放 depot（如PLGA）显示出双相释放特征，药物水平在治疗范围内可维持数周至数月；基于多糖或混合多糖-聚合物结构的类似释放行为也能实现更好的关节兼容性。值得注意的是，极快的释放并不能补偿增强的滑膜清除，而非常缓慢的释放可能导致治疗暴露不足。通过合理调整多糖分子量、交联密度和亲水-疏水平衡，可以精确控制突发释放和释放半衰期，从而使关节内暴露达到临床相关的剂量间隔（Wen等人，2023年；Butoescu等人，2009年）。多糖纳米载体可以防止药物过早降解，并允许其在疾病部位缓慢释放。例如，蛋白质、肽和核酸受到滑膜中酶的保护，其亲水凝胶形成结构负责控制药物释放。通过改变分子量、交联和载体组成，可以调节释放速率。透明质酸使关节更加兼容，并防止突发释放和系统性洗脱。壳聚糖具有pH响应性释放；因此，药物可以在略酸性的炎症关节环境中释放（Buckley等人，2022年；Serrano-Sevilla等人，2019年）。5.3. 制剂稳定性和生物利用度多糖纳米载体（如透明质酸、壳聚糖、右旋糖酐或配体修饰系统）通过提高药物溶解度、保护易降解的治疗药物免受酶降解以及在滑膜和软骨基质中的可逆结合，显著增加局部生物利用度。多项在关节炎动物中的研究表明，使用聚合物和无机纳米颗粒系统的关节内面积更大，组织渗透性更好，与游离药物相比，促炎细胞因子（如TNF）显著减少（30–50%），即使在相同或更低剂量下也是如此。此外，靶向CD44或整合素的配体锚定多糖载体不仅将治疗药物沉积在炎症滑膜和绒毛中，还能减少全身泄漏和脱靶毒性，这对于治疗窗口狭窄的生物制剂和小分子DMARDs具有极大优势（Karmarkar等人，2025年；Abd Nikfarjam & Hajiaghayi，2025年；Das等人，2025年；Dixit等人，2025年；Lam等人，2022年）。5.4. 对关节微环境（JME）和力学的影响纳米载体的分布和保留高度依赖于关节的流变学和机械特性。在RA中，内源性透明质酸的降解和稀释导致滑液粘度降低和剪切稀化行为改变，进而影响关节运动过程中的纳米颗粒扩散和对流。虽然生理运动可以是混合和组织接触的手段，但它也可能促进非粘附性制剂的对流清除。因此，多糖纳米载体通常设计为对基质具有适度的亲和力，以便在保持足够移动性的同时抵抗洗脱。由于疾病导致的滑膜厚度、软骨孔隙率和细胞外基质组成的变化也会影响渗透和保留，因此需要根据疾病阶段和关节状况调整纳米载体的尺寸和表面化学性质（Brown等人，2019年；Dixit等人，2025年；Spitters等人，2019年）。5.5. 降解产物和长期安全性长期生物制药性能部分取决于载体降解产物的命运和在体内的效应。某些合成聚合物可能会产生酸性副产物，降低局部pH值，从而加剧软骨分解。相比之下，适当选择的多糖（如透明质酸和某些植物来源的多糖）的降解产物通常具有生物相容性，甚至可能表现出软骨保护或抗炎活性。反复的关节内给药实验表明，必须严格控制分子量、取代程度和交联密度，以防止累积性刺激、滑膜纤维化或软骨代谢受损。因此，合理的生物制药设计应考虑降解动力学和产物特性，以及关节组织对治疗效果的持续性和最小化慢性毒性（Lee等人，2025年；Brown等人，2019年；Butoescu等人，2009年；Dixit等人，2025年）。5.6. 载荷兼容性和多功能递送多糖纳米载体已证明能够递送多种治疗药物，从小分子到生物制剂，包括抗炎药物、疾病修饰的抗风湿剂和基因治疗构建物。由于它们的结构多样性，它们可以同时装载多种药物，从而实现联合疗法，同时调节免疫反应和组织修复机制。这一特性增强了药效，同时将递送限制在较低的系统毒性范围内。此外，多糖的天然来源有助于提高生物相容性和安全性，这对于重复进行关节内注射至关重要。在大多数情况下，它们的生物降解产物是无毒且可代谢的，从而缓解了与不可降解载体系统相关的安全问题（Kumar等人，2025年；Buckley等人，2022年）。6. 体外和体内疗效研究：多项研究（汇总在表7中）强调了基于多糖的纳米载体在类风湿性关节炎（RA）临床前模型中用于关节内药物递送的有效性。例如，涂有透明质酸（HA）的、具有氧化还原响应性的聚氨基酸纳米凝胶负载他克莫司后，显著减轻了CIA小鼠的爪部炎症、滑膜炎症和骨侵蚀，从而通过CD44相互作用更有效地将药物递送到发炎关节（Li等人，2024年）。表7. 与RA相关的基于多糖的关节内系统的证据。关节内系统 | 实验模型 | 研究结果 | 参考文献| --- | --- | --- | --- || TP-PLGA-Au@RGD/HA水凝胶 | 体外：RA成纤维细胞样滑膜细胞的侵袭、迁移和mTOR信号传导 | 体内：将TP-PLGA-Au@RGD/HA水凝胶注射到患有胶原诱导关节炎（CIA）的小鼠踝关节中 | Li等人，2022年 || 可注射透明质酸水凝胶封装药物纳米晶体 | 体外：细胞因子表达、滑膜成纤维细胞增殖和巨噬细胞极化（M1/M2） | 体内：将HP@CPT水凝胶注射到CIA小鼠的踝关节中 | Gao等人，2022年 || 不透射线的自愈碘化透明质酸水凝胶（HA-I） | 体外：不透射性、降解性、机械特性和自愈能力 | 体内：将HA-I注射到患有炎症性关节疾病的小鼠膝关节中 | Said等人，2025年 || 基于壳聚糖和透明质酸的纳米颗粒含有鲑鱼降钙素 | 体内（大型动物关节炎症） | 注射后无治疗相关毒性，并减少了与软骨更新相关的滑液指标 | Sladek等人，2018年 || HA-、CHS-和CS涂层的纳米结构脂质载体在热敏水凝胶中（HA-NLCs） | 利用关节内注射诱导的辅助或诱发关节炎大鼠模型 | HA涂层NLCs显示出活跃的CD44介导的靶向和关节愈合，表现为更好的软骨厚度、减少的软骨下骨侵蚀以及TNF-α水平下降4-5倍 | Zewail等人，2021年 || 与透明质酸（HA）连接的肽库在热敏水凝胶中 | RA的动物模型（关节内注射基于HA-CP的 conjugate） | 注射后减少RA症状、促进软骨再生和抗炎细胞因子；延长了关节内肽的保留时间，比未经修饰的CP具有更好的治疗效果 | Lee等人，2024年 |7. RA的动物模型：类风湿性关节炎的关节内纳米治疗主要在啮齿动物模型中进行评估，特别是辅助诱导的关节炎大鼠和胶原诱导的关节炎小鼠和大鼠，如表8所示。这些动物提供了可重复的滑膜炎模型，并适合进行局部关节注射。非人类灵长类动物的胶原诱导关节炎模型使用较少，但在评估纳米颗粒在关节中的保留、生物分布和治疗效果方面具有更高的转化相关性。表8. RA的关节内纳米治疗研究包括动物模型。| 模型 | 种类 | 诱导方法 | 纳米治疗 | 参考文献 || --- | --- | --- | --- || 辅助诱导关节炎（AIA） | 大鼠 | 皮内注射完全弗氏佐剂 | 在关节内注射基于水凝胶的双药负载纳米颗粒（MTX/PEITC） | Haloi等人，2023年 || AIAR | 大鼠 | 完全弗氏佐剂 | 含有游离药物和纳米载体的水凝胶 | Zewail等人，2021年 || 胶原诱导关节炎（CIA） | 大鼠 | 鸡II型胶原 + 佐剂 | 金纳米颗粒 | Abdel-Hakem等人，2022年 || CIA | 小鼠 | 牛II型胶原 + CFA尾部注射 | 含有ICG的氧化铈和白蛋白纳米颗粒 | Zheng等人，2021年 || CIA | 非人类灵长类（猕猴） | CII + CFA尾部注射 | 各种纳米颗粒 | Yoo等人，1988年 |8. 挑战和局限性：为关节内RA治疗设计的多糖纳米载体由于几个挑战和问题而取得有限的成功。例如，在临床前研究中，这些纳米载体会迅速从发炎关节中清除，且它们穿透增厚的滑膜和受损软骨的能力参差不齐。此外，它们的大小/电荷、通过血管生成血管和淋巴系统的排出也限制了其局部持续暴露时间。特别是对于小于200-300纳米的载体来说，它们更容易从关节中逃逸。此外，天然多糖的批次间差异、表面配体的不稳定性、有限的可扩展性以及酸性或阳离子降解产物（例如来自PLGA、混合或壳聚糖系统）可能导致软骨炎症或改变关节微环境等问题也被提及。在安全性和转化方面，关节的长期毒性和免疫原性仍然是需要阐明的两个方面。此外，巨噬细胞/小胶质细胞的过度积累仅在短期啮齿动物关节炎模型中观察到，尚未在大规模动物或人体试验中得到证实。监管和临床采用的障碍包括难以表征多组分纳米制剂、缺乏关节内产品的标准化释放/药代动力学终点，以及对它们是否比优化的全身性csDMARDs、bDMARDs和JAK抑制剂更具成本效益的怀疑（Wen等人，2023年；Karmarkar等人，2025年；Brown等人，2019年；Addissouky等人，2024年；Wu等人，2025年）。9. 转化障碍和可能的解决方案：基于多糖的关节内纳米载体在临床前模型中表现良好，但尚未被临床接受。发炎关节的滑液周转率和淋巴/血管引流增加，导致可注射制剂的停留时间缩短，使可溶性大分子比在健康关节中更快清除。根据骨关节炎和炎症模型的研究，小分子和极小纳米颗粒通过滑膜血管和淋巴系统迅速被清除（Wen等人，2023年；Liang等人，2024年）。较大的亚微米颗粒或微凝胶库则能更长时间地留在关节中；在较厚的软骨和增生性滑膜中，其分布可能不均匀（Brown等人，2019年）。转化具有挑战性，因为小型动物的关节结构和疾病状况与人类RA关节不同。因此，来自啮齿动物模型的尺寸、电荷和表面化学优化可能不适用于人类受试者（Yi等人，2022年）。从开发角度来看，多糖纳米载体面临典型的纳米医学难题。颗粒大小、表面配体、药物加载和GMP条件下的释放都受到严格监管。此外，它们容易受到批次间天然聚合物变化的影响，包括分子量、取代量和杂质。根据综述，这些变化可能影响免疫反应、降解、机械强度和凝胶化。监管批准需要严格的原材料管理、过程监控和经过验证的分析技术。关于安全性，还有很多需要了解的地方。阳离子系统有可能刺激或触发补体反应。反复的关节内给药可能导致慢性炎症、免疫反应或降解产物的积累。大多数安全信息来自短期啮齿动物研究，而非涉及人类或大型动物的试验（Yi等人，2022年；Liang等人，2024年；Kotenkova等人，2025年；Sun等人，2012年）。提出了几种策略来增强临床转化。综述建议使用可注射的多糖微凝胶或中等粒径（数十到几百纳米）在适当的组织渗透和延长保留时间之间取得平衡。为了在保持足够附着于关节组织的同时最小化毒性，推荐使用中性或轻微带电的系统。在以多糖为重点的研究中，建议使用药典级或特征明确的材料。甚至制造过程也应避免使用有害的交联剂和溶剂。需要大型动物的关节内模型来进行转化。研究应使用成像和药代动力学来监测关节中的保留情况。最好采用标准的疾病活动度量方法。确定疗效、安全性和质量的标准也需要与监管机构提前协商。10. 未来展望：下一代RA的关节内多糖纳米载体可能包括结合配体的、适应疾病阶段的系统，这些系统包含CD44、整合素、SRA和其他受体靶向基序，以便在滑膜和绒毛中选择性积累，同时避免在健康组织中的非靶标摄取。对载体微环境（大小、硬度、电荷、交联密度）和多糖化学（如HA-壳聚糖混合物、氧化还原或酶响应性连接剂）的病因学规划，可能会导致智能储存库，能够在RA特异性信号（如MMPs、ROS和酸性pH值）的作用下按需释放csDMARDs、生物制剂、siRNA/miRNA或基因编辑载荷，从而延长关节停留时间并改变巨噬细胞/T细胞表型，实现免疫调节。从转化的角度来看，长期啮齿动物关节炎模型应让位于大型动物和早期阶段的人类关节内试验，这些试验应具有统一的药代动力学、成像和疾病活动度量标准，以评估多糖纳米载体的安全性、免疫原性和在关节中的结构修饰潜力。此外，建立符合GMP标准的制造工艺、彻底表征批次间差异以及与优化的全身性csDMARDs/bDMARDs/JAK抑制剂方案的成本效益分析，将是监管批准和临床采用的先决条件，如果多糖纳米系统被用作难治性RA的联合治疗伙伴的话。11. 结论：工程化的多糖纳米载体提供了一种生物学上和谐且合理的方法，可以提高类风湿性关节炎的关节内治疗效果。它们利用了透明质酸、壳聚糖、海藻酸盐、葡聚糖和普鲁兰等多糖的天然生物相容性、生物降解性和受体介导的相互作用，从而实现治疗药物在发炎滑膜组织中的精确递送。临床前研究表明，基于多糖的纳米平台可以增加它们在关节中的停留时间，实现可控和刺激响应的药物释放，并增强细胞摄取，最终抑制促炎细胞因子，改变巨噬细胞表型，并保护软骨和骨骼。此外，局部递送减少了身体其他部位对药物的暴露，从而减少了传统和生物疗法的主要限制——副作用的发生。然而，将它们转化为临床应用仍面临一些障碍，如大规模生产的可行性、长期安全性的评估以及法规的建立。通过进行彻底的药代动力学、毒理学和临床研究来解决这些问题至关重要。总之，多糖纳米载体是一种有前景的技术，有可能以更精确、更安全和更持久的方式革新类风湿性关节炎的治疗。伦理批准和参与同意：不适用。出版同意：不适用。资金：本研究未收到任何资助。CRedI作者贡献声明：Prince Kumar：撰写——原始草稿，数据管理。Rajesh Kumar：撰写——审阅与编辑，监督。Motamarri Venkata Naga Lalitha Chaitanya：项目管理，概念化。Rishabha Malviya：方法学，数据管理。Daniel Arockiam：撰写——审阅与编辑。