Obinutuzumab

2026年3月，堪称全球新药研发的“丰收月”。从多发性硬化症到IgA肾病，从前列腺癌到2型糖尿病，多个重磅药物在III期临床试验中交出亮眼答卷。 01 Fenebrutinib：多发性硬化症的口服“新势力” 多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统炎症、脱髓鞘和神经轴索损伤为核心特征的慢性自身免疫性疾病，全球患者群体超过280万。该病病程迁延、反复发作，晚期可导致肢体残疾、认知障碍，严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。长期以来，MS的临床治疗陷入“注射依赖”的困境，现有治疗药物以注射类制剂为主，包括干扰素、单克隆抗体等，虽能在一定程度上延缓疾病进展，但存在给药不便、患者依从性差等问题，且难以兼顾炎症控制与神经保护的双重需求。 尽管近年来口服MS治疗药物逐步问世，如特立氟胺、富马酸二甲酯等，一定程度上改善了患者的用药体验，但这类药物多针对疾病的单一环节，无法从根源上阻断中枢神经系统的慢性炎症进展。而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂作为自身免疫性疾病领域的研发热点，其能否真正突破血脑屏障、靶向中枢炎症病灶，同时实现炎症控制与神经保护的双重目标，一直是行业关注的核心焦点，也是MS治疗领域的重要突破方向。 罗氏研发的Fenebrutinib，作为一款高选择性口服BTK抑制剂，凭借独特的分子结构设计与优异的临床数据，有望成为首个在III期临床试验中证明对复发性MS有效的口服BTK抑制剂，打破这一领域的研发瓶颈。其核心亮点集中在三个方面：一是疗效显著，在III期临床试验中，Fenebrutinib治疗组患者的年复发率较现有标准治疗药物特立氟胺降低51%，这一数据远超行业预期，意味着患者的疾病急性发作风险大幅降低，能够有效延缓疾病进展；二是穿透性强，Fenebrutinib具有良好的血脑屏障穿透能力，能够精准靶向中枢神经系统的炎症细胞，抑制炎症因子释放，同时减少神经轴索损伤，实现炎症控制与神经保护的双重获益，这也是其与其他口服MS药物的核心差异；三是适用范围广，相较于现有药物多仅针对复发型MS，Fenebrutinib的临床数据显示，其有望同时覆盖复发型与原发进展型MS，填补了进展型MS治疗领域的空白，为更多类型的MS患者提供治疗选择。 从行业意义来看，Fenebrutinib的III期成功，不仅是MS治疗领域的重要突破，更推动了自身免疫性疾病治疗理念的升级。若顺利获批上市，其口服给药方式将大幅提升患者的用药依从性，改变MS患者“长期注射”的治疗现状；同时，其兼顾炎症控制与神经保护的独特优势，有望推动MS治疗从“单纯延缓复发”向“主动控制中枢炎症、保护神经功能”转型，为后续MS治疗药物的研发提供了新的思路与方向。此外，Fenebrutinib的成功也验证了BTK抑制剂在中枢神经系统自身免疫性疾病中的应用潜力，为该靶点在其他相关疾病中的研发奠定了基础。 02 Gazyva：狼疮治疗领域的“新标杆” 系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官、多系统的慢性自身免疫性疾病，全球患者超过500万，我国患病率约为0.03%-0.07%，且以育龄女性为主。该病发病机制复杂，核心是免疫系统异常激活，产生大量自身抗体，攻击自身组织和器官，可累及皮肤、关节、肾脏、心脏、神经系统等多个部位，严重时可危及生命。近年来，贝利尤单抗、阿尼鲁单抗、伏环孢素等创新药相继在III期试验中取得阳性结果并获批上市，成为推动SLE治疗向精准化、个体化方向迈进的重要里程碑。但在SLE的B细胞靶向治疗领域，抗CD20单抗路径此前屡屡受挫——利妥昔单抗的III期试验未达主要终点，该治疗策略一度受到质疑，部分亚型患者的未满足需求依然突出。 罗氏的Gazyva（Obinutuzumab）作为一款II型抗CD20单克隆抗体，凭借差异化的作用机制与严谨的临床试验设计，成功打破了抗CD20单抗在SLE领域的研发僵局，成为首款在狼疮III期研究中取得积极结果的II型抗CD20单抗。 Gazyva的核心亮点体现在其优异的临床疗效与独特的作用机制上。在III期ALLEGORY研究中，Gazyva联合标准治疗方案，使76.7%的患者疾病活动得到显著改善，优于当前标准治疗水平；同时，其能够将患者的中位首次发作时间延长至52周以上，与安慰剂组相比，疾病复发风险降低42%，有效减少了疾病急性发作对患者器官的损伤。与传统I型抗CD20单抗相比，Gazyva具有更强的抗体依赖细胞毒性（ADCC）和补体依赖细胞毒性（CDC），能够更高效、更精准地清除异常活化的B细胞，同时减少对正常B细胞的损伤，降低不良反应发生率，提升患者的耐受性。 从临床价值与行业意义来看，Gazyva的III期成功具有里程碑式的意义。首先，它或将为SLE患者提供了全新的靶向治疗选择，有望改善患者的长期生存质量，减少器官损伤的发生；其次，它验证了靶向B细胞治疗策略在SLE中的有效性与可行性，尤其是II型抗CD20单抗的独特优势，为后续SLE创新药物的研发提供了新的方向，有望推动SLE治疗进入“精准靶向”时代。 03 Povetacicept：IgA肾病赛道的“潜力股” IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是导致年轻人群肾衰竭的主要病因之一。该病的核心病理特征是IgA免疫复合物在肾小球系膜区沉积，引发系膜细胞增生、炎症反应，进而导致肾小球损伤，临床表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压等，晚期可进展为终末期肾病（ESRD），需要依靠透析或肾移植维持生命。长期以来，IgA肾病的临床治疗以糖皮质激素、免疫抑制剂为主，但这类药物疗效有限，且长期使用会带来骨质疏松、感染、肝肾功能损伤等多种不良反应，无法有效延缓疾病进展，临床亟需高效、安全、便捷的靶向治疗药物。 Vertex公司研发的Povetacicept，作为一款针对IgA肾病的创新靶向药物，凭借惊艳的III期临床数据，获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，成为IgA肾病治疗领域的潜力股。其核心亮点集中在疗效、安全性与便利性三个方面，且每一项都显著优于现有治疗方案。 在疗效方面，Povetacicept的III期RAINIER试验中期分析数据显示，其能够显著改善IgA肾病患者的核心临床指标：治疗后患者的蛋白尿水平较基线减少52%，而安慰剂组仅减少4.3%，疗效差异具有统计学意义与临床意义；同时，85.1%的患者血尿症状完全缓解，这一比例远超现有治疗方案，意味着患者的肾小球损伤得到了有效控制，疾病进展风险大幅降低。在安全性方面，Povetacicept的不良反应发生率与安慰剂组相当，未出现严重的安全性信号，且避免了糖皮质激素带来的多种不良反应，患者耐受性良好，适合长期治疗。在便利性方面，Povetacicept采用每月一次的给药频率，相较于现有每日给药的治疗方案，大幅提升了患者的用药依从性，尤其适合需要长期治疗的IgA肾病患者。 Povetacicept的III期成功，不仅彰显了Vertex公司在肾病靶向治疗领域的研发实力，更对IgA肾病的治疗格局产生了深远影响。从临床价值来看，它为IgA肾病患者提供了一种高效、安全、便捷的全新治疗选择，有望延缓疾病进展，减少终末期肾病的发生，减轻患者的疾病负担与经济负担；从行业意义来看，其优异的临床数据确立了其在IgA肾病领域的领先地位，也推动了IgA肾病治疗从“非特异性抑制”向“精准靶向”转型，为后续相关药物的研发提供了重要的参考。 04 肿瘤与代谢的“双线捷报” 近日，全球医药巨头辉瑞与礼来同时公布了重磅药物的III期阳性结果，分别在肿瘤与代谢疾病领域取得重大突破。这两款药物虽分属不同治疗领域，但均凭借机制创新、数据惊艳的优势，或将打破现有治疗格局。 辉瑞的TALZENNA（talazoparib）联合XTANDI（enzalutamide）组合疗法，聚焦于HRR基因突变的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC），实现了肿瘤精准治疗的“前移”突破。前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其中转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）是疾病进展的关键阶段——尽管肿瘤已扩散，但仍对雄激素抑制敏感，一旦进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），治疗难度陡增，患者预后极差。临床数据显示，50%-65%的mCSPC患者在两年内会进展为mCRPC，而HRR基因突变患者的进展风险更高，这类患者约占转移性前列腺癌的25%，对现有标准治疗反应较差，是临床未满足需求较高的群体。 此前，TALZENNA联合XTANDI已获批用于HRR基因突变的mCRPC后线治疗，成为该领域的重要治疗方案。而本次III期TALAPRO-3研究的成功，将这一“黄金组合”的应用场景从后线提前至更早期的mCSPC，实现了治疗策略的重大突破。其核心亮点是，该组合疗法使患者的疾病进展或死亡风险降低超过37%，风险比（HR）<0.63，超越预设的研究目标，且在肿瘤携带BRCA和非BRCA HRR基因改变的患者中均观察到一致的疗效获益，适用范围广泛。此外，该组合疗法的安全性与每种药物已知的安全性特征一致，未识别出新的安全信号，支持长期早期使用。 礼来的Retatrutide，则在代谢疾病领域展现出“颠覆性”的疗效，成为全球首个进入III期并取得阳性结果的GIP/GLP-1/胰高血糖素三受体激动剂。2型糖尿病是全球高发的代谢性疾病，全球患者超过5亿，我国患者约1.4亿，该病不仅会导致血糖升高，还会引发肥胖、心血管疾病等多种并发症，严重威胁患者的健康。长期以来，2型糖尿病的治疗面临“血糖控制与体重减轻难以兼顾”的困境。 Retatrutide的核心创新在于其独特的三靶点作用机制——同时靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素三种激素受体，通过协同作用，实现更高效的降糖、减重效果。在III期TRANSCEND-T2D-1试验中，Retatrutide展现出惊艳的临床数据：12mg剂量组患者在40周时平均减重16.8%（约36.6lbs），且体重减轻趋势在整个治疗期间持续未见平台期，这一效果显著超越了现有GLP-1类药物；同时，其降糖效果同样优异，平均A1C降低幅度达2.0%，远高于安慰剂组的0.8%，且4mg、9mg、12mg三个剂量组均展现出一致的疗效。此外，Retatrutide还能显著改善非HDL胆固醇、甘油三酯、收缩压等心血管风险因素，进一步降低2型糖尿病患者的并发症风险，安全性与现有肠促胰素类药物一致，患者耐受性良好。 值得关注的是，Retatrutide的研发布局不仅限于2型糖尿病，目前其在肥胖、膝骨关节炎、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停等多种代谢相关疾病中的III期临床试验正在推进中，其中针对肥胖或超重伴膝骨关节炎的III期试验已取得阳性结果，展现出广泛的治疗潜力。 3月的新药捷报，不仅是数据层面的胜利，更是一场由临床需求点燃的创新风暴。从穿透血脑屏障的BTK抑制剂，到重塑治疗格局的抗CD20单抗；从推动精准治疗前移的肿瘤联合策略，到突破减重天花板的三靶点创新——这些里程碑式的进展，标志着医药行业正沿着正确的航道加速前行。期待这些创新成果尽快落地，惠及更多患者。 注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表思齐俱乐部立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 敬请期待 2026年4月16-17日 第十一届 思齐圈「3E商业运营年会」 联系我们 咨询更多内容 👇现在扫码 即可享受早鸟价 点击 阅读原文 了解更多

2024年5月，安进CD3/DLL3 TCE Tarlatamab（AMG757）获FDA加速批准用于治疗成人广泛期小细胞肺癌（ES‑SCLC）。ES‑SCLC 是肺癌中最凶险的类型，Tarlatamab获批是SCLC领域30年来最重要的突破之一。 DLL3曾被认为是“难以成药”的肿瘤特异性靶点，Tarlatamab的成功证明DLL3可以被安全有效的靶向，DLL3 TCE能在实体瘤中发挥强效免疫杀伤，DLL3是SCLC的核心依赖通路之一。 尽管Tarlatamab在临床上取得了突破，但其仍有提升空间：1）ORR ~40%，而DLL3阳性率约80–90%，说明还有一半患者没被真正“撬动”，中位PFS 4.x 个月，很多人是“短暂反应+快速进展”；2）部分患者DoR不长，免疫记忆不够，可能与T细胞耗竭有关；3）CRS/ICANS仍令人担忧，需要住院治疗、严密监测，对社区医院不友好。 与此同时，多家国内外药企正在研发下一代DLL3 TCE，其中罗氏/中外制药的RG6524（CD3/CD137/DLL3三抗）是最引人注目的分子（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？）（图1），于2023年1月进入临床1期（NCT05619744）并于2025年3月完成。 图1. RG6524结构示意图 然而，罗氏至今没有公布其临床1期试验结果，也没有启动临床2期研究。值得注意的是，2025年10月，中外制药启动了一项针对RG6524的新临床1期研究（NCT07107490）。通过比较clinicaltrials.gov官网公布的两项临床研究的细节（表1），不难推测出罗氏已对RG6524的研发策略做出了重大调整。 表1. 两项临床1期的细节比较 1、项目降级 原临床1期的发起者（Sponsor）是罗氏，而新临床1期的发起者是中外制药。此外，原临床1期在全球17个Sites（主要集中在欧美）进行，而新临床1期则在包括4个日本Sites+香港、台湾各1个Site的6个东亚Sites进行。 这些细节暗示，该项目已从一个由罗氏主导的全球重点项目降级为由罗氏旗下中外制药主导的区域性项目。 2、临床设计 在临床设计方面，适应症由SCLC+NEC变为专注于ES-SCLC。SCLC及NEC两者都属于高等级神经内分泌肿瘤，但来源部位不同，基因特征也不同。但两者都高表达DLL3，便于扩大入组、快速验证机制。 尽管Tarlatamab已在ES‑SCLC（约占SCLC的70%）取得突破，但至今尚未在局限期SCLC（LS‑SCLC）及DLL3高表达的其它神经内分泌肿瘤（NEC）取得充分临床验证。 因此，推测RG6524没有在已完成的临床1期研究中获得足够的药效（及安全性）验证，更没有获得RP2D（推荐2期剂量）。 而ES‑SCLC属于肿瘤负荷高、病情凶险、CRS风险极高的人群，携带4-1BB共刺激信号的RG6524属于高风险免疫激活类药物。 因此，中外制药将CRS处理策略由Tocilizumab（IL-6）变为Obinutuzumab（CD20）。 RG6524遭遇ES‑SCLC细胞后，会强烈激活T细胞，导致大量细胞因子释放、肿瘤快速裂解、免疫系统急剧放大。而B细胞是重要的抗原呈递细胞（APC），会进一步放大T细胞激活。Obinutuzumab通过清除外周B细胞，可以降低APC数量、减弱T细胞初始激活强度，从而降低CRS的“起点”。 而Tocilizumab通常在CRS已经发生时，通过阻断IL‑6受体快速降低炎症反应引起的发热、低血压、肺水肿等症状，同时不影响T细胞杀伤。 因此，Obinutuzumab是“预防CRS的免疫调节器”，而Tocilizumab是“治疗CRS的急救药”。 这种CRS处理策略的转变也从另一个角度暗示，RG6524在已完成的临床1期中出现了令人担忧的CRS毒性。 3、DLL3-ADC 2025年1月，罗氏以8000万美元首付款、总额超10亿美元的价格从信达引进刚刚进入临床1期的DLL3-ADC（IBI3009）。 如果从时间线上回溯（图1），我们也许更能理解罗氏当时的策略：2024年下半年，罗氏可能已经发现RG6524的临床表现（药效and/or毒理）不及预期，公司需要引进一款药物填补其空白，而其自有的Tecentriq（PD-L1）+ DLL3-ADC治疗SCLC无疑是一个更具成功可能性的方案。 图1. 罗氏RG6524研发时间表 而RG6524的早期研发团队（中外制药）可能对罗氏的原临床1期方案有所质疑，不甘心放弃而选择将资产拿回中外制药重做临床1期。 尽管已有众多国内外药企的携带共刺激信号的TCE已进入临床治疗实体瘤，但截至目前尚未获得明确的临床验证。在中外制药启动RG6524的第二项临床1期后，有两款来自中国的类似的TCE也陆续进入临床，分别是艾科联的CD3/4-1BB/DLL3三抗TCE（EXP011）及复宏汉霖的CD3/CD28/DLL3/DLL3四抗TCE（HLX3901）。三款TCE的临床1期设计方案及结果值得进一步关注。 下一代TCE的成功离不开精巧的分子设计与优化、严谨的体内外筛选以平衡药效与毒理、富有经验的临床设计及CRS管理。因此，想要全面超越第一代DLL3 TCE（Tarlatamab）可能还有相当长的路要走。 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。