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点击上方DIA发布关注我们 地址：北京市大兴区庑殿路与吉百利路交叉口西南380米中科电商谷总部【旧宫镇政府东院】 课程概览 在药物研发和注册的征途中，了解不同专业的关键点以及相互衔接对做好注册策略至关重要。本课程邀请各个专业领域资深专家为您深入解读临床研究、非临床研究以及药学，知识产权以及市场准入等与药品开发及全生命周期密切相关的各个专业精髓，并剥茧抽丝，探讨不同领域与药品注册的关联和协同，确保您在药品注册策略制定时又更加宏观、全面、深度的视角。 课程日程 主持人 刁媛媛 DIA中国药品法规事务社区（RAC）工作组核心成员 第一三共（中国）注册副总监 12月6日 模块一：临床研究阶段 9:00- 9:30  课程概述 苏岭 博士 DIA全球Fellow 9:30- 10:30  早期临床开发的关注点及挑战 早期临床研究的定义及目的 I期临床研究的考量 IIa期临床研究的关注 中国参与全球早期临床研究的策略及关注点 陈清泉  强生创新制药强生免疫领域临床开发中国负责人 10:30- 11:30  抗肿瘤药物剂量优化及早期临床研发策略 FDA Project Optimus 出台背景以及产生的影响 早期研究要回答的深层问题 临床前到首次人体试验的考虑要点 早期试验对后续研究的指导 案例分享 陈锐 医学博士 北京协和医院临床药理研究中心I期主要研究者 11:30- 12:30  关键性临床试验的注册考量 关键性临床试验阶段的注册策略 与监管机构的沟通交流 药品通用技术文件（CTD）与审评时限 药品说明书讨论 案例分析 高辉  强生创新制药中国区注册事务部负责人 12:30-13:30 午餐 13:30- 14:30  临床开发计划制定过程中注册关注点 - 肿瘤 肿瘤新药开发的趋势与挑战 阐述肿瘤创新药开发的趋势，及目前面临的挑战 临床新药开发计划与决策  介绍肿瘤产品临床开发计划制定流程及其中关键决策点 肿瘤新药临床开发计划制定的关注点 肿瘤产品临床开发计划各模块内容及相应关注点 杨蕾  上海济煜医药科技有限公司临床医学副总经理 14:30- 15:30  临床开发计划制定过程中注册关注点-非肿瘤  临床阶段的中国法规要求 不同临床阶段的注册关注点及案例分享 CDP制定过程中注册部门的角色 跨部门沟通的挑战和经验分享 宁雅娟 雅培中国药品业务注册事务总监 模块二：非临床研究阶段 15:30- 16:30  新药研发中的非临床安全性评价 毒理学简介 不同类型药物（抗体/化药/ADC）在不同开发阶段非临床安全性评价的监管要求 FDA/CDE 非临床评价的差异性要求 不同治疗领域（肿瘤/非肿瘤）非临床安全性评价的监管要求 毒理数据如何提示临床安全性风险 王宛怡  百济神州（北京）生物科技有限公司 非临床安全性评价部副总监 16:30-17:30  创新化学药品开发过程中的DMPK考量 DMPK在药物研发过程中的作用及价值 化药和生物制品的DMPK研发的差异性 不同研发阶段监管机构对DMPK的差异性要求 不同监管机构对DMPK的差异性要求以及应对  案例分析 苏丹  百济神州（北京）生物科技有限公司 DMPK-BA 部高级研究经理 12月7日 模块三：药学研究阶段 09:00-10:00 细胞类生物制品在不同研发阶段的药学注册要求 细胞治疗类产品法规概述 IND申报阶段的药学要求 临床试验期间的药学主要挑战及经典案例分享 BLA申报时的生产体系建设策略 现场核查与注册检验 细胞治疗注册在后商业化阶段的新挑战 张长风  上药集团生物治疗 注册总监 10:00-11:00 ADC类生物制品在不同研发阶段的药学注册要求 法规和技术指导原则 ADCs药物申报IND药学审评要求 临床研究期间药学变更审评要点 ADC 药物BLA 药学审评要求 中美监管要求的主要差异 ADC药物的常见问题及案例分享 于鑫  映恩生物副总裁 11:00-12:00  抗体类生物制品全生命周期的药学注册要求解析及策略制定 临床试验申请的药学要求及临床验期间的变更管理 临床试验期间及上市申请前各类沟通交流会议的概述 上市申请的药学要求及中美申报差异 如何在申报NDA过程中应用ICH Q12的变更工具 注册现场核查和注册检验 上市后变更管理及案例分享 李薇  上海药明巨诺生物医药研发有限公司，注册负责人 12:00-13:00  午餐 模块四：医保及市场准入 13:00-14:00  市场准入策略 - RA与MA 中国创新药物准入的大环境与小环境 注册才是医保准入的第一步 医保准入与注册相关的典型二三例 来自准入团队的一点小建议 王进  北研中心 副主任 模块五：知识产权 14:00-15:00  医药生物领域的专利布局及争议解决热点问题探讨 生物技术领域专利布局热点聚焦 ——临床研发阶段的专利保护探索、ADC产品的专利申请与审查 药品专利纠纷早期解决机制（中国版专利链接）运行情况初探 ——专利链接制度原理、中国专利版链接的运行状况及热点问题 药品知识产权立法新动向 ——新药数据保护的立法现状、价值考量以及展望，药品专利期限延长制度原理及展望 闫珠君  北京育知律师事务所 执行主任 15:00-16:00  加餐 ：未来展望——AI在临床开发中的应用 AI与数字化技术概况 AI应用的场景 AI应用的风险和合规 AI应用案例分析 李高扬  羚研创新（北京）健康科技有限公司 创始人 课程亮点 全面覆盖：从非临床到临床，再到市场准入，全面覆盖药物研发的关键阶段。 专家解读：行业资深专家深入解析，提供实战经验和策略建议。 策略制定：学习如何在不同阶段制定有效的注册策略，以应对监管挑战。 案例分析：通过具体案例，理解注册要求在实际应用中的操作和影响。 适合对象 新药注册事务的专业人士 新药产品线管理/项目管理的专业人士 从事新药开发领域跨部门沟通的其他专业人士 讲者简介 （按照日程顺序） 陈清泉 博士 强生创新制药 强生免疫领域临床开发中国负责人 陈清泉，博士，毕业于中南大学湘雅医学院临床医学及药理学专业，并在意大利及美国作为药理学博士后工作3年。在多家不同的医疗器械及制药公司从事临床开发工作逾16年，现任职于强生免疫领域临床开发中国负责人，负责中国免疫治疗领域早期及晚期临床开发策略及支持上市。 陈锐 医学博士 北京协和医院临床药理研究中心I期主要研究者 陈锐，副教授，北京协和医院临床药理研究中心I期病房负责人。本科及医预阶段就读于清华大学生物系，北京协和医学院临床医学博士，英国曼彻斯特大学定量药理学硕士，并完成协和-罗氏临床药理学博士后项目。至今参与超过90项新药I期临床研究，担任PI 40余项，其中绝大多数为1类新药。主要研究方向为创新药的早期临床转化，涉及临床药理学、定量药理学和遗传药理学。目前被聘为北京协和医院伦理委员会委员、中国药理学会定量药理学专业委员会秘书长/常务委员、中国药理学会生化与分子药理学专业委员会委员、中华医学会临床药学分会青年委员等。参与药代药效、早期临床研发方面国家药监局多个指导原则的制定，参与撰写多个行业专家共识。 高辉 强生创新制药中国区注册事务部负责人 强生创新制药中国区注册事务部负责人，负责公司法规及注册事务工作。在制药行业拥有17年的法规及注册事务工作经验，包括多个治疗领域的新药研发和药品全生命周期管理，在生物制品研发、CMC及国际注册方面有着丰富的注册经验，致力于创新药的全球同步研发。曾负责肿瘤领域产品在亚太区的注册开发策略。 拥有药理学及国际药物工程管理硕士学位，中国执业药师，并获得美国医疗法规事务学会（RAC）专业认证。 杨蕾 博士 上海济煜医药科技有限公司临床医学副总经理 本/硕毕业于中山大学中山医学院临床医学/肿瘤学专业，博士毕业于南方医科大学肿瘤学专业。 副主任医师，9年三甲医院肿瘤临床诊疗及教学经验。 9年抗肿瘤新药临床研究及医学事务经验，主导和直接参与了50多个在中美不同开发阶段的临床项目，涵盖各肿瘤相关适应症，在单抗、双抗、ADC、RDC 和溶瘤病毒等新型抗肿瘤治疗产品开发领域均有丰富的实操经验。 宁雅娟 雅培中国药品业务 注册事务总监 现任雅培药品中国注册事务部负责人，负责公司现有进口药品及本地化生产的药品在中国境内的注册相关事宜，及新产品引进过程中的法规评估和注册策略制定。宁雅娟从事注册工作十八年，积累了丰富的药品注册实操经验，对法规有相对全面、深入的理解。加入雅培之前，她曾服务于诺和诺德、默沙东、诺华、三叶草生物等制药公司，负责过的产品主要涉及心血管、糖尿病、眼科、中枢神经、罕见病等各治疗领域的化药、生物类似药、疫苗等。 王宛怡 博士 百济神州（北京）生物科技有限公司 非临床安全性评价部副总监 王宛怡博士是美国毒理学会认证的毒理学家（DABT），在药物毒理学领域有超过10年的经验，曾担任毒理学专题负责人、建立GLP电生理实验室并管理hERG试验团队。现在百济神州非临床安全性评价部担任20多个小分子、生物制剂和细胞治疗等项目的毒理负责人。 苏丹 百济神州（北京）生物科技有限公司 高级研究经理 拥有丰富的创新药早期药代动力学研究（DMPK） 经验，负责的小分子创新药泽布替尼和帕米帕利已在美国和中国成功上市，在百济神州 DMPK部门任职7年，共承担了近40个大小分子项目的 DMPK 研究开发，成功支持了数十项临床试验申请；在加入 DMPK 部门之前，在百济神州体内药理学部门任职 4年，负责临床前体内体外药效学评价。现任职于 DMPK-BA 部门，高级研究经理。 张长风 博士 上药集团生物治疗 注册总监 张长风博士，深圳市“领航人才”，珠海市“珠海英才”，苏州市“姑苏人才”，南昌市“洪城人才”，宾大中国校友会副秘书长。师从“CART之父”Carl June院士，深度参与Kymriah（全球首款CART）等十余个产品在FDA的申报工作，回国后作为总负责人斩获国内首个基因敲除CART、首个多靶点联合抗体分泌CART等7个IND批件。张博士迄今已在Nature Medicine, Blood, JCI-insight等国际权威期刊发表多篇论文，并组织开展多项临床研究，治疗白血病、骨髓瘤等各类癌症患者1000余人。 于鑫 映恩生物副总裁 于鑫先生自 2021 年起担任映恩生物的药品注册事务负责人，他负责规划在中国、美国和其他地区的注册策略，并管理RA CMC。他毕业于沈阳药科大学，获得制药工程学士学位和药事管理硕士学位。项目管理专业认证（PMP®）。他拥有20年的制药行业经验，拥有多领域、不同视角（药监机构、跨国药企、CRO和初创药企）的药品研发和注册事务领域的良好履历。熟悉ICH指导原则、美国、中国和亚太地区国家的法规和注册要求。 李薇 上海药明巨诺生物科技有限公司 注册负责人 带领团队完成数十个单抗、双抗、融合蛋白及 ADC产品的中美欧 IND 申报，支持多个后期项目的上市申请，其中5个产品已在国内获批，1个即将提交NDA;支持药品生产许可证C证的申办、维护，支持MAH B证相关资料的准备;经历多次注册检验抽样;支持十多次注册现场核查、GMP 符合性检查、研制现场核查及许可检查、专项检查等事前沟通工作。与监管机构建立沟通良好沟通。获得中国药科大学药物分析学士和硕士学位，曾在上海市药检所、第一三共(中国)、汇伦生物、药明生物工作,在制药领域拥有近 20年的多元化工作经验,包括 CMC,注册事务和药政沟通等。 王进 北研中心副主任 中国卫生经济学会卫生技术经济评价专业委员会委员 中关村肾病血液净化创新联盟适宜技术评估与推广专业委员会委员 ICF（国际教练联合会）认证专业级个人领导力发展教练 毕业于白求恩医科大学和北京大学，先后就职于本土和外资企业、RDPAC行协协会、咨询和研究机构共近20年。研究和专业经历涵盖医学市场、数据洞察、管线发展、真实世界研究、卫生经济与政策研究、罕见病、公共卫生和慢病管理。从不同角度经历超过48个分子的准入上市研究工作，评估超过76个战略性BD项目，经历了自2000年之后的自费及报销的全链条准入相关专业领域。 闫珠君 北京育知律师事务所 执行主任 闫珠君，律师，专利代理师，前国家知识产权局专利局专利复审委员会审查员和条法司项目官员，具有17年的专利审查、复审、无效以及行政诉讼经验。 闫律师的主要服务领域：知识产权争议解决、专利布局、专利分析、尽职调查、商标争议解决、企业法律顾问等。处理了大量涉外专利无效宣告、专利侵权民事案件，为企业提供了大量专利布局、预警和侵权分析咨询报告，尤其擅长医药化工领域知识产权纠纷解决。 李高扬 羚研创新（北京）健康科技有限公司 创始人 李高扬从事临床试验15年，临床试验数字化应用方向，包括：数字健康技术，远程智能临床试验（DCT），统计分析，数据可视化和自动化，人工智能应用等。高扬负责和参与实施多项数字化临床试验。高扬主编和参与编写多部专业著作，包括《万物可视——临床研发数据可视化应用十大场景》《远程智能临床试验蓝皮书》《远程智能临床试验专家共识》，《远程智能临床试验》，《中国食品药品监管》药械监管科学创新技术研究专刊；《中医临床真实世界研究》和《智能无人系统产业发展报告》等。同时协助监管机构起草数字化相关技术指导原则，促进医药研发数字化化转型。） 课程组委会成员 主持人 刁媛媛 DIA中国药品法规事务社区（RAC）工作组核心成员  第一三共（中国）注册副总监 徐娜 DIA中国药品法规事务社区（RAC）工作组核心成员  思路迪医药企业战略发展部和药政事务部总监 高辉 DIA中国药品法规事务社区（RAC）工作组核心成员  强生创新制药中国注册事务部负责人 吴蕾 DIA中国药品法规事务社区（RAC）工作组核心成员  中国生物/正大创新 药政事务副总经理 王欣 DIA中国药品法规事务社区（RAC）工作组核心成员  百济神州注册副总监 金保廷 DIA中国药品法规事务社区（RAC）志愿者  萌蒂（中国）制药有限公司 药品注册专员 课程顾问委员 张磊 强生制药有限公司首席运营官 强生创新制药中央政务与市场准入代理负责人 吕玉真 罗氏 全球药品开发中国中心资深顾问 刘熠 上海济煜医药科技有限公司临床开发中心总经理 程龙 荣昌生物制药（烟台）股份有限公司 副总裁  在线注册  DIA药物研发注册策略及要求 高级研讨班 2024年12月6-7日，北京 地址：北京市大兴区庑殿路与吉百利路交叉口西南380米 中科电商谷总部【旧宫镇政府东院】 地点：一楼多功能厅 在线注册请长按识别左侧二维码，或点击文末“阅读原文” 席位有限，报名从速 特别提示：本次课程为RA能力提升课程——模块四。为了让您更全面地掌握注册申报的相关知识，我们建议您在参与本次模块四课程前，先通过线上学习以下模块： 模块一：美国FDA IND注册申报的要求 模块二：FDA NDA整体介绍 模块三：中国IND/NDA概述 模块的课程内容已经录制并上线，可通过DIA在线学习平台进行学习，为参与本次模块四课程做好充分的准备。 注册申报课程（中美） 模块一：美国FDA IND注册申报的要求 模块二：FDA NDA整体介绍 模块三：中国IND/NDA概述 扫描右侧二维码，了解课程详情 联系 DIA 注册咨询：Sunny NI Tel.: +86 021- 6418 5933 Email.: junting.ni@diaglobal.org 点击了解详情 关于DIA DIA是一个全球化、跨学科的国际性学术平台，在中立的环境中，融合医药研发领域全行业的意见领袖，探讨当前研发的技术问题，提升专业能力，以及催化行业共识，在全球医药研发领域享有很高的声誉。 扫码关注我们 微信号｜DIA发布 长按识别左侧二维码即可关注 我们努力为你提供有内容的内容。 点击阅读原文，在线注册

点击蓝字 关注我们 郝文哲，宋刚，邢念增（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 泌尿外科，北京 100021） 通信作者：宋刚 E-mail：songgang@cicams.ac.cn；邢念增 E-mail：xingnz@cicams.ac.cn 作者简介 邢念增  教授 主任医师、博士研究生及博士后导师 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院副院长 全国人大代表 中央保健委员会 会诊专家 “百千万人才工程”国家级人才 国家“有突出贡献中青年专家” 国之名医 “吴杨奖”获得者 享受国务院特殊津贴 担任中国医师协会泌尿外科医师分会会长、北京医学会泌尿外科分会候任主任委员、中华医学会泌尿外科分会委员兼副秘书长、全球华人医师协会理事兼泌尿分会副会长、中国抗癌学会常委、中国抗癌学会泌尿肿瘤专业委员会副主任委员兼秘书长、中国医院协会常务理事、亚洲机器人泌尿外科学会委员、UroPrecison杂志主编、《中华医学杂志》副总编、《中华腔镜泌尿外科杂志》副总编、 《中华泌尿外科杂志》常务编委、J of Urology 编委、《中华肿瘤杂志》编委等职务 擅长泌尿系肿瘤的诊治及泌尿微创手术、多项技术处于国内或国际先进水平 国内外发表学术论文390余篇，其中SCI 130余篇。获省部级以上科技奖10余项 宋刚 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任医师，北京协和医学院硕士研究生导师，廊坊院区泌尿外科副主任。专业为泌尿男生殖系统肿瘤精准诊断与机器人/腹腔镜治疗。 现任中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊UroPrecision执行主编，中国医师协会泌尿外科医师分会青年委员学组秘书，中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会委员，北京医学会泌尿外科学分会青年委员会委员，北京市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青年委员会委员。主编专著3部，科普著作6部。获北京市科学技术奖科学技术进步奖一等奖（第一完成人），获发明专利1项，实用新型专利4项。承担国家重点研发计划课题1项。 郝文哲 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科硕士研究生。 【摘要】前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球范围内男性泌尿生殖系统中最为常见的恶性肿瘤类型。在美国，前列腺癌的发病率位居男性癌症患者的首位，占比高达29%，并且这一比例呈逐年增加的趋势。在中国，PCa的发病率同样呈现出上升趋势，现已成为男性中第六大常见癌症。先前局限性PCa的主要治疗方式包括根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）和放射治疗。近年来，局部治疗凭借其良好的控瘤率及低并发症风险的优势，已成为低中危局限性PCa的主要治疗方式，并被写入治疗指南中。本文主要回顾了2024年度PCa在局部治疗方面及其他治疗方面突破性进展，旨在为PCa的临床治疗决策提供更多选择。 【关键词】前列腺癌；局部治疗；内分泌治疗；免疫治疗 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率居美国男性癌症患者首位（29%），并表现出逐年上升趋势[1]。在我国，PCa发病率也呈上升趋势，位居男性癌症第六位[2]。与国外数据明显不同的是，我国局部晚期或晚期PCa患者占比较高（国外20%左右，我国70%左右）[3]。但得益于肿瘤治疗技术的发展及肿瘤预防筛查工作不断得到重视，早期局限性PCa的诊断比例逐年增高[4]，PCa年龄标准化5年相对生存率得到明显改善，由2008—2010年的64.6%增长至2019—2021年的73.9%[5]。局限性PCa的标准治疗方式主要包括根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）和放疗，虽然以上2种方法都对局限性PCa有可靠的疗效，但患者对治疗后并发症如阴茎勃起功能障碍和尿失禁的担忧广泛存在，均促进了保留器官的局部治疗的出现及发展[6]。PCa的局部治疗目前已成为一种安全有效的治疗方法，适用于经过筛选的低风险和中风险局限PCa患者。局部治疗旨在有选择地靶向治疗有临床意义前列腺癌（clinically significant prostate cancer，csPCa）（GG≥ 2级）病变，同时保留相邻的无病变前列腺组织。这种方法通过降低治疗相关的副作用风险，从而最大限度地减少并发症的发生率并保持与泌尿生殖功能相关的生活质量。此外，随着多参数磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）在病灶性质和定位方面的不断应用及改善，使得局部治疗作为治疗方法越来越受欢迎[7]。本文主要针对2024年度PCa在局部治疗方面的新进展及其他治疗方式中最具突破性的研究结果进行回顾与总结。 1 前列腺癌局部治疗 PCa局部治疗方式包括高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）、不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）、冷冻消融、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）和光热疗法（photothermal therapy，PTT）等，其中HIFU及冷冻消融是目前最常见的局部治疗方法。近年来，随着IRE及其他局部治疗方法取得理想的研究结果，PCa局部治疗正得到越来越广泛地应用。 1.1 HIFU HIFU将高能超声波聚焦在前列腺局部的恶性病变上，组织局部产生高热作用（60～90 ℃），通过热效应、机械效应、空化效应和辐射作用，使目标区域的肿瘤细胞出现凝固性坏死[8]，达到治疗目的。手术要求前列腺体积小于40 ml，病灶距离探头小于4 cm。手术入路包括经直肠和经尿道2种，是所有局部治疗中无创度最高的治疗方法[9]。近年来，多项研究证实HIFU治疗局限性PCa具有短期控瘤率高，并发症发生率低等优点，可有效保留患者尿控和性功能，显著提高患者的术后生活质量[8]。 2024年美国泌尿外科学会（American Urological Association，AUA）年会发表了一项最新的多中心、前瞻性、非劣效性试验（NCT04307056），此项研究重点评估在46个中心接受治疗的3 328例患者中，HIFU组（n=1 967）和RP组（n=1 361）在主要研究终点——无挽救性治疗生存率（salvage treatment-free survival，STFS）上的差异。调整年龄后的分析显示，HIFU组的30个月STFS为90.1%（95%CI为88.2%～92.0%），而RP组为87.6%（95%CI为83.9%～91.4%）（HR=0.71，95%CI为0.52～0.97，P＝0.034 0）。因此，在30个月时，与RP相比，HIFU的STFS显示出非劣效性。此外，泌尿系统症状评分提示HIFU组对泌尿系统功能的不良影响明显更少[10]。这意味着，HIFU可能是一种可行的非侵入性治疗选择。一项持续3年的前瞻性试验共纳入6例GG 1级和85例GG≥2级PCa患者，所有患者均接受HIFU治疗，其中83例患者至少接受了一次术后活检。术后6、12、36个月任何GG≥2级PCa的无失败生存率（failure-free survival，FFS）分别为79%（95%CI为80%～88%）、57%（95%CI为48%～69%）和44%（95%CI为34%～56%）。3年疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）为100%，无失败生存期（failure-free survival，FFM）为99%。此项研究再次揭示了局部HIFU出色的治疗效果，同时也强调早期随访活检对于在正确的时间改变或继续治疗模式至关重要[11]。此外，一项多中心、跨国前瞻性队列研究也展示了类似的结果。此试验共纳入184例局限性、低至中风险PCa患者，在所有招募的患者中，16%为csPCa，经活检证实，其中13.4%患者治疗失败。早期和晚期不良事件（adverse event，AE）分别为17%和8%，大多数患者术后功能结果稳定或改善，术后12、36个月的无尿失禁率分别为98%、100%，在使用国际勃起功能指数-5（international index of erectile function-5，IIEF-5）进行的勃起功能评估及使用扩展PCa综合指数（expanded prostate cancer index composite，EPIC）进行的肠道功能评估中，与基线相比，随访时总体得分一致[12]。 虽然以上三组前瞻性临床试验均提示HIFU治疗局限性PCa具有较好的短期肿瘤控制效果，且自2020年起HIFU已连续4年被中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐为治疗PCa的重要手段，但2024年前欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）和AUA指南表明，这种治疗方法缺乏长期的前瞻性数据，因此并不推荐在临床试验以外的主要场合中使用HIFU。近期一项回顾性研究也提示在将HIFU作为局限性PCa治疗方案之前，仍需更多的前瞻性试验。此研究共纳入35个前瞻性/回顾性试验，以生化无病生存率（biochemical disease-free survival，bDFS）、总体生存率和PCa DSS、阴性活检率为主要统计指标。共纳入6 618例患者，随访期间bDFS率在各个试验中差异很大，从21.7%到89.2%不等。在3项试验中，HIFU后的10年PCa DSS为90%、99%和100%。在研究中，HIFU后的阴性活检率从20%到92.7%不等。目前非常需要更具前瞻性的长期数据，特别是将HIFU与RP、外照射放疗（external beam radiotherapy，EBRT）和主动监测（active surveillance，AS）进行比较[13]。 HIFU除对肿瘤组织实现局部热消融外，还可能发挥免疫调节作用。PCa模型中的临床前研究和临床数据都突出了HIFU调节免疫系统的潜力，具体机制包括释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，激活先天免疫细胞，促进抗原提呈给适应性免疫细胞，增强肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞的激活和增殖，以及通过减少调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞的活性来减弱免疫微环境的抑制状态[14]。将HIFU与其他免疫疗法（如检查点抑制剂和癌症疫苗）相结合，有望产生协同抗肿瘤效果。HIFU与经尿道钬激光前列腺剜除术（trans-urethral holmium laser enucleation of prostate，HoLEP）联合治疗局部PCa体现出较好的疗效和安全性。在100例前列腺重量大于60 g的患者中，74例患者接受了HIFU单一治疗，26例患者接受了HoLEP和HIFU联合治疗。与仅HIFU组相比，联合组在不同间隔内的前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）指标明显较低，在整体和局部复发率以及治疗失败率方面没有发现差异。长期随访中，国际前列腺症状评分（international prostate symptom score，IPSS）比较无显著差异[15]。 将人工智能（artificial intelligence，AI）与HIFU相结合的AI-HIFU技术被给予越来越多的关注，一项荟萃分析囊括了全球8项研究、来自5个国家的1 819例患者数据。在接受AI-HIFU治疗后的6个月内，PSA平均水平达到了一个显著的低点，即2.2 ng/ml。此外，患者在治疗后的并发症情况不高，例如尿道感染率约为3.0%，尿失禁发生率低至1.9%，肠损伤发生率仅为0.9%；尤为值得注意的是，在性功能保留方面，AI-HIFU疗法展现出了明显优势，术后阴茎勃起功能障碍的发生率约为16.7%，远低于根治性手术及放疗后近60%的阴茎勃起功能障碍率，AI-HIFU技术展现了极低的并发症发生率和优秀的癌症控制效果[16]。 1.2 IRE IRE是一种利用针电极之间的脉冲电流引起组织消融，产生非热凋亡而不是凝固性坏死的局部疗法。早期临床数据显示，PCa的现场清除率好，副作用毒性小，尿失禁风险低[17]。 多项临床试验对IRE治疗局限性PCa的疗效及并发症进行了进一步探究。一项国际多中心前瞻性临床研究（NCT02255890）入组了411例组织学确诊PCa的患者，所有患者均接受IRE治疗，其中116例患者在IRE后12～18个月内反复接受了前列腺活检。在24.1%（28/116）的患者中发现csPCa（Gleason评分≥3＋4）。IRE后3个月，AE发生率为1.8%，3级或以上的AE较少见。IPSS最初恶化，但在6个月后恢复到基线水平。IIEF-5在3个月后恶化从16.0下降至12.1（P＜0.001），之后保持稳定。短期内IRE对局灶性PCa有较好的治疗效果，长期的肿瘤结果需要进一步的调查和跟进[18]。PRESERVE研究（NCT04972097）旨在评估NanoKnife系统在中风险PCa患者中切除前列腺组织的安全性和有效性，是美国第一个使用此系统对前列腺进行IRE的大规模、前瞻性、关键性临床试验。共有121例受试者，Gleason分布为3＋4（80.2%）和4＋3（19.8%）。在6个月时，所有有可用数据的患者（n＝74）的PSA中位数百分比下降了67.6%（52.3%～82.2%）。只有10例受试者（8.3%）经历了3级AE，未报告≥4级AE。PRESERVE试验的最终结果将在12个月时进一步评估安全性、肿瘤学和生活质量结果[19]。 共有14项研究报告了899例接受IRE治疗的局限性PCa患者。在所有研究中，77%的患者在消融区内报告了复发[20]。目前拟通过IRE联合其他治疗方案以降低局部治疗复发概率。RTIRE研究（NCT05345444）是一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验，重点评估IRE与磁共振引导放疗（mr guided radiation therapy，MRgRT）组合治疗中风险PCa的安全性及肿瘤疗效。将IRE与低剂量放疗相结合，既可以减少全剂量放疗的治疗影响，又最大限度地减少局部治疗的复发风险，从而为中风险PCa及局限性csPCa提供一种新的治疗模式[21]。此研究目前正在进行中，尚未公布研究结果。 IRE作为PCa局部治疗方法中除HIFU外另一大治疗方案，其对PCa肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的影响同样备受关注。IRE-IMMUNO研究发现，IRE在局限性PCa中具有系统性和肿瘤特异性免疫刺激作用，并支持与CTLA-4免疫检查点抑制剂结合使用，以增强Treg消耗和适应性T细胞激活。IRE可以作为催化剂，将PCa TME转化为“热”免疫允许状态，并增加有效免疫治疗的潜力[22]。 1.3 冷冻消融 冷冻消融通过使局部区域细胞内外形成冰晶、渗透压/酸碱度改变及微血管损伤，导致细胞凋亡和坏死，以及继发免疫反应引起肿瘤免疫杀伤，已成为局限性PCa可选择的治疗方式之一。 2024年美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR）年会上发布的冷冻溶瘤＋免疫新型组合疗法SYNC-T（NCT05544227）取得令人瞩目的进展。该试验共入组15例转移性去势抵抗性PCa（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，先通过探针精准定向、插入患者肿瘤，将肿瘤冷冻溶解，肿瘤溶解后所释放的肿瘤特异性抗原被免疫系统识别，随后注射多靶点药物SV-102，此药由PD-1、CTLA-4及CD40和TLR9激动剂的活性成分构成。15例入组患者中共有13例患者可评估，其中11例患者肿瘤出现缓解。84.6%患者经SYNC-T疗法治疗后肿瘤大幅缩小或消失，其中大幅缩小的人占比46.1%，其余38.5%的人肿瘤全部消失，还有15.4%的患者肿瘤保持稳定。此外，在出现骨转移的患者中，53.8%患者的骨转移病灶完全消失。该疗法最常见AE主要包括发烧（20%）、血尿（20%）、出汗（13.3%）、呕吐（13.3%）和尿潴留（13.3%）。无3～4级自身免疫性AE，但有2例3级或更高级AE——尿潴留和脊髓压迫。此研究目前仍在进行中，未来还可能观察到更好的疗效数据，为mCRPC患者带来全新的治疗方式[23]。 我国一项单中心、回顾性研究纳入105例PCa患者，所有患者均进行PCa冷冻消融术。术后6周中位PSA为0.23 ng/ml（0.01～1.22 ng/ml），术后12周中位PSA为0.02 ng/ml（0.01～0.49 ng/ml）。随访期间29例（27.6%）发生PSA进展，中位无PSA进展时间为808.0 d。术后严重并发症发生概率低，仅1例出现膀胱颈口尿道狭窄，2例出现尿潴留，2例出现非肿瘤性死亡。单因素分析结果显示，术前PSA、T3期、T4期是无PSA进展的预后预测因素。多因素分析结果显示，T3期和T4期是无PSA进展的独立预后预测因素。此研究提示PCa冷冻消融治疗安全性高，在高度选择的患者群体中疗效较为理想[24]。另一项以组织活检作为研究终点的单中心回顾性研究比较了部分腺体冷冻消融术和RP之间治疗中风险（GG 2～3级）PCa的效果差异，结果表明，在短期随访期间，使用部分腺体冷冻消融术治疗失败的风险几乎高出5倍（HR=4.6，95%CI为2.7～7.9，P＜0.001）[25]。 冷冻消融治疗也是放射治疗失败后挽救性治疗的一种方式[26]。一项多中心回顾性研究比较了挽救根治性前列腺切除术（salvage radical prostatectomy，SRP）及挽救前列腺冷冻消融术（salvage cryosurgery of the prostate，SCAP）治疗放疗后局部复发PCa的成功率差异。治疗成功定义为PSA最低值＜0.4 ng/ml。研究结果提示，尽管接受手术的患者的成功率更高，但SRP与SCAP无显著差异（88%∶67.7%，P＝0.216）。与SRP相比，SCAP的主要优势在于更少的侵入性操作，更低的尿失禁及勃起功能异常发生率，更短的住院时间[27]。 1.4 PDT和PTT 光疗已成为传统治疗的替代方案，通过光能的转化，对癌细胞产生选择性的光化学或光热效应，进而破坏癌细胞[28]。根据机制不同可以分为PDT和PTT。 PTT利用光热转化剂（photothermal agent，PTA）引起的光热效应，将从外部光吸收的能量转化为热能，进而导致细胞温度升高，生化反应加快，形成活性氧（reactive oxygen species，ROS）和氧化应激。这诱导了癌细胞的根除和/或提高其对其他治疗的敏感性，以促进免疫疗法或化疗等其他治疗方法的使用[29]。金纳米颗粒（gold nanoparticles，AuNPs）具有出色的光学和物理化学特性，可以作为PTT中的增强剂使用。一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心临床试验共纳入46例（GG 1～3级）的PCa患者，接受单次AuNPs静脉注射及亚消融剂量近红外激光照射，主要疗效指标为3个月时MR/超声融合活检阴性。结果显示，3个月时基线平均PSA水平由9.5 ng/ml降至5.9 ng/ml，治疗成功率66%，12个月时基线平均PSA水平进一步降至4.7 ng/ml（P＜0.000 1），治疗成功率73%。尿路症状和生活质量评分无显著变化，性功能在12个月时恢复。未报告3级或4级AE。这项首次人体应用纳米粒子引导的局部光热消融治疗PCa的临床试验表明，此方法是一种有前景的局限性PCa靶向治疗方案[31]。 PDT通过引起光氧化反应，形成局部的ROS，进而诱导细胞毒性作用来破坏细胞[32]。这项技术已经在前列腺肿瘤上进行了测试，取得了良好的效果[33]。2024年2项研究进一步评估了PDT对寡进展mCRPC病变的影响。其中一项回顾性研究提示PDT可以延缓寡进展mCRPC的进展，在具有可接受耐受性的同时提高后续全身治疗的疗效[34]。另一项前瞻性、单臂、非随机化的2期试验（MEDCARE）表明使用PDT治疗寡进展mCRPC的无后续全身治疗生存期（next systemic therapy free survival，NEST-FS）中位数为17个月，没有任何早期或晚期≥3级的毒性。因此，这种靶向疗法的毒性非常低，并将开始新全身治疗的需要推迟了17个月[35]。 2 前列腺癌其他治疗 2.1 内分泌治疗 内分泌治疗在局限性PCa方面有多项临床研究有所进展。一项Ⅱ期单臂新辅助试验提示对于高风险局限性前列腺癌（high-risk localized prostate cancer，HRLPC）/极高风险局限性前列腺癌（very high-risk localized prostate cancer，VHRLPC）患者，接受4个月的帕米帕利联合阿比特龙和雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）的新辅助治疗是有效且安全的[36]。另一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究共入组了30例符合条件的HRLPC/VHRLPC患者，研究表明对HRLPC/VHRLPC患者进行6个月的达罗他胺联合ADT新辅助治疗，可使更多患者接受手术，在保证安全性的同时预后明显改善[37]。 2.2 免疫治疗 免疫治疗在2024年也有较大突破，CONTACT-2是一项卡博替尼联合阿替利珠单抗对比新型内分泌治疗（novel hormonal therapy，NHT）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的3期研究，与对照组（阿比特龙+泼尼松或恩扎卢胺）相比卡博替尼联合阿替利珠单抗显著提升了既往NHT治疗后进展，并伴有盆腔外淋巴结或内脏转移的mCRPC患者的rPFS（6.3个月∶4.2个月，HR＝0.65，95%CI为0.50～0.84，P=0.000 7）。在肝转移患者和既往因mCSPC接受多西他赛治疗的患者中这些影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）获益更加显著。CONTACT-02是目前唯一一项在伴内脏转移的PCa患者中显示出显著临床获益的免疫检查点抑制剂联合治疗方案Ⅲ期研究[38]。研究者仍在探索帕博利珠单抗有效的联合治疗方案可能获益的人群[39-40]。 2.3 新药研发 新药研发方面，CYP11A1抑制剂MK-5684（ODM-208）评估了在伴有或不伴有雄激素受体（androgen receptor，AR）配体结合域（ligand binding domain，LBD）突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。AR-LBD突变组疗效显著优于无AR-LBD突变组，PSA50响应分别为56%和17%，实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为20.5%和0。安全性方面，≥3级AE发生率为47.8%。试验表明，MK-5684在mCRPC患者中表现出良好的疗效和可控的安全性，有望成为治疗mCRPC的新选择[41]。EV是一种靶向Nectin-4的抗体-药物偶联物，一项前瞻性、Ⅱ期Ⅰ阶段试验显示EV在重度难治性mCRPC患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性，Ⅱ阶段试验正在进一步入组中[42]。Masofaniten（EPI-7386）是一种AR抑制剂，一项前瞻性Ⅰ期临床试验评估Masofaniten与恩扎卢胺联用治疗mCRPC的疗效，结果显示，在所有剂量组中均观察到PSA快速、深度和持久的降低，患者耐受性良好，88%的患者达到PSA50，81%的患者达到PSA90，PSA进展的中位时间为16.6个月[43]。 2.4 全息影像技术 2024年使用全息影像技术进行RP术后尿失禁的研究论文在国际上首次发表，利用全息影像技术，研究者将患者前列腺MRI数据重构为立体影像，对膜部尿道复合体体积（membranous urethral complex volume，MUV）、膜部尿道长度（membranous urethral length，MUL）等重要参数进行精准测量，研究表明，MUV更大、MUL更长的患者在术后早期尿控恢复得更好，与MUL相比，膜部尿道复合体外露体积（exposed MUV，eMUV）与早期术后尿控恢复独立相关（OR＝1.002，95%CI＝1.000～1.003，P＝0.008），是更好的预测因素[44]。 3 前列腺癌治疗存在的问题 与根治性手术相比，局部治疗为医生和患者提供了一种新的治疗选择，可以减少手术风险，同时对患者的生活影响较小。在随访方面，许多研究强调了通过饱和活检和标准化随访进行正确的治疗前分期非常重要，治疗后的6～12个月通常使用MRI来确保对csPCa进行及时的检测。但不同研究的活检类型在方法（靶向穿刺/系统穿刺，经直肠/经会阴）、时间和触发因素（发生BCR或MRI提示任何可疑病灶）方面都有所不同。就BCR而言，许多研究结果应被谨慎对待，不仅因为许多研究缺乏随访中丢失的患者的数据，更因为各项研究使用的BCR定义不尽相同。一项回顾性研究总结了44项报告BCR率的研究，其中2008年之前发表的3篇论文使用了1997年的ASTRO标准，29篇使用了Phoenix标准，4篇使用了Stuttgart标准，1篇使用了Huber标准，1篇使用了AUA标准，还有1篇论文使用了最低值＋0.5  ng/ml的独特定义，目前对于如何在局部治疗领域明确报告BCR仍没有达成共识[45]。此外，当前研究的证据等级较低，这意味着迫切需要前瞻性、多中心、更大规模、更长随访周期的随机对照试验来确定这种方法是否具有非劣效性从而支持该方法的广泛应用。对于接受该种治疗方法的PCa患者的选取标准也需要更加精细化，以更好地指导临床实践。联合治疗方面，近期的多项研究表明局部治疗与免疫疗法相结合，可以通过增强初始免疫反应来产生更好的临床疗效，特别是对于低到中风险的局部PCa，此联合疗法表现出的优势与前景可能为未来PCa的局部治疗开辟新的方向。但目前相关研究有限，且尚缺乏充足有力的数据支撑，这一疗法的有效性、安全性及适用范围仍需要进一步的科学研究以及严谨的临床试验来加以验证和确认。 PCa新辅助治疗近年来取得了一定的进步，但仍需进一步探索。对于局部晚期PCa的患者来说，手术治疗及放疗是首选的治疗方案，术前的新辅助治疗联合手术治疗可改善局部的控瘤效果，为根治性手术提供更多的机会。除局部晚期PCa外，新辅助内分泌治疗在HRLPC/VHRLPC中也取得了良好的结果。免疫治疗方面，多项临床试验仍在探索可能有效的联合治疗方案，以免疫检查点抑制剂为基础，辅以酪氨酸激酶抑制剂或免疫增强剂可能成为未来免疫治疗研究的主要方向。 4 总结和展望 相信随着PCa筛查的普及，早期局限性PCa患者比例的逐渐升高，PCa的局部治疗将得到越来越多的应用，特别是HIFU及IRE正展现出巨大的发展潜力。然而，这些技术目前仍存在着较多问题亟待解决，尤其是缺乏多中心、前瞻性的临床试验，这导致局部治疗的相关技术尚缺乏充足有力的数据支撑。此外，单独使用局部治疗，其效果往往有限。但若能结合内分泌治疗、放疗、化学治疗或免疫治疗等综合性手段，则有望显著提升局限性PCa的治疗效果。PCa免疫治疗虽然取得了里程碑意义的成果，但总体疗效仍劣于内分泌治疗。免疫治疗、内分泌治疗和传统治疗方式联合为PCa治疗提供新方向，同时联合治疗在临床试验的设计如剂量和治疗相对顺序等方面尚存在诸多挑战。相信随着对PCa发生发展机制及免疫逃逸机制的深入了解，配合新药研发及更细致的病人分组，有的放矢地进行个体化治疗，PCa治疗将会有新的进展。期待2025年在PCa的局部治疗及药物治疗等其他治疗领域出现更大的突破。 参考文献 [1] SIEGEL R L, GIAQUINTO A N, JEMAL A. 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