A Post-Marketing Active Surveillance Of The FDC Of Fluticasone Furoate 100 or 200 mcg and Vilanterol Trifenatate 25mcg Dry Powder Inhaler Capsules In Patients With Asthma. - none

开始日期2024-11-08

申办/合作机构

Cipla Ltd.

CTRI/2024/08/073060

/ Not yet recruiting临床4期

A Multi-Centric, Active Post Marketing Surveillance Study to Assess the Safety and Efficacy of Fluticasone Furoate and Vilanterol Powder for Inhalation for the Treatment of Patients with Asthma - NIL

开始日期2024-09-07

申办/合作机构-

CTRI/2024/06/069178

/ Recruiting临床4期IIT

A Multicenter, Prospective, Open Label, Single arm, Phase IV Study to Assess the Safety and Effectiveness of Vilfuro-G Fixed Dose Combination (Fluticasone Furoate 100 mcg and Glycopyrronium Bromide Ph. Eur. eq. to Glycopyrronium 50 mcg and Vilanterol Trifenatate eq. to Vilanterol 25 mcg) Inhalation powder in Capsule for maintenance treatment of Patients with Moderate to Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease - NIL

开始日期2024-06-20

申办/合作机构-

100 项与糠酸氟替卡松相关的临床结果

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100 项与糠酸氟替卡松相关的转化医学

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100 项与糠酸氟替卡松相关的专利（医药）

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550

项与糠酸氟替卡松相关的文献（医药）

2024-12-01·BMJ Open

Comparative adherence and persistence of single-inhaler and multiple-inhaler triple therapies among patients with chronic obstructive pulmonary disease in Japan: a retrospective cohort study

Article

作者: Yarita, Masao ; Wood, Robert ; Compton, Chris ; Mizukami, Akiko ; Jokšaitė, Sandra ; Rothnie, Kieran J ; Ishii, Takeo ; Hashimoto, Kenichi ; Siddiqui, Rad ; Czira, Alexandrosz ; Jennison, Thomas ; Ismaila, Afisi ; Massey, Olivia ; Camidge, Lucinda

Objectives:

To evaluate and compare medication adherence and persistence for patients newly initiating single-inhaler triple therapy (SITT) and multiple-inhaler triple therapy (MITT) for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in Japan.

Design:

Retrospective, new-user, active comparator, observational cohort study using inverse probability of treatment weighting.

Setting:

Health insurance claims data from the Medical Data Vision Co., Ltd, hospital claims database.

Participants:

Adults diagnosed with COPD at age ≥40 years newly initiating MITT or SITT (fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI) or formoterol fumarate/budesonide/glycopyrronium) from 1 September 2019 to 31 July 2021.

Primary and secondary outcome measures:

The primary outcome was medication adherence compared between patients using SITT and MITT, assessed by the proportion of days covered ≥80%. Secondary outcomes included medication persistence (time from index treatment initiation to discontinuation) compared between patients using SITT and MITT and medication adherence compared before and after the switch in a subgroup of patients switching from MITT to SITT.

Results:

We included 2575 MITT and 2962 SITT users with similar baseline characteristics following weighting. The proportion of adherent patients was significantly greater for SITT versus MITT users at 6 months (19.7% vs 10.2%, p<0.0001), 12 months (6.0% vs 3.8%, p=0.0009) and 18 months (3.8% vs 1.4%, p<0.0001) post-index. Median persistence was also significantly higher for SITT versus MITT users (2.0 vs 1.0 months, p<0.001). Comparing specific SITT versus MITT, the proportion of adherent patients at each time point and median persistence was greater for FF/UMEC/VI. In patients switching from MITT to SITT (n=688), the proportion of adherent patients increased postswitch at the class level and for FF/UMEC/VI specifically.

Conclusions:

Patients with COPD in Japan who were newly initiating SITT had greater medication adherence and persistence compared with those on MITT up to 18 months following initiation.

2024-12-01·PULMONARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Interaction between fluticasone furoate and umeclidinium in passively sensitized isolated human airways

Article

作者: Cazzola, Mario ; Rogliani, Paola ; Gallina, Filippo Tommaso ; Page, Clive P ; Rinaldi, Barbara ; Belardo, Carmela ; Matera, Maria Gabriella ; Facciolo, Francesco ; Calzetta, Luigino

Asthma management often includes inhaled corticosteroids (ICSs), with additional controllers like long-acting muscarinic antagonists (LAMAs) for severe cases. The primary goal of this study was to investigate the pharmacological interaction between various concentrations of fluticasone furoate (FF) and umeclidinium (UME) in isolated human airways to determine the nature of their interaction, whether synergistic or additive. Medium bronchi and small airways obtained from patients undergoing lobectomy were passively sensitized to mimic asthmatic conditions. The effects of FF and UME, alone and in combination, on airway relaxation were evaluated using histamine-induced contraction and electrical field stimulation. Pharmacological interactions were analyzed using the Bliss Independence theory. Results indicated that FF induced a partial, concentration-dependent relaxation of sensitized airways, while UME induced a larger relaxation in medium bronchi but a weaker effect in small airways. The combination of FF and UME resulted in significantly greater relaxation than either drug alone, demonstrating synergism at high concentrations in medium bronchi but only additive effects in small airways. This study suggests that higher doses of FF might be necessary in a fixed dose combination to achieve optimal synergistic bronchodilation with UME. Future research should focus on clinical trials to confirm these findings and explore the molecular mechanisms underlying these interactions, potentially improving personalized asthma therapy.

2024-12-01·ADVANCES IN THERAPY

Fluticasone Furoate/Umeclidinium/Vilanterol Initiation Following a COPD Exacerbation: Benefits of Prompt Initiation on COPD Outcomes

Article

作者: Laliberté, François ; Paczkowski, Rosirene ; Urosevic, Ana ; Mannino, David ; Noorduyn, Stephen G ; DiRocco, Kristi ; Germain, Guillaume

INTRODUCTION:

Previous real-world evidence suggests that prompt versus delayed initiation of single-inhaler triple therapy (SITT) with fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI) following an exacerbation results in improved clinical outcomes for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This prior study was conducted in the first 2 years following FF/UMEC/VI approval, representing early trends. The current updated analysis aims to further elucidate the real-world evidence for FF/UMEC/VI.

METHODS:

This was a retrospective cohort study using the IQVIA PharMetrics^® Plus database. Patients with COPD initiating SITT with FF/UMEC/VI within 6 months of an exacerbation (index date) were classified as prompt (≤ 30 days following exacerbation) or delayed (31-180 days) initiators. The baseline period comprised the 12 months prior to index. Inverse probability of treatment weighting was used to balance differences in baseline characteristics between cohorts. COPD exacerbations, hospital readmission rates, and healthcare costs were compared between cohorts post-index.

RESULTS:

Overall, 5421 patients (prompt, 2057; delayed, 3364) were included. After weighting, baseline characteristics were well balanced between cohorts. For up to 12 months post-index, prompt initiators of FF/UMEC/VI had significantly lower rates of exacerbations per person-year versus delayed initiators (0.74 vs. 1.06; rate ratio 0.70, 95% confidence interval [CI] 0.64-0.77; P < 0.001). A 1-day delay in FF/UMEC/VI initiation was associated with a 0.31% increase in the rate of exacerbations. At 90 days post-index, Kaplan-Meier rates of all-cause (hazard ratio [HR] 0.62, 95% CI 0.45-0.86; P = 0.004) and COPD-related (HR 0.58, 95% CI 0.35-0.98; P = 0.042) hospital readmissions were significantly lower in the prompt versus delayed cohort. Total COPD-related healthcare costs per person per year were significantly lower for patients in the prompt versus delayed cohort.

CONCLUSION:

Healthcare providers should consider the positive impact of prompt FF/UMEC/VI initiation on exacerbation rate, hospital readmission rate, and costs when treating patients with COPD at risk of exacerbations.

项与糠酸氟替卡松相关的新闻（医药）

2024-11-22

·精准药物

【JMC】BWA-522，一种靶向N末端结构域的AR降解剂

研究背景在该工作中，中国海洋大学秦钟课题组报告了靶向雄激素受体N末端结构域（AR-NTD）的小分子PROTAC化合物，通过连接子将AR-NTD拮抗剂和不同类别的E3连接酶配体栓系而获得。代表性化合物BWA-522有效地诱导AR-FL和AR-V7的降解，并且在体外比相应的拮抗剂更有效地对抗前列腺癌（PC）细胞。其研究结果证明BWA-522降解AR-FL和AR-V7蛋白可以抑制AR下游蛋白的表达并诱导PC细胞凋亡。BWA-522在小鼠中达到40.5%的口服生物利用度，在比格犬中达到69.3%。在LNCaP异种移植模型研究中，BWA-522也被证明是有效的PROTAC降解剂，在口服给药60 mg/kg剂量后，导致76%的肿瘤生长抑制。这项研究表明，BWA-522是一种有前途的AR-NTD PROTAC，用于治疗AR-FL和AR-V7依赖性肿瘤。图1 前列腺癌（PC）是最常见的恶性肿瘤之一，在男性中发病率和死亡率都很高，全球有超过1000万男性患病，每年全球有超过40万人死亡。在早期阶段，PC可通过放射治疗或手术缓解，而接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗晚期PC的患者最终获得致死性去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这通常与雄激素受体（AR）转录增加有关。AR及其持续的下游信号传导对于PC细胞的生长、存活和增殖至关重要。野生型全长AR基因由8个外显子和内含子组成，其形成C末端配体结合结构域（LBD）、铰链、DNA结合结构域（DBD）和N末端转录结构域（NTD）的编码序列，（图2A）。此外，AR基因突变主要由AR-LBD和剪接变体（ARV）上的特定点突变组成。AR-V7，缺乏LBD和铰链区，是最广泛表征的AR剪接变体，并被鉴定为能够显著促进CRPC中AR调节基因表达的主要雄激素非依赖性驱动因子。大多数FDA批准的AR拮抗剂（图1B），如氟替卡松（1）、比卡鲁胺（2）、恩杂鲁胺（3）和阿帕鲁胺（4），通过竞争性抑制雄激素靶向AR-LBD。然而，LBD中的点突变和AR变体中完整LBD的缺失导致对这些拮抗剂的原发性或获得性耐药性。近年来，也报道了一些针对其他AR结构域的拮抗剂。据报道，化合物5是一种有效的AR-DBD拮抗剂，在AR转录活性中的IC50= 0.1μM。Sadar等人报道，EPI化合物是从海绵中分离的双酚A衍生物，并发现通过抑制NTD的AF-1结构域来阻止AR转录活性。EPI-002（6）是一种有效的AR-NTD拮抗剂，及其乙酸酯前药EPI-506（7）于2015年进入I期临床试验，但其效力不足且代谢特性较差，限制了其进一步的临床试验。EPI-7386是EPI家族化合物中的另一种AR-NTD拮抗剂，化学结构未公开，于2020年进入I期临床试验。图2：(A)AR的结构和AR基因突变。(B)靶向LBD、DBD和NTD的AR拮抗剂的结构蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种有前景的治疗策略，其通过劫持细胞泛素-蛋白酶体系统来诱导靶蛋白的泛素化，随后通过蛋白酶体降解。（图3）与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC具有显著的优势，包括它们治疗“无法控制的目标”的能力并通过以较低剂量和毒性消除病原蛋白质来避免耐药性。Crews等人报道了第一个AR-PROTAC降解剂（8），其设计基于MDM 2作为E3连接酶。为了改善AR降解活性和药代动力学（PK）特征，Arvinas的科学家采用有效的AR拮抗剂作为配体，沙利度胺衍生物作为（CRBN）配体，并将它们与有利的刚性接头连接以获得ARV-110（9），其是在所有测试的细胞系中具有低纳摩尔水平的DC50值的口服生物可利用的AR- PROTAC。ARV-110是2019年第一个进入I期临床试验的AR- PROTAC降解剂，目前正在II期临床试验中进行评估。Wang等人随后报告两个系列的基于CRBN、ARD-2128（10）和ARD-2585（11）的有效口服AR- PROTAC在小鼠中的口服生物利用度分别为67%和51%。虽然已经开发了许多AR-LBD PROTAC，成功实现了AR的降解，但这些PROTAC靶向AR变体（如缺乏LBD的AR-V7）仍具有挑战性。MTX-23（12）是第一种AR-DBD靶向PROTAC化合物，据报道可有效降解全长AR（AR-FL）和AR-V7，DC 50值分别为2和0.37 μM。该课题组的研究组最近报道了含有AR拮抗剂、连接子以及能够诱导AR-FL和AR-V7降解的Hsp 90结合基序。假设靶向AR-NTD的PROTAC应能够同时降解AR-FL和AR-V7，并将在PC和CRPC治疗中显示出临床价值。在此，该课题组报告了第一例AR-NTD靶向PROTAC的设计、合成和生物学评价研究，发现了一种新型的口服活性AR-FL和AR-V7 PROTAC降解剂BWA-522。图3：代表性AR PROTAC的化学结构研究内容 AR-NTD PROTAC是异双功能分子，通常由三种组分组成：结合AR-NTD蛋白的配体、募集E3连接酶复合物的第二配体和将这些配体连接在一起的接头（图4A）.由于E3连接酶，VHL和CRBN已成功用于PROTAC的设计，该课题组选择了它们相应的配体来募集AR-NTD PROTAC中的E3连接酶（图4B）。图4.(A)含有AR-NTD配体和E3连接酶配体的AR-NTD PROTAC的一般方案(B)VHL配体和CRBN配体的结构作为一种有前景的小分子AR-NTD拮抗剂，EPI-002被认为与NTD AF-1区域共价结合（图5）。首先，EPI-002氯代醇子结构的仲醇通过快速可逆的相互作用位于NTD AF-1碱性位点附近。随后，碱位点从仲醇中除去质子，导致形成亲电子环氧化物。反应性环氧化物最终与NTD AF-1中的亲核位点反应形成共价键。因此，该课题组认为EPI-002的溶剂暴露的丙二醇亚结构可以是通过适当的接头掺入E3连接酶配体而不显著降低对NTD的结合亲和力的合适位点。图5：EPI-002与NTD AF-1区共价结合反应的提出机制使用含叠氮化物的VHL配体和含炔的EPI-002衍生物之间的点击反应，该课题组设计并合成了三种具有不同长度接头的潜在AR-NTD PROTAC（13−15）。在AR依赖性细胞系LNCaP和VCaP中通过蛋白质印迹法评价PROTAC的AR-FL降解。同时，还测试了它们在高水平表达AR-V7的VCaP细胞中降解AR-V7的能力。通过灰度分析定量AR-FL和AR-V7蛋白水平，提供表1中总结的数据。数据显示，基于E3连接酶VHL的化合物13 - 15在两种PC细胞系中的浓度为1和5μM时，仅具有将AR-FL降低17.6 - 53.5%的适度能力。然而，这些化合物都成功地将VCaP细胞中的AR-V7降低了38.1 - 63.3%。总之，这些结果表明，AR-NTD PROTAC具有开发为AR-FL和AR-V7双降解剂的潜力。表1：VHL配体与柔性连接体的连接体亲和性研究该课题组质疑CRBN配体是否可以用于设计AR-NTD PROTAC。首先是确定柔性接头中的接头长度是否对AR降解活性有显著影响，该课题组继续使用点击反应合成具有脂肪烃接头和聚（乙二醇）（PEG）接头的化合物16 - 21（表2）。Western印迹显示，这些化合物在LNCaP细胞中仅轻微降解AR-FL蛋白，但有效地降低VCaP细胞中的AR-V7蛋白。在5μM下，具有最短连接体长度（10个原子）的化合物16使AR-V7中度降低64.1%。在连接体长度为11−14个原子的化合物17−20中，AR-V7的降解水平没有显著改善。具有12个原子连接基的化合物18在1和5μM下分别使AR-V7减少62.2%和71.1%。随着连接体长度延伸至13（19）和14个原子（20），降解活性略微降低，并且与18 - 20相比，含有PEG连接体的化合物21在VCaP细胞中显示出降低的降解活性。接下来，该课题组合成了化合物22 - 24（表2），引入带有哌啶基团的半刚性连接体来限制构象并提高溶解度。在以5μM浓度给药的这些化合物中，随着连接体长度的延长，观察到AR-V7降解水平呈增加趋势。含有10个原子的连接体的化合物24显示出最有效的降解活性，在LNCaP细胞中，1和5μM的浓度分别使AR-FL降低21.2%和39.1%。此外，在VCaP细胞中，在1和5μM下，它使AR-FL显著降低22.6%和49.3%，使AR-V7显著降低54.4%和75.7%。表2：柔性和半刚性连接基CRBN配体的连接基稳定性研究连接体的构象限制有助于形成稳定且高产的三元复合物，从而显著提高化合物的降解活性。因此，该课题组合成了化合物25 - 34（表3），其中使用了刚性越来越大的连接体，如四元或六元杂环，以限制化合物的构象。虽然这些化合物中的大多数未能降解LNCaP细胞中的AR-FL，但化合物28（BWA-522）在1和5μM下使AR-FL降低了48.7%和72.0%。在VCaP细胞中，化合物25 - 27（在连接体中有两个杂环）使AR-FL轻微降低<40%，使AR-V7中度降低43.6 - 69.9%。类似地，通过将化合物27中的连接体延长一个亚甲基获得的BWA-522显示出最强的AR-FL和AR-V7降解活性，在1和5μM下分别将AR-FL有效降低52.4%和73.1%，将AR-V7有效降低77.3%和84.6%。化合物29−32在其连接基中含有三个杂环，在1和5μ M下保持有效的降解活性，使AR-FL水平降低62.5%，AR-V7水平降低29.2− 80.3%。然而，观察到化合物31和32在5μM时诱导细胞死亡。在22 Rv 1和PC-3细胞中评价了不同浓度的化合物31和32对AR-FL和AR-V7的降解作用。结果表明，31和32在低浓度（0.03−1μM）下不能诱导AR-FL和AR-V7降解，但在高浓度下导致细胞死亡。此外，化合物31和32显著抑制AR非依赖性PC-3细胞生长，IC50值分别为1.03和1.37μM。这些结果表明，化合物31和32显示出脱靶细胞毒性。化合物33和34（在接头中含有三个环和一个酰胺基团）使VCaP细胞中的AR-FL和AR-V7水平降低<50%，其效力低于化合物BWA-522。表3：不同刚性连接体对AR-NTD PROTAC影响的研究最后，由于使用刚性连接体后降解活性的提高，通过将化合物25 - 34中沙利度胺苯环的连接位置从间位改变为邻位，合成了化合物35 - 44（表4）。Western印迹显示，这些化合物中的大多数在降低LNCaP细胞中的AR-FL蛋白水平方面上级相应的间位取代化合物。此外，它们在VCaP细胞中对AR-FL和AR-V 7保持相同的降解活性。在LNCaP细胞中，化合物39在1和5μM时分别使AR-FL降低13.9%和62.4%，并且是化合物35 - 44中最有效的AR-FL和AR-V7降解剂。在VCaP细胞中，1μM和5μM的AR-FL进一步有效降低44.3%和51.2%，AR-V7降低37.1%和72.7%。与化合物31和32类似，化合物41和42在5μM时显示出细胞毒性。尽管化合物43相对于化合物33改善了LNCaP细胞中AR降解的能力，但未观察到其在VCaP细胞中具有任何降解效力。化合物44在降低两种细胞中的AR-FL和AR-V7水平方面比34有效得多。表4：不同刚性连接体对AR-NTD PROTAC影响的研究基于AR-FL或AR-V7在LNCaP和VCaP细胞系中的明确降解活性，该课题组评估了三种代表性化合物（24、BWA-522和39）在小鼠中的PK（表5和图6）。以2 mg/kg静脉内给药后，化合物24、BWA-522和39具有不同的半衰期（t1/2 = 0.5、8.2和13.6 h）和最大浓度（Cmax = 518、782和662 ng/mL）。化合物BWA-522达到了最高的最大浓度（图6A），这反映了高血浆暴露（AUC值= 3018 h·ng/mL）。BWA-522具有594 mL/h/kg的低血浆清除率，而化合物24和39的血浆清除率为6636和2314 mL/h/kg。还比较了10 mg/kg剂量的三种化合物的口服给药，发现化合物24、BWA-522和39也具有不同的半衰期（t1/2 = 1.8、7.9和20.5 h），达到最大浓度的时间（tmax = 0.2、4.7和2.0 h）和最大浓度（Cmax = 130、376和47 ng/ mL）。化合物BWA-522具有优异的口服血浆暴露，AUC值为5947 h·ng/mL（图6B），这比24（图6A）或39（图6C）好得多。此外，化合物BWA-522的口服生物利用度为40.5%，而化合物24和39的口服生物利用度分别仅为7.8%和12.3%。鉴于BWA-522在小鼠中的良好口服利用度，进一步评估了其在比格犬中的PK（表6）。当以5 mg/kg的剂量口服给药时，BWA-522的t1/2较长，为31.2 h，口服生物利用度较高，为69%。这些结果共同表明，BWA-522是一种口服活性PROTAC降解剂。表5：化合物24、BWA-522和39在小鼠体内的PK 图6：小鼠血浆浓度-时间曲线表6：化合物BWA-522在比格犬中的PK基于在LNCaP和VCaP细胞中的初步筛选和PK谱，选择BWA-522用于用蛋白质印迹法进一步评估其降解能力。使用三种PC细胞系LNCaP、VCaP和22 Rv 1测定BWA-522的效力。在这些细胞中，22 Rv 1是一种CRPC细胞系，据报道其对AR拮抗剂恩杂鲁胺具有耐药性。BWA-522显著降低了三种细胞系中AR-FL或AR-V7的水平。它在最初的3小时间隔有效地降低了LNCaP细胞中的AR-FL水平，并产生了持续的降低直到24小时，但AR-FL在48小时内反弹（图7A）。值得注意的是，在VCaP和22 Rv 1细胞中，AR-V7的降解效果比AR-FL的降解效果更显著（图7 B、C）。数据表明，BWA-522还以剂量依赖性方式诱导AR-FL和AR-V7蛋白降解（图7A-C）。处理24小时后，BWA-522在三种细胞系中有效地将AR-FL和AR-V7从0.03μM降低到30μM。在高达30μM的浓度下，未观察到BWA 522的钩状效应。BWA-522在LNCaP、VCaP和22 Rv 1细胞中诱导AR-FL蛋白降解，DC 50值分别为3.45、0.73和2.41μM（图7D）。它还在VCaP和22 Rv 1细胞中实现了有效的AR-V7蛋白降解，DC50值分别为0.67和0.76μM（图7E）。与结构-降解关系研究一致。图7：（A-C）LNCaP、VCaP和22 Rv 1细胞中AR-FL和AR-V7蛋白的蛋白质印迹分析。D，E）基于PC细胞系中归一化为α-微管蛋白水平的AR-FL和AR-V7水平的定量的BWA-522的DC50值该课题组发现在同一细胞系中，相对于比AR-FL蛋白的降解，BWA-522更有效地诱导AR-V7蛋白降解，接下来研究BWA-522在PC细胞系中的降解机制。10μM BWA-522处理10 h后，VCaP和22 Rv 1细胞中的AR-FL和AR-V7被有效地降低。当在BWA-522处理前用蛋白酶体抑制剂MG132（3μM）、活化E1酶抑制剂MLN4924（1μM）和CRBN配体沙利度胺（100μM）预处理细胞时，降解效应显著阻断（图8）。这些机制数据充分证实了BWA-522对AR-FL和AR-V7的降解依赖于泛素蛋白酶体系统和CRBN泛素连接酶。图8：BWA-522降解AR-FL和AR-V7的作用机制 AR及其变体在调节AR依赖性PC细胞的增殖中至关重要，因此接下来使用EPI-002（5）作为AR拮抗剂对照，在LNCaP、VCaP和22 Rv1细胞中测试了BWA-522的抗增殖能力，治疗6天。如图9A-C所示，BWA-522在抑制AR依赖性PC细胞生长方面具有很高的效力，在LNCaP和VCaP细胞中达到1.07和5.59μM的IC50值。BWA-522能有效抑制恩杂鲁胺耐药细胞22 Rv 1的生长，IC50值为4.08μM。AR拮抗剂EPI-002在这些癌细胞中显示出弱的抑制作用（IC50值>30μM）。图9：BWA-522对PC细胞的抗增殖活性该课题组还在LNCaP和22 Rv1细胞系中进行了集落形成实验，以评估长期细胞生长抑制作用。培养细胞并用三种浓度的BWA-522和EPI-002处理。与细胞活力测定一致，BWA-522以剂量依赖性方式减少这两种细胞系的殖民地形成（图10）。EPI-002在这些癌细胞中显示出比BWA-522更弱的抑制活性。图10：BWA-522对PC细胞的抗增殖活性为了研究BWA-522对AR信号通路的作用，该课题组接下来测试了BWA-522抑制LNCaP（图11A）和VCaP（图11B）细胞中AR下游蛋白表达的能力，AR-NTD拮抗剂EPI- 002（6）作为对照。在用两种化合物处理48 h后，结果显示BWA-522可以有效地并且剂量依赖性地下调两种细胞系中的TMPRSS 2、FKBP 51和PSA蛋白水平。在LNCaP细胞中，BWA-522在10μM时使TMPRSS 2蛋白水平降低1.45%，使FKBP 51蛋白水平降低1.25%，使PSA蛋白水平降低1.15%。同时，10μM的BWA-522还使VCaP细胞中的TMPRSS 2蛋白水平降低约40%，FKBP 51蛋白水平降低约25%，PSA蛋白水平降低>80%。这些结果表明，BWA-522诱导AR-FL和AR-V7的降解，导致其下游信号通路的抑制。图11：BWA-522抑制AR调节蛋白的表达此外，该课题组还使用蛋白质印迹分析来研究BWA-522诱导LNCaP和VCaP细胞凋亡的能力。如图12 A、B所示，BWA-522在5和10μM浓度下导致PARP-1和Caspase-3的显著裂解。EPI-002仅对两种PC细胞中裂解的PARP-1和裂解的Caspase-3的表达有轻微影响。图12：BWA-522抑制AR调节蛋白的表达评估了在小鼠的LNCaP异种移植肿瘤模型中口服施用BWA-522的抗肿瘤功效。当肿瘤达到约100 mm 的平均体积时，小鼠每天接受媒介物、恩杂鲁胺（10 mg/kg，PO）和BWA-522（20或60 mg/kg，PO）治疗，持续4周。根据已报道结果，EPI-002在体内的抗肿瘤功效取决于施用的高剂量。因此，每天以180 mg/kg口服给予EPI-002。结果如图13所示。数据显示，两种测试剂量的BWA-522有效抑制肿瘤体积和肿瘤重量的生长（图13 A、B）。在28天处理结束时，与溶媒对照相比，经口给予180 mg/kg EPI-002和10 mg/kg恩杂鲁胺的肿瘤生长抑制分别为43%和72%。然而，用EPI-002组治疗的一半小鼠的死亡可能与药物毒性有关。与溶剂对照相比，口服给予20和60 mg/kg的BWA-522抑制肿瘤生长26%和76%。令人满意的是，60 mg/kg的BWA-522显示出比180 mg/kg的EPI-002更有效的抑制。在媒介物组中观察到16%的动物体重减轻（图13 C）。在对照组中观察到的体重减轻和其他组的早期报告一致。与溶剂对照相比，20和60 mg/kg的BWA-522在整个实验中没有导致明显的体重减轻，表明小鼠耐受性良好。图13：BWA-522在小鼠中的LNCaP异种移植肿瘤模型中的抗肿瘤活性为了探索BWA-522的药物样特征，本研究初步评估了BWA-522的体外稳定性。肝脏代谢是药物从体内清除的主要贡献者，肝微粒体通常用作测量代谢稳定性的酶源。因此，首先通过测量小鼠和人肝微粒体中BWA-522随时间的消耗来确定BWA-522的稳定性。如表7所示，BWA-522在小鼠和人微粒体中代谢稳定，两种物种中的清除率较低，为7.40μL/min/mg蛋白（t1/2 = 187.21和187.35 min）。表7：BWA-522在小鼠和人肝微粒体中的稳定性除了肝代谢外，化合物还将通过血浆中的酶，特别是水解酶和酯酶进行降解和修饰。因此，还通过在0、15、30、45、60和120分钟的六个不同时间点将BWA-522与小鼠和人血浆孵育来测定血浆稳定性。BWA-522在120分钟孵育后保持在90%以上，表明BWA-522在小鼠和人血浆中高度稳定。BWA-522的体外稳定性与体内半衰期长有关。表8：BWA-522在小鼠和人血浆中的稳定性人类（hERG）通道是一种钾离子通道，在调节心脏电活动中发挥重要作用。62 hERG抑制可导致心律异常，如QT间期延长，从而增加心脏副作用的风险。因此，评价hERG抑制的潜力很重要.在自动膜片钳hERG试验中，BWA-522显示出较低的hERG抑制作用，IC50> 10 μM（表9和S3），表明心脏毒性的风险较低。表9：BWA-522对hERG通道的影响结论与展望从这项研究中，该课题组报告了一系列AR-NTD PROTAC，其将EPI-002衍生物作为AR-NTD配体和不同类型的E3连接酶配体通过接头连接。数据表明，某些具有构象约束接头的PROTAC在降低LNCaP和VCaP细胞系中的AR-FL和AR-V7蛋白水平方面是高度有效的。强效PROTAC的PK评价导致最有效的化合物BWA-522被鉴定为口服生物可利用的AR-NTD PROTAC降解剂。进一步的降解研究证实，BWA-522在LNCaP、VCaP和22 Rv 1细胞系中以剂量依赖性和时间依赖性方式诱导AR-FL或AR-V7蛋白降解，特别是在VCaP细胞中达到0.73μM（AR-FL）和0.67μM（AR-V7）的DC 50。机制研究证实，BWA-522对AR-FL和AR-V7的降解可通过MG 132、MLN 4924或沙利度胺预处理阻断，表明泛素蛋白酶体系统和CRBN泛素连接酶对该化合物的功能至关重要。在体外，BWA-522对LNCaP、VCaP和恩杂鲁胺耐药22Rv1细胞的细胞生长表现出强效抑制活性。它还有效地导致AR靶向蛋白的下调并触发细胞凋亡。此外，口服20和60 mg/kg的BWA-522可有效抑制LNCaP异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。最后，初步药物样性质的体外评价表明，BWA-522在小鼠和人中具有良好的血浆和肝微粒体稳定性，对hERG抑制作用轻微。总之，BWA-522是一种有效的和口服生物可利用的AR-NTD的PROTAC降解剂，并且有可能成为AR-FL和AR-V7阳性肿瘤的药理学候选药物。作者：向凤娇校审：周金明编辑：蔡江涛时间：2024年11月17日参考文献 Discovery of BWA-522, a First-in-Class and Orally Bioavailable PROTAC Degrader of the Androgen Receptor Targeting N-Terminal Domain for the Treatment of Prostate Cancer. J Med Chem. 2023, 66(16):11158-11186. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果临床1期蛋白降解靶向嵌合体

2024-11-15

·荣昌生物

免疫双擎，致胜未来！泰它西普治疗IgA肾病最新研究数据亮相2024 ASN

导读美国时间2024年10月24日~27日，一年一度的美国肾脏病学会年会暨肾脏周（2024 ASN Kidney Week）在圣地亚哥拉开帷幕，为肾脏病领域带来了一场酣畅淋漓的学术盛宴！免疫球蛋白A肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，IgAN临床表现及病理均多种、多样，其致病机制较复杂，其中B细胞的异常活化发挥了重要作用。新型药物泰它西普可同时靶向抑制增殖诱导配体（APRIL）和B淋巴细胞刺激因子（BLyS），并影响浆细胞自身抗体的分泌，减少免疫复合物在肾脏的沉积，为治疗IgAN提供新选择。本次大会上，有3篇壁报展示了泰它西普应用于IgAN的最新研究数据，为IgAN的临床治疗注入了新的生命力。 FR-PO893 IgAN新疗法的疗效与安全性比较：系统评价和网络荟萃分析研究标题 Comparative Efficacy and Safety of New Therapies for IgA Nephropathy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis[1] 研究目的 IgAN可导致进行性肾功能障碍。该网络荟萃分析评估了针对IgAN机制的新疗法的疗效和安全性，并与标准治疗进行比较，旨在根据现有证据优化临床管理。研究方法研究评估了11项发表在过去10年的随机对照试验，共纳入861例 IgAN患者，采用贝叶斯网络荟萃分析比较了不同治疗方法与安慰剂的疗效，使用平均差异和 SUCRA 值评估最终结果，SUCRA值越高，药物的疗效越好。主要疗效指标为尿蛋白/肌酐比（UPCR）和估计肾小球滤过率（eGFR）随时间的变化。研究结果在降低UPCR方面，吗替麦考酚酯、阿塞西普和羟氯喹优于其他治疗方案，而布地奈德降低UPCR的疗效有限。在改善eGFR方面，泰它西普显示出较好的疗效，优于其它治疗选择，而氟替卡松在改善eGFR方面疗效欠佳（图1）。图1 主要疗效指标对比研究结论泰它西普和吗替麦考酚酯分别在改善eGFR和降低UPCR方面最有效，表明两者是IgAN患者的首选治疗方法。早在今年初，泰它西普一项II期、随机、双盲、安慰剂对照试验结果重磅发布！数据显示，泰它西普240mg组受试者24小时尿蛋白平均水平较基线下降了0.889g/24h（49%），P=0.013[2]。研究证实泰它西普可显著减少IgAN患者的蛋白尿，降低未来肾脏疾病进展的风险。 FR-PO865 泰它西普治疗IgAN的疗效和安全性：一项真实世界研究研究标题 Efficacy and Safety of Telitacicept in IgA Nephropathy: A Real-World Study[3] 研究目的 IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病，但其特异性治疗方法有限。泰它西普作为一种融合蛋白，由跨膜激活物、钙调节物、亲环蛋白配体相互作用物和 IgG 的结晶片段组成，可中和 B 淋巴细胞刺激剂和增殖诱导配体。四川大学华西医院肾内科的研究旨在评估泰它西普对成人 IgAN患者的疗效和安全性。研究方法研究纳入经活检证实的 24小时蛋白尿定量＞0.5g 且接受泰它西普（240mg qw）治疗（不联合糖皮质激素或免疫抑制剂）的IgAN患者，通过倾向评分匹配与仅接受支持治疗或免疫抑制治疗的患者进行 1:1 匹配，主要结果是3个月随访期间24小时蛋白尿相较基线的变化。研究结果泰它西普治疗组、支持治疗组、免疫抑制治疗组每组入组21例患者，平均eGFR为 80.1mL/min/1.73㎡，中位24小时尿蛋白定量1.48g/d。3 个月的随访期结束时： ·尿蛋白方面（图2），泰它西普治疗组中位24小时尿蛋白定量较基线减少 0.72g/d（54.6%），支持治疗组减少了0.18g/d（20%）（P<0.001），免疫抑制治疗组减少了1.12g/d（72.1%）（P=0.814）。图2 24小时蛋白尿较基线变化 ·肾功能方面（图3），泰它西普治疗组eGFR水平保持不变（1.9mL/min/1.73㎡[4.3%]），支持治疗组eGFR水平下降（-2.9mL/min/1.73㎡[-5.8%]），免疫抑制组eGFR水平下降（-6.1mL/min/1.73㎡[-8.4%]）。图3 eGFR较基线变化 ·安全性方面，泰它西普治疗组未见严重不良事件发生。注射部位反应多见于泰它西普治疗组（8/21，[38.1%]），免疫抑制组呼吸道感染较多（7/21，[33.3%]）。研究结论泰它西普可以减少 IgAN患者的蛋白尿，并显示出良好的安全性。 SA-PO882 宫颈涂片检查后发生IgA沉积为主的感染相关性新月体性肾小球肾炎研究标题 IgA-Dominant Postinfectious Crescentic Glomerulonephritis after a Cervical Smear[4] 研究目的 IgA沉积为主的感染相关性肾小球肾炎（IRGN）通常表现为弥漫性毛细血管内和/或系膜增生，可伴有少量新月体。复旦大学附属中山医院肾内科报告了一例罕见的IgA为主型的IRGN伴弥漫性坏死性细胞新月体的患者病例，经糖皮质激素联合环磷酰胺、泰它西普治疗后获益。病例描述一例29岁妇女在接受宫颈涂片检查后出现快速进行性水肿和无尿，伴发热和持续阴道脓流。实验室检查显示血肌酐723μmol/L，白蛋白17.4g/L，CRP172mg/L，低补体血症，以及显著蛋白尿和血尿。抗肾小球基底膜（GBM）抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性。阴道分泌物培养检出粪肠球菌。肾活检（图4）免疫荧光显示IgA和C3沿毛细血管袢壁呈星空状沉积。光镜下肾小球90%可见坏死性细胞新月体，毛细血管内增生，鲍曼囊壁断裂。电镜下可见上皮下和内皮下电子致密沉积。因此诊断为IgA沉积为主型IRGN。图4 肾活检组织病理学结果在感染得到控制后，给予甲泼尼龙脉冲治疗和环磷酰胺静脉注射。3天后患者尿量开始增加，2周后脱离透析。经过9个月周期性静脉滴注环磷酰胺、口服激素逐渐减量的治疗，患者肾功能部分恢复，仍有中等水平蛋白尿（图5），因而行重复肾活检评估疾病活动度。免疫荧光见系膜区和毛细血管壁少量IgA沉积。光镜下显示53%肾小球硬化，纤维性新月体28%，间质纤维化/肾小管萎缩（IFTA）占皮质区域50%。予以停用糖皮质激素和环磷酰胺，并换用泰它西普。在4个月的随访中，患者蛋白尿完全缓解，eGFR得到改善（图5）。图5 治疗及随访情况病例讨论 IgA沉积为主型IRGN可表现为弥漫坏死性病变和新月体肾炎，类似ANCA相关肾炎。除控制感染外，及时的免疫抑制对肾功能的恢复至关重要，泰它西普可能是治疗IgA沉积为主型IRGN的潜在药物。结语上述3项研究摘要结果显示，泰它西普可降低IgAN患者的蛋白尿，同时维持肾功能的稳定，且在安全性方面表现良好。令人惊喜的是，今年多篇泰它西普相关研究亮相国际舞台，第 61 届欧洲肾脏协会年会（ERA 2024）上，泰它西普有4篇研究亮相；2024亚太肾脏病学大会暨韩国肾脏病学会年会（APCN&KSN）上，泰它西普有7篇研究亮相；全球华人肾脏病学术大会暨香港肾科学会周年学术会议2024（ICCN 2024），泰它西普有1篇研究亮相。临床数据均得到国际认可，表明泰它西普在IgAN领域中具有潜在的治疗价值，彰显了全球影响力。但未来仍需更大规模的临床研究来进一步验证这些发现。目前，泰它西普正在进行的用于IgAN治疗的 III 临床试验已完成入组，期待未来该项研究能带来更为亮眼的数据，进一步丰富泰它西普治疗IgAN的证据链，为患者带来新选择。参考文献： 1.Larissa A. Lucena, et al. Comparative Efficacy and Safety of New Therapies for IgA Nephropathy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. 2024 ASN; FR-PO893. 2.Jicheng Lv, et al. Randomized Phase 2 Trial of Telitacicept in Patients With IgA Nephropathy With Persistent Proteinuria[J]. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506. 3.Lingqiu Dong, et al. Efficacy and Safety of Telitacicept in IgA Nephropathy: A Real-World Study. 2024 ASN;FR-PO865. 4.Shi Jin, et.al. IgA-Dominant Postinfectious Crescentic Glomerulonephritis after a Cervical Smear. 2024 ASN;SA-PO882. 来源 | 医脉通肾内频道荣昌生物科创板上市 | 港交所上市挺进医保 | License out 维迪西妥单抗 | 泰它西普 RC28 | RC108 | RC118

临床结果临床2期

2024-10-29

·凯莱英Asymchem

【行研】“生命之钥”——甾体药物

目前全球生产的甾体类药物已超过400种，是仅次于抗生素的第二大类药物，其中最主要的是甾体激素类药物，主要包括性激素、肾上腺皮质激素和其他类。根据溢多利2018年度报告统计显示，自二十世纪九十年代以来，国际市场甾体激素药物销售额每年以10%-15%的速度递增。目前，我国已经把甾体激素药物新资源开发作为医药行业近期发展的方向和重点之一，激素类原料药和中间体的出口也已成为我国原料药走向世界的重要品种。表1. 甾体药物分类来源：太平洋证券，凯莱英整理由于甾体药物产业链较长，根据甾体药物生产厂商的产品所处产业链的不同位置可以将产品分为起始物料、中间体、原料药及制剂。上游是起始物料以植物提取行业为主，从禾本科植物提取植物甾醇；产业链中游包括甾体药物原料加工(雄烯二酮、雄二烯二酮、9-羟基雄烯二酮等)、甾体药物原料药生产和甾体药物中间体生产；产业链下游是甾体药物制剂、销售渠道及终端患者。图1.甾体激素药产业链来源：根据公开资料整理甾体药物在维持生命、调解性功能、机体发育、免疫调解、皮肤疾病治疗及生育控制方面具有明确的作用，近年来市场规模持续增长。根据共研网数据，全球甾体药物市场规模由2011年的640亿美元增长至2021年的1475亿美元，年复合增速为8.71%。中国甾体药物市场规模由2011年的280亿美元增长至2021年的879亿美元，年复合增速为12.12%，2022年约为936亿美元，同比增长6.48%。中国甾体药物市场规模占全球的比重从2011年的44%增长至2021年的60%。下游甾体药物销售规模的增加趋势必然将提升中上游甾体药物原料、中间体及原料药企业市场销售规模。预计未来整个甾体药物行业将处于景气状态，其市场规模也将进一步扩大。图2.全球甾体药物市场规模（亿美元）来源：太平洋证券，凯莱英整理图3.中国甾体药物市场规模（亿美元）来源：太平洋证券，凯莱英整理甾体药物国际主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，包括辉瑞、拜耳、默沙东、赛诺菲-安万特等。由于环保成本上升及我国具有原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势。近年来，由于我国原材料优势明显、生产工艺不断提升，已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。甾体原料药在全球消耗量持续增长，数据显示，2016-2021年全球皮质甾体激素类原料药消耗量呈现持续增长态势，至2021年达到387.58吨，CAGR为12.25%；性激素原料药消耗量增长快于皮质激素，2021年全球性激素原料药消耗量达到489.4吨，CAGR为45.05%。而目前我国甾体激素原料药年产量已占世界总产量的1/3左右，其中皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位，2016年至今初皮质激素、性激素、孕激素和其他激素原料药的年均出口规模分别为 30000万美元、8000万美元、15000万美元。图4.全球皮质激素和性激素甾体原料药消耗量（吨）来源：华经产业研究院，凯莱英整理从具体品种来看，2021年全球皮质甾体激素类原料药消耗量387.58吨，相较于2016年增长率达12.25%。其中，泼尼松龙、氢化可的松、泼尼松全球原料药消耗量位列三甲，消耗量分别为111.49吨、71.25吨、51.60吨，市场占有率达60.5%；布地奈德、氟替卡松、糠酸氟替卡松为下游制剂全球销售额TOP3活性成分，2021年相应下游制剂全球销售额分别为96.84亿美元、82.83亿美元、78.61亿美元。 2021年全球性激素（甾体)原料药消耗量达到489.40吨，比2016年增长45.05%。其中，黄体酮、睾酮、甲地孕酮在全球原料药消耗量位列三甲，消耗量分别为330.37吨、32.36吨、27.27吨，市场份额总计79.69%；炔雌醇、雌二醇、屈螺酮为下游制剂全球销售额TOP3活性成分，2021年相应下游制剂全球销售额分别为30.04亿美元、17.83亿美元、17.48亿美元。图5.全球皮质甾体激素原料药年消耗量TOP10 来源：药招会，公开资料整理图6.全球性激素（甾体）原料药消耗量TOP10 来源：药招会，公开资料整理甾体药物下游制剂市场受疫情负面影响后又回暖。据统计，中国皮质甾体激素药品市场2016-2019年呈现持续增长态势，CAGR为34.61%，至2019年达到195亿元人民币，2020年受疫情影响，市场规模整体萎缩，2021年回暖至190亿元；性激素药物市场，2016-2019年呈现持续增长态势，CAGR为34.18%，至2019年达到84.21亿元人民币，2020年受疫情影响，市场规模整体萎缩，2021年回暖至96.61亿元。图7.国内皮质激素、性激素甾体制剂销售额（亿元）来源：根据公开资料整理总体来看，国内甾体制备技术的转型起步较晚，我国甾体药物相关产品生产厂商主要布局在中低档产品，国内可生产的高档产品品种较少。二十一世纪初受制于双烯价格居高不下，原料药厂商逐渐转向生物技术路线，相比传统工艺技术，生物技术路线具备成本低、污染少、产能高等三大优势，技术革新为国内甾体药物产业的良性发展提供了新动力。 References 参考文献 1.《聚焦甾体药物领域，产品向下游延展打开成长空间》，太平洋证券，2024.4 2.《原料药行业量升价稳，拐点将至》，开源证券，2024.4

100 项与糠酸氟替卡松相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D06315	糠酸氟替卡松	R03BA09 R01AD12	DB08906

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
哮喘	美国	Glaxosmithkline Intellectual Property Development Ltd.	2014-08-20
慢性阻塞性肺疾病	澳大利亚	GSK Plc	2014-04-17
常年性变应性鼻炎	加拿大	GSK Plc	2007-10-22
季节性过敏性鼻炎	加拿大	GSK Plc	2007-10-22
过敏性鼻炎	中国	Glaxo Wellcome UK Ltd.	2000-06-16

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
心血管疾病	临床3期	美国	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	中国	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	日本	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	阿根廷	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	澳大利亚	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	奥地利	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	白俄罗斯	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	比利时	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	波斯尼亚和黑塞哥维那	GSK Plc	2011-01-25
心血管疾病	临床3期	保加利亚	GSK Plc	2011-01-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AAAAI2024	N/A	常年性变应性鼻炎维持	87	Fluticasone propionate/azelastine (FP/Aze 50/137 μg each nostril twice daily)	製夢鏇選築選網遞夢築(願膚選觸窪願鏇鹹鹹憲): mean difference = 1.26 (95% CI, 0.59 ~ 1.93), P-Value = <0.001	积极	2024-02-23
				Fluticasone furoate (FF 55 μg each nostril once daily)
ATS2023	N/A	-	-	Fluticasone Furoate/Vilanterol	願鹹範築憲鹹餘膚遞積(鹽膚範齋鏇襯選遞艱襯) = Similar proportions of participants experienced ≥1 on-treatment adverse event (AE) in both populations (5-17 year-olds: n=181/454 [40%] receiving FF/VI versus n=163/448 [36%] receiving FF; 5-11 year-olds: n=133/337 [39%] receiving FF/VI versus n=122/336 [36%] receiving FF) 簾製獵醖選夢窪餘選觸 (憲網選淵壓鹹顧築製糧 )	-	2023-05-21
NCT00521222 (ARGARG, CTgov)	N/A	哮喘	90	Albuterol HFA+Ipratropium HFA+Fluticasone (Arg/Arg Genotype on Advair (Fluticasone With Salmeterol) HFA)	鹹構簾顧遞蓋繭糧遞醖(鏇鏇鬱鑰鬱膚齋觸廠獵) = 觸壓憲簾獵蓋鏇憲願憲蓋顧窪鹹構觸夢鹽積鏇 (願顧餘鬱夢齋鏇夢夢艱, 憲鏇憲憲鑰壓積獵觸築 ~ 觸構鏇壓醖蓋蓋膚淵築) 更多	-	2023-04-21
				Albuterol HFA+Ipratropium HFA+Fluticasone (Gly/Gly Genotype on Advair (Fluticasone With Salmeterol) HFA)	鹹構簾顧遞蓋繭糧遞醖(鏇鏇鬱鑰鬱膚齋觸廠獵) = 鏇憲繭製製鏇觸襯築鏇蓋顧窪鹹構觸夢鹽積鏇 (願顧餘鬱夢齋鏇夢夢艱, 淵構鑰衊簾艱鑰顧壓獵 ~ 鹹鹽繭繭鬱遞範顧膚衊) 更多
NCT05736874 (CTgov)	临床3期	新型冠状病毒感染	1,407	Fluticasone (Arm C - Fluticasone)	蓋遞廠糧窪構鑰壓廠顧(鏇觸觸顧顧遞蓋範繭衊) = 築憲築顧鬱蓋淵鹽積積鑰窪齋構廠襯鹽壓鹹衊 (獵鏇構簾簾夢鏇廠餘鬱, 觸觸夢衊艱衊憲壓膚餘 ~ 膚蓋鏇憲選衊網鑰齋鬱) 更多	-	2023-04-12
				Placebo (Arm C - Placebo)	蓋遞廠糧窪構鑰壓廠顧(鏇觸觸顧顧遞蓋範繭衊) = 鬱鑰遞範衊糧齋網積淵鑰窪齋構廠襯鹽壓鹹衊 (獵鏇構簾簾夢鏇廠餘鬱, 襯觸膚醖齋鹽衊壓糧襯 ~ 觸艱鹹鏇願鏇鏇鹹選範) 更多
NCT02889809 (114971, CTgov)	临床4期	哮喘	477	Placebo+Montelukast	衊鹹網鏇鑰艱製夢鏇選(齋鏇築糧襯觸鹹糧鑰網) = 觸衊遞齋艱網選鑰簾廠鹹窪衊齋襯鹹鹹遞蓋夢 (淵壓積鏇餘選廠餘範鏇, 選選淵夢繭觸蓋鹽膚糧 ~ 繭網壓蓋窪壓鏇夢製窪) 更多	-	2022-01-04
NCT02180672 (SPARK, CTgov)	临床3期	阻塞性睡眠呼吸暂停综合征	211	Nasal Fluticasone (Nasal Steroids)	獵鹹鏇淵窪鹽衊衊築蓋(壓顧製鏇夢膚襯網壓壓) = 築鹹夢衊壓觸鏇夢積繭顧窪廠窪襯襯餘憲鑰齋 (鹹製網齋範醖鹹齋鹽築, 構襯鏇窪積衊製築蓋齋 ~ 餘餘窪壓廠窪齋糧鹹積) 更多	-	2021-03-10
				Placebo (Placebo)	獵鹹鏇淵窪鹽衊衊築蓋(壓顧製鏇夢膚襯網壓壓) = 醖願醖製鬱衊醖憲獵壓顧窪廠窪襯襯餘憲鑰齋 (鹹製網齋範醖鹹齋鹽築, 鹽衊積鏇簾齋選觸鏇壓 ~ 齋膚衊鹹網築衊獵鑰壓) 更多
NCT02164513 (IMPACT, Pubmed \| Am J Respir Crit Care Med)	临床3期	慢性阻塞性肺疾病	-	Fluticasone Furoate/Umeclidinium/Vilanterol 100/62.5/25µg	膚鏇艱觸鏇獵夢積觸憲(齋餘顧夢繭積繭夢構淵): hazard ratio = 0.89 (95% CI, 0.67 ~ 1.16), P-Value = 0.387	积极	2020-06-15
				Fluticasone Furoate/Vilanterol 100/25µg
NCT02991859 (GSK study 203162, ERS2019)	临床2期	哮喘	54	Fluticasone furoate (FF)	鹹簾鏇淵鑰蓋簾餘願選(膚壓鑰襯醖選淵簾積築) = 願廠積範網蓋願廠壓築齋鬱膚觸鹽窪廠構網鹽 (窪築壓糧網簾壓廠齋鏇, 18 ~ 129)	-	2019-09-28
				Fluticasone propionate (FP)	鹹簾鏇淵鑰蓋簾餘願選(膚壓鑰襯醖選淵簾積築) = 鬱選艱網壓積壓積獵觸齋鬱膚觸鹽窪廠構網鹽 (窪築壓糧網簾壓廠齋鏇, 448 ~ 2610)
NCT02837380 (Pubmed \| Clin Pharmacol Drug Dev)	临床1期	-	16	Fluticasone Furoate/Umeclidinium/Vilanterol 100/62.5/25 µg	襯範廠鑰淵醖蓋遞願顧(遞艱糧齋鏇願廠夢觸獵) = 夢築餘鑰夢選糧鬱醖觸積顧鑰壓遞蓋顧觸範觸 (餘艱窪襯繭繭襯襯鏇膚 ) 更多	-	2019-08-01
NCT02666287 (Pubmed \| Clin Pharmacol Drug Dev)	临床1期	-	48	BAT/FF	選衊鹹鹹憲鏇襯窪鹹鹹(壓願衊廠廠築顧窪廠淵): P-Value = 0.79 更多	-	2019-02-01
				FF