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点击上方蓝字 关注我们 基于临床研究和真实世界中的出色疗效，德曲妥珠单抗（T-DXd）已成为HER2阳性及HER2低表达晚期乳腺癌治疗的基石性药物，但治疗期间患者常出现恶心、呕吐症状，二者在DESTINY-Breast系列研究中发生率分别可达65.9%-77.7%和27.2%-45.7%，最常见于首个治疗周期，且往往持续时间较长（中位持续时间分别为10天/3天），使患者健康相关生活质量（HRQoL）受到影响，为此需进一步探索有效的处理策略，改善患者治疗耐受性和依从性。 由日本学者开展的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究ERICA（WJOG14320B），评估了具有预防和控制呕吐症状的抗精神病药物奥氮平，联合标准止吐方案应对T-DXd治疗相关延迟性恶心、呕吐的作用，研究结果已在Annals of Oncology期刊正式发表，本文将整理研究关键内容，以飨读者。 研究设计与方法 研究目的 本研究在对接受首个周期T-DXd治疗的患者中，比较奥氮平与安慰剂（均联用5-HT3受体拮抗剂与地塞米松）在延迟期（T-DXd起始开始后的24-120小时），症状完全缓解（CR，定义为无呕吐且无使用抢救药物）发生率上的差异；次要目标包括评估持续期（治疗起始后120-504小时）及整体观察期（全部504小时）内的症状控制情况、无恶心率及安全性等。 研究人群及入排标准 研究在日本43家中心招募接受首个周期T-DXd治疗的 HER2阳性或HER2低表达转移性乳腺癌患者，入组患者须具备可记录电子症状日记的能力，并在入组时未因恶心、呕吐需止吐治疗；分层因素包括所用5-HT3受体拮抗剂的类型（帕洛诺司琼或其它）及是否有晕动病史。 研究干预与随访 入组患者按1:1比例随机分配至奥氮平组或安慰剂组，试验组口服奥氮平5 mg每晚一次，连续 6天；对照组给予外观一致的安慰剂。所有患者在第1天均接受由研究者选择的5-HT3受体拮抗剂（帕洛诺司琼或其它）及地塞米松（静脉 6.6 mg或口服8 mg）。研究以首次给药日为第1天，观察期为504小时（21天），每日通过电子症状日记记录呕吐发生次数、恶心严重程度、药物服用情况以及抢救药物的使用情况；同时在既定时间点完成PRO-CTCAE等患者自评量表和不良事件的收集。 统计学设计 在预试验与文献数据的基础上，研究假设延迟期CR率在安慰剂组为35%，奥氮平组为50%，主要疗效分析集为按方案治疗人群（PPS），使用Fisher精确检验比较延迟期CR率，次要终点采用相应的风险差和置信区间估计，时间到事件类指标采用Kaplan-Meier方法描述。 研究关键结果 患者入组情况与基线特征 研究在2021年11月至2023年9月期间共入组168例患者，按实际治疗纳入安全集及分析集后，用于疗效分析的PPS集共包括162例患者，其中奥氮平组80例，安慰剂组82例。两组在年龄分布、性别构成、ECOG体能状态、HER2状态（HER2阳性与HER2 低表达）以及既往治疗线数等方面总体平衡，可支持组间比较的可靠性。 疗效分析 在延迟期，奥氮平组的CR率显著高于安慰剂组，两组分别为70%和56.1%（差异单侧P值=0.047），达到统计学预设标准下的阳性结果；在持续期，奥氮平同样显示出优于安慰剂的疗效，两组CR率为 63.9%和44.4%。同时，奥氮平组的无恶心（No-Nausea）率在不同阶段均显著优于安慰剂组：延迟期无恶心率为57.5%对37.8%，持续期为51.4%对31.9%。 表1.各阶段两组间的CR率、无恶心率等关键疗效指标对比 每日CR率和无恶心率曲线显示，奥氮平组在观察期内持续呈现更好的症状控制，且在前十天的获益最明显；分层及亚组分析总体趋势，支持奥氮平的获益在不同患者亚群中一致。 图1.研究期间的每日CR率和无恶心率曲线 其他观察与患者自评结果 在经历恶心或呕吐的患者中，奥氮平组的中位首次恶心发生时间较对照组延后（6.5天 vs 3.0 天），首次发生呕吐的中位时间则在两组均未达到。对于出现恶心或呕吐的患者，奥氮平组的中位症状持续日数明显少于安慰剂组（恶心：4天 vs. 8天，呕吐：2天 vs. 4天），提示奥氮平不仅降低了症状发生率，也缩短了症状持续时间，同时奥氮平组患者使用挽救性药物的比例也较低（38.8% vs. 56.6%）。患者报告结局（PROs）分析显示，食欲减退在奥氮平组发生率较低，且对日常活动的干扰较小；腹泻症状的报告频率在奥氮平组同样低于对照组。 安全性概况 奥氮平治疗的总体安全性可接受，其中奥氮平组患者嗜睡的发生率高于对照组（25.0% vs 10.8%），但均为低至中度事件，无3级以上嗜睡报告；高血糖仅在奥氮平组观察到（7.5%），但未见高级别事件；其他不良事件发生率在两组间存在差异，但大多可管可控，并未出现与研究药物直接相关的严重、不可逆损害或死亡事件。 表2.研究不良事件情况汇总 讨论与结论 本研究首次根据专门定义的恶心、呕吐症状“持续期”（120-504小时），在随机对照研究中评估了T-DXd治疗首个周期内的相关恶心、呕吐发生率与奥氮平的控制效果，证实以奥氮平为核心的三联方案（即联合5-HT3受体拮抗剂+地塞米松），在延迟期和持续期均能带来更佳的完全缓解率与无恶心率，缩短症状持续时长，并改善部分患者自评的食欲与生活影响。奥氮平的止吐作用或源于其对多种神经递质受体的拮抗作用，从而遏止了既往难以控制的延迟及持续性恶心；尽管奥氮平治疗有嗜睡和血糖升高等不良反应，但总体程度较轻且可控。因此，三联方案值得在未来更大规模研究中进一步验证，或有望被纳入临床实践指南。 ▌参考文献： Sakai H, Tsurutani J, Ozaki Y, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of olanzapine-based prophylactic antiemetic therapy for delayed and persistent nausea and vomiting in patients with HER2-positive or HER2-low breast cancer treated with trastuzumab deruxtecan: ERICA study (WJOG14320B). Ann Oncol. 2025;36(1):31-42. doi:10.1016/j.annonc.2024.09.001 CN-20251126-00001 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

近日，CDE（国家药监局药品审评中心）的一系列审评结论陆续出炉。当我们复盘这份涵盖了2025年9月至11月中下旬的“不批准/撤回”名单时，发现从备受瞩目的“减肥神药”竞品，到跨国巨头的双抗创新药，再到国内头部大厂的高壁垒仿制药， 这份名单打破了以往“只有低端重复才会被退”的刻板印象。 据统计，仅在本次披露的周期内，就有包括礼来、阿斯利康、艾伯维、扬子江、齐鲁、丽珠等在内的多家中外知名药企的品种遭遇“滑铁卢”（含主动撤回）。这背后释放了什么信号？是监管尺度的收紧，还是企业战略的急刹车？ 上期内容： 退审明显增多？CRO胆战心惊？（附2022-2025 年新申报产品通知件名单） 添加小助理 获取这三个月的退审表格 此后我们每个月都会定期看被拒/被批目录 01 巨头的“意外”： 当GLP-1与双抗撞上“红灯” 如果说仿制药的撤回是常态，那么几款重磅进口新药出现在“未获批”名单中，则足以在业内引发一场不小的震动。 最令人意外的莫过于礼来的替尔泊肽注射液（Tirzepatide）。 根据数据显示，受理号为JXHS2400111至JXHS2400108的多个进口注册申请（2.4类，涵盖非酒精性脂肪性肝炎、肥胖等适应症）在2025年11月中旬显示了审评结论。虽然替尔泊肽的糖尿病适应症此前已在国内获批，但在拓展新适应症或新规格的道路上，这一波“不批准/撤回”的操作耐人寻味。 “这大概率是企业的主动撤回重报，或者是CDE对某些临床数据的核查提出了更高要求。”行业人士分析道，“目前GLP-1领域在国内已经卷到了极致，CDE对于此类药物的安全性监测、长期获益以及生产工艺的核查标准都在动态提升。对于MNC来说，为了避免留下‘不批准’的硬伤记录，在发补资料无法按时凑齐或数据存在瑕疵时，‘以退为进’是常见的策略。” 无独有偶，艾伯维（AbbVie）的艾可瑞妥单抗（Epcoritamab），这款针对B细胞淋巴瘤的CD3/CD20双特异性抗体，也在11月初显示了“撤回或未获批”的状态。 作为全球血液瘤领域的明星分子，它的暂时受挫可能与国内竞争格局的剧变有关——国产双抗的快速跟进，使得进口药在定价和临床价值评估上面临前所未有的压力。 此外，阿斯利康的注射用Andexanet alfa（一种凝血因子Xa抑制剂的解毒剂）同样出现在名单中。 这些案例无情地揭示了一个事实：“进口”不再是免死金牌，Global的数据也不再能直接通关。 中国监管机构正在以更独立、更严苛的视角审视全球创新药的中国桥接价值。 02  高壁垒仿制药的“至暗时刻”： 立项容易做成难 将目光转回国内，本次统计数据给热衷于“高端仿制”的企业泼了一盆冷水。 名单中出现的大量4类仿制药撤回记录，主要集中在所谓的“高技术壁垒”品种上。例如： 丽珠集团/健康元申报的棕榈酸帕利哌酮注射液（长效精神分裂症药物）； 扬子江药业的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)； 上海创诺的注射用卡非佐米。 以棕榈酸帕利哌酮为例，作为一款复杂的长效微晶注射剂，其原研药（强生）的工艺壁垒极高，体内释放行为极难复制。 很多企业在立项时觉得，只要是专利过期的重磅药就是金矿。但到了BE试验和CMC审评阶段，才发现‘形似神不似’。“最近CDE对复杂注射剂的审评极其细致，尤其是微球、脂质体等剂型，晶型控制、粒径分布稍有偏差，就会被要求补充大量对比研究。很多企业发现补做实验的成本太高，或者根本做不出来，只能无奈撤回。” 而注射用紫杉醇(白蛋白结合型)这一条，扬子江药业（及其子公司）早在多年前就获批了“紫杉醇注射液”（普通溶剂型）。 普通版（扬子江有）：含有聚氧乙基代蓖麻油，注射前患者必须进行复杂的“抗过敏预处理”（吃激素、打抗组胺药），且输液时间长，副作用大。 白蛋白版（扬子江这次没批）：不需要抗过敏预处理，疗效更好，毒性更低，是目前的临床主流和高端剂型。 扬子江目前在“白蛋白紫杉醇”这个几十亿的大品种市场上是“缺席”的。受理号CYHS2201544 正是扬子江为了拿到这个高端品种“入场券”而提交的仿制药上市申请。它的拒批/撤回，意味着扬子江在短时间内无法通过这款产品进入国家集采或高端医院市场，必须重新组织材料或补充实验再次申报，这至少耽误1-2年的时间。 根据国家药监局数据，目前国内拥有“注射用紫杉醇(白蛋白结合型)”批文的主要是以下几家（“内卷”非常严重）： 石药（首仿）、恒瑞、齐鲁、科伦、海正、浙江海昌、江苏康禾等。扬子江在这个高端的白蛋白结合型赛道上，这次确实是“起了个大早，赶了个晚集”，目前尚未通关。 来源：摩熵数据 扬子江这次撤回CYHS2201544，大概率是碰到了“晶型”或者“粒径稳定性”的硬钉子。读者有相关想法可以在评论区留言。 白蛋白紫杉醇这个药，对白蛋白的来源和处理工艺极其敏感。扬子江从2022年报上去到现在审了3年，中间肯定经历过发补（补充资料）。最终没批，说明有些核心工艺参数可能无法在现有申报资料的基础上解释完美，企业选择‘主动撤回，补充研究后再报’是止损的最优解，避免留下‘不批准’的硬伤记录。 来源：摩熵数据 03 被拒品种TOP榜： 热门赛道里的“隐形坑” 数据不会说谎。通过对不批准品种的频次分析，我们梳理出了这三个月研发界的“三大天坑”。 TOP 1：盐酸纳美芬注射液（5次撤回） 涉及企业： 安徽瑞旗、南京正科、甘肃农垦等5家中小药企。 深度解析：纳美芬作为一款阿片受体拮抗剂，并非新药，技术门槛看似不高。但为何成为“重灾区”？ 核心原因在于“内卷后的标准提升”。作为一款老药，其原料药杂质控制和注射剂一致性评价的标准在近年被大幅拔高。对于缺乏高端质控体系的中小药企而言，试图用十几年前的工艺标准去闯现在的CDE关口，无异于以卵击石。这5家企业的集体撤回，宣告了“低端仿制捡漏”时代的终结。 TOP 2：布瑞哌唑片（5次撤回） 涉及企业： 主要是进口厂商MSN Laboratories（4个受理号）及昆山龙灯瑞迪。 深度解析：作为第三代抗精神病药，布瑞哌唑是公认的“好药”，也是仿制药企眼中的“肥肉”。 但本次进口申报的批量撤回释放了一个信号：中国对进口仿制药的桥接数据要求正在收紧。 印度仿制药企（如MSN）过去常用的“海外数据直接引用”模式，在中国市场可能行不通了。想进中国，必须拿出过硬的本地化数据或更高质量的BE研究。 TOP 3：奥贝胆酸片（4次撤回） 涉及企业： 正大天晴、泰州复旦张江。 深度解析：这是一个典型的“立项风险”案例。如前所述，当原研药（Intercept公司）自身都深陷安全性泥潭时，仿制药的审评必然会通过“有罪推定”的方式进行——即你必须证明你比原研更安全，或者至少一样安全。这对仿制药企来说，是一个几乎不可能完成的任务。天晴和复旦张江的撤回，是理性的回归。 添加小助理 回复“被拒”  获取这三个月的退审表格 此后我们每个月都会定期整理被拒/被批目录 敬请添加并且关注 04 2025药企研发“红黑榜”： 恒瑞的“隐身”、 天晴的“断舍离”与中小药企的“绞肉机” 在本次统计周期内，最引人注目的现象莫过于几家传统Pharma巨头截然不同的表现。 1. 正大天晴：最坚决的“换血”者 如果评选2024-2025年度“转型最彻底”的企业，正大天晴当之无愧。 红榜（获批）： 查阅公开数据，2024年正大天晴斩获了3款1类新药、1款2.4类改良新药（安罗替尼）、2款1类生物药获批；2025年正大天晴斩获了1款2.4类新药（安罗替尼）、2款2类生物药获批。 从安罗替尼的新适应症拓展到生物药的全面开花，天晴正在迅速撕掉“首仿之王”的旧标签。 黑榜（撤回）： 然而，在本次的撤回名单中，正大天晴赫然在列。其申报的奥贝胆酸片（3类仿制）遭遇撤回（受理号：CYHS2401974等）。此外，还有阿帕他胺片等仿制项目离场。 这种“一边狂发新药，一边清理仿制”的现象，恰恰是天晴战略转型的缩影。奥贝胆酸作为治疗PBC（原发性胆汁性胆管炎）的药物，原研药在美国因肝毒性风险面临FDA的严苛审查，且市场空间受到新型PPAR激动剂的挤压。天晴的撤回，更像是一次基于药物经济学和风险考量的“及时止损”。对于现在的天晴来说，与其在有瑕疵的仿制药红海里肉搏，不如将资源集中到确定性更高的创新管线上。 2. 恒瑞医药：缺席名单的“优等生” 在翻遍了上百条撤回记录后，我们发现：本次名单中，未见恒瑞医药的身影。 红榜（获批）： 2024年恒瑞已有2款1类新药获批，且有多款重磅产品处于NDA阶段。黑榜（撤回）： 0（本次统计范围内）。 2025年至今恒瑞已有8款1类新药、2款2类改良新药、4款1类/2类生物药、4款仿制药获批，且有多款重磅产品处于NDA阶段。黑榜（撤回）： 0（本次统计范围内）。 在如此高强度的申报节奏下，能保持“零撤回”，说明恒瑞的立项精准度和注册合规性已经达到了极高的水准。早年间“广撒网”的恒瑞，如今已进化为“精准打击”。这种极其稳定的研发输出能力，才是“研发一哥”最可怕的护城河。 3. 齐鲁与扬子江：复杂制剂的“深水区”挑战 这两家仿制药巨头在本次名单中均有“折戟”。齐鲁制药撤回了注射用阿立哌唑（微球/长效制剂领域）和盐酸帕洛诺司琼软胶囊；扬子江则撤回了注射用紫杉醇(白蛋白结合型)。 这并非企业实力不行，而是它们触碰了“高壁垒仿制药”的天花板。微球、脂质体、白蛋白结合型等复杂注射剂，其CMC（生产工艺）难度呈指数级上升。CDE对这类品种的审评尺度目前已与FDA对标，这就导致即便如齐鲁、扬子江这样的工艺大师，也需要在发补和撤回中反复打磨。 05 结语 2025年的这张“红黑榜”，清晰地勾勒出中国医药研发的进化曲线。 对于恒瑞、天晴这样的巨头，撤回只是管线优化的一次“修剪”，它们正通过极高的获批/撤回比，证明自己已完成了从“大”到“强”的蜕变。 而对于那些在纳美芬等老品种上反复折腾的中小药企，这张名单是一份沉重的警示书：在审评标准向国际接轨的今天，没有差异化，就没有生存权。 未来一年，我们或许会看到更多的主动撤回。这不可怕，因为每一次理性的“后退”，都是为了在创新之路上更好地“冲刺”。 （本文数据来源于公开审评记录，仅供参考，不作为投资建议。） 年终篇！虹姐中药独家品种最后一期！