Aprepitant

一文速通焚诀，读懂57种获批药的等排进化 一两个原子的变化，可能延缓代谢、重排氢键、改变溶解度，也可能引入新的风险。本文按原文顺序完整解析，并将每张图放回对应案例，便于把结构变化与作者给出的数据和机制解释对照阅读。 发表日期：2026年7月10日 DOI：10.1021/acs.jmedchem.5c03492 先看全篇：这不是一张“基团替换成功率排行榜” 这篇 Perspective 汇集了57种 FDA 批准药物和18种临床候选物，重点不是证明哪一种生物电子等排体普遍更优，而是回看药物发现团队如何针对具体瓶颈提出结构假设，再用活性、结构、代谢、药代和临床结果检验。文章按替换类型分为六大部分，覆盖从 H→D、H→F 等小改动，到环系、杂环和骨架重排。 读案例时要把证据分层：二维结构图回答“改了哪里”；共晶图支持“可能怎样结合”；体外、体内和药代数据说明性质是否改变；临床开发结果才告诉我们候选药物是否真正走得更远。一个替换可能同时改变多个性质，成功药物往往来自多轮组合优化。下文按原文案例顺序展开，并结合正文解读结构改造、关键相互作用及活性、药代与临床证据；117张结构图、共晶图和设计路线图均予保留。背景 自1951年提出以来，生物电子等排已成为药物设计与开发的核心策略，使化学家能够通过理性调整分子结构，优化生物学和理化性质。本文回顾了57种FDA批准药物和18种后期临床候选药物，展示研究者如何利用生物电子等排替换解决先导化合物优化中的可开发性难题。这些结构改造改善了效力、选择性、溶解度和代谢稳定性，也帮助控制亲脂性、血浆蛋白结合及反应性代谢物形成。案例共同呈现了生物电子等排作为分子精细调节工具的持久价值，以及它应对现代药物化学多重挑战的能力。1. 引言 “等排体”（isostere）的概念由 Langmuir 于1919年提出：具有相同电子数的分子，例如 N 与 CO，可能呈现相近的物理性质。Friedman 于1951年将这一思想扩展为“生物电子等排体”（bioisostere），指结构相似并能产生相近生物活性的一组原子或分子。它们可分为经典类型（如一价、二价或三价原子/基团的替换）和非经典类型（如环状与非环状官能团的互换）。在药物发现中，生物电子等排替换是指更换先导化合物中的官能团、片段或骨架，同时尽量保留其生物活性并引入有利性质。 这类设计能够改善活性和药物样性质，包括溶解度、渗透性、代谢稳定性及药物相互作用；也可用于移除苯胺、酚或硝基等潜在毒性结构，降低不良反应风险。结构替换还可能带来新的化学型，拓展药物发现可探索的化学空间。 有些已上市药物来自相对直接的替换，例如 emtricitabine 和 regorafenib 中的 H→F、brigatinib 中的砜→二甲基膦氧，以及 lamivudine 中的 CH₂→S。但真实优化往往不止一步。以甲状腺激素受体 β（THR-β）激动剂 resmetirom 为例，早期化合物中的富电子酚被缺电子哒嗪酮替代后，选择性提高，却损失约10倍效力；研究者随后又以氰基氮尿嘧啶替代羧酸侧链，恢复活性。tepotinib 则由高通量筛选命中物出发，同时更换了代谢不稳定的噻二嗪酮核心和氨基甲酸酯片段。它们说明，等排替换常与其他结构调整配合使用，目的是解决实际开发障碍，而不是机械地套用“基团替换表”。 全文导航框架 引言：生物电子等排体的概念、用途与药物发现中的设计逻辑（方案1）。 H、卤素、羟基与硝基替换：从氘代、氟化到含氮/含硫基团替换，观察代谢、结合和安全性如何随结构变化（图1–21；方案2–5）。 酰胺、酯与羧酸替换：通过关键原子、官能团或环系调整，改善效力、稳定性、溶解度和药代性质（图22–36；方案6–15）。 砜与磺酰胺替换：讨论亚砜亚胺、膦氧、杂环等替换如何影响溶解度、选择性与靶点相互作用（图37–43；方案16–20）。 苯环替换：以杂芳环、吡啶酮及饱和环为例，分析极性、构象和代谢风险的变化（图44–51；方案21–29）。 芳香杂环替换：涵盖关键原子替换、环氮位置异构，以及用分子内作用构建的伪杂环（图52–61；方案30–41）。 饱和环替换：比较不同环系和大环改造对构象、结合、通透性及代谢稳定性的影响（图62–68；方案42–48）。 结论与展望：总结等排设计的经验边界，以及结构生物学、计算方法和 AI/机器学习的辅助作用（图69）。2. H、卤素、羟基与硝基的生物电子等排替换2.1 H→D：Deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪） 近年来，进入临床评估的氘代药物不断增加。与氢代母体相比，氘代通常不会显著改变分子的物理性质和药理活性，却可能通过动力学氘同位素效应（DIE）改变代谢。该效应常以 kH/kD 表示，即 C—H 与 C—D 键断裂的反应速率常数之比，通常约为1–7。因此，H→D 可用于探索改善肝微粒体稳定性、改变 CYP 抑制特征（包括时间依赖性抑制，TDI）或调整代谢位点。DIE 的实际影响并不总能预测，必须制备氘代类似物并在临床前实验中测量。 Deutetrabenazine（2）于2017年获批，用于治疗亨廷顿病相关舞蹈症，是首个获 FDA 批准的氘代药物。它与前代药物 tetrabenazine（1）的区别，是将两个甲氧基中的氢换成氘，形成三氘甲氧基。此改造减慢了 CYP450 对这两个甲氧基的代谢，使半衰期从 tetrabenazine 的4.8小时延长至8.6小时，并让系统暴露更稳定。多数患者因此可每日一次给药，而 tetrabenazine 通常每日两次；日剂量也由37.5 mg降至18 mg，耐受性有所改善。（图1） 2.2 H→D：Deuruxolitinib Ruxolitinib（3）是口服 JAK1/2 抑制剂，用于骨髓纤维化。它在2022年的年销售额峰值达到41亿美元，但人体半衰期约3小时，部分原因是环戊基被代谢为多种羟基化产物。烷烃羟基化通常经由氢原子提取启动，CYP450 等酶可催化这一过程。研究者在环戊基上引入8个氘原子得到 deuruxolitinib（4），半衰期略增至约4小时。该药于2024年获批，作为成人中重度斑秃的一线口服治疗。（图2） 2.3 H→D：Deucravacitinib TYK2 的假激酶结构域 JH2 是区别于其他 JAK 家族成员的调控区域。靶向 JH2 可避开高度相似的活性激酶结构域 JH1，因此有望提高选择性并改善安全性。Deucravacitinib（5）是一种口服、高选择性 TYK2 假激酶抑制剂，于2022年获批用于成人中重度斑块状银屑病。研究者在 C3 位羧酰胺上引入 N-(三氘甲基)，以减慢该位点代谢并提高整体代谢稳定性。此改造减少了主要酰胺代谢物5a的形成；5a虽保留活性，却对激酶的选择性较差，可能带来脱靶副作用。多种临床前动物的血浆中，5a浓度接近检测下限（<2 nM）。在人类中，Deucravacitinib 主要经 CYP1A2 对三唑环进行 N-去甲基化，生成仍具有相近药理活性的5b；不利的伯酰胺代谢物5a几乎不形成。（图3） 2.4 H→D：Deutivacaftor Ivacaftor（6）是 CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）增效剂，可单药用于携带特定 CFTR 突变的患者，也可与 CFTR 校正剂 lumacaftor 联用。Ivacaftor 在人体中的半衰期为11小时；由于 CYP3A4 会氧化其叔丁基上的甲基，它通常每日两次给药，并产生主要代谢物6a和6b。为抑制这一氧化途径，研究者对相应甲基进行氘代，开发出半衰期约16小时的 deutivacaftor（7），目标是每日一次给药。deutivacaftor、vanzacaftor 与 tezacaftor 组成的三联疗法 Alyftrek 于2024年获批用于囊性纤维化。（图4） 2.5 H→F：Tezacaftor 与 Lumacaftor 许多药物会发生 CYP450 介导的 C—H 键氧化，生成容易被清除的代谢物。由于 C—H 键相对较弱，以更强的 C—F 键替换可望减慢或阻断这一路径。虽然 H 与 F 的电负性差异很大，但两者尺寸相近，因此在合适位置以 F 替换 H，有时能保留药理活性，同时改变代谢、溶解度或靶点相互作用。氟化效果并非总可预测，仍需逐个类似物实测。 CFTR 校正剂 tezacaftor（8）和 lumacaftor（9）均于2019年获批用于囊性纤维化患者。未取代的苯并二氧杂环戊烯（10a）虽有良好化学稳定性，却存在代谢活化风险：CYP450 氧化可生成卡宾，卡宾与 CYP 血红素铁结合，形成稳定的代谢中间体复合物（10b），可能干扰其他 CYP 底物药物的清除；该复合物解离后释放的儿茶酚（10c）还可进一步氧化为反应性邻醌（10d），与蛋白质或 DNA 等生物分子反应。研究者在 tezacaftor 和 lumacaftor 中引入两个 F，形成 2,2-二氟苯并二氧杂环戊烯，在保留活性的同时抑制卡宾形成。（图5；代谢路径见方案2） 2.6 H→F：PF-06650833 IRAK4 抑制剂 PF-06650833（11）曾作为炎症性疾病候选药物开发。先导物11a在外周血单核细胞（PBMC）实验中的效力不足，意味着预测人体剂量偏高。研究者在内酰胺羰基的 α 位引入 F，获得11；其酶学和 PBMC 效力均提高（图6）。共晶结构显示该 F 处于近似假轴向的位置，强吸电子效应提高内酰胺 NH 的酸性，使其成为更强的氢键供体，可与 IRAK4 的 Ala315、Asn316 主链羰基相互作用（图7）。内酰胺氮的 ¹⁵N NMR 信号向低场移动3.2 ppm，也与氮原子电子密度降低相符。氟化可能削弱羰基作为氢键受体与 Ser328、Lys213（水介导）的相互作用；该系列中氢键供体能力增强带来的收益占了上风。PF-06650833 已完成类风湿关节炎和化脓性汗腺炎的 II 期研究，但在后者未显示优于安慰剂的结果，后续开发前景不确定。 2.7 H→F：Regorafenib Sorafenib（12）是早期获批的抗血管生成药物；regorafenib（13）在2012年获批，两者主要差别是在中央苯环、脲基 NH 邻位多了一个 F。该 F 使 regorafenib 对 VEGFR2 的生化效力提高约20倍（图8）。Sorafenib 与 VEGFR2 的共晶显示，脲基两个 NH 与 Glu885 的羧酸侧链形成氢键（图9）。虽然尚无 regorafenib 与 VEGFR2 的共晶，作者推测吸电子 F 可提高邻近脲基 NH 的酸性、加强氢键；它也可能与另一个 NH 形成分子内氢键，从而遮蔽一个氢键供体、改善膜通透性和细胞效力。regorafenib 在 sorafenib 治疗后进展的肝细胞癌患者中改善了总生存期。其口服剂量为每日一次160 mg，而 sorafenib 为每日两次、每次400 mg；但剂量较低并不等于耐受性必然更好，两药的不良反应谱也不同。 2.8 H→F：Alpelisib Alpelisib（14）是选择性 PI3Kα 抑制剂，于2019年获批与雌激素受体拮抗剂 fulvestrant 联用，治疗内分泌治疗后进展的 HR 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变晚期或转移性乳腺癌。结合模型提示，14a 上一个小疏水口袋可容纳略大于叔丁基的取代基。C—F 键约1.35 Å，长于 C—H 键约1.09 Å，CF₃ 因而比甲基占据更大空间；研究者将一个甲基替换为 CF₃，获得 alpelisib（14），兼顾效力与选择性。共晶结构印证了结合假设，并显示 CF₃ 中一个 F 可与 Lys802 侧链胺形成额外氢键（图10、11）。此外，噻唑与相邻仲酰胺的顺式构象受 O—S（n→π*）硫属键稳定，使噻唑 N 与酰胺 NH 能与铰链区 Val851 形成双齿氢键。CF₃ 还阻断了叔丁基氧化，降低大鼠体内清除率并改善药代性质。 2.9 H→F：Bictegravir 水溶性差常导致临床前和临床阶段口服生物利用度偏低或个体差异较大。常见策略包括以 N 替换芳环上的 C，或引入碱性胺、酸性基团等增溶片段；F 替换则可能以较小结构改动改善溶解度。第二代 HIV-1 整合酶链转移抑制剂 bictegravir（15）于2018年获批。先导物15a的6位氟化得到15b，使溶解度从 pH 1/7 条件下的34/53 μg/mL提高至87/85 μg/mL，同时改善其对 G140S/Q148R 整合酶突变体的效力（倍数变化更小）。随后将缩醛碳上的手性中心翻转，得到 bictegravir（15）；其体外耐药谱和药代性质更好，溶解度也略有改善。（图12） 2.10 F→Cl：Asciminib Asciminib（16）是一种首创的 ABL1 肉豆蔻酰口袋 III 型抑制剂，于2021年获批用于既往接受 I 型或 II 型酪氨酸激酶抑制剂后进展的费城染色体阳性慢性髓性白血病。它由前体16a中的 OCF₃ 改为罕见的 OCF₂Cl 基团而来。分子建模显示，该结合口袋可以容纳略大的基团；此替换使效力提高约2倍，同时保留药代性质和溶解度。共晶结构显示，Asciminib 深入 ABL1 的变构肉豆蔻酸结合口袋，其氯原子与 Leu448 主链羰基氧形成近线性的卤键（C—Cl···O 角约178.3°，Cl···O 距离约3.3 Å；图13、14）。尽管计算 logP 预计 OCF₃→OCF₂Cl 会提高亲脂性，实验 logP 却相同。氯甲基醚通常可能具有反应性，但该二氟氯甲基醚未形成相应反应性中间体；两个吸电子 F 不利于阳离子物种生成。 2.11 氯→乙炔基：Erlotinib Gefitinib（17）和 erlotinib（18）是 FDA 最早批准的两种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。两者的主要结构差异是：17 中的 3-氯-4-氟苯基，在 18 中被乙炔基苯基取代（图15）。17 上邻位氟原子的吸电子效应增大了相邻氯原子 σ-空穴的正电势，使氯与 EGFR L858R 活性位点内 Leu788 主链酰胺羰基形成卤键。对于 18，弱酸性的炔氢则向非活性 EGFR 中 Leu764 的主链羰基氧提供氢键；该残基对应于 EGFR L858R 中的 Leu788，因此乙炔基在此处发挥卤素生物电子等排体的作用。两种相互作用均可从各自的 EGFR 共晶结构中观察到（图16）。尽管 erlotinib 在 NSCLC 细胞中的体外活性谱与 gefitinib 大体相似，其每日口服剂量为150 mg，低于 gefitinib 的250 mg。60 2.12 羟基→氨基：JAB-21822 Sotorasib（19）是首个获批的 RAS GTP 酶共价抑制剂，于2021年获批用于治疗携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。后续抑制剂 JAB-21822（20）已在中国完成针对该适应证的 II 期临床试验。20 的设计可视为从19出发，经历六种生物电子等排转化：C3 位 N/C、C6 位 F/Cl、OH/NH₂，以及三处 H/F 替换（方案3）。为降低19的高亲脂性，研究者以带有3-氰基的萘啶酮替换吡啶并嘧啶酮核心，意在置换子口袋中的高能水分子。由此得到类似物20a：哌嗪环上的甲基被去除，clogP 降低1.2，而抑制效力仅下降约2倍。随后，团队尝试移除或替换酚羟基，以减少不稳定的葡萄糖醛酸化并改善渗透性；但该羟基与 KRAS G12C 的 Asp69 侧链羧酸形成氢键，对结合亲和力至关重要（图17，左）。以苯胺替换酚羟基得到20b，生化效力得以保留，但细胞效力略降。萘啶酮核心 C6 位的 F/Cl 调整（20c）又使细胞效力提高约10倍。最后，对苯胺环进行四氟取代，得到高效且口服生物利用度良好的20。 19和20与 GDP 结合态 KRAS G12C 的共晶结构显示，酚环与四氟苯胺占据同一亲脂性子口袋（图17）。19的羟基与 Asp69 形成直接氢键；20的氨基则没有与水分子或 Asp69 形成特定氢键，说明这一相互作用对20结合 KRAS G12C 并非必需。引入四个氟原子，是为了模拟酚羟基的氢键性质、封闭潜在代谢软点并提高溶解度。尽管苯胺仍可能存在反应性代谢物风险，JAB-21822 展示了四氟苯胺作为酚羟基生物电子等排体的可行性。20正在研究与西妥昔单抗联用治疗结直肠癌。 2.13 硝基→氯：Amlodipine 硝基兼具强吸电子性、高极性和较大的偶极矩。它可通过“π-空穴相互作用”与蛋白质作用：硝基带正电的氮原子与蛋白质原子上的孤对电子发生较弱的静电作用，例如蛋白主链羰基氧，或半胱氨酸、甲硫氨酸侧链的硫原子。硝基也能参与较复杂的 π 相互作用，并显著改变所连接芳环的电子密度。不过，硝基在体内可能被还原为亚硝基和羟胺中间体，继而与生物分子反应，产生毒性或诱变风险。因此，药物设计中常希望以合适的生物电子等排体替换硝基。 Nifedipine（21）是第一代二氢吡啶类 L 型钙通道阻滞剂，用于治疗心绞痛和高血压。它会经 CYP3A4 介导芳构化，形成无活性的吡啶代谢物21a，因而作用时间较短。以氯替换硝基，并引入 2-氨基乙氧基侧链，得到 amlodipine（22）（图18）。22 的口服生物利用度为64%–90%，半衰期约34小时，而 nifedipine 约为2小时。该案例说明，引入碱性或极性基团可以降低代谢和内在清除率，并增加分布容积。amlodipine 每日给药一次（nifedipine 为每日四次），兼具良好安全性和疗效，已成为最常用的降压药之一。其全球年销售额于2006年达到峰值49亿美元；2023年仿制药销售额为18.7亿美元。 30多年后，nifedipine 与 amlodipine 和哺乳动物电压门控钙通道 CaV1.1 的共晶结构揭示了这类药物调节通道的分子基础。除乙醇胺侧链外，22与21以近乎相同的姿势结合周围残基（图19）。22的乙醇胺基团伸入通道中央腔，末端伯胺向 Ser1011 主链酰胺氧提供氢键。 2.14 硝基→氰基：Bicalutamide、Enzalutamide 与 Apalutamide Flutamide（23）和 nilutamide（24）是用于治疗前列腺癌的第一代非甾体抗雄激素药物。与其他含硝基芳香环的药物相似，两者可能导致特异质性肝毒性，23尤为突出。研究者制备氰基类似物23a，在转染 TGFR 的小鼠肝细胞中检验硝基是否参与毒性。23的细胞毒性略强于23a（LD₅₀分别为75和150 μM），而23a的抗雄激素活性与23相当。这支持以吸电子性较弱、代谢稳定性更高的氰基替代硝基。此后开发出的第二代药物包括 bicalutamide（25）、enzalutamide（26）和 apalutamide（27）（图20）。 Apalutamide（27）可概念性地视为由26经两项结构变化得到：苯环换成吡啶环，并将偕二甲基延展为环丁基。尽管两者结构差异不大，27在临床试验中的皮疹发生率更高，可能与药物诱导的免疫介导超敏反应有关。研究显示，27中的氰基同时受到吡啶环和强吸电子 CF₃ 的活化，可与谷胱甘肽等硫醇亲核试剂反应，经中间体27b、27c形成噻唑啉产物27d（方案4）。此类非特异性蛋白共价结合可能触发不良免疫反应。因此，27中的2-氰基吡啶可能充当亲电反应基团，与蛋白质半胱氨酸反应，导致患者皮疹发生率上升。 2.15 硝基→三氟甲基磺酰基，再换回硝基：Venetoclax Venetoclax（28）是高效且高度选择性的 B 细胞淋巴瘤 2（BCL-2）抑制剂。它于2019年首次获批，用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤。其发现过程展示了硝基与三氟甲基磺酰基之间往返替换的设计经验，后文继续介绍。ABT-737（28a）是 BCL-2 家族抗凋亡蛋白的强效抑制剂，但水溶性低、口服生物利用度差，妨碍了进一步开发。优化过程中，研究者部分氢化其远端联苯片段，提高 sp³ 碳比例（Fsp³）；并以吗啉替换二甲氨基，降低碱性氮的碱性。随后用生物电子等排的 CF₃SO₂ 基团替换硝基，得到 ABT-263（28b），其口服吸收和药代性质改善，同时维持相近的靶点抑制谱。28b在 I/II 期临床试验中显示出一定获益，但最终因剂量限制性血小板减少症而终止开发；这一不良反应归因于其强效抑制血小板生存必需蛋白 BCL-XL。 为尽量减少对 BCL-XL 的抑制，研究者继续开展结构指导优化，最终得到保留原始硝基的 venetoclax（28）。它属于超越五规则（bRo5）化合物，分子量为867；2024年销售额达26亿美元。这个案例说明，成功药物有时需要偏离传统药物设计经验。在28b和28与 BCL-2 的共晶结构中，硝基和三氟甲基磺酰基均与邻近苯胺 N–H 形成分子内氢键，并结合于同一 P4 口袋（图21）；28的硝基苯环还与 Tyr202 形成面对面的 π–π 堆积。 3. 酰胺、酯与羧酸的生物电子等排替换3.1 关键原子替换 酰胺广泛存在于上市药物中，原因包括可与靶蛋白形成氢键且易于合成。羰基氧通常是氢键受体，N–H 是氢键供体；替换酰胺可改变构象、电子分布和极性，进而影响溶解度、药代、效力与选择性。 Dabrafenib（29）是选择性 BRAF^V600E 抑制剂，2013年获批用于由该突变驱动的不可切除或转移性黑色素瘤，可单用或与 MEK 抑制剂联用。早期先导物29a含苯甲酰胺，酶抑制活性良好，但细胞 pERK 实验中的效力一般。苯磺酰胺类似物29b的酶活性降低超过10倍，细胞抑制效力却显著改善；以噻唑替换咪唑并吡啶得到29c后，酶和细胞活性均进一步提高。29c的酰胺类似物也缺乏细胞效力，支持磺酰胺替换对该系列的价值。由于29c亲脂性高（clogP=6.7）、分子量较大（587），研究者将 N-甲基四氢异喹啉片段缩减为氨基嘧啶，并继续优化三个芳环上的取代基，最终得到 dabrafenib（方案6）。 Dabrafenib以“DFG-in”构象结合激酶腺嘌呤口袋。磺酰胺与 DFG 基序中的 Asp594、Phe595形成两个氢键：磺酰胺 NH（pKa约7）在生理条件下电离后与 Asp594 主链 NH 相互作用；一个磺酰胺氧则与 Phe595 主链 NH 成键（图22）。这一磺酰胺是 BRAF^V600E 抑制剂设计中的关键结构单元。 Imatinib（30）于2001年获批，是首个靶向癌症治疗药物，作用靶点为导致慢性髓性白血病（CML）细胞失控增殖的 BCR–ABL 酪氨酸激酶。尽管 imatinib 能有效控制 CML，耐药仍会随时间出现。第二代抑制剂 nilotinib（31）旨在克服 imatinib 耐药并减少脱靶效应，2021年销售额达到21亿美元。 Nilotinib依据30与 ABL 结合的共晶结构进行设计。结构显示，酰胺与螺旋 C 中 Glu286 的侧链羧酸和 Asp381 主链 NH 形成两个关键氢键。反向酰胺31a保留了这些相互作用，同时改变 D 环取代基相对于溶剂暴露 N-甲基哌嗪环的朝向，使其有机会形成额外结合。随后优化 D 环取代基得到31；与30相比，31对野生型及耐药 BCR–ABL 癌细胞系效力更强（方案7）。共晶结构确认，30和31中的酰胺/反向酰胺均与 Glu286、Asp381形成相同氢键，但 D 环取代基指向不同（图23）。 Ritonavir（32）和 lopinavir（33）是早期 FDA 批准的 HIV-1 蛋白酶抑制剂。Ritonavir不再常用，因其治疗剂量较高，且需与其他药物联用；lopinavir则通常与 ritonavir 合用。两者均含有具有三个手性中心的二肽等排体，合成复杂、成本较高。研究者将其中一个酰胺改为酰肼，得到更易制备的羟乙基肼等排体 atazanavir（34）。该改造保留了关键的酰胺 N–H 与 GlyB49 羰基间氢键，并降低了手性中心数目。Atazanavir于2003年获批；HIV-1蛋白酶与33、34的共晶结构显示，两种基团构象近似，均与 GlyB49 羰基形成关键氢键（图25）。 Donepezil（35）于1996年获批，用于治疗中重度阿尔茨海默病相关痴呆。它可逆抑制脑内乙酰胆碱酯酶（AChE），阻止乙酰胆碱这一记忆和学习相关神经递质被分解。设计从无环酰胺35a的构象限制开始，以环状酮替换酰胺（方案8）。酮35b保留中等 AChE 抑制活性；将其环化为茚满酮35d后活性略增，而异吲哚啉酮35c抑制效力更好。35d在体内的作用时间又长于35c。继续引入两种取代基后，得到作用半衰期约70小时、可每日给药一次的 donepezil。 Donepezil具有少见的酮官能团，理论上可先还原再氧化；但尚无证据证明体内会生成还原产物35e。药物为外消旋体，R-对映体对人 AChE 的亲和力高约2.2倍。R-35与重组人 AChE 的共晶结构显示，茚满酮环与 Trp286发生 π–π 堆积；该残基还通过两个结合水分子，在两个甲氧基与外周阴离子位点之间形成氢键网络（图26）。 Ixabepilone（36）是天然产物 epothilone B（36a）的半合成类似物。Epothilone B可稳定微管网络、阻止癌细胞分裂，但自身临床开发受阻：其半衰期约20分钟，并形成无活性的开环代谢物。人血浆酯酶活性虽低于小鼠，含多种 CYP450 酶的人肝微粒体仍可代谢内酯。将内酯换成内酰胺，得到代谢稳定性改善且保持微管蛋白聚合活性的36。Ixabepilone于2007年获批，用于治疗对化疗不再响应的侵袭性转移性或局部晚期乳腺癌。36a与36以近乎相同姿势结合 β-微管蛋白，酯或酰胺羰基均与 Thr274 主链 NH 形成氢键（图27、28）。 先导物37a是强效血管紧张素 II 1 型受体（AT₁R）拮抗剂。以 N-(4,5-二甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺替换羧酸，并以乙氧基甲基替换中间苯环，得到 sparsentan（37），可同时阻断 AT₁R 和内皮素 A（ET_A）受体。杂芳基磺酰胺在此充当有效羧酸生物电子等排体。Sparsentan于2023年获批治疗局灶节段性肾小球硬化症（图29）。 3.2 经典杂环的生物电子等排替换 Dasatinib（38）是用于治疗慢性髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的激酶抑制剂。研究从早期 LCK 抑制剂38a开始：分子对接提示，2-氨基 NH 与 ATP 结合位点铰链区的噻唑 N 形成一对氢键，而环丙基酰胺羰基没有直接氢键。为提高效力，团队以多种受限 N–H 杂环替换羰基并保留铰链结合，得到有效 LCK 抑制剂嘧啶类似物38b。引入4-羟乙基哌嗪侧链改善其溶解度，随后继续优化得到 dasatinib（方案9、10）。 38与 ABL 的共晶结构中，氨基噻唑与 Met318形成两个氢键，嘧啶环占据疏水口袋，C5 嘧啶次甲基与 Met318 羰基氧形成杂芳基 C–H···O=C 相互作用（图30）。这些作用要求嘧啶 N 与噻唑 S 呈顺式排列，由 N–S 非共价硫属键稳定；另一个 O–S 硫属键则使酰胺氧朝向噻唑硫。邻位取代基的位阻使酰胺与二取代苯环近乎垂直，避免两个取代基共轭。 Trospium（40）是外周毒蕈碱受体拮抗剂，因血脑屏障渗透性差而主要作用于外周。Xanomeline（39）开发为中枢作用的毒蕈碱受体激动剂，但临床开发受胃肠道等外周毒蕈碱受体激活的不良反应影响。将 xanomeline 与 trospium 固定剂量联用，可在发挥中枢作用的同时减轻外周不良反应。该组合疗法 Cobenfy 于2024年获批治疗精神分裂症，是数十年来首个用于该病的新药物。 3.3 羰基片段→环状生物电子等排体 Tepotinib（41）是选择性间充质–上皮转化因子（c-MET）酪氨酸激酶抑制剂，2020年获批用于治疗由 MET 外显子14跳跃改变驱动的转移性 NSCLC。该药由高通量筛选命中物41a经多轮生物电子等排替换优化而来，相关设计过程见后续方案。Tepotinib系列由高通量筛选命中物41a逐步优化而来。将水解后可能生成苯胺的片段换成嘧啶环，得到41c，生化效力提高超过20倍；这一替换还消除了氢键供体，有利于膜通透性和药代性质。嘧啶 N 作为氢键受体与 c-MET 铰链区 Met1160 主链 NH 作用，类似于先导物氨基甲酸酯羰基氧的结合方式。共晶结构也显示，嘧啶 N 邻位的 C–H 与 Tyr1159 芳香侧链存在相互作用（图31）。继续优化效力和药代性质后得到 tepotinib（方案11）。 降钙素基因相关肽（CGRP）是一种神经肽。偏头痛发作时，三叉神经可释放 CGRP，其后续信号在偏头痛病理过程中发挥重要作用。CGRP 拮抗剂阻断中枢和外周神经系统相关区域的受体结合，被认为能够抑制引发偏头痛的疼痛信号。 Telcagepant（42a）是第一代 CGRP 受体拮抗剂，曾进入偏头痛预防和急性治疗的临床试验。尽管 II 期疗效显著，但部分患者出现血清转氨酶明显升高，项目终止；该化合物还存在水溶性和药代性质不足的问题。为提高效力、溶解度并扩大安全窗，研究者以稠合杂环替换己内酰胺核心。稠合三唑类似物42b在结合和细胞功能实验中效力相当，水溶性提高5倍，但因膜通透性不足，口服吸收及药代性质没有改善。继续将三唑换成稠合咪唑得到42c，保持效力的同时显著提高大鼠膜通透性和口服生物利用度。另一条路线将脲改为氨基甲酸酯，再引入吡啶作为酰胺替代物，得到亚纳摩尔级拮抗剂42d。最后在环庚烷核心引入伯胺以提高水溶性，得到 rimegepant（42）；该口服药于2020年获批用于成人偏头痛急性治疗（方案12）。 Lenacapavir（43）是首个 HIV-1 衣壳蛋白（CA）抑制剂，2022年获批用于多重耐药 HIV-1 感染。其长效注射剂每年仅需注射两次；每年一次、约5 g的预防性注射剂仍在开发。用于暴露前预防（PrEP）时，该小分子在女性中显示出近乎完全的 HIV-1 感染保护作用。口服片剂主要用于治疗启动期或补充漏用的长效注射剂。Lenacapavir 分子量达968，含10个氟原子，均为获批小分子药物中的纪录值之一。 其前体 PF-3450074（43a）是通过表型筛选发现的二肽先导物，用于研究 HIV-1 衣壳抑制在病毒复制中的作用。平行合成和逐轮优化得到43b（EC₅₀=48 nM）。43a与43b的共晶结构显示，二者的仲酰胺 NH 和叔酰胺羰基氧与 Asn57 侧链伯酰胺形成两条关键氢键（图32，左侧为43a）。将叔酰胺环化为吡啶后，吡啶 N 作为氢键受体与 Asn57 NH 相互作用，保留了原有羰基氧的结合方式。该设计得到活性中等的吡啶类似物43c；经过后续多轮优化后，形成强效衣壳抑制剂 lenacapavir。共晶结构证实，吡啶杂环 N 与 Asn57 形成氢键（图32，右）。 Lenacapavir的结构启发了另一类 HIV-1 CA 抑制剂。候选物44a以7-溴喹唑啉-4-酮替换43a中的叔酰胺，形成刚性双环非经典酰胺替代物。溴取代基还提供后期多样化的合成把手，可用于调整结合相互作用和药代性质。该路线得到长效开发候选物 GSK878（44b），但其分子量较高（918）。44b与 HIV-1 CA 的共晶结构显示，喹唑啉-4-酮分别与 Asn57 侧链酰胺 NH 和 Thr107 侧链羟基形成氢键，支持其高效力（图34）。不过，犬毒理研究出现肝损伤相关发现，44b临床开发因此停止。 以三氟甲基吡啶替换44b的2,6-二甲基吗啉，得到 VH-280（44c），并于2023年完成 I 期评价。另一方案将喹唑啉酮换为吡啶并嘧啶酮核心，并以三氟丙氧基替换2,6-二甲基吗啉，得到 VH-499（44）；该候选物用于长效 HIV 治疗，处于 I 期和 IIa 期研究（图33）。 3.4 酰胺→三唑：Alprazolam 1957年，Leo Sternbach偶然发现首个苯二氮䓬类镇静药 chlordiazepoxide（45），由此推动了更强中枢神经系统药物的开发。随后出现 diazepam（46），用于短期治疗焦虑和癫痫；1969至1982年间，它曾是美国处方量最高的药物，1978年销量超过23亿片。Diazepam主要通过正变构调节脑内 GABA_A 氯离子通道发挥作用。在人体内，CYP450将其代谢为三个半衰期均超过24小时的活性代谢物，其中去甲基代谢物46a为主要循环活性代谢物，半衰期50–120小时。Diazepam自身半衰期约48小时，持续作用可能增加长期滥用或成瘾风险。 以稠合1,3,4-三唑替换 N-甲基酰胺，得到 alprazolam（47），效力高而作用时间较短（半衰期约12小时；方案14）。CYP3A4可将其代谢为4-羟基和α-羟基代谢物47a、47b，二者半衰期与母体相近；但其血浆浓度较低、效力较弱，对 alprazolam 药理作用的贡献可能有限。 3.5 酰胺→咪唑：Midazolam 为缩短 diazepam 的作用时间，研究者以咪唑替换 N-甲基酰胺，得到短效催眠镇静药 midazolam（48）。咪唑的碱性使其能够形成水溶性盐，适用于注射给药；咪唑上的甲基则成为易被氧化的代谢软点，快速转化为无活性代谢物48a。Midazolam起效快、作用时间短，与其他苯二氮䓬类药物有所区别（方案15）。 3.6 羧酸→四唑：Losartan Losartan（49）是首个非肽类选择性血管紧张素 II 1 型受体（AT₁R）拮抗剂，1994年上市治疗高血压。早期先导物49b为联苯羧酸，静脉注射可降低肾性高血压大鼠血压，但口服后效力大幅下降。为提高效力和口服生物利用度，研究者考察多种羧酸生物电子等排体，发现四唑49的结合亲和力提高约10倍，口服药效也更好（图35）。 将羧酸替换为四唑，还提高了膜通透性，使人体口服生物利用度达到33%。约14%的给药剂量在肝脏代谢为活性代谢物49a，其终末半衰期为6–9小时；母体49作为竞争性 AT₁R 阻断剂，终末半衰期仅1.5–2.5小时，药效较短。综合来看，losartan主要以前药方式发挥作用。 Losartan发现时尚无 AT₁R 结构数据。四唑带来的效力提升被认为与互变异构有关：四唑的酸性 NH 或去质子化负电荷可比羧酸更远离芳环。N-(苯磺酰基)苯甲酰胺49c与羧酸49b的结合亲和力相当，符合二者相近的拓扑几何。反向酰基磺酰胺49d效力更高，可能因为较长的 C–S 键将酸性基团推离联苯骨架，且负电荷可离域至末端苯甲酰胺氧原子，从而进一步远离核心（图35）。 尽管多种降压药通过拮抗 AT₁R发挥作用，受体配体结合的结构基础直到2015年才逐渐明晰。当时研究者以串行飞秒晶体学获得人 AT₁R 与选择性拮抗剂 ZD7155、olmesartan（50）的复合物结构。50的胍基 Arg167 与受体胞外环2 N端形成广泛盐桥和氢键网络，连接其带负电的四唑。将49对接至 AT₁R结构的模拟也显示，Arg167可能与其四唑形成类似盐桥。与羧酸49b相比，四唑49结合亲和力更高，部分原因可能是2H-四唑距 Arg167 胍基约近1.5 Å，利于更强静电和氢键作用（图36）。 4. 砜与磺酰胺的生物电子等排替换 砜具有强吸电子性、较大偶极矩，并能参与双重氢键作用，有助于靶点结合和药理活性。但较高极性也可能限制膜通透性和口服生物利用度。药物化学家因此探索能保留砜的有利性质、同时减轻其局限的生物电子等排体，以优化溶解度、选择性和效力。4.1 砜→亚砜亚胺：AZD6738 AZ20（51a）是有潜力治疗多种癌症的 ATR 激酶抑制剂，但水溶性差，并存在 CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI）。研究者认为，TDI可能源于吲哚环氧化后形成反应性代谢物，因此寻找吲哚等排体并制备7-氮杂吲哚51b；后续优化见下文。AZ20（51a）是 ATR 激酶抑制剂，具有抗癌潜力，但水溶性差，并可引发 CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI）。研究者认为，吲哚环可能经氧化形成反应性代谢物，因此尝试以7-氮杂吲哚替换。51b降低了 CYP3A4 TDI，却没有改善溶解度，亲脂性也与51a相近。 亚砜亚胺被进一步作为砜的生物电子等排体考察。它不同于亚胺，在化学和构型上较稳定；S=NH既可供氢也可受氢，氮原子弱碱性（pKa约2.7）可与强酸成盐。额外氮原子带来的极性和氢键能力常有助于提高水溶性，但四面体硫原子上的手性中心也增加了合成复杂度。最终将51b的砜替换为亚砜亚胺，得到 AZD6738（51）：ATR抑制效力保留，溶解度提高82倍。结构显示，亚砜亚胺朝向 ATR ATP 结合位点的溶剂区。logD降低还伴随人和小鼠血浆游离分数显著提高。51目前处于实体瘤单药 II 期及 NSCLC 联合治疗 III 期研究（方案16）。 4.2 砜→亚砜亚胺：VIP152 CDK9 抑制剂 VIP152（52）的发现进一步展示了亚砜亚胺作为砜替代物的用途。早期先导 BAY-958（52a）对 CDK9效力强（IC₅₀=11 nM），且激酶选择性高，但水溶性有限、渗透性差、外排率高，口服生物利用度不佳。等效力的砜类似物52b仍不易溶。将砜改为亚砜亚胺得到 BAY 1143572（52c），CDK9效力提高2倍、对 CDK2 的选择性提高100倍。效力提升可能来自亚砜亚胺 NH 与酶 Glu107 主链羰基形成的额外氢键；水溶性和外排也明显改善，口服生物利用度随之提高。尽管 I 期药代性质良好，52c因剂量限制性中性粒细胞减少而停止开发。研究者认为，每日口服造成对 CDK9 调控的 MCL-1 长期抑制，可能损害循环中性粒细胞，因此改为间歇静脉给药。 带亚砜亚胺的 BAY-332（52d）并以氟嘧啶替换三嗪后，效力和选择性进一步提高，但预测人体剂量下水溶性仍不足以支持静脉制剂。继续以吡啶替换氟苯基、以氟吡啶替换氟嘧啶，得到 VIP152（52）（方案17）。其效力提高约10倍、选择性高且水溶性足以制成静脉制剂。每周一次静脉给药已在晚期血液肿瘤和实体瘤患者中显示安全性与临床获益；目前正开展弥漫大 B 细胞淋巴瘤 II 期研究。 4.3 砜→磺酰亚胺酰胺：DFV890 NLRP3 炎症小体是炎症反应的重要介质，抑制 NLRP3 被视为治疗多种炎症性疾病的潜在策略。早期临床候选物 CRID3（53a）具有较强细胞效力、良好选择性，并在小鼠皮肤和肺部炎症模型中有效，但需每日1.2 g高剂量，且出现肝毒性迹象。潜在结构风险包括中心磺酰脲和呋喃：前者可能在体内分解形成反应性异氰酸酯，后者可氧化并开环生成含羰基反应性中间体。 研究者以磺酰亚胺酰胺替代磺酰脲。相较于53a，(R)-构型53b效力明显高于(S)-构型53c；呋喃也可换为噻唑等五元杂芳环。将该替换用于 DFV890（53），效力较磺酰脲类似物53d提高超过100倍，且(R)-异构体优于(S)-异构体。53具良好跨物种口服生物利用度，预测人体剂量显著降低至45 mg、每日一次。该候选物目前处于 II 期研究，涉及家族性寒冷自身炎症综合征、髓系疾病、膝骨关节炎和冠心病（方案18）。 4.4 砜→膦氧化物：Brigatinib Brigatinib（54）是第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，2017年获批作为转移性 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗，也是首个上市的含膦氧化物药物。相较先导 TAE684（54a），54以二甲基膦氧（DMPO）替换异丙基砜。54a可经富电子1,4-二氨基苯环氧化，形成反应性代谢物54b、54c；54未显示这一风险（方案19），不过远端 DMPO 如何抑制该过程尚不清楚。DMPO还降低亲脂性、总极性表面积和血浆蛋白结合，并显著提高水溶性。 ALK共晶结构显示，54a的砜与54的膦氧均可与相邻苯胺 NH 形成六元分子内氢键，但 P=O 使54形成更刚性、较平坦的 U 形活性构象。与54a相比，54的 DMPO 苯胺远离 P 环，造成与 ALK 不同的结合相互作用（图37）。效力总体相近，而选择性和理化性质差别明显：54的 logD（pH 7.0）从4.2降至3.0，总极性表面积从101降至84 Ų，水溶解度从15升至337 μg/mL，反应性代谢物由“显著”降为“不显著”。 4.5 砜→膦氧化物：SY-5609 为进一步利用 DMPO 的性质，研究者以其替换先导物55a中的二甲基砜，以改善 CDK7 选择性及药代性质，得到 SY-5609（55）（图38）。该药是高效、选择性强且口服生物利用度良好的 CDK7 抑制剂，已进入胰腺癌 I/II 期临床试验。 由于当时没有 CDK7 晶体结构，团队先获得55b（55a去氰基类似物）与 CDK2 的共晶，以分析结合方式（图39，左）。砜与邻近吲哚 NH形成六元分子内氢键；一个砜氧直接结合催化 Lys33，另一砜氧经水分子桥接 Gln131 和 P 环中的 Glu12 主链羰基。随后，SY-5609与构象由非活性转向活性的 CDK7 W132R 突变体共晶显示，DMPO与吲哚 NH形成分子内氢键，并通过两个甲基的疏水作用稳定 P 环；催化 Asp155分别与吲哚 NH、DMPO 氧形成氢键。图40汇总了砜和 DMPO 与各靶点的关键相互作用。 4.6 砜→双四氢呋喃：Darunavir Sulfolane先导物56a是 HIV-1 蛋白酶抑制剂，其 P2 配体占据蛋白酶活性位点的 S2 亚位点。研究者认为，靠近烷氧基的砜氧可作为氢键受体，与 Asp30′酰胺 NH 相互作用。为保留此作用并新增一个氢键受体以结合 Asp29′，团队以双四氢呋喃（bis-THF）环替换 sulfolane。双环缩醛氧的空间取向恰好能分别与 Asp29′、Asp30′主链酰胺形成氢键；继续优化 P2′磺酰胺芳基，得到高效 HIV-1 蛋白酶抑制剂 darunavir（56），药代和安全性良好（图41、42）。双 THF 与 S2 残基形成紧密范德华接触，并带来皮摩尔级抑制效力及对多重耐药 HIV-1 毒株的广谱活性。与之相比，56a的 sulfolane 几何结构不能同时形成两条氢键，且与疏水口袋接触不理想。 缩醛常被认为化学稳定性不足，但双 THF 环表现出良好稳定性；暂时开环后可因高有效摩尔浓度、熵因素及低应变环系而迅速重新闭环。Darunavir于2006年获批治疗 HIV-1 感染和 AIDS，主要经 CYP3A4 羟基化代谢异丁基和苯胺片段；双 THF 环本身未见明显代谢。与 ritonavir 联用可显著抑制 CYP3A4，降低 darunavir 代谢清除并提高系统暴露。 4.7 磺酰胺→酰胺：Daridorexant Daridorexant（57）是双重食欲素受体拮抗剂，FDA于2022年批准其治疗失眠。其先导 ACT-462206（57a）在临床试验中呈现剂量依赖的镇静作用和良好耐受性，但可能因理化性质不佳而终止开发。研究者先以苯并咪唑替换苯胺，得到57b，溶解度提高但效力略降；再将磺酰胺换为酰胺，使其对 OX₁、OX₂ 的效力显著提升。经过后续优化，得到苯并咪唑基吡咯烷酰胺型 daridorexant（方案20），其效力和溶解度均优于57a。 57a与 OX₁ 的共晶显示，一个磺酰氧与 Asn318 侧链成氢键；57中的酰胺氧模拟了这一作用（图43）。 5. 苯环的生物电子等排替换 苯环常见于上市药物和生物活性分子，但也可能显著拉高研究分子的 clogP、降低饱和碳比例（Fsp³）和多参数优化（MPO）评分。富电子苯环还容易发生氧化代谢。化学家因此尝试以杂芳环调节极性，或以饱和环提高 Fsp³，从而提升效力、选择性、溶解度和代谢稳定性，降低亲脂性和血浆蛋白结合。尽管高 Fsp³ 替换受到广泛关注，近期分析显示这类苯环替换尚未体现在获批药物中。 5.1 关键原子替换 Clozapine（58）是用于治疗常规抗精神病药控制不佳的精神分裂症患者的非典型抗精神病药，主要作用于多巴胺和血清素受体。其重要风险是粒细胞缺乏症，即白细胞计数暂时下降、感染风险增加，因此需要定期血液监测；其他不良反应还包括流涎、镇静和癫痫，常用治疗剂量也较高（300–900 mg/日）。为改善效力并降低安全性负担，研究者制备多种稠合杂芳环苯二氮䓬类似物，最终得到 olanzapine（59）。 Olanzapine对多种多巴胺和血清素受体亚型具有较高亲和力，偏好5-HT₂A/5-HT₂C受体而非 D₂ 受体（图44）。其精神分裂症临床剂量为5–25 mg/日，无需常规血液监测，相比 clozapine 更便于使用。它也可能导致体重增加，尤其治疗初期；自1996年上市后，年销售额于2010年达到约50亿美元。结构优化中，噻吩环充当苯环等排体，带来优于 clozapine 的性质。噻吩可能代谢活化形成反应性代谢物，但 olanzapine似乎不易发生此类代谢，可能因为三取代噻吩封闭了反应位点。 Enzalutamide（26）于2012年获批，是首个用于转移性去势抵抗性前列腺癌、可在化疗前后使用的第二代抗雄激素药物；apalutamide（27）于六年后获批，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌。两者通过阻断睾酮等雄激素抑制前列腺癌细胞生长。两种药共享核心结构，但27以吡啶替换苯环、以环丁基替换偕二甲基。Enzalutamide可穿过血脑屏障并抑制 GABA_A 受体，增加癫痫风险；小鼠研究中 apalutamide 的脑摄取约低4倍，可能与吡啶降低 clogP、增加总极性表面积有关。临床上26稳态脑浓度较高，伴随中枢神经系统事件；27的癫痫相关副作用较少，但两者均存在潜在风险，有癫痫病史或其他易感因素者不建议使用。Apalutamide的皮疹发生率也高于 enzalutamide，可能与其氰基同时受到吡啶环和邻位 CF₃活化有关。两药由 UCLA 的 Michael Jung 团队发现，分别由 Pfizer 和 Johnson & Johnson 开发；2022年销售额分别约58亿和18亿美元（图45）。 抗雄激素药 JNJ-63576253（60）正在临床研究，用于治疗对第二代雄激素受体（AR）靶向疗法无应答或治疗期间进展的前列腺癌。先导物60a对野生型 AR、F877突变体及其他临床相关突变体均有活性，但因犬特异性肝毒性无法推进。后续代谢研究发现，60a可形成酚代谢物60b，再氧化成反应性邻醌；60b在犬肝微粒体中会形成谷胱甘肽（GSH）加合物。为阻止反应性代谢物生成，研究者将苯氧环上的一个 CH 换成 N，得到60c。其去甲基哌啶代谢物 JNJ-63576253（60）具有良好性质，且未见犬肝毒性或其他主要安全问题；其吡啶代谢物60d也不形成 GSH 加合物。这支持以吡啶替换苯环可阻断导致肝毒性的生物活化途径（方案21）。 Palbociclib（61）是首创的 CDK4/6选择性抑制剂，可阻断细胞周期由 G₁期进入 S期，使肿瘤细胞停留在 G₁期。早期高通量筛选命中物61a仅中等程度抑制 CDK4，却强烈抑制 CDK2，无法用于检验 CDK4抑制是否足以抑制肿瘤生长。经2-氨基苯环的构效关系优化，2-氨基吡啶类似物61b对 CDK4的选择性达到 CDK2的35倍。进一步优化得到 palbociclib（61），2015年获批用于绝经后晚期乳腺癌（方案22）。后续一代类似物 abemaciclib（62）与 CDK6的共晶结构显示，吡啶氮通过结合水与铰链区 His100相互作用。所分析的442种激酶中仅8种含 His100；CDK家族中只有 CDK4和 CDK6具有这一残基，解释了氨基吡啶抑制剂的选择性（图46）。 吡啶酮是含氮和羰基的六元平面杂环。未取代氮的羟基吡啶与吡啶酮可互变异构，生理条件下通常以酮式占优；N-取代吡啶酮可作氢键受体，未取代者可兼作供体和受体。其平面性和内酰胺氢键能力使之可替代酰胺、苯环、苯酚或吡啶；内酰胺也让吡啶酮比这些基团更极性，有时有助于增溶（图47）。 Doravirine（63）是第三代非核苷类 HIV逆转录酶抑制剂，2018年获批治疗 HIV-1。早期先导物63a对多种临床相关耐药突变体有抗病毒活性；其吡唑并吡啶片段与 Lys103主链 NH和羰基形成两条关键氢键，优化中保留了这组作用（图48）。加入亚甲基连接体后得到63b，末端双环核心仍可对齐，但其与中心苯环趋于垂直（扭转角约81°）；63a的醚连接体使二者更趋平面（约150°）。63b虽有酶抑制活性，却缺乏稳定细胞抗病毒效果，大鼠药代性质也较差。以更极性的吡啶酮替换中心苯环后，63c的大鼠口服生物利用度达57%，但溶解度低、结晶性高。继续将双环 azaindazole 换成单环三唑酮，并以 CF₃替换吡啶酮 C4位 Cl，最终得到 doravirine（63）。吡啶酮保持了中心环近乎正交的构象和 Lys103双氢键，药物具有良好溶解度和人体口服生物利用度，可每日一次给药（方案23、图48）。 Olutasidenib（64）是突变型 IDH1抑制剂，2022年获批治疗携带易感 IDH1突变的急性髓系白血病。它从先导物64a优化而来（方案24）。共晶结构启发团队以吡啶酮替换右侧苯环：64a的苯胺 NH与 Ile128形成一条氢键，吡啶酮则可与 Ile128形成供体/受体双重作用；氰基与 Leu120主链的氢键保留（图49）。64b效力提高约3倍、亲脂性降低、CNS MPO评分提高，可能更有利于进入脑肿瘤。引入(S)-α-甲基得到64后，效力再提高约2倍，溶解度提高100倍，可能源于平面性及分子间堆积被削弱。共晶结构验证吡啶酮羰基与 Ile128主链 NH的新增氢键，同时保留先导物原有相互作用。 三碘甲状腺原氨酸（T₃，65a）调节肝脏代谢，促进脂肪酸氧化并将脂质输出至血液。作为药物使用时，甲状腺受体（THR）亚型选择性不足会引发明显副作用，尤其心功能异常。因此研究者寻找 THR-β选择性类似物治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。早期类似物保留苯酚环，因安全窗低和临床肝酶升高而受限。T₃的富电子苯酚与 THR-β His435形成关键供氢键，但也是潜在代谢和安全性风险（图50，左）。 以电子缺陷哒嗪酮替换苯酚得到65c，选择性提高10倍但效力下降100倍。随后以受筛选命中物65e启发的弱酸性 azauracil替换侧链 CH₂CO₂H，再以氰基取代 azauracil上的取代基，提高酸性及选择性，得到 resmetirom（65）。它于2024年获批治疗成人中重度肝纤维化 MASH，是首创疗法。微核遗传毒性实验中65为阴性，而65a、65b及数种早期哒嗪酮类似物均为阳性。继续以多种极性基团替换氰基，得到强效、选择性 THR-β激动剂 ALG-055009（66），正在开展 MASH II期研究。 65a与66的共晶结构显示，疏水头基相对中心苯环呈近乎正交取向，大体积卤素有助于维持这种构象并将头基定位至 His435。65a的苯酚以氢键供体作用，65的哒嗪酮主要以酮式受体作用，可能分别识别 His435咪唑环的不同互变异构形式。65a的亲水尾伸入精氨酸围成的极性口袋：其氨基酸片段经水与 Gly332作用，羧酸与 Arg282形成两条氢键；66的 amino-azauracil与受体形成六条氢键。Azauracil作为羧酸等排体与 Arg作用，连接的伯胺还与 Ala279形成氢键，可能进一步解释66效力提升（方案25、图50）。 另一条甲状腺模拟物路线以膦酸替换化合物67a的羧酸，得到 MB07344（67b）；其磷酸酯前药 MB07811（VK2809，67）可完整吸收，再由 CYP3A4在肝脏代谢释放活性膦酸。代谢过程中也形成芳基乙烯酮并与谷胱甘肽结合。VK2809在近期针对活检确诊纤维化 MASH 的 IIb期试验中达到主要和次要终点（方案26）。 5.2 苯环→饱和环 喹唑啉先导物68a是强效、亚型选择性的 PI3Kδ抑制剂，可在体内剂量依赖地抑制 PI3Kδ；但它在水中逐渐形成低溶解度的结晶三水合物，限制吸收。将喹唑啉核心改为部分饱和的四氢吡啶并嘧啶双环，得到68b，降低亲脂性，溶解度为0.21 μM；对照68c低于1 μM。相关项目曾将苯甲酰哌嗪连接体缩减为醚连接吡咯烷，以提高膜通透性。受此启发，将68c精简为68d后效力约降2倍，但膜通透性更好。随后将吡啶环上的 CF₃引入类似物68e以提高效力，并经 O/NH 替换得到 leniolisib（68）（方案27）。Leniolisib于2023年获批，是首个用于活化 PI3Kδ综合征（APDS）的治疗药物；APDS是一种由 PI3Kδ功能获得突变或 PIK3R1功能缺失突变导致的罕见原发性免疫缺陷。 Hedgehog通路抑制剂 glasdegib（69）于2018年获批，与低剂量 cytarabine 联用，治疗新诊断的老年 AML 患者或不能耐受强化化疗者。先导物69a效力强，但代谢稳定性差、水溶解度低（0.1 μg/mL），且亲脂性高（clogD=4.48，pH 6.5），导致不同物种血浆蛋白结合高、游离比例低于1%。研究者以 N-甲基哌啶替换中心苯环，得到69b，取代基方向得以保留；效力降低约9倍，但 clogD降低3.4个单位、Fsp³上升，犬口服生物利用度达33%，药代性质可接受。继续合成酰胺和脲类似物以优化效力及药代，得到 glasdegib。其跨物种口服生物利用度为33%、68%和55%（大鼠、犬、人），血浆游离分数为10%–14%。该案例表明，通过降低亲脂性、提高 Fsp³，多个芳环构成的高亲脂分子也能转化为更具药物样性质的化合物（方案28）。 苯基丙烯酰胺70a是 KRAS G12C共价抑制剂，但化学反应性缺乏选择性，在谷胱甘肽（GSH）孵育实验中的半衰期仅84分钟。为降低丙烯酰胺反应性并调整连接体方向，研究者测试多个富含 sp³碳的苯胺替代物，发现螺氮杂环丁烷片段70b最合适：GSH结合半衰期延长至241分钟，同时保留中等抑制活性。固定该螺环连接的反应基团并开展构效关系优化后，得到 JDQ443（70），其 G12C抑制活性和 GSH稳定性更均衡（方案29）。70a和70与 KRAS G12C的共晶结构显示，两种连接体均能有效定位丙烯酰胺：苯胺端 C至N距离约4.2 Å，螺氮杂环丁烷长度约3.9 Å（图51）。JDQ443曾进入局部晚期或转移性 G12C突变 NSCLC II期研究，2024年5月因可选疗法增加而停止开发。 JDQ443（70）的 II 期研究于2024年5月因治疗选择增加而停止。其共晶结构显示，先导物70a中的苯胺及候选物70中的螺氮杂环丁烷，均能有效定位丙烯酰胺反应基团（图51）。6. 芳香杂环的生物电子等排替换6.1 关键原子替换 5位未取代噻唑71a可在 C4–C5双键环氧化，继而水解为二醇71c，再开环形成硫代酰胺71d；后者可能共价修饰细胞大分子并引发毒性（方案30）。以1,2,4-噻二唑替代噻唑可规避这一生物活化风险。神经激肽3受体（NK3R）拮抗剂 fezolinetant（73）于2023年获批治疗绝经相关中重度潮热。将73a的2-甲基-1,3-噻唑换为3-甲基-1,2,4-噻二唑，得到73b，拮抗活性显著提高，但未通过 hERG安全阈值。由于 hERG风险常与亲脂性高及芳环多有关，团队将末端噻吩缩减为一个 F，得到73；效力比73b低约10倍，但 NK3选择性、拮抗效力和口服疗效较均衡。其他噻二唑或噁二唑异构体效力明显较低（方案31）。 Irbesartan（74）源自对 losartan（49）的结构优化。研究者推测，49的氯原子占据受体疏水口袋；缩短羟甲基为羟基后得到74a，其羟基咪唑/二氢咪唑酮互变异构形式均可能与受体成氢键。然而，5位单取代的二氢咪唑酮不稳定，相关化合物可在室温分解为复杂混合物，包括酰胺75a和二聚体75b、75c（方案33）。引入5,5-二取代提高稳定性，最终得到 irbesartan（74），其 AT₁R结合亲和力较49提高10倍、解离更慢；环戊基可能带来更强疏水作用。Irbesartan凭借疗效和安全性成为常用降压药（方案32）。 第二代 ALK抑制剂 alectinib（76）于2015年获批治疗 ALK阳性转移性 NSCLC。先导物76a的3-乙氧基换成氯后效力提高2倍；考虑富电子苯并呋喃可能形成反应性代谢物，团队以吲哚替换。苯并[b]咔唑76c效力提高17倍，吲哚 NH还能与乙二醇形成氢键。3-氰基类似物76d比3-氯类似物再强5倍，氰基可能经水分子与 Glu1167侧链作用（图52）。后续优化得到 alectinib，具有良好疗效和安全性；2023年全球销售额达16.5亿美元（方案34）。 Risdiplam（77）调节 SMN2基因剪接，增加运动神经元存活所需的功能性 SMN蛋白，于2020年获批治疗2个月及以上脊髓性肌萎缩症。先导异香豆素77a在水溶液和人血浆中不稳定，Ames试验阳性且有光毒性风险；以吡啶并嘧啶酮替换后，类似物77b在 pH 1–12及人血浆中稳定，光毒性降低、Ames试验阴性。进一步优化的 RG7800（77c）虽为首个进入临床的小分子 SMN2剪接调节剂，却因食蟹猴长期毒性研究发现不可逆视网膜改变而暂停。后续以咪唑并哒嗪替换吡唑并吡嗪，并以低碱性的螺环丙基哌嗪替换 N-甲基哌啶，得到 risdiplam。治疗剂量下未见眼科毒性，无需眼科监测（方案35）。 6.2 环氮位置异构 移动平面杂环上的氮原子通常不会显著改变分子大小和形状，却可能改变极性、pKa、偶极矩、极化率、氢键能力和亲脂性，进而影响活性与成药性。 PDE5抑制剂 sildenafil（78）于1998年获批治疗勃起功能障碍；其近缘药物 vardenafil（79）于五年后上市。以咪唑并三嗪酮替换78的吡唑并嘧啶酮得到79a，再优化 N-乙基哌嗪得到79。79效力约为78的10倍，因此治疗剂量较低（10 mg vs 50 mg）；半衰期略长，但临床疗效和不良反应无显著差异。两者与 PDE5的共晶结合姿势相似，杂环氮都经水分子与 Tyr612羟基形成氢键（图53、54）。 先导80a是口服生物利用度良好的 TYK2 JH2抑制剂，以咪唑并哒嗪-8-胺通过两条氢键结合 Val690。共晶结构显示4位 N不参与结合，因而允许移动环氮。尽管筛选命中物80c效力中等，该构效信息启发团队以吡唑并嘧啶替换80a核心，得到强效、选择性的 TAK-279（80），目前处于银屑病及银屑病关节炎 II期研究。两种环系在共晶中叠合良好，均与 Val690形成双齿氢键（方案36、图55）。 先导81a是强效 ATP竞争性 TYK2抑制剂，但对 JAK1选择性差（JAK1/TYK2 IC₅₀比值0.3）。对接显示它与 Val981形成两条铰链氢键，而吡啶 N不直接参与结合，因此调整 N位置可能保留效力。将3H-咪唑并[4,5-b]吡啶换成1H-咪唑并[4,5-c]吡啶后，81b的 TYK2效力提高约7倍，JAK1选择性也改善（比值6.4）。量子力学计算提示，环氮重排会微调氰基、乙基和氟取代苯环的伸展方向，使其更靠近富甘氨酸环，可能影响 JAK亚型选择性。继续进行苯环→吡啶、N→O和羰基→哒嗪等替换，得到 GLPG3667（81），正在开展皮肌炎及系统性红斑狼疮 II期研究（方案37）。 Trametinib（82）选择性抑制 MEK1/2，于2013年获批单药、2014年获批与 dabrafenib 联用治疗 BRAF V600E突变转移性黑色素瘤。它阻断 RAS–RAF–MEK–ERK通路；该联用方案2021年全球销售额峰值为17.7亿美元。优化中将吡啶并[2,3-d]嘧啶核心重排为吡啶并[4,3-d]嘧啶（方案38）。先导82a在弱碱条件下不稳定，会开环并重闭环形成位置异构体82b；后者稳定但无活性。重新引入8-甲基后恢复活性，说明稳定异构骨架可作为有效等排体。共晶结构显示，82的吡啶酮靠近 MEK1活化片段 N端，并与 Ser212主链形成关键氢键（图56）。 6.3 伪杂环 伪环不是共价闭环，而是借助分子内氢键或硫属键限制构象，模拟杂环。它可替换先导物中的完整环系，拓展化学空间并调节效力、选择性和理化性质；合成往往也更直接。 第一代 BTK抑制剂 ibrutinib（83）显著改变 CLL治疗，但脱靶抑制 EGFR可致心血管毒性和皮疹；其清除率高、口服生物利用度低（空腹4%、进食8%），标准剂量为420 mg每日一次。第二代 zanubrutinib（84）以带分子内氢键的单环5-氨基吡唑-4-羧酰胺替换83的双环铰链结合基团（方案39）。优化减少氢键供体并调整共价反应基团连接体后，得到84；其口服生物利用度约15%，仍属中等，但可每日160 mg给药。非共价抑制剂 pirtobrutinib（85）保留该羧酰胺伪环，不依赖与 Cys481共价结合，对共价抑制剂耐药肿瘤仍有效，2023年获批用于复发或难治套细胞淋巴瘤。共晶显示，84和85的羧酰胺通过伪六元环构象与 Glu475、Met477相互作用；85还以分子内氢键遮蔽一个供体，可能提升膜通透性（图57）。 Futibatinib（86）是首个获批的 FGFR1–4选择性共价抑制剂，2022年获批治疗胆管癌；其氨基吡唑并嘧啶铰链结合基团与靶点形成两条氢键（图58）。以单环氨基吡唑-4-羧酰胺替换，得到广谱抑制剂 ICP-192（87）和 KIN-3248（88），用于带 FGFR2/3改变的晚期肿瘤。87在中美开展 I/II期研究；88的 I期试验在确定 II期剂量前提前终止。88与 FGFR3共晶显示，其羧酰胺呈伪环构象，结合姿势类似86的氨基嘧啶基团（图59）。 Infigratinib（89）是广谱 FGFR抑制剂，2021年获批治疗既往治疗后不可切除的局部晚期或转移性胆管癌。先导 PD166285（89a）虽可强效抑制多种酪氨酸激酶，但其双环核心已广见于相关专利。为进入新化学空间，团队拆开双环，在单环上引入脲基，使其与嘧啶 N形成分子内氢键，模拟平面环构象；嘧啶 N和苯胺 NH还与 FGFR1铰链区 Ala564形成双齿氢键。最终优化包括在二氯苯上加3,5-二甲氧基以填充疏水选择性口袋，以及用 N-乙基哌嗪改善药代。共晶结构显示，脲 NH与嘧啶 N形成伪双环，邻位氯将苯环锁定为近乎垂直构象（方案40、图60）。 PARP抑制剂阻断单链 DNA断裂修复，使损伤在复制时累积为双链断裂；BRCA突变等同源重组修复缺陷癌细胞无法修复，最终死亡。多数抑制剂模拟天然底物 NAD⁺。烟酰胺（90a）本身是弱抑制剂，但酰胺可与 PARP的 Gly863和 Ser904形成三条关键氢键，为小分子结合 PARP1/2提供药效团（方案41）。提高效力的一种思路是将羧酰胺限制在活性构象：可将酰胺环化为内酰胺（如 rucaparib 90b），也可通过分子内氢键形成伪七元环（如 niraparib 90）。类似物90c细胞效力相近，但三个氢键供体降低膜通透性，体内抗肿瘤活性较弱；以吲唑替换苯并咪唑、并将侧链胺环化为哌啶后，得到 niraparib（90），2017年获批用于…… 90与 PARP1的共晶结构证实，酰胺基与吲唑环形成分子内 N–H···N 氢键，稳定伪环构象。Niraparib于2017年获批用于卵巢癌和前列腺癌（图61）。7. 饱和环的生物电子等排替换7.1 环己烷→双环[3.1.0]己烷：Lenacapavir 在 lenacapavir（43）的研发过程中，研究者发现吲哚91a具有中等 HIV-1衣壳抑制活性，却会明显抑制人体 CYP450酶（机制性抑制率70%），提示可能产生反应性代谢物并共价失活 CYP，带来毒性和药物相互作用风险。推测 CYP3A4会先在类苄位氧化91a，生成醇91b；其自发消除形成烯酰胺91c，再与 CYP共价结合。 以四氢吲唑91d替换吲哚可将机制性抑制降至不足1%，却牺牲代谢稳定性。去掉环己基后形成三氟甲基吡唑，代谢稳定性恢复，但抗病毒活性消失。为封闭四氢吲唑环上的四个亚甲基中的三个，团队比较两种双环[3.1.0]异构体；[3,4]稠合环91e效力和代谢稳定性优于[4,5]异构体。继续引入偕二氟以保护剩余亚甲基，得到(3S,4R)-91，清除率很低。尽管活性有限，该先导物成为 lenacapavir的前身（方案42）。 共晶结构揭示，吲哚与四氢吲唑在衣壳口袋内的结合方式不同：吲哚平面与 Arg173胍基形成 π堆积、与 Lys70 ε-氨基形成阳离子–π作用，并通过吲哚 NH与 Gln63成氢键。四氢吲唑则翻转结合，保留吡唑与 Lys70的阳离子–π及与 Arg173的 π堆积；饱和环扭曲出平面、呈半椅式，伸入吲哚未占据的疏水子口袋。最终 lenacapavir中的偕二氟双环[3.1.0]己烷与该口袋几何互补，同时保留吡唑–Lys70相互作用，因此在这一结合构象中，它是构象受限的环己烷等排体，而非简单复刻苯环的空间取向（图62）。 7.2 哌啶→吗啉：Aprepitant Aprepitant（92）是 NK1拮抗剂，2006年获批预防化疗相关急性和延迟性恶心、呕吐。它独特的吗啉缩醛片段来自哌啶型先导物92a；后者效力较好，但口服生物利用度不佳，对 L型钙通道也有一定亲和力，可能造成心血管风险。研究者先在哌啶 N上经亚甲基连接吸电子杂环，得到92b；再在哌啶环中引入氧，形成吗啉缩醛92c。缩醛的诱导效应显著降低氮碱性：92c在含水甲醇中的 pKa低于3，对照哌啶为5.3，因此几乎不结合 L型钙通道。吗啉缩醛在模拟胃酸中仍高度稳定，并使豚鼠体内抑制 P物质诱导血浆渗出的口服效力提高4倍。 92c的两个主要代谢软点是苄醚断裂和哌啶环2-苯基羟基化。分别通过苄基α-甲基化及苯环对位氟化封闭后，得到 aprepitant（方案43）。后续 NK1R共晶显示，吗啉环呈椅式构象，使醚氧和三唑酮 N4共同与 Gln165侧链形成双氢键（图63）。吗啉缩醛自此成为常用设计片段。 7.3 哌啶→四氢吡喃：PF-07220060 PF-07220060（93）是选择性 CDK4抑制剂，正开展转移性乳腺癌 III期研究。优化从嘧啶环单点 F→Cl替换开始，提高了相对 GSK3β的选择性。随后团队处理苯并咪唑甲基快速代谢：换成羟甲基显著提高代谢稳定性，却降低 CDK6选择性和膜通透性；在羟基α位加偕二甲基成为叔醇93d，恢复 CDK6选择性并提高效力，可能是因为其在 CDK6中的结合受阻。最后将磺酰胺基哌啶换成四氢吡喃，得到93。极性磺酰胺被去除后，总极性表面积下降21%，膜通透性提高5倍。尽管生化效力下降8倍，细胞效力仅下降2.6倍，可能反映通透性改善。哌啶→四氢吡喃替换有助于平衡效力、选择性和理化性质（方案44）。 CDK4（使用 CDK6突变体作为替代）的共晶结构显示，93a和93高度叠合；两者的磺酰胺哌啶与四氢吡喃占据同一口袋并呈相似椅式构象。93a的一个砜氧直接与 Asp104侧链羧酸氢键作用；93的环氧则通过水分子与 Asp104主链 NH和侧链羧酸构成网络。两种配体的环上羟基都与 His100成氢键；CDK2对应位置为苯丙氨酸，这与其选择性相符（图64）。 7.4 碳大环→醚大环：Repotrectinib Larotrectinib（94）是早期组织无关型 TRK抑制剂之一，但 NTRK融合阳性转移瘤可通过 TRK溶剂前沿突变（如 TRKA G595R、TRKC G623R）耐药。理解耐药机制后开发出两种大环 TRK抑制剂：LOXO-195（95）和 repotrectinib（96）。二者在三个方面不同：连接吡唑并嘧啶5位与芳基的桥分别为吡咯烷和仲胺；连接3-酰胺基吡唑并嘧啶与芳环的桥分别为亚甲基和醚；末端为氟吡啶基和氟苯基（图65）。Repotrectinib对溶剂前沿突变的 Ba/F3细胞效力高于95，还能抑制 ROS1 G2032R等难治突变。96于2023年首次获批治疗局部晚期或转移性 ROS1阳性 NSCLC；95在 II期试验后因未公开原因终止开发。 96与 TRKA G595R的共晶显示，它精准锚定 ATP结合口袋，不与溶剂暴露区发生位阻；95的对接模型预测姿势相近，但其甲基可能与 Arg595冲突，降低结合效率和对溶剂前沿突变的抑制活性（图66）。 7.5 哌嗪酮→三嗪酮：Baloxavir 口服前药 baloxavir marboxil（97）在体内释放活性母体 baloxavir（97d），2018年获批作为单剂量长效流感治疗药，也是多年后首个新的流感治疗机制。Baloxavir抑制病毒帽依赖性核酸内切酶，阻断病毒 mRNA合成起始。其设计中，以三嗪酮替换稠合吡啶酮的哌嗪酮，相当于 C→N替换，可提高蛋白结合、降低清除并去除一个手性中心。哌嗪酮先导97a大鼠静脉清除率高，主要源于血浆游离比例高而非首过代谢；三嗪酮97b游离比例由18%降至3.8%，静脉清除率由25降至11 mL/min/kg，同时不损害抗病毒活性和代谢稳定性。97b抗病毒活性中等（细胞病变效应 EC₅₀=81 nM），再将两苯环连接形成二氢二苯并噻庚因97c以限制构象，后续优化得到97d及改善口服吸收的前药97（方案45）。 7.6 四氢呋喃→氧硫杂环戊烷：Lamivudine 与 Emtricitabine Zalcitabine（DDC，98）于20世纪80年代末获批，是最早用于 HIV-1治疗的逆转录酶抑制剂之一，但受毒性和单药治疗时耐药快速出现限制。将核糖3′碳换成硫，并采用非天然 L-(−)构型，得到3′-硫代核苷 lamivudine（3TC，99）（方案46）。与天然 D-(+)异构体99a相比，二者在 HIV细胞实验中抗病毒效力相近，这与核苷类似物通常偏好天然 D构型的经验不同。99对人线粒体 DNA聚合酶抑制较弱，安全窗更大；其 O,S-缩醛具有化学和代谢稳定性，人体口服生物利用度86%，半衰期13–19小时。Lamivudine于1995年获批治疗 HIV-1。 在99上引入5-氟，得到 emtricitabine（FTC，100），抗病毒活性和耐受性与 lamivudine相当。L-(−)异构体100的效力比相应天然 D-(+)异构体100a高约100倍，且两者均无明显细胞毒性。Emtricitabine于2003年在美国获批治疗 HIV-1感染（方案46）。 7.7 吗啉→硫代吗啉二氧化物：Filgotinib Filgotinib（101）是 JAK抑制剂，2020年在日本和欧盟获批治疗类风湿关节炎。它源自高通量筛选命中物101a，后者水溶性低、代谢稳定性差。先将甲氧基替换为极性且弱碱性的吗啉甲基，得到101b；再用砜替换吗啉氧，得到 filgotinib（101）（方案47）。这一变化有双重影响：胺碱性降低（估计 ΔpKa约−3.1）有利于通透性，但砜增加极性，可能反向限制通透性。整体 Caco-2表观通透系数为3.5×10⁻⁶ cm/s。与吗啉类似物101b相比，filgotinib效力更强、JAK1亚型选择性更高；大鼠口服生物利用度约45%，小鼠接近100%。 JAK2共晶显示，101末端硫代吗啉二氧化物贴合富甘氨酸环，但不形成氢键（图67）。效力提升可能来自砜基与附近 Ser862、Lys882和 Asp994侧链之间的极性相互作用。 7.8 硫代吗啉→吗啉酮：Rivaroxaban Xa因子（FXa）抑制剂 rivaroxaban（102）于2011年获批治疗或预防深静脉血栓，源于效力中等的噁唑烷酮102a。噻吩 C5位引入氯得到102b，氯与 FXa S1口袋侧壁 Tyr228形成卤键–π作用，效力提高约200倍（图68左）。围绕硫代吗啉优化后，吗啉类似物102c效力提高3倍，吗啉酮102d进一步增强效力；最终去氟化得到 rivaroxaban，对 FXa 的 IC₅₀低于1 nM。共晶显示，吗啉酮羰基并不直接与蛋白结合，而是使环更趋平面、与芳环近乎垂直，稳定活性构象。Apixaban（103）的共晶也显示哌啶酮与苯环近乎垂直（图68右），因此在该结构环境中，吗啉酮也可视为哌啶酮的等排体。 FXa共晶还显示，噻吩硫与酰胺氧的硫属键稳定特定 syn 构象，使氯原子准确指向 Tyr228并形成关键卤键–π作用。尽管苯环可视作噻吩的等排体，在此系列中改成氯苯会破坏几何关系，削弱关键相互作用并显著降低抑制效力。8. 结论与展望 本文案例凸显生物电子等排设计在先导物优化中的价值：它能帮助研究者同时处理效力、选择性、安全性和成药性等多重挑战。口服小分子 GLP-1受体（GLP-1R）激动剂是近期例子。2026年4月，非肽类、每日一次口服 GLP-1R激动剂 orforglipron（104）获 FDA批准，成为该领域的重要里程碑。与临床阶段候选物 GSBR-12990（105）和 ECC5004（106）比较，可见两种设计主题：104和106涉及吲唑相关等排替换，105采用伪环；此外，104、105的吲哚骨架与106的吡咯并吡啶骨架之间存在环氮位置调整（图69）。截至原文撰写时，105和106处于 II期开发，性质特征与 orforglipron有所不同。 最合适的等排体往往仍靠经验和迭代筛选，因为其效果取决于具体分子识别环境、理化性质平衡和可开发性。结构生物学尤其 X射线晶体学、冷冻电镜的发展，使研究者更有把握根据局部蛋白环境设计相容替换。计算工具也可基于预测的成药性与 ADME性质，更系统地优先筛选候选等排体。匹配分子对分析、基于相似性的片段替换及数据驱动结构–性质建模，使设计不再局限于个体经验和历史先例。 机器学习和人工智能正逐步进入等排设计流程，特别是通过主动学习将新实验数据反馈至下一轮分子设计。模型提出的假设可以针对特定靶点和化学系列逐轮修正，并随新的构效关系和 ADME证据演进。最有价值的做法，是将这些工具嵌入成熟药物化学流程，与结构指导设计、匹配分子对分析、前瞻性 ADME评估及传统 SAR实验协同。随着数据集扩大、决策与实验反馈联系更加紧密，AI/ML有望拓展可探索化学空间，提高识别等排替换的效率和可信度，加快候选物从命中物走向临床。成功设计仍离不开实验约束和化学推理（图69）。 总结 这篇文章回顾了57种获批药物和18种临床候选物中的生物电子等排设计案例，讲述药物研发者如何通过替换原子、官能团或环系，解决效力、选择性、溶解度、代谢稳定性等具体难题。结构改造并非简单的“换个基团”，而是在活性、药代与安全性之间不断权衡、用数据验证的过程。

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国抗癌协会抗肿瘤治疗诱发恶心呕吐防治指南（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(9): 1074-1093. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20260511-00230. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  抗肿瘤治疗诱发的恶心和呕吐（AINV）严重影响患者生活质量和治疗方案完成度。为规范多元化治疗模式下的AINV全程管理，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会组织多学科专家，基于GRADE证据体系和德尔菲法，制定《中国抗癌协会抗肿瘤治疗诱发恶心呕吐防治指南（2026版）》（适用于成人，不含儿童），内容涵盖：（1）梳理外周5-HT3、中枢NK1等多通路机制；（2）推荐“方案风险+患者个体风险”动态综合评估；（3）绘制可视化决策树，结合中国可及的创新药物，提供针对系统性药物治疗、放疗、手术等AINV的阶梯式用药方案；（4）整合针灸、饮食等非药物干预，体现中国实践；（5）提出难治性、暴发性、预期性AINV处理路径；（6）重点管理NK1、5-HT3、奥氮平等药物不良反应；（7）拓展日间病房预处理与随访、多学科协作启动条件、医护患一体化联盟及核心质控指标等。指南旨在为临床实践提供基于最新证据、符合中国国情的AINV全程规范化防治方案，提升患者生存质量。 【关键词】恶性肿瘤；抗肿瘤治疗；恶心呕吐；风险评估；止吐治疗；多学科管理 抗肿瘤治疗诱发的恶心和呕吐（anticancer therapy-induced nausea and vomiting， AINV）是患者在接受系统性药物治疗、放射治疗和手术等抗肿瘤治疗时常见的不良反应。AINV对肿瘤患者产生的影响是多方面的，包括生理、心理、治疗过程、家庭角色、社会功能等，其严重危害凸显了规范化预防和管理的重要性。加强AINV规范化诊治、建立有效干预措施成为一项长期的临床任务。 新药研发、证据积累以及临床需求变化，都对AINV指南的更新提出了紧迫需求。中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会（Committee of Neoplastic Supportive-Care ， CONS）专家工作组遵循现有循证医学证据，参考国内外指南，结合中国临床诊疗实践，共同制订了《中国抗癌协会抗肿瘤治疗诱发恶心呕吐防治指南（2026版）》，从评估、处理、常用止吐药物及使用注意事项等方面进行阐述，以期为中国AINV预防和治疗提供专业指导意见。 一 指南制定的背景及方法学 本指南由中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会发起制定，工作组成员由来自全国的肿瘤内科、外科、放疗、中医、心理学、药学等多学科专家组成。按照预先设定的方法学流程，分阶段开展临床问题遴选、系统证据检索与分级评价，并在此基础上形成循证推荐意见，最终完成指南制定。 本指南共收集整理并确定AINV全程规范化防治方案的核心问题，系统检索了外文数据库（PubMed、Embase和Cochrane Library）及中文数据库（中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台）中的相关文献，涵盖Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究等类型，兼顾AINV相关的指南和专家共识。文献检索时间为建库至2026年3月1日。 根据推荐意见分级的评估、制订及评价（grading of recommendations assessment development and evaluation， GRADE）方法对证据质量进行分级（表1）。指南制定工作组基于临床证据的同时，还深入考虑了以下重点临床问题：（1）深化AINV精准风险分层，整合遗传多态性、生物标志物与人工智能工具，构建动态预测模型，实现“方案风险+个体风险”的智能化评估；（2）面向新型抗肿瘤药物［抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate， ADC）、双抗、细胞治疗等］及联合放疗或手术等新型抗肿瘤疗法的研发趋势及其致吐特征；（3）针刺、认知行为疗法等非药物干预及其多中心标准化验证；（4）数字医疗时代背景下，针对AINV的远程监测与暴发性呕吐预警中的应用；（5）难治性、预期性AINV的机制研究与治疗策略创新；（6）完善从日间病房到基层单位的同质化管理与质控体系，促进多学科协作与医护患一体化联盟的落地，最终实现AINV全程管理的循证化、精准化与个体化。 二 AINV流行病学概述 推荐意见 1 AINV的发生风险因治疗方式、药物类型、放疗照射部位及手术类型而异。建议临床实践中根据具体情况进行个体化风险评估，并实施相应的预防性止吐方案，以降低AINV发生率及其严重程度、提升治疗完成度，改善生活质量（证据等级：高，推荐强度：强）。 1. 系统治疗相关AINV：化疗引发的恶心和呕吐是AINV研究中最为深入和发生率最高的一种类型，其发生风险与化疗药物引发的呕吐等级直接相关。新型靶向治疗和免疫治疗药物导致的恶心和呕吐的总体发生率低于化疗，但在免疫治疗与化疗联合应用的情况下，恶心和呕吐的发生率分别升至39.6%和19.1%，而免疫治疗在联合放疗的情况下，上述发生率则是24.9%和9.9%。鉴于靶向治疗和免疫治疗经常与放射和化疗联合使用，且治疗周期相对较长，AINV的累积效应不可轻视。 ADC是一类将特异性抗体与细胞毒药物通过连接子偶联而成的靶向治疗药，其导致AINV的具体机制尚不完全清楚，但相关的不良反应需要规范管理。一项涉及169项临床试验和22 492例患者的综合分析结果表明，恶心是ADC常见的3级及以上不良反应。ASCENT研究结果显示，在接受靶向Trop-2的新型ADC（戈沙妥珠单抗）治疗的患者中，57%出现恶心，29%出现呕吐。接受靶向人表皮生长因子受体2的ADC（德曲妥珠单抗）治疗患者中，70%出现恶心，40%出现呕吐，且延迟期和超延迟期的恶心呕吐管理是其突出难点和挑战。 2. 放疗所致恶心呕吐（radiotherapy-induced nausea and vomiting， RINV）：RINV的发病率与照射部位、照射体积、放疗剂量和分割方式紧密相关，全身照射、上腹部放疗及全脑放疗患者发生呕吐的风险更高。这可能与辐射对胃肠道黏膜造成的直接损害、神经内分泌系统的急性应激反应及照射野内神经丛的受损有关。由于上腹部放疗会影响腹腔神经丛，常会引发明显的胃肠道症状。 3. 术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting， PONV）：PONV是肿瘤术后常见并发症，在腹部和妇科肿瘤手术中尤为高发，其发生与机体免疫功能下降存在密切关联。手术过程中对胃肠道产生的机械性刺激、麻醉药物残留效应以及术后镇痛药物的应用等，都是触发PONV的关键因素，这些因素在一定程度上影响了患者术后的恢复进程。 三 AINV的发生机制 推荐意见 2 国AINV的发生受外周5-HT3通路、中枢P物质/NK-1通路等多条信号通路共同调控，其中急性呕吐的发生主要依赖5-HT3相关作用机制，延迟性呕吐主要由NK-1信号通路介导。临床应根据AINV分型实施个体化全程管理，将延迟性AINV细分为延迟性AINV与超延迟性AINV；超延迟性AINV是发生在接受抗肿瘤治疗120～168 h的恶心呕吐，其风险可持续至下一周期治疗前。建议采用联合止吐策略，并关注可能导致预期性呕吐的心理因素（证据等级：高，推荐强度：强）。 1. AINV的分型及病理生理学机制：按照发生时间，AINV分为急性、延迟性、超延迟性、暴发性、难治性、预期性6种类型。（1）急性AINV是发生在抗肿瘤治疗后24 h内的恶心呕吐，通常在给药后5～6 h到达高峰。（2）延迟性AINV是发生在抗肿瘤治疗24 h之后的恶心呕吐，通常在给药后48～72 h到达高峰，可持续超过120 h。随着对恶心呕吐的认知不断深入及新型抗肿瘤治疗手段不断涌现，既往对延迟性AINV的定义难以满足临床需求，故结合文献报道，将之细分为延迟性AINV与超延迟性AINV。（3）超延迟性AINV是发生在抗肿瘤治疗120～168 h的恶心呕吐，此类恶心呕吐，持续时间更长，风险期直至下一化疗周期开始。（4）预期性AINV发生在既往接受过抗肿瘤治疗，但止吐疗效不佳的患者。由于对抗肿瘤治疗产生恐惧心理和条件反射，在下一周期抗肿瘤治疗前即产生恶心呕吐反应。（5）暴发性AINV是指在抗肿瘤治疗前预防性使用了止吐药物后，仍出现的恶心呕吐和（或）需要进行解救性止吐治疗，可发生在接受抗肿瘤治疗后的任何时段。（6）难治性AINV是指既往抗肿瘤治疗中使用预防性和（或）解救性止吐治疗失败，在后续抗肿瘤治疗中仍出现的恶心呕吐。AINV发生机制为多靶点、分阶段的联合止吐策略提供了核心理论依据，见表2。 2. AINV的分级：恶心是以反胃和（或）急需呕吐为特征的状态。呕吐是胃内容物经口吐出的一种反射动作。根据不良事件通用术语标准6.0版，恶心分为1级（食欲下降，不伴进食习惯改变）、2级（经口摄食减少不伴有明显体重下降，脱水或营养不良）和3级（经口摄入能量和水分不足，需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗）。呕吐分为1级（不需要进行干预）、2级（门诊静脉补液，需要医学干预）、3级（需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗）、4级（危及生命，需要紧急治疗）和5级（死亡）。 四 AINV的风险评估 推荐意见 3 系统性抗肿瘤治疗的AINV风险评估应以药物致吐风险等级为基础，整合患者个体因素。推荐使用国际癌症支持治疗学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer, MASCC）止吐工具（MASCC antiemetic tool, MAT）量表、Dranitsaris评分或简化的7个风险因素评估；难治性AINV需在下一周期前动态评估并升级止吐方案，且风险评估应贯穿全程、个体化管理（证据等级：高，推荐强度：强）。 （一）AINV的药物致吐风险评估 抗肿瘤药物的致恶心呕吐风险是决定预防性止吐方案强度的首要依据（表3、4）。本指南参照国际标准，根据在未进行预防性止吐治疗情况下，发生急性呕吐（给药后24 h内）的概率，将抗肿瘤药物的致吐风险分为4个等级：（1）高度致吐风险：急性呕吐发生率＞90%；（2）中度致吐风险：急性呕吐发生率＞30%～90%；（3）低度致吐风险：急性呕吐发生率10%～30%；（4）轻微致吐风险：急性呕吐发生率＜10%（表3、4）。关于抗肿瘤中成药的致吐风险，目前的临床数据和研究资料中尚未形成统一的、类似化疗药物的“高中低”风险等级划分。使用时需注意，这些药物的致吐风险虽无明确分级，但个体差异明显，建议在用药期间密切观察。存在致吐风险的中成药包括艾迪注射液、平消胶囊、珍香胶囊、金复康口服液、回生口服液、槐耳颗粒、复方苦参注射液等。 （二）AINV的患者个体化风险评估 患者个体因素与AINV风险密切相关，包括治疗周期数、治疗前身心状态、合并疾病及伴随治疗等。因此，抗肿瘤治疗前需进行个体化风险评估，动态监测并及时调整方案，尤其对接受长周期、多日化疗或曾发生难治性、暴发性、延迟性呕吐者尤为重要。CONS专家组建议开展中国人群相关研究，为研发契合中国人的风险预测模型提供科学证据。 1. AINV评估工具 （1）MAT：由MASCC研发，信效度良好，是优先推荐的简明量表。评估两个维度：治疗后0～24 h急性期，24 h至4～5 d延迟期，条目包括恶心发生、持续时间、呕吐发生及频率。每个化疗周期评估1次，需回顾延迟期整体情况。 （2）Dranitsaris评分系统：基于欧洲人群的在线工具（http：//www.riskcinv.org），评估化疗后0～5 d发生≥2级CINV风险。以≥16分为阈值，可识别风险≥60%的患者，适用于前1个疗程出现暴发性呕吐者，以指导下一周期止吐方案调整。其特异度不高（38.4%），但灵敏度达87.4%。 （3）其他风险预测模型：一项基于东亚人群的高度致吐性化疗及中度致吐性化疗风险预测模型，筛选出年龄＜50岁、女性、既往AINV史、极少或无饮酒史、易患晕动病、妊娠晨吐史、焦虑/预期性恶心等7项因素，建立了列线图。此外，还需注意胃肠道合并症、阿片类药物、化疗周期数、睡眠质量等潜在致吐因素。 2. CINV个体化评估研发进展 进展体现在3个方面：（1）从逻辑回归转向机器学习算法（随机森林、XGBoost等）构建预测模型；（2）转向特定瘤种和特定治疗方案的精细化预测；（3）智能手机移动客户端提升了评估便利性与患者依从性。 3. CINV风险评估总体原则 每个化疗周期开始前应动态评估，难治性者评估延续至下一周期用药前。需结合生理、心理及原发病因素，形成多因素、动态化的临床判断，促进个性化和适应性模型的发展。 （三）非系统治疗的AINV风险评估 推荐意见 4 PONV采用Apfel评分，≥2分即需预防。RINV风险取决于放疗部位、体积及剂量等因素，全身及上腹部放疗风险最高；与中高致吐化疗联用时按最高风险方案处理（证据等级：高，推荐强度：强）。 1. PONV风险评估：PONV是围手术期常见且令患者极为不适的并发症之一，一般人群中PONV的发生率约为20%～30%，在存在多项高危因素的患者中，发生率可高达50%～80%。肿瘤患者PONV的风险评估与普通外科患者一致，应独立于其后续的抗肿瘤系统治疗进行。目前公认的主要风险因素集中于女性、不吸烟、既往史、阿片应用、吸入麻醉等方面，而其他因素可视具体情况考虑（表5）。核心评估工具Apfel简化风险评分包含4个明确风险因素：女性、非吸烟者、有PONV史或晕动病史、术后使用阿片类镇痛药。具备上述0、1、2、3、4个因素者，PONV风险分别约为10%、20%、40%、60%、80%。临床上通常将0～1分视为低风险、2分为中等风险、≥3分则为高风险人群（表6）。另外，肿瘤根治性手术（如腹腔、盆腔大手术）往往时间长、创伤大、术中及术后阿片类药物使用频繁，患者常兼具多个Apfel风险因素。因此，对于接受中大型肿瘤手术的患者，尤其是具备≥2个危险因素者，推荐进行规范的PONV药物预防。 2. RINV风险评估：RINV风险分级主要取决于放疗部位（决定了对呕吐中枢及胃肠道道的直接或间接刺激）、照射野体积和单次/总剂量，致吐风险评估见表7。经全身照射后，90%的患者在30～60 min内发生呕吐；半身大面积照射，在2～3周内呕吐的发生率为80%；全腹腔常规照射（每次1.5 Gy），呕吐的发生率为60%。照射面积＞400 cm2时RINV发生风险增加。另外，在头颅放疗时，应注意鉴别和防治放疗性脑水肿导致颅内高压引起的呕吐。放疗的分割剂量越高，总剂量越大，受照射的组织越多，发生恶心呕吐的可能性就越大。此外，放射性药物的致吐风险见表8。当放疗与全身性抗肿瘤治疗（尤其是中、高致吐风险的化疗）同期进行时，其致吐风险具有叠加效应。临床决策时应以当前治疗阶段中，致吐风险最高的治疗方式为准，来确定预防方案的强度。 五 AINV药物防治 （一）AINV药物防治原则和注意事项 推荐意见 5 AINV药物防治遵循“预防为主、分级管理、动态调整”的策略和原则，应兼顾个体化治疗与用药安全。明确区分一级与二级预防的适用场景，并基于致吐风险等级及个体风险因素指导止吐方案选择。规范应用三联、四联止吐方案的核心组合，同时关注口服抗肿瘤药物管理、多日化疗覆盖时长、药物相互作用及免疫治疗中的糖皮质激素弱化等策略，并列出需排除呕吐的其他病因（证据等级：高，推荐强度：强）。 1. 原则：AINV的药物防治应遵循预防为主、分级管理、动态调整的原则。一级预防指在首个治疗周期即根据抗肿瘤药物的致吐风险等级进行预防性给药；二级预防指对上一周期治疗已出现暴发性恶心呕吐者，在后续周期中升级止吐方案。 2. 核心止吐药物分类：AINV一级预防与二级预防的核心止吐药物包括：（1）5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼等；（2）NK-1受体拮抗剂：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦等；（3）复方制剂：奈妥匹坦帕洛诺司琼、磷罗拉匹坦帕洛诺司琼等；（4）糖皮质激素：地塞米松；（5）非典型抗精神病药物：奥氮平。上述药物可通过口服、舌下、直肠、静脉、肌肉、皮下或透皮途径给药。临床医师应严格遵循药品说明书规范使用，根据患者具体情况选择合适的给药途径，以满足个体化治疗需求。 3. 给药时间：止吐预防应在抗肿瘤治疗药物首次给药前完成。最终止吐方案的选择主要依据以下2个因素：（1）抗肿瘤药物或方案的致吐风险等级；（2）患者自身的个体风险因素（如女性、年龄＜50岁、既往AINV史、晕动症史、焦虑状态等，风险模型仍在探索中）。对多药联合方案，应根据具有最高致吐风险的药物选择止吐治疗。 4. 高/中致吐化疗人群分层止吐预防指征：符合以下任一条件的患者，应接受三联或四联止吐方案预防：（1）接受高致吐风险抗肿瘤药物方案者；（2）携带1个及以上个体风险因素且接受中致吐风险方案者。 5. AINV的管理：还需强调全程覆盖急性期-延迟期-超延迟期，虽然抗肿瘤治疗的致吐风险通常根据给药后24 h内（急性期）发生的情况进行评估，但延迟期（即给药后24～120 h）、超延迟期（120～168 h）的可能性也存在。 6. 三联及四联止吐方案的推荐核心组合：（1）三联组合A：NK-1受体拮抗剂+5-HT₃受体拮抗剂+地塞米松；（2）三联组合B：奥氮平+5-HT₃受体拮抗剂+地塞米松。此外，还有四联止吐方案（适用于极高致吐风险方案）：奥氮平+NK-1受体拮抗剂+5-HT₃受体拮抗剂+地塞米松。 7. 口服抗肿瘤药物的止吐管理策略：对具有中度至高致吐风险的口服抗肿瘤药物，如需一级预防，推荐采用5-HT₃受体拮抗剂或奥氮平进行单药口服止吐治疗。对极低至低度致吐风险的口服抗肿瘤药物，或中度至高致吐风险但仅需按需给药者（即仅在恶心/呕吐发生时使用），推荐的口服止吐药物包括格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、胃复安（甲氧氯普胺）或丙氯拉嗪等。动态调整原则：对于按需给药后仍出现明显AINV的患者，应在后续周期中升级为更高水平的预防措施（即调整为中高度致吐风险的预防方案，并采用预防性给药模式）。 8. 止吐药物之间潜在的药物相互作用风险：在制定止吐防治方案前，必须系统评估抗肿瘤药物与止吐药物之间潜在的药物相互作用风险。特别需关注：（1）NK-1受体拮抗剂（尤其是第一代药物）对细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的调控作用；（2）5-HT₃受体拮抗剂对心脏QT间期的影响；（3）地塞米松与其他药物的代谢相互作用。应在获益与风险之间进行个体化平衡，必要时优先选用药物相互作用风险更低的新一代止吐药物。 9. 多日致吐性抗肿瘤药物方案管理原则：接受多日抗肿瘤药物治疗的患者存在急性及迟发性恶心呕吐的风险，且二者可能发生重叠，难以针对每一天推荐特定的止吐方案，以及针对每种化疗方案和每位患者进行个体化调整。延迟性呕吐的风险期还取决于具体方案以及方案中所用最后一种抗癌药物的致吐潜能，应根据具有最高致吐风险的药物选择止吐治疗。接受高致吐风险和中度致吐风险抗肿瘤药物治疗的患者，其恶心/呕吐预防药物应覆盖最后一次抗肿瘤药物剂量后至少持续72 h（高致吐风险）和48 h（中度致吐风险）。 10. 对化疗联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）治疗人群：临床可优先选用不含糖皮质激素或糖皮质激素减量的止吐联合治疗方案，最大限度规避糖皮质激素可能对免疫治疗抗肿瘤效应产生的不利干扰。具体方案选择应依据ICIs类型、配伍化疗方案及患者个体免疫基线状态进行个体化制定。 11. 其他潜在原因的鉴别：临床诊疗过程中需对恶性肿瘤患者恶心、呕吐症状的其他诱因逐一进行鉴别，相关诱因主要包括临床需排除这些恶性肿瘤患者出现恶心或呕吐还有其他潜在原因，包括部分或完全性肠梗阻、前庭功能异常、肿瘤脑转移、电解质紊乱（高钙血症、高血糖、低钠血症等）、尿毒症、阿片类药物等合并用药、胃轻瘫（由肿瘤、化疗药物如长春新碱引起或其他原因如糖尿病引起）、分泌物过多（如头颈部肿瘤）、恶性腹水、心身因素（如焦虑、预期性恶心呕吐），此外还包括大麻素高反应综合征、急性阿片类药物戒断反应、胰腺炎、胃肠道动力障碍以及腹部、颅脑放疗或全身照射治疗相关不良反应等。 12. 特殊人群AINV管理原则：CONS专家组针对老年、心肝肾功能不全等特殊人群的AINV管理，建议应遵循整合多学科讨论和药学精细化管理的原则，深入了解可用的临床数据、止吐药物的药理学、药效学和药代动力学，以及抗肿瘤药物机制，并结合患者因素进行个体化管理。 （二）AINV药物防治的决策树 AINV药物防治的决策树见图1。 （三）AINV药物预防呕吐方案 推荐意见 6 高致吐风险抗肿瘤治疗的止吐预防方案以三联或四联用药为主，中致吐风险抗肿瘤治疗的止吐预防方案以二联或三联用药为主，低致吐风险抗肿瘤治疗的止吐预防方案以单药为主，均应在抗肿瘤治疗开始前启动。以下所有推荐治疗方案均为证据等级：高，推荐强度：强。 高致吐风险的抗肿瘤药物止吐预防方案见表9。中度致吐风险的抗肿瘤药物呕吐的预防见表10。低致吐风险和极低致吐风险抗肿瘤药物的呕吐预防见图2。 （四）AINV防治的进展和挑战 1. 地塞米松减量策略与去激素止吐方案：CONS专家组认为，尽管地塞米松疗效显著，但可能伴随多种不良反应，并对合并糖尿病等基础疾病的患者存在风险。地塞米松因其广泛的免疫抑制作用，可能会削弱ICIs的疗效。因此，减少地塞米松剂量和给药频率在AINV预防管理是可行的，特殊患者可在临床医师的专业指导下实施去糖皮质激素或糖皮质激素减量的预防止吐治疗。多项研究显示，由于NK1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂的广泛应用，地塞米松预防性剂量降低是可行的。单次给予地塞米松（8 mg）联合奈妥匹坦-帕洛诺司琼（NEPA方案）可有效预防接受高度致吐性化疗患者及具有高风险因素的接受中度致吐性化疗患者，包括超延迟期168 h的全程AINV预防。一项针对高度致吐性化疗患者进行的多中心Ⅲ期试验结果显示，在联合NK-1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂的情况下，单日地塞米松（12 mg）的完全缓解率非劣效于3日地塞米松（12 mg；44%和46.9%，P=0.007）。另外一项Ⅲ期试验结果表明，在NEPA方案中省略第2～3日的地塞米松（12 mg）时，接受顺铂治疗患者的恶心呕吐完全缓解率具有非劣效性。 2. 超延迟期AINV：超延迟期恶心呕吐，其通常发生在院外，容易被临床忽视，如处理不当会造成患者食欲难以恢复、体力状况下降等情况，对患者的不良影响更为显著。目前较为公认的超延迟期期定义是超过120 h发生的恶心呕吐，但多项研究所提供的证据涵盖的研究时间窗口多为168 h，因此CONS专家组在本指南界定的AINV超延迟期，为治疗开始后的120～168 h。 2022年日本的一项Ⅲ期随机对照研究中曾明确提出这一概念，该研究观察了Fosnetupitant+帕洛诺司琼+地塞米松对比福沙匹坦+帕洛诺司琼+地塞米松预防顺铂为基础的高致吐性化疗导致的恶心呕吐的疗效与安全性，结果证实了试验组在预防超延迟期恶心呕吐方面有一定疗效。国内开展的纳入754例受试者的Ⅲ期随机对照研究证实，注射用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（磷罗拉匹坦218 mg和帕洛诺司琼0.25 mg），与地塞米松组成的三联方案，可有效覆盖顺铂为基础的高致吐性化疗导致的急性期、延迟期、超延迟期（120～168 h）恶心呕吐，且在第二周期超延迟期完全缓解率的疗效优于对照组（92.7%对比87.8%，P=0.04）。 六 AINV的非药物干预 推荐意见 7 非药物干预是AINV药物预防的重要补充，推荐以多学科整合模式全程应用。所有非药物干预应作为药物止吐的补充而非替代，在专业人员指导下个体化实施。具体推荐意见包括：（1）推荐针刺/穴位按压（内关等）改善延迟性呕吐；（2）放松训练、正念、认知行为疗法及系统脱敏对预期性恶心呕吐尤为有效；（3）音乐疗法、艺术干预有助于缓解焦虑及延迟性呕吐；（4）中等强度有氧运动、瑜伽、太极及呼吸训练可降低恶心呕吐发生率和严重程度；（5）饮食上建议少量多餐、清淡干性食物、两餐间补水，可尝试生姜、柠檬或薄荷嗅吸（证据等级：中，推荐强度：强）。 AINV药物预防存在双重局限：其一，即便按指南预防，仍有相当比例患者的症状（尤其是恶心）控制不佳；其二，止吐药物本身可能带来镇静、便秘等不良反应。因此，临床实践中日益重视将耐受性良好的非药物干预作为不可或缺的补充，以多学科整合模式实现对恶心呕吐的更优管理。在中国本土实践中，部分肿瘤中心通过融合针灸、心理疏导、饮食调理等非药物措施创建“无呕病房”，已有经验报道使AINV发生率明显降低，展现了中西医结合综合干预的独特潜力。 （一）传统中医干预 针灸及相关经络刺激疗法作为辅助止吐手段，积累了较多研究证据。其作用机制可能涉及调节脑干呕吐中枢、促进内啡肽释放以及平衡自主神经功能。 1. 针刺疗法：以刺激内关（PC6）、足三里（ST36）、中脘（CV12）等经典穴位为主。一项涵盖38项随机对照试验（randomized control trial， RCT）、2 503例患者的系统评价显示，在常规止吐方案基础上联用针灸，可显著提高急性期与延迟期呕吐的完全控制率（延迟期呕吐控制率可提升约24%～47%），尤其持续治疗5 d以上对延迟性呕吐效果更明显，但对恶心程度的改善证据等级较低。美国国立卫生研究院共识已将CINV列为其适应证。该疗法安全性良好，不良反应罕见且轻微（如局部淤青）。 2. 穴位按压与腕带刺激：对内关穴进行指压或使用专用腕带刺激，是一种简便、经济的患者自控方法。多项研究显示，单纯PC6按压或结合耳穴按压，均能有效降低化疗患者恶心呕吐的发生率和严重程度。疗效可能与刺激迷走神经、调节胃肠功能有关，但研究间存在异质性。 3. 耳穴疗法：主要通过贴压王不留行籽于特定耳穴进行持续刺激。在标准止吐方案中增加耳穴压豆，可进一步提高急性期恶心呕吐的完全缓解率，对预期性或难治性恶心可能有辅助价值。需由受训人员规范操作，并保持耳部皮肤清洁。 4. 其他经穴刺激技术：包括艾灸（温中止呕）、揿针埋置、经皮穴位电刺激及穴位按摩等。小样本研究提示，隔姜灸联合揿针或经皮穴位电刺激内关穴，在联合标准止吐药时能进一步减轻恶心呕吐症状。这些方法耐受性较好，但需在专业指导下进行，注意艾灸烫伤、与抗凝药合用等风险。 5. 身心运动疗法：如太极拳、气功等，通过改善身心平衡、缓解焦虑和疲劳，可能间接管理恶心症状。目前缺乏直接防治AINV的高质量证据，但作为安全的综合康复手段，有助于提升患者整体生活质量。 当前证据支持将针灸作为预防化疗所致延迟性呕吐的有效辅助手段。穴位按压、耳穴压豆及其他经穴刺激技术可作为低风险、易实施的补充措施，尤其在患者有强烈意愿或面临难治性症状时考虑。所有非药物干预均应视为标准药物治疗的补充而非替代，并在专业指导下规范应用。 （二）康复训练与心理干预 心理和行为干预是预防和管理预期性恶心呕吐的重要支柱。预期性恶心呕吐是由既往治疗不良体验触发的经典条件反射，其发生与焦虑水平密切相关。非药物干预的核心在于阻断条件反射、降低焦虑、增强自我控制感。 1. 放松训练：通过降低交感神经兴奋性和肌肉紧张，减轻生理唤醒。（1）渐进性肌肉放松：能有效减少化疗后呕吐的频率和持续时间，与引导想象结合可使预期性呕吐发生率降低约35%。（2）深呼吸与引导式放松：简便易行，帮助患者在恶心峰值期分散注意力、减轻迷走神经反应。 2. 正念与冥想疗法：正念训练教导患者以非评判态度觉察当下，减少灾难化认知和情绪反应。一项RCT结果显示，化疗前20 min正念练习可显著降低预期性恶心发生风险。 3. 认知行为疗法与系统脱敏：（1）系统脱敏疗法：让患者在放松状态下逐步暴露于化疗相关线索，削弱条件性联结。（2）认知行为疗法：帮助患者识别消极认知，教授应对技巧。研究表明，行为认知干预能减轻化疗中后期的恶心严重程度。 4. 其他心理支持：多学科团队提供的信息支持和情绪疏导能直接降低焦虑。对于预期性症状明显的患者，可考虑由专业治疗师实施催眠治疗。 （三）音乐疗法与艺术干预 围治疗期音乐与艺术干预通过注意力转移、情绪调节及身心放松，间接改善主观症状体验。 1. 音乐疗法：聆听患者喜爱的轻柔音乐可分散注意力、缓解焦虑。多项RCT及Meta分析结果显示，音乐干预能显著降低呕吐发生（Hedge's g＝0.32），并有助降低预期性恶心呕吐发生率、减轻延迟性呕吐严重程度（平均差-0.65分）。音乐疗法安全无创，推荐在化疗输注期间播放，根据患者偏好调整音乐类型与音量。 2. 艺术干预：包括绘画、涂色、手工等，曼陀罗绘画疗法在肿瘤患者中显示可显著降低恶心、呕吐、痛苦及焦虑评分（P＜0.01）。艺术干预的效益主要源于心理情绪改善与注意力转移。 （四）运动疗法 1. 有氧运动：规律的中等强度有氧运动（如散步）可改善全身状态与胃肠蠕动。一项前瞻性研究显示，化疗期间保持中高强度体力活动者恶心呕吐程度显著较低。6周步行锻炼计划可使恶心呕吐严重程度显著下降（P＜0.01）。鼓励患者在治疗间歇根据体力每日步行20～30 min，避免在严重恶心或体力极差时运动。 2. 身心运动（瑜伽、太极、气功）：结合身体姿势、呼吸调节与冥想。一项RCT在高度致吐性化疗患者中发现，瑜伽组呕吐发生率从42%降至22%（P＝0.01），中度以上恶心比例从84%降至38%（P＜0.01）。另一项乳腺癌RCT显示，瑜伽组恶心频率与严重程度均显著低于对照组（P=0.01）。21 d气功干预可显著改善恶心呕吐症状（P＜0.001）。太极通过调息与慢节奏运动调节自主神经功能，有助于减轻症状。建议体力较好者每周进行2～3次瑜伽或太极/气功练习。 3. 呼吸训练：深呼吸可增加迷走神经张力、稳定心率变异性。2024年一项针对自体造血干细胞移植患者的RCT证实，有计划深呼吸练习可显著减少化疗相关恶心呕吐的频次与严重程度，并减少对额外止吐药的需求。建议患者恶心时采用慢而深的腹式呼吸法，每次5 min，每日多次练习。 （五）饮食干预与营养支持 科学的饮食调整和行为策略在AINV预防和管理中扮演重要辅助角色。核心目标是在减少症状触发的同时保障营养与液体摄入。 1. 核心饮食原则：（1）少量多餐：每日5～8餐小份量进食，避免胃过度充盈或长时间空腹。治疗前2～3 h可进食少量清淡食物。（2）优化食物性状：选择清淡、低脂、易消化的干性食物（苏打饼干、烤面包片、米饭、面条），室温或微凉食物气味更淡。避免辛辣、油腻、过甜及气味浓烈的食物。（3）调整饮水：餐间少量多次饮用凉的澄清液体，避免进餐时大量饮水。（4）保证蛋白质与纤维：每日1.2～1.5 g/kg优质蛋白（蒸蛋、豆腐、酸奶等），摄入充足水分与膳食纤维预防便秘。 2. 特定食物与辅助疗法：（1）生姜：口服姜补充剂（约1 g姜粉/日）可能减轻部分患者的急性恶心程度。安全性良好，但不能替代处方止吐药。（2）嗅觉疗法：嗅闻柠檬片、薄荷或薰衣草精油有助于缓解恶心与焦虑。保持环境通风，避免烹饪油烟等强烈气味。 3. 进食行为与环境：在开阔的场所进食、进食前保持放松，餐后静坐30～60 min，避免立即平卧。恶心易发期可暂时避免平素最喜爱的食物，以防建立负性条件反射。 七 特殊类型AINV的处理策略 推荐意见 8 减少暴发性及难治性AINV的关键在于从首周期开始实施最佳个体化预防方案。出现暴发性呕吐时，应评估依从性、换用不同机制药物、改为非口服给药、筛查并治疗其他致吐因素，并提高后续治疗周期止吐等级。难治性呕吐需在下一周期前升级方案。预期性AINV重在预防急性和延迟性呕吐，行为治疗（系统脱敏、渐进放松、认知行为疗法等）是一线干预，可辅助使用苯二氮䓬类药物（证据等级：高，推荐强度：强）。 延迟性恶心呕吐更难控制、完全缓解率较低，减少暴发性及难治性AINV的最佳方式是从第1周期开始给予最佳个体化预防方案。（1）暴发性呕吐：接受指南推荐预防方案的患者在化疗当天出现的恶心和/或呕吐，提示止吐方案不足，易发展为难治性或预期性呕吐。（2）难治性呕吐：前一周期已接受充分预防及补救治疗，但后续相同方案中仍无法有效控制，是管理难度最高的类型。 1. 总体处理原则：评估患者依从性；不推荐补救性用药，应按计划连续使用止吐药，必要时交替使用不同机制的补救药物；选择不同作用机制药物；因呕吐不推荐口服给药，可改为静脉、直肠或透皮贴剂；筛查并治疗其他致吐因素（如颅内转移、胃肠道梗阻等）；重新评估致吐风险等级，提高后续周期方案等级；个体化纠正电解质紊乱，注意鉴别胃肠道感染。 2. 止吐药物推荐：提高止吐方案等级（如二联提升为含NK-1受体拮抗剂的三联方案）；更换或联合不同机制药物；对高危因素患者（年轻、女性、强致吐方案、长周期、无饮酒史、既往AINV、睡眠差、晨吐史、预期恶心史），可在三联基础上联合奥氮平；重新评估化疗致吐风险及患者因素，必要时调整化疗方案；可考虑长效5-HT3及NK-1受体拮抗剂复方制剂。AINV药物选择推荐见表11。 八 预期性AINV 预期性AINV是患者因既往化疗不良经历的条件反射，在本次治疗前出现的恶心/呕吐，属于心理-行为反应。焦虑、环境刺激是重要诱因。严格按指南进行急性和延迟性呕吐的预防是避免预期性AINV的关键。 1. 行为治疗：为一线干预措施，以心理科主导多学科管理。包括：（1）系统脱敏疗法（逐步暴露于化疗刺激结合放松技术，Meta分析结果显示，该方法可显著降低预期性恶心和呕吐发生率）；（2）渐进性肌肉放松训练；（3）引导想象；（4）认知行为治疗；（5）催眠治疗。 2. 药物辅助治疗：作为行为治疗的辅助手段，不推荐单独使用。苯二氮䓬类药物可减轻焦虑：劳拉西泮0.5～2 mg（治疗前1晚口服，次日治疗前1～2 h重复）；阿普唑仑0.5～1 mg。一项研究显示，低剂量阿普唑仑联合渐进性放松训练可显著降低预期性恶心发生率（0对比18%，P=0.038）。 九 AINV治疗相关药物不良反应防治要点 推荐意见 9 止吐治疗应同步评估不良反应风险，开展患者教育，建立标准化监测与分级响应预案（如甲氧氯普胺剂量预警、奥氮平长程代谢监测）；高风险或长程治疗优先选用新一代药物；G3级以上不良反应启动多学科综合治疗（multidisciplinary team, MDT）闭环管理（证据等级：高，推荐强度：强）。 止吐药物是AINV防治的基石，也是肿瘤支持治疗的核心环节。其合理使用在提升治疗效果的同时，不良反应也直接影响患者耐受性、治疗依从性与生活质量。 （一）各类AINV治疗相关药物的不良反应风险评估与防治推荐 各类AINV治疗相关药物的不良反应风险评估与防治推荐见表12。 （二）AINV治疗相关药物不良反应处理原则 1. 患者教育：制定止吐方案时，应同步评估患者的不良反应风险谱，并实施针对性预防措施与教育。应在处方时、首次给药前及每个周期治疗前进行患者教育。教育内容应根据患者的不良反应发生情况动态调整。建议进行患者教育与随访，内容应包含排便情况、心悸/头晕症状、情绪与睡眠质量、体重等核心记录项。 2. 关键不良反应的标准化监测与响应：建议各医疗单元建立针对以下情况的标准化监测流程与分级响应预案：（1）QT间期延长、严重便秘：执行阶梯管理路径；（2）锥体外系反应：建议在医院信息系统或合理用药监测系统中设置甲氧氯普胺剂量（如日剂量＞30 mg与疗程（5 d）的电子预警规则；（3）代谢紊乱：对计划使用奥氮平≥2周期的患者，可在电子病历中建立随访模板，于预定时间点提醒医护人员开具体重、血糖、血脂等监测医嘱。 3. 新药优势：对于药物相互作用高风险、需长程止吐治疗（如多日化疗）或难治性患者，积极考虑选用新一代止吐药物（如罗拉匹坦），从药理学源头降低特定不良反应风险。 4. MDT触发与闭环管理不良反应：出现G3级以上的不良反应或者疑难病例时，建议启动相应MDT会诊。所有MDT会诊结论及后续治疗方案调整，均需在病历中规范记录，并纳入患者后续治疗的长期管理计划，实现全程闭环管理（表13）。 十 日间治疗病房AINV规范管理策略 推荐意见 10 日间治疗病房AINV管理应以便捷、长效为原则，根据化疗方案致吐风险合理选择预防性止吐方案，中高致吐方案止吐应持续至化疗后2～3 d。治疗期间需密切观察，出现暴发性呕吐时及时评估并选用未使用的止吐药物，无效者安排住院。离院前应充分宣教，居家期间通过电子随访或电话随访监测症状，指导患者自我管理，必要时返院或急诊处理（证据等级：高，推荐强度：强）。 目前，抗肿瘤系统治疗已逐渐由住院治疗转向门诊日间治疗模式。在日间治疗中心，治疗方案通常以操作便捷、不良反应可控的单日方案为主，常用药可包括铂类、紫杉类、蒽环类、吉西他滨、培美曲塞、口服氟尿嘧啶类等化疗药物的单药或双药联合治疗，以及联合单抗类药物或ICIs等。由于患者在当日治疗结束后即离开医院，后续以居家观察为主。因此，患者日间化疗中心接受治疗时的止吐方案选择应覆盖AINV的急性期及延迟期，避免患者因难以控制的恶心、呕吐等症状返院或至急诊处理。 主管医师在开具门诊化疗医嘱时，应结合患者体力情况、疾病状态和化疗方案致吐风险（高、中、低和轻微），合理选择止吐治疗方案。建议以“便捷、长效”为原则选择药物，如口服给药、透皮贴剂、联合治疗等，以使疗程覆盖化疗急性期及延迟期。对于中、高致吐方案，止吐药物使用应持续至化疗结束后2～3 d。具体方案选择可参考前述。 1. 日间治疗期间不良反应观察与管理：患者在日间化疗中心接受治疗前，护士应核对治疗医嘱，并根据医嘱指导患者进行治疗前预防性止吐药物使用，如口服药物、贴剂的提前使用。治疗期间，观察包括恶心、呕吐在内的治疗相关不良反应发生情况，结合患者自主报告与护士巡视及时发现暴发性呕吐的发生。患者在日间化疗中心治疗时，护理部门可通过书面材料或数字化宣教形式，提供防治AINV相关辅助治疗策略信息，如饮食、生活方式、补充治疗手段等。可包括饮食结构调整、适度增加运动、实施非药物干预性策略（如指压法、香薰疗法、音乐疗法、心理教育支持等），指导患者在治疗结束、居家随访期间的自我管理和不良反应监测。 2. 日间治疗期间暴发性呕吐处理：当患者在日间化疗期间出现暴发性呕吐时，应及时呼叫日间病房医师，由医师进行评估、鉴别及诊断。在排除药物过敏、输液反应、患者自身疾病变化等情况后，诊断暴发性呕吐，并对严重程度进行分级，给予相应处理。可选用药物包括在预防性止吐方案中未使用药物，如NK-1受体拮抗剂、地塞米松、奥氮平等，亦可加用甲氧氯普胺、质子泵抑制剂、异丙嗪、苯二氮䓬类药物等。在给药后观察患者不良反应恢复情况，若症状加重、无法缓解，应开通绿色通道安排住院治疗（图3）。 3. 离院后随访：为保证患者在居家期间能够自行处置延迟性或暴发性呕吐，在患者首次治疗前，主管医师应充分告知AINV发生风险及处理方法，进行患者宣教及预案制定。 若患者在居家期间发生延迟性或暴发性呕吐，应暂停仍在使用的口服化疗药物，遵照医嘱完成所制定的止吐治疗方案，并观察AINV恢复情况。若症状无缓解或持续加重，应及时至急诊就诊进行相应处理及支持治疗，并安排入院进一步诊治。 患者居家期间，可通过使用电子患者结局报告系统，如智能手机移动客户端或穿戴式设备等，随访AINV发生情况，并获得一定的信息指导药物治疗选择。或通过电话随访、门诊复诊等形式，收集相关信息。 十一 多学科协作的AINV规范化管理和质控体系 推荐意见 11 AINV管理应构建医护患一体化体系，治疗前充分告知风险及预案，治疗中护师及时评估并呼叫医师处置，居家期间通过数字化平台推送信息、收集患者自我报告并提供在线指导。质控体系应从有效提升止吐方案指南依从率、化疗后0～168 h完全缓解率以及随访信息采集率三大指标入手，以持续提升AINV管理水平（证据等级：中，推荐强度：强）。 1. 专业培训和患者宣教的AINV管理策略：对于日间病房患者AINV预防及治疗过程中，需要构建医护患一体化管理体系，将医护宣教及随访与患者自我监测及报告相结合。主管医师在开具化疗医嘱前，应充分告知患者治疗相关不良反应，包括AINV发生风险、预防性治疗方案及解救治疗预案，使患者在治疗前获得有效的临床信息，以便在后续治疗及居家随访过程中，进行自我管理。日间病房护师应核对日间化疗医嘱，告知患者在化疗前及时应用止吐药物，并及时回应患者在治疗过程中发生的相关不良反应呼叫。初步判断相关不良反应事件类型及分级，呼叫日间病房医师进行合理处置。建议通过数字化信息平台，构建患者及医护联系渠道，使患者在治疗后及居家过程中，可以得到相应不良反应管理信息推送、上传患者自我报告症状、在线咨询并获得初步干预指导，保证患者居家过程中的不良反应控制及生活质量。 2. AINV管理的质控体系标准：AINV管理质量改进要点可包括止吐方案指南依从性、治疗期间AINV控制率及患者随访信息采集率。（1）止吐方案指南依从性：建议日间治疗中，根据方案致吐风险，规范、合理、个体化制定止吐治疗方案。（2）治疗期间AINV控制率：以完全缓解率为主要指标，即化疗后0～168 h内无呕吐、无需解救性止吐治疗，提升完全缓解率。（3）患者随访信息采集率：通过建立数字化患者随访信息收集工具，获取患者居家期间治疗相关不良反应信息，提升随访信息采集率。 十二 结语 CONS研究团队将进一步推进AINV精准化风险分层相关研究，通过整合遗传多态性特征、生物标志物组学数据与人工智能算法，构建动态化风险预测模型，以期实现“方案风险+个体风险”的智能化整合评估。面向新型抗肿瘤药物（ADC、双抗、细胞治疗等）及放疗、围手术期等联合治疗模式下独特的致吐流行病学特征，亟需开展高质量临床研究以优化止吐方案。同时，应围绕针刺疗法、认知行为疗法等非药物干预的多中心标准化验证，探索数字医疗技术在患者远程症状监测、暴发性呕吐早期预警中的应用。此外，需加强难治性、预期性AINV的机制研究与治疗策略创新，完善从日间病房到基层，从在院到居家的同质化管理与质控体系，促进多学科协作与医护患一体化联盟的落地，最终实现AINV全程管理的循证化、精准化与个体化，达到中国抗癌协会肿瘤支持治疗“扶生”发展目标。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 安汉祥（山西省白求恩医院肿瘤科） 巴一（中国医学科学院北京协和医院肿瘤医学中心） 曾珊（中南大学湘雅医院肿瘤科） 陈公琰（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸内科） 陈永兵（首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤外科） 邓婷（天津医科大学肿瘤医院消化内科） 邓艳红（中山大学附属第六医院肿瘤科） 巩平（新疆浙大医学院邵逸夫阿拉尔医院肿瘤科） 胡建莉（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心腹部肿瘤科） 黄河（山西医科大学第一医院胃肠外科） 黄小兵（福州市第一医院肿瘤中心） 赖浩（广西医科大学附属肿瘤医院结直肠外科） 刘波（山东第一医科大学附属肿瘤医院消化内科） 卢瑗瑗（空军军医大学西京医院消化内科） 罗素霞（河南省肿瘤医院肿瘤内科） 马虎（遵义医学院附属肿瘤医院胸部肿瘤科） 牛作兴（山东省肿瘤医院消化内科） 秦文星（复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心） 邱红（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 邱萌（四川大学华西医院结直肠肿瘤中心） 邱文生（青岛大学附属医院肿瘤科） 施咏梅（上海交通大学医学院附属瑞金医院临床营养科） 石汉平（首都医科大学附属北京世纪坛医院临床营养科） 宋春花（郑州大学公共卫生学院流行病学系） 孙凌宇（哈尔滨医科大学附属第四医院肿瘤外科） 佟仲生（天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科） 王畅（吉林大学第一医院肿瘤科） 王风华（中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科） 夏曙（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 肖莉（厦门大学附属中山医院肿瘤科） 熊建萍（南昌大学第一附属医院肿瘤科） 姚庆华（浙江中医药大学附属第二医院中西医结合肿瘤诊疗中心） 袁响林（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 袁瑛（浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科） 张俊（上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科） 张小田（北京大学肿瘤医院消化内科） 章真（复旦大学附属肿瘤医院放疗中心） 赵君慧（青海大学附属医院肿瘤科） 赵岩（辽宁省肿瘤医院胃外科） 朱骥（浙江省肿瘤医院放疗科） 朱江（四川大学华西医院肿瘤科） 执笔人 张俊（上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科） 巴一（中国医学科学院北京协和医院肿瘤医学中心） 肖莉（厦门大学附属中山医院肿瘤科） 夏曙（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 姚庆华（浙江中医药大学附属第二医院中西医结合肿瘤诊疗中心） 王畅（吉林大学第一医院肿瘤科） 周尘飞（上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科） 秦文星（复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究中心） 卢瑗瑗（空军军医大学西京医院消化内科） 陈小燕（北京协和医院肿瘤医学中心） 阅读原文：#指南与共识# 合集