Ribavirin

摘要：蚊媒病毒性关节炎是一类由蚊子传播的病毒感染引发的肌肉骨骼系统疾病，其中基孔肯雅病毒、登革病毒和寨卡病毒是主要致病病毒。本文将从这三种病毒的基本特性、临床特征、诊断方法、治疗策略、预防措施以及未来研究方向等方面进行详细阐述，重点解析基孔肯雅病毒感染所致关节炎的不同阶段表现及应对方案，旨在为临床医生和普通读者提供全面且易懂的蚊媒病毒性关节炎相关知识。扫描右方二维码，请注明“公司-研究方向”，添加后符合要求，方可一起来学习《Chikungunya Virus》，期待您的加入！一、蚊媒病毒性关节炎概述蚊媒病毒是一类以节肢动物为传播媒介的病毒，在自然界中通过节肢动物和脊椎动物宿主循环存续，人类只是偶然宿主。当人类感染这类病毒后，可能引发多种疾病，其中肌肉骨骼系统疾病较为常见，给诊断和治疗带来诸多挑战。基孔肯雅病毒（CHIKV）、登革病毒和寨卡病毒是导致人类蚊媒病毒性关节炎综合征的主要病毒。基孔肯雅病毒属于披膜病毒科甲病毒属，而登革病毒和寨卡病毒则属于黄病毒科。与基孔肯雅病毒不同，目前针对登革病毒和寨卡病毒引发的关节炎，尚无明确的特殊治疗方法，治疗主要以对症处理为主。蚊子作为这些病毒的主要传播媒介，其生存环境与人类居住地邻近，使得这些病毒感染具有重要的流行病学意义。随着全球旅行、移民的增加以及由此导致的蚊子分布变化，一些原本未受这些病毒影响的地区也可能出现相关感染病例。二、主要致病病毒及其特性（一）基孔肯雅病毒（CHIKV）病毒特性：基孔肯雅病毒是一种单链 RNA 病毒，是全球范围内蚊媒病毒性关节炎综合征的主要致病原因。已发现三种可导致人类严重疾病的毒株，分别是亚洲株、西非株和东/中/南非株。该病毒对肌肉骨骼系统的组织具有亲和力，会侵袭关节滑膜和肌纤维，从而在急性感染期引发明显的肌肉骨骼症状。流行病学：基孔肯雅热主要流行于热带和亚热带国家。但由于全球气候变化以及洲际旅行的增多，其地理界限已被打破。世界上许多地区，如非洲、南美和亚洲的多个国家，都曾爆发过基孔肯雅病毒感染疫情，在流行地区的拥挤区域，零星爆发也较为常见。该病毒感染的多种长期后遗症会导致残疾和生活质量下降，对社会造成显著影响。传播途径：埃及伊蚊和白纹伊蚊是基孔肯雅病毒的主要传播媒介。这些蚊子的自然栖息地靠近人类住所，通常在积水处繁殖。病毒通过受感染蚊子在吸血时，从其唾液腺进入人体血液循环。进入人体后，病毒会被真皮内的局部巨噬细胞、成纤维细胞、树突状细胞以及内皮细胞吞噬，随后到达区域淋巴结并在那里进行复制。并且，病毒对滑膜组织有趋向性，会在滑膜细胞和成纤维细胞中复制。（二）登革病毒病毒特性：登革病毒属于黄病毒科，其引发的登革热与基孔肯雅热有两个主要区别。一方面，登革病毒感染没有慢性后遗症；另一方面，其并发症如出血热和休克综合征可能致命，而基孔肯雅病毒感染虽会导致严重发病，但极少致命。传播媒介：埃及伊蚊是登革病毒的主要传播媒介，在一些地理区域，白纹伊蚊、波利尼西亚伊蚊和库克伊蚊等也可传播该病毒。临床特征：在急性感染期，登革病毒感染的常见症状包括高热、肌肉和关节疼痛、皮疹以及胃炎。由于炎症超出关节的解剖边界，关节和肌肉可能会出现肿胀，但检查时不会发现明显的滑膜炎。急性症状通常在 7-10 天内自行缓解，但也可能出现并发症，如肾衰、肝衰、脑膜炎、脑炎和呼吸窘迫等，这些并发症需要在重症监护环境下进行专门治疗。肌肉骨骼症状通常在 10 天内消退，部分患者可能持续更长时间，表现为疲劳、肌肉痉挛和非特异性疼痛，且这些症状全天无明显变化，早晨不会出现像炎症性关节炎那样的僵硬加重情况。（三）寨卡病毒病毒特性：寨卡病毒同样属于黄病毒科，感染后会引起轻度发热和肌肉骨骼症状，同时伴有明显的结膜充血。该病毒感染所致疾病通常为自限性，持续约 1 周。但极少数情况下，可能会出现神经系统并发症，如格林 - 巴利综合征、脑膜炎和脑炎。传播媒介：埃及伊蚊和白纹伊蚊是全球范围内寨卡病毒的主要传播媒介，此外，按蚊和曼蚊等其他蚊种也逐渐被证实可传播该病毒。临床特征：寨卡病毒感染的临床症状与轻度登革热相似，难以区分。与登革病毒感染类似，如果肌肉骨骼症状持续时间较长或关节存在持续炎症的临床证据，应考虑其他诊断，包括炎症性关节炎。炎症标志物持续升高并不常见，若出现则提示存在其他病因。（四）其他蚊媒病毒除了上述三种主要病毒外，还有一些蚊媒病毒引发的疾病也会导致肌肉骨骼症状，但这些疾病主要局限于特定地理区域，如罗斯河病毒、奥尼永 - 尼永病毒、马亚罗病毒和巴玛森林病毒等。辛德毕斯病毒由于其致病病毒的洲际传播，分布更为广泛。罗斯河病毒可能导致约 50% 的患者出现慢性炎症性关节炎，大关节和小关节可能呈对称性受累，但单关节受累、关节侵蚀以及炎症标志物持续升高较为罕见，若出现这些情况需评估其他病因。巴玛森林病毒会引发更广泛的皮疹，症状通常为自限性，皮疹一般在 2 周内消退，关节痛则持续约 1 个月，若皮疹持续超过 1 个月，应寻找其他诊断。对于这些病毒引发的关节炎，目前均无明确的特殊治疗方法，主要采取对症治疗。表1. 常见具有肌肉骨骼受累的蚊媒病毒性疾病的临床特征、病毒属和传播媒介三、基孔肯雅病毒感染的临床特征基孔肯雅病毒感染的临床特征可根据不同阶段的临床表现分为急性（发病最初 3 周）、亚急性（3-12 周）和慢性（>12 周）三个阶段。（一）急性阶段急性基孔肯雅病毒感染可分为发热期和无热期。发热期以高热伴寒战、严重虚脱、厌食、恶心、呕吐和皮疹为主要表现，关节和肌肉疼痛是最突出的症状，且极为剧烈，“基孔肯雅” 一词的含义就是 “弯曲的”，形象地描述了这种疼痛导致的肢体弯曲状态。发热通常在 7-10 天内消退，但在无热期，疲劳和关节疼痛仍会持续。有基础疾病的患者，如患有炎症性或退行性关节炎、糖尿病、慢性肾病或心脏病等，在急性阶段更易出现严重的肌肉骨骼症状。此外，急性阶段还可能出现一些罕见的关节外表现，如贝尔氏麻痹、视神经炎、病毒性脑炎、格林 - 巴利综合征和心肌炎等。（二）亚急性阶段亚急性阶段从感染后 21 天持续到 3 个月。在这一阶段，临床上观察到两种关节炎模式：一种是自限性的，类似于反应性关节炎；另一种是关节炎症持续时间较长，可能进展为明显的、类似类风湿关节炎的基孔肯雅热后关节炎。在自限性模式中，最常见的临床表现是对称性多关节炎，通常可自行缓解。而在另一种模式中，关节炎症不消退，会逐渐发展。两种模式下，临床上均可观察到关节滑膜炎，此外，还可能出现滑囊炎、腱鞘炎、腕管综合征以及肌肉平面的压痛点等。单关节炎和少关节炎（分别累及 4 个及以下关节）是相对不太常见的临床表型。值得注意的是，有些患者急性感染症状较轻，但慢性后遗症却较为严重。由于急性阶段症状轻微可能未被察觉，这类患者的诊断可能会面临困难。（三）慢性阶段在基孔肯雅病毒感染的慢性阶段，会出现多种肌肉骨骼表现，最常见的是累及四肢或中轴骨骼的关节炎，且伴有明显的晨僵。此外，还可能出现其他自身免疫性和非自身免疫性表现，从而引发肌肉骨骼症状。约 25%-34% 的基孔肯雅病毒感染患者会发展为慢性炎症性关节炎，大多数患者会出现临床上可察觉的滑膜炎，部分患者还可能出现类似类风湿关节炎的放射性侵蚀。但也有部分基孔肯雅热后慢性关节炎患者在临床检查中未发现滑膜炎，这类患者可能被误诊为纤维肌痛，因为他们也可能伴有明显的疲劳。超声检查对这类患者有重要价值，若发现滑膜炎 / 腱鞘炎或阳性彩色多普勒信号，可证实存在亚临床炎症。慢性阶段的关节炎根据关节受累模式可分为多种类型，如对称性多关节炎（类似类风湿关节炎）、外周单关节炎或少关节炎（类似未分化脊柱关节病）、中轴症状（类似中轴脊柱关节病）等。基孔肯雅病毒感染还可能诱发银屑病，并伴随典型的肌肉骨骼症状，极少数情况下，肌炎或血管炎可能成为主要临床表现。纤维肌痛在该阶段患者中也较为常见，表现为疼痛广泛分布超出关节解剖边界、存在 “压痛点”、明显疲劳和心境恶劣等。由于许多患者的自身抗体检测结果与观察到的临床模式不相符，因此识别关节受累模式对于基孔肯雅热后关节炎的诊断尤为重要。表 2. 基孔肯雅病毒感染不同阶段的临床特征表3. 基孔肯雅病毒相关慢性肌肉骨骼综合征及其对应疾病发展为慢性基孔肯雅病毒相关关节炎的预测因素包括女性（男女比例为 3:1）、年龄较大、急性感染时存在合并症以及急性阶段临床症状严重等。此外，血清中基孔肯雅病毒 IgM 抗体的长期持续存在也与慢性基孔肯雅病毒关节炎相关。已有炎症性关节炎的患者在感染基孔肯雅病毒后，可能会出现关节炎发作。一项近期的荟萃分析显示，基孔肯雅病毒感染的死亡率相对较低（0.3%），年龄 > 65 岁是唯一的主要危险因素。基孔肯雅热后关节炎综合征与相应的炎症性关节炎的一个重要区别是，前者没有关节外表现，如类风湿皮下结节、肺结节、间质性肺病、葡萄膜炎和环状龟头炎等在基孔肯雅热相关关节炎中均不会出现。在有慢性肌肉骨骼症状的患者中，6.1% 的患者在临床或超声检查中无炎症迹象，这类患者是基孔肯雅病毒感染后遗症导致的纤维肌痛患者。在实际临床中，这类患者的诊断和治疗存在困难。由于有基孔肯雅病毒感染史，他们的肌肉骨骼症状可能会被反复使用非甾体抗炎药和皮质类固醇治疗，但往往无效。治疗效果不佳会增加患者的焦虑，进而加重纤维肌痛症状。因此，临床医生需要高度怀疑并进行有针对性的评估才能诊断纤维肌痛，但目前关于基孔肯雅病毒感染后纤维肌痛的数据较为缺乏。表 4. 发展为慢性基孔肯雅病毒相关关节炎的预测因素此外，已有报道显示基孔肯雅病毒感染后可能出现罕见的炎症性肌炎和皮肤血管炎病例，且原有银屑病可能在感染后发作，并伴随银屑病关节炎。四、诊断方法基孔肯雅病毒感染的诊断具有挑战性，且在疾病的不同阶段诊断方法有所不同。在急性阶段，诊断目的是确认基孔肯雅病毒感染；在亚急性和慢性阶段，诊断则需达到两个目的，一是确定当前肌肉骨骼症状出现前存在基孔肯雅病毒感染的时间序列，二是对关节炎类型进行分类并评估关节和关节周围结构的受累程度，其中最重要的是区分自身免疫性炎症性疾病和纤维肌痛，而纤维肌痛尚无特异性检查方法。（一）基孔肯雅病毒感染的诊断急性基孔肯雅病毒感染的诊断通过检测血清中的基孔肯雅病毒抗体或通过 RT-PCR 检测病毒 RNA 来实现。急性基孔肯雅病毒感染的流行病学定义需要临床和实验室证据，即急性发热伴关节痛持续至少 48 小时，且检测到基孔肯雅病毒 IgM 和 IgG 抗体或通过 RT-PCR 检测到病毒 RNA。基孔肯雅病毒 IgM 抗体在感染后第 5 天至第 21 天可在血清中检测到，IgG 抗体在感染后第 7 天左右出现，并可长期检测到。血清中 IgM 的存在提示近期感染，但在流行地区，由于人群中可能存在持续的低水平感染，这一区分可能较为困难。抗体滴度的上升趋势可提示近期感染。病毒 RNA 在感染初始 7 天内可在血清中检测到，1 周后由于宿主免疫反应清除受感染细胞，病毒 RNA 则无法检测到。病毒血症出现在初始 7 天的发热期，此时可通过 RT-PCR 检测病毒 RNA（紫色曲线）。基孔肯雅病毒 IgM 抗体在感染后第 5 天至第 21 天可在血清中检测到，提示急性感染（红色曲线）。但在流行地区，由于可能存在持续的低水平感染，IgM 抗体可能长期检测到（红色曲线突破）。IgG 抗体在感染后第 7 天左右出现，并可长期检测到（绿色曲线）图 2. 基孔肯雅病毒感染不同阶段的诊断。（二）登革病毒或细小病毒感染的检测由于登革病毒与基孔肯雅病毒的栖息地、传播媒介和宿主相似，社区中登革病毒感染常与基孔肯雅病毒感染并存，且两种疾病的临床特征相似。通过血清学检测或检测非结构蛋白 1 抗原来诊断登革病毒感染。细小病毒 B19 是引起病毒性关节炎的常见原因，其症状与基孔肯雅病毒关节炎相似，可通过 ELISA 检测 IgM 抗体进行诊断。（三）基孔肯雅热后慢性关节炎的分类检查检测自身抗体有助于对基孔肯雅热后慢性关节炎综合征进行分类。对于对称性多关节炎患者，可检测类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽（抗 - CCP）抗体。留尼汪岛的一项研究显示，57% 的类似典型类风湿关节炎的对称性多关节炎患者 RF 滴度显著，28% 的患者抗 - CCP 阳性，但目前尚不清楚这些患者是原本就有阳性抗体，基孔肯雅病毒感染触发了关节炎，还是抗体阳性是感染引起的免疫异常所致。对于有中轴症状、银屑病、附着点炎或指（趾）炎的患者，可检测 HLA-B27。怀疑有肌炎和结缔组织病的患者则需要检测抗核抗体（ANA）。（四）其他支持诊断的检查急性基孔肯雅病毒感染会导致多项血液学和生化指标异常，常见的有轻度贫血、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高以及血清 IL-6 水平升高等。急性感染期血沉（ESR）和 C 反应蛋白（CRP）几乎都会升高，慢性阶段有活动性关节炎的患者 ESR 和 CRP 水平也会升高。表 5. 基孔肯雅病毒感染的检查五、治疗策略基孔肯雅病毒感染的治疗因疾病阶段不同而有所差异，法国和巴西已发布关于急性基孔肯雅病毒感染及其慢性后遗症管理的指南。（一）急性阶段急性阶段治疗的主要目标是缓解发热和疼痛。疾病初始发热期药物相关不良反应的风险较高，因此在治疗症状和预防医源性并发症时需非常谨慎，只能谨慎使用有限的药物。一旦发热消退，可更广泛地使用药物来控制肌肉骨骼的体征和症状。发热、恶心和呕吐可使用对乙酰氨基酚、质子泵抑制剂以及多巴胺拮抗剂或 5 - 羟色胺受体拮抗剂等止吐药治疗。对乙酰氨基酚对疼痛的控制效果中等，曲马多可用于这些患者。但在排除登革热之前，应限制非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用，因为在登革热感染时使用非甾体抗炎药可能导致雷氏综合征（急性中毒性肝炎），还可能引发危及生命的出血表现。在流行地区，登革热合并感染并不少见，且并非总能排除，因此在基孔肯雅病毒感染的急性发热期使用非甾体抗炎药需格外谨慎。发热消退后，可放心使用非甾体抗炎药。在急性阶段的发热期和无热期，均应限制糖皮质激素的使用，因为这可能增加病毒持续存在的风险，而且短期使用糖皮质激素停药后，关节痛可能会明显反弹。急性阶段不建议使用改善病情抗风湿药（DMARDs）。表 6. 用于基孔肯雅病毒感染急性阶段肌肉骨骼表现的药物（二）亚急性阶段如果亚急性阶段肌肉骨骼症状持续存在，可使用非甾体抗炎药或短期糖皮质激素治疗。可使用口服泼尼松龙（等效剂量 0.3-0.5mg/kg 体重），快速减量，疗程最多 4 周；也可使用注射用甲泼尼龙 Depot 制剂，1-1.5mg/kg 体重，每周肌内注射 1 次，连续 4 周，这种方法可降低糖皮质激素的累积剂量，且由于需要医护人员注射，可减少滥用的可能性。短期使用糖皮质激素后，可能需要短期使用非甾体抗炎药以防止关节炎反弹。大多数患者通过这些治疗方案可康复并达到无药缓解。表 7. 用于基孔肯雅病毒感染亚急性阶段肌肉骨骼表现的药物（三）慢性阶段慢性阶段的治疗目标是缓解疼痛和炎症，预防僵硬、关节损伤和肌肉张力丧失，以及限制炎症过程的长期后果。治疗方法因肌肉骨骼综合征的类型而异。对于大多数患者，中等剂量糖皮质激素（根据临床反应快速减量）联合改善病情抗风湿药有效。研究表明，甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）和羟氯喹（HCQ）三联疗法对类似类风湿关节炎的多关节炎有效，甲氨蝶呤和羟氯喹是首选的初始改善病情抗风湿药联合用药。对于疗效不佳或药物不耐受的患者，可使用来氟米特（LEF）和托法替尼。部分难治性患者可能需要生物改善病情抗风湿药，肿瘤坏死因子（TNF）-α 抑制剂是一线选择。对于难治性关节炎、附着点炎或腕管综合征，可关节内或软组织注射糖皮质激素。柳氮磺吡啶和肿瘤坏死因子 -α 抑制剂可用于基孔肯雅热后关节炎的中轴脊柱关节病类型。一项回顾性研究显示，甲氨蝶呤和 / 或来氟米特联合地塞米松治疗 4 周，可显著改善关节炎症状，且停药 5 个月后临床改善仍持续。这可能是短期地塞米松治疗单独起效，因为甲氨蝶呤和来氟米特需要数周才能发挥免疫调节作用。对于基孔肯雅热后纤维肌痛，普瑞巴林和度洛西汀是首选治疗药物，对于难治性神经病理性症状患者，可使用氟西汀和阿米替林。许多慢性关节炎患者可能需要长期治疗，但关于治疗减量的数据不足，对于持续缓解的患者可尝试减量。在缺乏针对慢性基孔肯雅病毒关节炎的特定评估工具的情况下，可使用类风湿关节炎的标准疾病活动度评估工具，如含血沉或 C 反应蛋白的 28 关节疾病活动度评分，来判断患者是否处于缓解期。如果已有风湿病的患者感染基孔肯雅病毒，在急性病毒感染期间无需停用正在使用的改善病情抗风湿药。总体而言，基孔肯雅病毒感染及其并发症的管理仍有待完善。目前尚无抗病毒药物可在初始阶段控制感染，从而预防长期免疫介导的并发症。而且，用于预测发展为慢性肌肉骨骼综合征的临床和实验室参数特异性较低，这导致要么对可能自行缓解的患者过度治疗，要么对进展为慢性关节炎的患者治疗不足。由于缺乏具体指南和治疗方案，许多患者使用改善病情抗风湿药后并未获得相应益处，且对于有慢性后遗症的患者，改善病情抗风湿药的治疗持续时间、减量和停药方案也不明确，主要由治疗医生自行决定。因此，迫切需要相关指南来解决上述问题。表 8. 用于基孔肯雅病毒感染慢性阶段肌肉骨骼表现的药物六、预防措施从流行病学角度，在病毒感染人类之前，控制媒介繁殖是控制疾病的重要方面。消除积水区域至关重要，因为这些地方是蚊子的滋生地，蚊子的幼虫到蛹再到成虫的发育过程也在积水中进行。在积水区域使用杀虫剂 / 杀幼虫剂可杀死正在发育的幼虫，也可直接对成蚊使用杀虫剂。此外，作为自我保护措施，预防蚊虫叮咬也可防止感染，例如穿着长袖衣物、在暴露的身体部位涂抹避蚊胺等驱蚊剂。七、未来研究方向2023 年 11 月，美国食品药品监督管理局批准了一种减毒活疫苗（IXCHIQ），用于预防 18 岁及以上有较高暴露风险或重症风险的旅行者感染基孔肯雅病毒。在一项随机前瞻性试验中，该疫苗被证明是有效且安全的。已有多种治疗急性基孔肯雅病毒感染的药物在临床前和动物研究中进行了尝试，但均未在人类中证明具有足够的疗效和安全性。基于基孔肯雅病毒相关慢性关节炎的免疫机制，多种靶向治疗方法可能具有重要的治疗意义。芬戈莫德是一种 1 - 磷酸鞘氨醇受体激动剂，存在于 CD4+T 淋巴细胞上。动物研究表明，它可抑制 CD4+T 细胞向关节内浸润，从而减轻炎症。Bindarit 通过靶向单核细胞趋化蛋白或 C-C 趋化因子受体 2 型，可抑制基孔肯雅病毒诱导的小鼠骨丢失。戊糖多硫酸钠是一种糖胺聚糖，有助于降低 IL-6、IL-9、GM-CSF 和单核细胞趋化蛋白 - 1 等促炎细胞因子的循环水平，在感染基孔肯雅病毒的小鼠中，给予戊糖多硫酸钠后，组织学显示关节炎症减轻。abatacept（一种 T 细胞共刺激抑制剂）联合抗基孔肯雅病毒中和抗体的治疗在动物研究中显示出良好前景。羟氯喹的疗效已得到验证，并尝试将其用于对抗冠状病毒等其他病毒。苏拉明是一种抗锥虫病药物，其衍生物已被证明可抑制基孔肯雅病毒的复制。利巴韦林（一种核苷类似物）在样本量不足的人体研究中显示出一定益处。米卡芬净是一种抗真菌药物，已被证明可抑制基孔肯雅病毒复制。伊维菌素是一种抗寄生虫药物，除已知的对蚊子有杀虫作用外，还被认为具有抗病毒活性。非结构蛋白 1 和 2（分别为 nsP1 和 nsP2）在基孔肯雅病毒的毒力和复制中起重要作用，开发 nsP1 和 nsP2 抑制剂似乎是一个有吸引力的研究方向。八、总结其他蚊媒病毒性关节炎不会留下后遗症，仅需对症治疗，而基孔肯雅病毒感染由于其慢性感染后肌肉骨骼后果，在全球范围内引起了重大的流行病学关注。慢性阶段的炎症负担可能严重到需要长期使用免疫调节剂治疗。由于慢性阶段临床表现多样，且许多患者自身免疫标志物为阴性，诊断和治疗都面临挑战。未来的研究需要解决基孔肯雅病毒相关肌肉骨骼综合征中的各种未满足需求。首先，需要开发可预测慢性炎症阶段发展的生物标志物，以识别需要接受免疫调节剂治疗的患者。其次，评估生物改善病情抗风湿药和小分子药物（如 Janus 激酶抑制剂）在难治性慢性疾病患者中的作用的研究将非常有帮助。第三，需要基于证据的标准化指南，涵盖诊断和治疗等各个方面的管理。第四，需要研发有效的抗基孔肯雅病毒药物，以控制疾病及其长期免疫介导的后果。最后，由于预防基孔肯雅病毒感染是预防疾病长期慢性并发症的唯一有效方法，控制媒介和接种基孔肯雅病毒疫苗是有前景的策略，但仍有很长的路要走。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

摘要：基孔肯雅热作为一种被忽视的热带疾病，自 2004 年以来已在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲的 114 多个国家爆发，给公共卫生带来了日益严峻的挑战。目前，针对基孔肯雅病毒感染尚无特效抗病毒治疗方法，疫苗研发成为防控该疾病的关键。本文将详细介绍基孔肯雅热的基本情况、疫苗研发管线、监管考量以及实现公共卫生影响的路径，剖析疫苗研发、许可、获取和普及过程中面临的挑战，并探讨全球合作应对这些挑战的可能性，旨在让读者全面了解基孔肯雅热疫苗相关领域的现状与未来方向。扫描右方二维码，请注明“公司-研究方向”，添加后符合要求，方可一起来学习《Chikungunya Virus》，期待您的加入！一、基孔肯雅热概述（一）病毒与传播基孔肯雅热是由基孔肯雅病毒引起的蚊媒疾病，该病毒属于披膜病毒科甲病毒属，是一种单链正链 RNA 病毒。其主要传播媒介为埃及伊蚊和白纹伊蚊，在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲广泛传播。埃及伊蚊起源于非洲，随着全球海上贸易开始向世界热带和亚热带地区扩散；白纹伊蚊起源于亚洲，自 20 世纪 60 年代以来也在全球范围内扩张，原本是一种森林嗜动物物种，与埃及伊蚊类似。气候变化导致的全球气温升高以及流行区与非流行区之间日益频繁的人员流动，是推动埃及伊蚊和白纹伊蚊等病毒媒介全球传播的两个主要因素。值得注意的是，由于基孔肯雅病毒 E1 基因的突变，其对白纹伊蚊的感染性大幅增强，使得在该蚊种流行的地区，病毒能够高效传播。目前，这两种蚊子在世界大部分地区都有分布，且都表现出嗜人行为。在泰国，由于蚊子与人类在家庭周围的叮咬接触频繁，在存在多种宿主的情况下，这两种媒介都更倾向于叮咬人类。（二）疾病历史与命名1952 年以前，关于人类群体中基孔肯雅热感染的数据有限。当年，在坦桑尼亚南部出现了一种 “被遗忘的疾病”，其特征为发热综合征和剧烈关节疼痛。由于这种疾病会导致患者出现 debilitating 的关节疼痛，并迫使身体处于弯曲姿势，因此采用了 “基孔肯雅” 这一名称，该词来源于基马孔德语，意为 “扭曲”。（三）流行情况在 2004 年肯尼亚（近 50 万病例）、2005 年留尼汪岛（超过 26.6 万病例）和 2006 年印度（140 万病例）再次出现之前，与其他虫媒病毒疾病相比，基孔肯雅热在流行病学和临床方面一直未受到足够重视。自 2004 年以来，基孔肯雅热疫情开始广泛蔓延，在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲的 114 个国家都发现了基孔肯雅病毒。一项系统综述估计，2010-2019 年期间，基孔肯雅热每年发病 52,774-328,943 例，每年造成 106,000 伤残调整寿命年（DALYs）。估计范围较广的原因是疫情的爆发具有散发性，可能影响三分之一至三分之二的高危人群。虽然基孔肯雅热的病死率为 0.07%（0.012%-1.8%），但 42.5%（7.0%-89.7%）的病例会出现慢性或永久性残疾。在易出现严重症状的人群中，新生儿和老年人占比较高，年龄是一个重要的风险因素，此外，患有基础疾病的人也属于高危人群。对 1 亿巴西人群的队列研究估计，2015-2018 年期间记录了 15 万例基孔肯雅热感染，并推断受感染者的死亡风险是未暴露者的 8 倍，在感染后三个月因并发症死亡的风险是未暴露者的 2 倍 。（四）临床症状与诊断基孔肯雅热感染最常见的症状是发热和关节痛，其他症状包括头痛、肌痛、恶心和皮疹。在经实验室确认的有症状的基孔肯雅热患者中，约有一半在感染后会出现慢性残疾，4% 需要住院治疗。近几十年来，随着对虫媒病毒的关注度不断提高，病例和监测报告中也出现了一些不太常见的非典型基孔肯雅热感染表现，如格林 - 巴利综合征、脑炎、癫痫、意识模糊和中风等神经系统症状，这些症状可能与心肺衰竭、消化和肝脏疾病、肾脏疾病以及肌肉损伤有关。由于基孔肯雅热的临床特征与其他蚊媒疾病相似，仅根据临床表现进行诊断较为困难。目前的诊断工具包括病毒分离、聚合酶链反应（PCR）和抗体检测试验。鉴别诊断包括其他伴有关节痛、肌痛和发热的传染病，如钩端螺旋体病、寨卡病毒病、登革热、疟疾、脑膜炎和风湿热。基孔肯雅热的临床表现在不同环境中存在差异。2005 年在大科摩罗岛爆发疫情期间，近 80% 的血清阳性者出现临床症状，需要入院治疗或平均卧床休息 6 天 。一项针对 2014-2018 年肯尼亚患神经系统疾病儿童中基孔肯雅热感染 incidence 的队列研究发现，在 3980 名患者中，9% 确诊为基孔肯雅热感染，其中 84% 年龄在 5 岁以下。（五）疾病影响与防控基孔肯雅热的高发病率及其较高的流行潜力使其成为公共卫生的优先事项。与登革热、寨卡病毒病或黄热病等其他蚊媒病毒不同，基孔肯雅热通常会引起有症状的感染，导致疫情的攻击率较高。基孔肯雅热的症状，如关节痛，以及乏力和情绪变化，通常在感染后不久出现。然而，一旦患者进入疾病的慢性阶段，这些症状可能会持续很长时间，这会对健康相关的生活质量和经济生产力造成重大损失。关于 2013-2015 年美洲基孔肯雅热疫情的经济负担评估初步研究显示，其社会成本为 1850 亿美元，远超同期其他流行的虫媒病毒。一项针对 2014-2015 年美属维尔京群岛基孔肯雅热疫情的研究估计，其成本在 1480 万至 3340 万美元之间，与 2005-2006 年留尼汪岛疫情的成本估计相近。目前仍需要进一步开展工作，以获得国家、区域和全球层面基孔肯雅热疾病成本和经济负担的可靠估计。此外，基孔肯雅热的平均负担率并未反映出疫情期间报告病例的高峰，而这些高峰会给当地卫生系统带来巨大压力，并对低收入人群造成不成比例的影响。2015 年，世界卫生组织（WHO）发布了一份可能导致重大疫情的新兴疾病清单。最初需要紧急研发的优先疾病清单中并未包括基孔肯雅热。然而，基孔肯雅热被列为 “严重” 疾病，需要尽早采取行动促进研发。WHO 认识到基孔肯雅热疫情的风险，并为报告疫情的国家提供支持。这种支持包括有效的疫情管理技术指导、审查包括杀虫剂产品和应用技术在内的新工具的开发、制定循证策略、政策和疫情管理计划，还包括制定改进的监测、报告和临床管理系统，以及制定病媒控制指南、手册和发布指南。基孔肯雅病毒有一个血清型和四个主要谱系 —— 西非谱系、亚洲谱系、东/中/南非（ECSA）谱系和印度洋谱系（IOL），基孔肯雅热疫苗将能预防所有四个谱系的感染。尽管基孔肯雅热在全球的传播构成了重大的公共卫生威胁，但目前尚无特效抗病毒治疗方法。第一种基孔肯雅热疫苗（Ixchiq–VLA1553）于 2023 年 11 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2024 年 5 月获得欧洲药品管理局（EMA）批准。由于这一批准时间较近，预防措施主要集中在病媒控制上。WHO 指南包括四项主要预防策略，以尽量减少疾病传播：向家庭成员进行风险沟通、减少病媒数量、减少病媒与患者的接触以及及时向最近的卫生机构报告 。治疗方法包括对症治疗，如止痛药、退烧药和非甾体抗炎药，以及卧床休息 。评估广谱抗病毒药物（利巴韦林、干扰素 -α 和法匹拉韦）抗基孔肯雅热感染疗效的体外研究显示出了有希望的结果，但尚未进行临床试验。2018 年在巴西开展了一项药物筛选计划，评估了几种已知化合物，包括干扰素 α-2（INFα2A）、索非布韦、达卡他韦、雷迪帕韦、巴佛洛霉素 A1、氯喹、5 - 氟尿嘧啶和霉酚酸对基孔肯雅热的有效性，以期实现药物的重新利用。这项研究表明，丙肝药物索非布韦表现出较高的抗基孔肯雅病毒活性。这反映了目前基孔肯雅热抗病毒药物研发的空白，并凸显了需要安全有效的药物来治疗有症状的基孔肯雅热感染。二、基孔肯雅热疫苗接种疫苗是预防基孔肯雅热感染的一种策略，有望产生持久的免疫力。第一种基孔肯雅热疫苗（Ixchiq）于 2023 年 11 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）许可。在此之前，基孔肯雅热疫苗研发管线中有 35 多种候选疫苗处于不同的开发阶段。由于已有文献对基孔肯雅热疫苗的历史研发管线进行了综述，本文将介绍除最近获得许可的疫苗 Ixchiq 外，截至 2024 年 9 月已进入临床试验且正在积极开发的五种候选疫苗（图 1）。（一）减毒活疫苗VLA1553 – Valneva由 Valneva SE 公司在流行病防范创新联盟（CEPI）的支持下开发的 VLA1553，通过加速审批途径，于 2023 年 11 月获得美国 FDA 批准，2024 年 5 月获得 EMA 批准，2024 年 6 月获得加拿大卫生部批准，商品名为 Ixchiq 。2018 年和 2021 年，它分别获得了美国 FDA 的快速通道和突破性疗法认定，2020 年获得了欧洲药品管理局（EMA）的优先药物资格。这是一种单价减毒活疫苗，通过单剂肌肉注射给药，适用于 18 岁及以上人群。这种减毒疫苗是在 ECSA 的留尼汪岛株基础上开发的，该毒株的 nsP3 基因中多个氨基酸被删除。2019 年进行的 I 期临床试验显示，在 120 名 18-45 岁的成年参与者中，血清转化率较高。单剂疫苗接种后第 14 天，血清转化率达到 100%。对参与者进行了首次接种后 13 个月的随访，结果显示 12 个月后免疫原性仍保持 100%。在美国开展的一项针对 4115 名 18 岁及以上参与者的 III 期研究结果证实了这些发现，在 1 个月和 6 个月时，血清保护率分别高达 98.9% 和 96.3%（免疫原性终点为 μPRNT50≥150）。血清保护水平超过了根据与美国 FDA 在加速审批途径下达成的保护替代指标所确定的 70% 阈值。此外，在 5 年的长期随访中保留的 363 名参与者中，99% 在接种后 12 个月时抗体水平稳定。此外，2024 年 5 月报告了在青少年中进行的关键 III 期数据，有望将标签扩展至 12-17 岁青少年使用，并且已启动针对 1-11 岁儿童的 II 期儿科试验。为了促进低收入和中等收入国家（LMICs）获得该疫苗，Valneva 已与 Butantan 研究所签署协议，转让其基孔肯雅热疫苗技术，并在获得许可后在低收入和中等收入国家商业化该疫苗。2024 年，CEPI 扩大了与 Valneva 的合作，提供 4130 万美元赠款，以支持在低收入和中等收入国家更广泛地获得 Ixchiq。这家巴西研究所还将开展额外的临床试验和 IV 期观察性研究。巴西国家卫生监督局（ANVISA）正在审查额外的上市申请，预计 2024 年可能获得批准。（二）灭活疫苗BBV87–BBIL基孔肯雅热候选疫苗 BBV87 是一种 β- 丙内酯灭活的全病毒颗粒疫苗，使用的毒株为 CHIK/03/06，该毒株来源于 2006 年印度爆发的 ECSA 基因型分离株，并在 Vero 细胞上培养。巴拉特生物技术国际有限公司（BBIL）在印度开展了一项 I 期临床试验，评估这种基孔肯雅热候选疫苗在健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性。该疫苗含有 0.25mg 氢氧化铝佐剂，每剂 0.5mL 肌肉注射。试验中测试了 10 至 40μg/人单剂量（SHD）的递增剂量，结果表明 BBV87 在人体中是安全、耐受性良好且具有免疫原性的。通过 BBIL、国际疫苗研究所（IVI）和 CEPI 的联合努力，疫苗的进一步开发得以继续，启动了全球基孔肯雅热疫苗临床开发计划（GCCDP）。目前正在哥伦比亚、巴拿马、泰国、危地马拉和哥斯达黎加开展 II/III 期临床试验。额外的非人灵长类动物概念验证试验将显示 BBV87 和接种疫苗的人类志愿者的血浆是否能预防感染。GCCDP 还旨在开发和生产一种负担得起的基孔肯雅热疫苗，并获得 WHO 预认证，以实现在低收入和中等收入国家的公平和公正分配。正在进行的 II/III 期临床试验旨在选择 20μg 和 40μg 之间的安全且具有免疫原性的剂量，分两剂给药，间隔 28 天。II 期结果已公布，选定的剂量为 40μg。该研究结合了 II 期和 III 期临床试验的主要目标，在 A 部分和 B 部分（II 期）优先考虑剂量选择和安全性，在 II/III 期研究的 C 部分，在约 3000 名 12-65 岁的参与者队列中，通过评估免疫原性来确定保护替代指标并确认其安全性特征（III 期）。（三）病毒载体疫苗MV-CHIK – Themis BioscienceThemis Bioscience 公司（现隶属于默克公司）开发的减毒活疫苗候选物使用了施瓦茨株麻疹病毒载体平台。基孔肯雅热重组麻疹疫苗（MV-CHIK）在诱导免疫反应、细胞质复制和抗原表达方面与麻疹病毒株相似，并且生产效率具有成本效益。来源于留尼汪岛临床分离株的 ECSA 基因型基孔肯雅病毒的结构基因被插入到麻疹病毒基因组的抗原区域。该平台在之前针对其他病原体（如 SARS-CoV-2 和西尼罗河病毒）的应用中已被表征，并显示出良好的安全性特征，尽管 MV-CHIK 疫苗尚未获得批准。MV-CHIK 有可能诱导针对异源基孔肯雅病毒株的交叉中和抗体，即使是单一基因谱系的疫苗抗原也是如此。这种疫苗还能引发针对麻疹的免疫反应，表现为麻疹特异性 IgG 滴度显著增加，从而增强对麻疹的免疫力。2015 年在奥地利对 42 名健康成人进行了一项 I 期临床试验，采用剂量递增方法测试这种疫苗候选物，并在第 28 天或第 90 天进行加强注射。所有队列都产生了中和抗体，中剂量组的血清转化率最高。加强注射后，所有组的血清转化率均达到 100%。随后开展了一系列 II 期研究，包括一项在奥地利和德国的四个研究中心对 263 名 18-55 岁参与者进行的评估，以确认关于免疫原性、安全性和耐受性的最佳剂量。所有疫苗干预组都产生了中和抗体，达到了主要终点。ChAdOx1 Chik – 牛津大学重组 chimpanzee 腺病毒载体疫苗 ChAdOx1 Chik 是通过将基孔肯雅病毒的全长结构多蛋白序列（包括衣壳、E3、E2、6k 和 E1）添加到牛津大学的 ChAdOx1 病毒载体（chimpanzee 腺病毒分离株 Y25 亚群 E）中开发而成。这种新型平台被用于设计针对基孔肯雅热、寨卡病毒病、中东呼吸综合征（MERS）、埃博拉病毒病和 COVID-19 的疫苗。在 A129 小鼠中进行的临床前研究表明，ChAdOx1 Chik 疫苗可提供对致死性攻击的完全保护。由于腺病毒表达基孔肯雅病毒的大部分抗原性多蛋白，该疫苗诱导了针对四种 CHIKV 谱系的中和抗体，单剂量注射后 PRNT50 血清转化率达到 100%。I 期临床试验招募了 120 名 18 至 50 岁的参与者，以测试三种不同剂量（5×10⁹、2.5×10¹⁰或 5×10¹⁰病毒颗粒）的 ChAdOx1 Chik 疫苗的耐受性、安全性和免疫原性，采用单剂肌肉注射方式。不同剂量的疫苗都是安全且耐受性良好的，并诱导了针对基孔肯雅病毒五种结构抗原（E1、E2、E3、衣壳、6K）的 IgG 和 T 细胞反应，最高剂量的反应原性更高 。2021 年，在报告了 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗接种后出现血栓形成和血小板减少症病例后，使用 ChAdOx1 平台进行疫苗开发引发了一些安全担忧。ChAdOx1 nCoV-19 这种罕见但可能危及生命的不良反应的风险超过了该疫苗在降低 COVID-19 死亡率和发病率方面的益处。然而，鉴于基孔肯雅热的病死率相对较低，此类严重不良反应的报告可能会对未来 ChAdOx1 Chik 疫苗开发中使用 ChAdOx1 平台的意愿产生负面影响。（四）病毒样颗粒疫苗PXVX0317 / VRC-CHKVLP059–00-VP – Bavarian NordicPXVX0317 候选疫苗是一种氢氧化铝佐剂的单一病毒样颗粒（VLP），含有来自塞内加尔 37997 株的 E1、E2 和衣壳蛋白。这种疫苗最初由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开发，名为 VRC-CHKVLP059–00-VP。在 2018 年 5 月获得美国 FDA 快速通道认定和 2019 年 9 月获得 EMA PRIME（优先药物）认定后，Emergent BioSolutions 公司、NIAID 和沃尔特里德陆军研究所继续进行进一步开发。2023 年初，Bavarian Nordic 从 Emergent BioSolutions 公司收购了基孔肯雅热疫苗组合，以继续开发。来自塞内加尔 37997 株的多蛋白结构的表达产生了 VLPs，其缺乏病毒遗传物质且不能复制，但在恒河猴模型中显示出较高的免疫原性潜力。在 50 名健康成人参与者的 II 期临床试验中，单剂 40μg 剂量接种两年后，抗基孔肯雅热血清中和抗体滴度比基线增加了 19 倍。在流行地区开展的其他 II 期研究也证实了这些积极结果。旨在评估 3254 名 12 至 65 岁健康参与者的安全性、免疫原性和批间一致性的 III 期临床试验于 2023 年 8 月完成。接种后第 22 天的结果显示，在健康青少年和成人中具有高度免疫原性，98% 的接种者产生了强烈的基孔肯雅热中和抗体诱导。这项研究达到了所有主要研究终点，中和抗体滴度达到或超过了与当局商定的血清保护标志物阈值。此外，PXVX0317 在接种后 2 周时在 97% 的受试者中诱导出显著的中和抗体，6 个月后仍有 86% 的受试者保留这种抗体。在另一项针对 413 名 65 岁以上成人的 III 期安慰剂对照研究中，也发现了类似的安全性和免疫原性结果。Bavarian Nordic 将于 2024 年寻求美国 FDA 和 EMA 的批准，预计 2025 年推出疫苗。（五）核酸疫苗mRNA-1388 / VAL-181388 – Moderna由 Moderna 公司开发的基于 mRNA 的候选疫苗 mRNA-1388（也称为 VAL-181388）编码西非基因型基孔肯雅病毒的全长结构多蛋白，包括衣壳和包膜蛋白 E3、E2、6k/TF 和 E1。mRNA 被包裹在脂质纳米颗粒递送系统中。甚至在 COVID-19 疫苗取得成功之前，人们就已经探索了 mRNA 技术用于基孔肯雅热疫苗的潜力，该技术具有易于生产、制造速度快和抗原设计灵活性等优势。开展了一项 I 期首次人体剂量范围研究，以评估 mRNA-1388 在健康成人中的安全性和免疫原性。该试验评估了三种不同的剂量水平：25μg、50μg 和 100μg。60 名入组参与者被随机分配到三个剂量组中的一个或安慰剂组，并在 28 天间隔内接种两剂疫苗。结果显示，所有剂量组的中和抗体和结合抗体滴度都呈剂量依赖性增加，接种第二剂后显著增强。接受 100μg mRNA-1388 的参与者在第二剂后血清转化率达到 100%。还需要进一步的研究来在更大的人群中评估该疫苗，并确定该疫苗是否能对不同的基孔肯雅热谱系提供交叉保护。在菲律宾开展的一项为期 1 年的纵向自然感染研究表明，mRNA-1388 在健康成人中诱导了持久的中和抗体反应。这表明该疫苗可以产生持久的免疫反应。然而，鉴于观察到的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的峰值抗体反应迅速下降，需要进一步的纵向研究来评估一年以上的抗体反应持久性。三、监管考量（一）美国食品药品监督管理局（FDA）2019 年，在 FDA 的疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）会议上，强调了基孔肯雅热疫苗 efficacy 试验规划面临的挑战，包括疫情的不规则性和不可预测性以及缺乏足够的基孔肯雅热监测基础设施。会议达成了一项普遍共识，即结合血清流行病学和非人灵长类动物（NHP）研究的数据作为疫苗 efficacy 的标志物，以替代传统的 III 期 efficacy 试验。通过授予基孔肯雅热候选疫苗 PaxVax（PXVX0317）和 VLA1553 快速通道认定，美国 FDA 在通往可能批准的道路上提供了额外的监管支持。两种疫苗的临床试验主要终点都基于免疫原性结果。2023 年 11 月基于这些终点批准 Ixchiq，证实了监管机构愿意基于免疫原性结果批准基孔肯雅热疫苗。（二）欧洲药品管理局（EMA）和其他监管机构基于 EMA 就基孔肯雅热 VLP（病毒样颗粒）疫苗的儿科研究计划达成的协议，该计划包括四项基于替代免疫原性标志物预测有效性的研究，欧洲监管机构与美国 FDA 的立场一致，接受免疫原性标志物作为针对基孔肯雅热的保护替代指标。EMA 于 2024 年 5 月批准了 Ixchiq 基孔肯雅热疫苗，并建议授予上市许可。其他监管机构，如最近批准 Valneva 的候选疫苗在青少年中开展以免疫原性和安全性为终点的 III 期研究的巴西卫生监管局（ANVISA），以及批准 BBIL 在印度开展 II/III 期试验的中央药品标准控制组织（CDSCO），表明全球范围内对这种方法的接受度正在提高。总体而言，监管机构理解基孔肯雅热疫苗开发相关的困难和挑战，严格的监管机构正在采取初步措施加速基孔肯雅热疫苗的可及性。2022 年，首份 WHO 基孔肯雅热病毒抗体国际标准发布，为疫苗开发者之间的数据比较提供了关键工具。令人担忧的是，上市后研究的实施仍然是监测疫苗有效性和设计疫苗引入策略的关键部分。由于基孔肯雅热的爆发性质，开展此类研究需要强大的监测系统和临床站点，而低收入和中等收入国家并不总是具备这些条件。四、实现公共卫生影响的路径基孔肯雅热疫苗倡议的发展应采取多学科方法，纳入监管指南，并组建由科学家、免疫学家、病毒学家和疫苗开发专家组成的研究团队。与疟疾疫苗不同，疟疾疫苗得益于全球伙伴关系（如遏制疟疾伙伴关系（RBM）），该伙伴关系涉及社区卫生工作者、研究人员、国际组织和制药公司之间的合作，而基孔肯雅热疫苗的开发由于人们认为其紧迫性较低且认知有限而滞后。全球疫苗和免疫研究论坛（GVIRF）汇集了 WHO、NIAID、比尔及梅琳达・盖茨基金会等国际利益相关者，以及公共卫生、学术界、政府、民间社会和私营部门，共同应对疟疾疫苗开发和部署方面的挑战。尽管 CEPI 已开始投资以加速流行地区获得基孔肯雅热疫苗，但与疟疾、登革热和伤寒等具有新获批疫苗的疾病相比，它缺乏优先关注。合作对于全面的数据分析至关重要，有助于全面了解候选疫苗的效力。由于与疫苗开发的科学障碍相比，财政、政治和经济因素在新疫苗引入决策中的权重相同甚至更高，因此生成不仅关于疫苗效力，还关于疾病负担、公共卫生和经济影响的有力证据非常重要。（一）政策WHO 在为全球、区域和国家层面的决策者提供指导以及（未来）基孔肯雅热候选疫苗的预认证方面发挥着至关重要的作用。WHO 的建议对于通过低收入和中等收入国家的国家免疫技术咨询小组（NITAGs）为国家层面的政策讨论提供信息至关重要。全球疫苗免疫联盟（Gavi）在为低收入和中等收入国家的疫苗采购和供应提供资金方面发挥着关键作用。这需要关于基孔肯雅热疫苗的疾病负担、公共卫生影响和经济影响的有力证据，这将有助于决策是否将基孔肯雅热疫苗纳入 Gavi 的疫苗投资战略。（二）疫苗全价值评估虽然基孔肯雅热疫苗价值概况对开发管线中的疫苗的潜在公共卫生、经济和社会价值进行了高水平、全面的评估，但迫切需要对基孔肯雅热疫苗的全部健康、经济和社会效益进行定性和定量评估。2023 年开展的一项利益相关者调查确定了证据到建议标准方面的主要差距，强调了诸如疾病负担未知、诊断挑战、疾病监测不特异、疫苗目标人群不明确以及疾病优先级低等问题。解决这些差距需要利益相关者参与疫苗开发和推广的所有阶段，同时进行风险评估。这可以通过疫苗全价值评估（FVVA）和国家主导的免疫优先事项评估（CAPACITI）决策支持框架来解决，该框架不仅考虑疫苗接种的健康和经济影响，还考虑更广泛的社会效益以及特定疫苗在免疫规划中的定位。此外，FVVA 将有助于协调关键利益相关者，促进基孔肯雅热疫苗的引入和可持续实施。（三）宣传倡导为确保基孔肯雅热疫苗接种的成功引入和可持续实施，必须提高公众对基孔肯雅热疫苗的卫生意识和需求。有必要开展关于当前人群认知的额外研究，并开发适当的宣传工具。在登革热疫苗引入的背景下开展的研究表明，除了对疾病的具体了解外，提高对疫苗接种的认识和接受度对于确保成功引入至关重要。这将要求在新疫苗引入之前调动用于沟通活动的资源，包括宣传材料和培训活动。2023 年 12 月在巴拿马举行的全球基孔肯雅热会议上，来自不同地区的多学科组织齐聚一堂，强调了机构间卫生监测系统和组织社区论坛对提高公众对基孔肯雅热的卫生意识的重要性。此外，在一项利益相关者调查中，多个利益相关者主张提高社区对基孔肯雅热的认识，称社区参与有限是当前的障碍，也是证据到建议标准方面的另一个差距。（四）融资、疫苗采购和公平获取2019 年，CEPI 在 “地平线欧洲” 资助计划的支持下，启动了一项 4800 万美元的基金，以推进基孔肯雅热候选疫苗的开发。然而，基孔肯雅热的疾病负担数据和流行病学理解有限，阻碍了更广泛的资金和资源动员。一些基孔肯雅热负担较高的国家（特别是拉丁美洲国家）目前没有资格获得 Gavi 支持，因此需要全球利益相关者商定可持续的融资机制，以便在不同地理环境中向高危人群公平获取和公平分配疫苗。在国家层面，特别是在包括基孔肯雅热在内的蚊媒疾病的主要流行地区，引入新疫苗带来了额外的财政挑战。在美洲，疫苗的可负担性和财政空间等因素（包括支付意愿和决策者的支持）在新疫苗引入中至关重要。有效的采购机制，如联合采购和多边贷款，需要全球对疫苗效力的支持和信心。没有这些机制，可能会局限于私人采购，这将阻碍基孔肯雅热疫苗的公平分配和公平获取以及大规模生产。此外，阐明疫苗交付方式、库存策略以及量化疫情应对疫苗接种在各种情况下的影响至关重要。为改善基孔肯雅热疫苗的公平和公正获取，通过联合规划加强协调、增强区域团结和建立全球伙伴关系至关重要。泛美卫生组织的区域循环基金（RRF）就是一个典范，确保及时获取疫苗和基本 supplies，包括冷藏箱和注射器。尽管基孔肯雅热疫苗开发管线状况良好，但全球市场上应提供多种疫苗，以克服疫苗库存短缺问题。向低收入和中等收入国家的疫苗制造商转让技术将有助于以可负担、可持续和可靠的方式获取基孔肯雅热疫苗。在这方面，CEPI 促进了 Valneva 公司将第一种基孔肯雅热疫苗（VLA1553）的技术转让给巴西的 Butantan 研究所，该研究所将在当地生产，同时也向低收入和中等收入国家销售该疫苗。（五）监管协调以 Ixchiq 为代表的加速疫苗批准途径可能适用于其他流行病学不可预测的病原体，在这些情况下，在免疫学上 naive 的人群中开展设计良好的临床疗效试验可能并不可行。不同国家监管机构之间在中和抗体测量和许可指南方面的协调对于加快各国对基孔肯雅热疫苗以及一般疫情和大流行疫苗的批准过程至关重要。（六）全球基孔肯雅热疫苗联盟迫切需要建立一个全球基孔肯雅热疫苗联盟，以简化议程，在流行和疫情环境中成功引入和可持续实施基孔肯雅热疫苗接种。该联盟将协调流行和疫情环境中的政策、融资、疫苗采购和公平获取；开展疫苗全价值评估，以解决关键证据差距；并开发宣传材料，用于社会动员运动，提高对基孔肯雅热的认识并提高对新基孔肯雅热疫苗的接受度。已有一些成功的全球疫苗联盟案例，这些联盟旨在满足未得到满足的公共卫生需求并在全球范围内应对被忽视的传染病。霍乱控制全球工作队（GTFCC）就是这样一项倡议，由 WHO、GAVI、比尔及梅琳达・盖茨基金会以及其他参与霍乱预防和控制的组织牵头。2013-2018 年，这项倡议在疫苗 uptake 方面取得了重大进展，在 22 个国家开展了 104 次疫苗接种运动，分发了超过 3300 万剂霍乱疫苗。2016 年，伤寒疫苗加速联盟成立，这是马里兰大学医学院疫苗开发中心、牛津大学牛津疫苗小组和 PATH 之间的合作伙伴关系。在比尔及梅琳达・盖茨基金会的支持下，它促进了伤寒结合疫苗在津巴布韦、巴基斯坦、利比里亚和其他国家的紧急和规划环境中的成功引入。COVID-19 进一步凸显了伙伴关系在促进疫苗开发（包括生产）和通过 ACT 加速计划和 COVAX 机制实现公平获取方面的力量。然而，与基孔肯雅热相比，这些倡议针对的是死亡率更高的疾病。总之，随着 Ixchiq 获得美国 FDA、EMA 和加拿大卫生部的许可，以及更多基孔肯雅热候选疫苗即将获得许可，全球基孔肯雅热利益相关者社区应参与创新的伙伴关系模式和参与策略，以获取资源，促进基孔肯雅热疫苗的引入和可持续实施。具体而言，本文主张成立一个包括监管机构、政策制定者、赞助商和制造商在内的全球基孔肯雅热疫苗联盟，以帮助克服基孔肯雅热疫苗许可、政策、融资、需求生成以及向高危人群提供等方面的全球和地方挑战。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。