A Phase IIIb, Single-Arm, Open-Label Study Evaluating Adherence, Tolerability, and Patient Reported Outcomes (PRO) of Giredestrant in Patients With ER+/HER2- Early Breast Cancer Who Are Intolerant to Adjuvant Aromatase Inhibitor Therapy

The purpose of this study is to understand treatment adherence and patient-reported outcomes of switching to giredestrant due to prior aromatase inhibitor (AI) intolerance. Giredestrant will be administered as adjuvant endocrine therapy for participants with low-, medium-, and high-risk, Stage I-III, histologically confirmed, estrogen receptor positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-), early breast cancer (eBC), as defined by the investigator. Participants will enroll if considered to be intolerant to a prior adjuvant AI therapy.

开始日期2026-08-15

申办/合作机构

Genentech, Inc.

NCT07214662

/ Recruiting临床1期

A Phase Ia/Ib Dose-Escalation and Expansion Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Activity of GDC-0587 as a Monotherapy and in Combination With Giredestrant in Patients With Locally Advanced Or Metastatic ER-Positive, HER2-Negative Breast Cancer Who Have Previously Progressed During or After CDK4/6 Inhibitor Therapy

This is a first-in-human, Phase Ia/Ib, dose-escalation and expansion study evaluating the safety, pharmacokinetics, and activity of GDC-0587 (cyclin-dependent kinase-4 [CDK4] inhibitor) as a monotherapy and in combination with giredestrant in participants with locally advanced or metastatic estrogen receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative (ER+/HER2-) breast cancer who have previously progressed during or after CDK 4/6 inhibitor therapy.

开始日期2026-01-13

申办/合作机构

Genentech, Inc.

NCT07100106

/ Recruiting临床1/2期

A Phase Ib/II Multicenter, Open-Label, Randomized Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Activity of GDC-4198 Alone and in Combination With Giredestrant in Comparison With Abemaciclib and Giredestrant in Participants With Locally Advanced or Metastatic Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer Who Have Previously Progressed During or After a CDK4/6 Inhibitor

The purpose of this study is to assess the safety of GDC-4198 alone and in combination with giredestrant and also the efficacy of GDC-4198 + giredestrant versus abemaciclib + giredestrant in participants with locally advanced or metastatic ER+, HER2- breast cancer. The study consists of 2 phases: Phase Ib and Phase II. Phase Ib will evaluate the safety and pharmacokinetics (PK) of GDC-4198 alone and in combination with giredestrant. Phase II stage will compare the activity and safety of GDC-4198 and giredestrant with abemaciclib and giredestrant.

开始日期2025-10-07

申办/合作机构

Genentech, Inc.

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2026-06-01·Cell Chemical Biology

Giredestrant immobilizes the estrogen receptor to exert potent antitumor efficacy against ER-active breast cancers

Article

作者: de Bruyn, Tom ; Zhou, Wei ; Liang, Jun ; Oeh, Jason ; Yao, Xiaosai ; Metcalfe, Ciara ; Guan, Jane ; Young, Amy ; Tai, Lisa ; Giltnane, Jennifer ; Chibly, Alejandro M ; Nguyen, Thao ; Mody, Vidhi ; Fox, Natalie S ; Ingalla, Ellen ; Blake, Robert A ; Labadie, Sharada S ; Hafner, Marc ; Wang, Xiaojing ; Ahmed, Musaddeque

Estrogen receptor α (ER) is one of the most successfully prosecuted therapeutic targets in oncology. Selective ER degraders (SERDs) are being pursued as next-generation therapies. Giredestrant is a potent orally bioavailable SERD and full ER antagonist, which has demonstrated clinical superiority over standard-of-care therapy. Here, we describe its key pharmacological attributes, and account for its benefit across the ER+ breast cancer spectrum. The antiproliferative potential of giredestrant is dictated by ER activity; it outperforms approved agents in ER activity-high contexts. ER immobilization likely underlies giredestrant's profound inhibitory potential. ER immobilization is not observed for heterobifunctional chimera degraders, which fail to match the antiproliferative potential of giredestrant despite superior ER degradation. Giredestrant redistributes enhancers, decreasing the expression of estrogen-induced genes and inducing the expression of putative tumor suppressors. These molecular data, together with results from recent trials, rationalize giredestrant's potential to serve as an optimized endocrine backbone for ER+ breast cancer.

2026-02-06·Cancer Discovery

Giredestrant Delivers Long-Sought Adjuvant Benefit

Article

The oral selective estrogen receptor degrader giredestrant prolonged invasive disease-free survival more than standard endocrine therapies, such as tamoxifen, letrozole, anastrozole, and exemestane, in the phase III lidERA study. Despite the lack of comparisons between the drug and CDK4/6 inhibitors and concerns over its potential cost, researchers were excited by the data, noting that it’s the first improvement in adjuvant endocrine therapy in two decades.

2026-02-01·JACC-Basic to Translational Science

Selective Estrogen Receptor Degraders Induce Bradycardia by Modulating Nuclear Estrogen Signaling

Article

作者: Patel, Jaymin M ; Narvaez-Paliza, Jose Max ; Rosas Diaz, Andrea Nathalie ; More Verde, Luis ; Urias, Monica ; Kurella, Shreya ; Basu, Sandeep ; Asnani, Aarti ; Curtin, Casie

Selective estrogen receptor degraders (SERDs) are emerging therapies for estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer. However, certain oral SERDs, including giredestrant and camizestrant, have been associated with bradycardia in clinical trials. To elucidate the underlying molecular mechanism, we used chemical biology and genetic approaches in a zebrafish model of SERD-induced bradycardia. Giredestrant and camizestrant induced significant bradycardia in wild-type zebrafish embryos, whereas fulvestrant and amcenestrant (SERDs that do not induce bradycardia in patients) did not alter heart rate. Cotreatment with ER agonists rescued bradycardia, suggesting an ER-mediated mechanism. Mutations in gper, esr2a, and esr2b did not confer resistance to SERD-induced bradycardia, whereas esr1 mutant embryos were protected. These findings demonstrate that SERD-associated bradycardia is mediated through Esr1 signaling, supporting an on-target adverse effect.

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·空之客

【医苑观畴】2026年二季度海外药企进展更新：罗氏ROG

1 整体表现 ROG经历了太多年的低迷，医药板块从业绩上终于渡过了上个时代大批重磅品种LoE的冲击（虽然也并没有找到什么新增长点），而以GLP-1为代表的新一代研发管线带来了久违的积极进展，于是市值打破了盘桓五年多的区间，总算站到了$300b以上。今年上半年医药板块收入同比增长6%，诊断板块更惨淡一些，好歹都维持了正增长，往前一看增速二阶导也已经多年下滑，实在有点令人沮丧。全年指引维持原状，收入增长维持在mid single digit、EPS增长维持在high single digit，再看近几年季报里指引页雷打不动的副标题“LOE impact”，只能默念“到头了吧”。 2 已上市产品虽然销售业绩看上去已经走平，但与那些刚面临重磅品种专利悬崖的MNC（如JNJ和NVS等）不同，Roche既没有近期的大窟窿要填，却也没有大的增量出现。经常看本号下面这种瀑布图的细心的朋友会发现，Roche产品销售额的同比变化都明显小于其他企业，通俗来说就是“一潭死水”，这甚至比专利悬崖更加危险。肿瘤板块在彻底挥别老一代传奇重磅品种之后，新生代主力也基本都快熄火了。随着Phesgo走平，整个HER2 franchise也进入衰退期，公司只能反复强调能维持长尾的CHF 4b销售额；Polivy刚爬到单季CHF 400m，似乎就已经开始乏力，公司在血液瘤板块的话风就转向两款TCE组合了，只不过TCE们加起来也刚单季CHF 160m。自免板块最核心的仍是Ocrelizumab，公司从去年开始一直在鼓吹皮下剂型（Zunovo）无敌论，至今也还坚称总共峰值预期CHF 9b、其中皮下贡献CHF 2b，然而现实是单季徘徊在CHF 1.8b左右、LTM迟迟无法突破CHF 7b大关，Teresa在电话会面对质疑只能楞拍胸脯“I promise you guys a hocky stick”，问题是这种“一切都会好起来”的论调已经持续了好多个季度……倒是Omalizumab在食物过敏适应症获批后迎来了一波新的增长，单季逼近CHF 1b。前两年事实上ROG业绩增长扛把子的这些“其他产品”，终于也彻底失速：眼科双抗Faricimab环比持续走平只能维持在单季CHF 1b左右，然而公司却依然连篇累牍地维护CHF 6b的峰值指引……至于血友病双抗Emicizumab，靠着更多non-inhibitor患者贡献了一波增长，单季爬到CHF 1.3b，但公司也只敢把全年增速预期从low-single-digit调到high-single-digit；SMA药物Risdiplam好不容易突破单季CHF 500m，基因治疗Elevidys获批后也就只能卖到CHF 100m出头。 3 在研管线近些年，ROG除了业绩持续疲软，在研管线的状态也堪称方寸大乱，曾经的肿瘤主线奄奄一息，然后在心血管代谢、神经、免疫四面出击，却依然难复当年的铁马金戈。所谓至2030年潜在有19个NME上市，这一众资产排开，即使在热门靶点好像也都是以跟随者居多，看来看去多数都给人温吞水的感觉，基本看不出能让公司逆天改命的现象级重磅管线，反过来好像也想不出能让公司万劫不复的灾难性研发风险。昔日的肿瘤帝国如今只剩残迹，从SERD跌跌撞撞做完三期并提交NDA之后，再往下的肿瘤进展居然沦落到KRAS G12C抑制剂Divarasib，在单药治疗2L+ NSCLC的三期临床KRASCENDO 1试验中头对头击败已上市的Sotorasib或Adagrasib，又在ASCO上公布联用K药治疗1L NSCLC的二期临床KRASCENDO 170试验中在PDL1阳性组取得ORR 73%和PFS 19.3月，虽然为之要付出≥G3 AE 65%的代价。不过这些似乎并不很重要，毕竟整个KRAS G12C的空间早已存疑。为了补强，与Nurix合作开发BTK PROTAC管线NX-5948，对价为$700m upfront + $1.6b milestone、研发费用6/4开。从Nurix之前公布过的临床早期数据来看，2L+患者ORR 83%、PFS 22.1m，1L患者ORR 84%，这样的结果只能说不错，但似乎还并不能作为降解剂比抑制剂更优的证据，至多还是在讲抑制剂耐药后线的故事。另一款自己的BTK抑制剂Fenebrutinib也拿出了MS的两个三期临床结果：在治疗RMS的三期临床FENhance 1&2试验中，Fenebrutinib与Teriflunomide对比，分别实现51.1%和58.5%的年复发率ARR相对降幅，相当于患者平均每16-19年经历一次临床复发；在治疗PPMS的三期临床FENtrepid试验中，Fenebrutinib与自家的Ocrelizumab对比，12周复合确诊残疾进展cCDP12风险降低12%。自免板块另一个还在冲锋陷阵的分子是CD20单抗Obinutuzumab，除了刚获批的LN和已经递交sBLA的SLE适应症，近期也公布了治疗原发性膜性肾病pMN的三期临床MAJESTY试验结果，Obinutuzumab与Tacrolimus对比，在104周的完全缓解率为37% vs 6%，并凭借此研究提交了该适应症的sBLA。心血管代谢板块的进展，实在也并不能让人感受到有多大能“make Roche great again”的希望，近期公布的两个减重二期临床结果也只能说中规中矩，CT-388在48周相对安慰剂减重22.5%，Petrelintide在42周相当安慰剂减重9.0%，前者踩在Reta的线上、后者则弱于Sema，于是就讲起联用的故事，开了个代号ZYNERGY的二期临床，总有点让人想起CagriSema的往事。此外，之前收购Carmot时的第三号资产CT-868正式被终止。除此以外，其他还值得关注的进展包括：Giredestrant提交用于HER2-/HR+乳腺癌辅助治疗的上市申请，Mosunetuzumab+Polivy提交用于治疗r/r LBCL的上市申请，Satralizumab公布治疗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病MOGAD的三期临床结果，Faricimab公布治疗病理性近视脉络膜新生血管mCNV的三期临床结果；坏消息和断舍离也还在持续，例如两个治疗亨廷顿氏症的ASO药物Tominerson和RG-6496被终止（最近Ionis真是连遭暴击，Tominerson引进后折腾了快十年还是挂了），此外放弃的还有从Inflazome引进的NLRP3抑制剂RG-6418、CD19 TCE管线RG-6382、BRAF抑制剂RG-6344等。罗氏ROG往期季报分析：【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：罗氏ROG 【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：罗氏ROG 【医苑观畴】2025年一季度海外药企进展更新：罗氏ROG 【医苑观畴】2025年二季度海外药企进展更新：罗氏ROG 【医苑观畴】2025年三季度海外药企进展更新：罗氏ROG

2026-08-04

·BioSpace

Evexta Bio Announces Clinical Trial Collaboration and Supply Agreement with Roche to Evaluate Rupitasertib in Combination with a Selective Estrogen Receptor Degrader in Advanced / Metastatic Breast Cancer

Study to evaluate rupitasertib, Evexta Bio’s first-in-class oral dual-node, S6K and AKT1/3 inhibitor in combination with giredestrant in second-line ER+, HER2-, ESR1-mutated advanced / metastatic breast cancer; expected to initiate in Q4 2026 First clinical collaboration and supply agreement for Evexta Bio with rupitasertib and for Roche with giredestrant; results to inform future strategy for rupitasertib combination in ER+ HER2- advanced /metastatic breast cancer PARIS--(BUSINESS WIRE)--Evexta Bio S.A., a precision oncology company, founded by Truffle Capital (founder of Abivax and Carvolix), and focused on the discovery and development of targeted therapies, today announced a clinical collaboration and supply agreement with plans to initiate a Phase 1b study combining its lead investigational compound, rupitasertib, with Roche’s investigational compound giredestrant, a selective estrogen receptor degrader (SERD), for the treatment of ER+, HER2-, ESR1-mutated advanced / metastatic breast cancer. Rupitasertib, is a first-in-class oral dual-node PI3K/AKT/mTOR (PAM) pathway inhibitor, which selectively inhibits S6K and AKT1/3. Rupitasertib was purposefully and rationally designed to target S6K for potent PAM inhibition and AKT1/3 to block the AKT compensatory feedback loop, while sparing AKT2 to avoid hyperglycemia, which we believe will lead to a superior efficacy and safety pro to other PAM pathway inhibitors. Under the terms of the agreement, Roche will supply giredestrant and Evexta Bio will conduct the Phase 1b study assessing the safety, tolerability, and preliminary anti-tumor activity of rupitasertib in combination with giredestrant in ER+, HER2-, ESR1-mutated advanced / metastatic breast cancer. The study is intended to enroll at least 15 patients and is expected to be initiated in Q4 2026. Dr. Shawn M. Leland, PharmD, RPh, Board Chairman of Evexta Bio stated: “We are very pleased and excited to partner with Roche on Evexta Bio’s first clinical collaboration with rupitasertib. ER+, HER2-, ESR1-mutated breast cancer remains a significant unmet medical need. We are looking forward to being able to provide ER+, HER2-, ESR1-mutated breast cancer patients with the option to receive an all-oral regimen of a first-in-class, dual-node PAM pathway inhibitor and a SERD.” ezstandalone.cmd.push(function () { ezstandalone.showAds(131); }); About Evexta Bio ( ) Evexta Bio is a biopharmaceutical company exploring the new frontiers of oncology in search of daring novel therapeutic approaches with the potential to save lives. Now, in the clinic, the company is currently developing two proprietary therapeutic assets with novel mechanisms of action across several indications: Rupitasertib, a first-in-class oral S6K inhibitor with efficient AKT1/AKT3 inhibition to control the AKT compensatory feed-back loop. Rupitasertib will be studied in a phase 1b clinical trial in ER+ HER2- ESR1 mutated advanced / metastatic breast cancer in combination with Roche’s giredestrant. EVX020, a first-in-class KIF20A kinesin inhibitor having shown potent nonclinical efficacy in hematological and solid tumor models. Founded by Truffle Capital, supported by Merck KGaA (Darmstadt, Germany) as shareholder, Evexta Bio has forged alliances with leaders in academia and industry, including CNRS, Paoli Calmettes Institute (Marseille, France) and Merck KGaA. The company is supported by seasoned management team, board of directors and medical advisory board. Contacts Armand Rigaudy armandrigaudy@primatice.com +33 (0)7 88 96 41 84

临床1期引进/卖出蛋白降解靶向嵌合体

2026-08-01

·Breast-陈

IF 91.2：CDK4/6 抑制剂获批十年来全部基础与临床进展

摘要 Knudsen ES, Witkiewicz AK, Kabraji S. The evolving landscape of CDK inhibitor use in breast cancer therapy and beyond[J]. *Nature Reviews Drug Discovery*, 2026, DOI:10.1038/s41573-026-01431-5. 一、文献基础信息标准引文期刊核心指标期刊：*Nature Reviews Drug Discovery（NRDD）*，Nature集团顶级药物发现综述期刊 2026年最新JCR影响因子：91.2 ；5年平均IF＞100，药理学/药剂学JCR Q1全球第1 定位：约稿型顶级综述，系统梳理领域十年里程碑、机制、临床数据、管线新药，是药企研发、临床指南制定核心参考文献，自引率＜1%，权威度极高文献类型：系统性全景综述（Systematic Review）核心作者与单位通讯Erik S. Knudsen（罗斯威尔综合癌症中心细胞分子生物学系），长期深耕CDK细胞周期、乳腺癌耐药机制；全文七大核心板块 1. 细胞周期与CDK4/6基础生物学特征 2. 三代CDK4/6抑制剂当前全部获批适应症（早期+晚期HR+/HER2-乳腺癌） 3. CDK4/6抑制剂固有/获得性耐药完整分子通路 4. 联合治疗全策略（内分泌、PI3K/HER2/化疗/免疫等） 5. 下一代选择性CDK新药（CD4选择性、CDK2选择性、PROTAC） 6. 疗效预测生物标志物体系 7. 总结与未来研发方向核心关键词 CDK4/6抑制剂、哌柏西利/瑞博西利/阿贝西利、HR阳性乳腺癌、细胞周期、RB通路、耐药机制、联合靶向、CDK2选择性抑制剂、生物标志物、肿瘤药物研发二、综述撰写背景与核心科学框架（一）领域十年里程碑背景 2015年哌柏西利获全球首个CDK4/6抑制剂FDA批准，至今10年；三类药物（palbociclib/ribociclib/abemaciclib）彻底改写HR+/HER2-乳腺癌全程管理（晚期一线/二线、高危早期辅助），但仍存在3大核心瓶颈： 1. 适应症局限：仅获批HR+/HER2-乳腺癌，其他实体瘤疗效有限； 2. 耐药普遍：几乎所有患者最终进展，耐药通路繁杂缺乏统一应对方案； 3. 毒性与精准分层不足：中性粒细胞减少、胃肠道不良反应限制长期使用，无成熟临床预测标志物筛选获益人群； 4. 新一代高选择性CDK药物（CD4专一、CDK2抑制剂）进入临床，亟需系统梳理机制与临床前景。（二）综述核心写作目的 1. 系统总结10年来CDK4/6抑制剂临床获批关键III期试验证据； 2. 完整梳理固有、获得性耐药分子网络； 3. 汇总所有联合治疗临床进展（靶向/化疗/免疫/自噬抑制剂等）； 4. 分类解读下一代选择性CDK抑制剂管线、药理优势； 5. 归纳现有预测/动态监测生物标志物，指出临床转化缺口； 6. 提出未来精准CDK靶向治疗研发方向。（三）核心基础生物学细胞周期G1/S检查点由CDK4/6-细胞周期蛋白D复合物调控：磷酸化RB蛋白，释放E2转录因子，启动S期相关基因；CDK4/6抑制剂通过抑制RB磷酸化，诱导肿瘤细胞G1周期阻滞、衰老； RB完整是药物起效必需条件；RB缺失肿瘤天然耐药； CDK2-细胞周期蛋白E/A是核心代偿旁路，耐药核心通路三、第一部分：三代CDK4/6抑制剂基础特性与获批适应症 3.1 三款上市药物药理、毒性差异对比 1. 哌柏西利（Palbociclib）选择性CDK4/6，脱靶激酶少；剂量限制性毒性（DLT）为3/4级中性粒细胞减少；标准方案125mg 3周服1周休；局限：辅助PALLAS试验阴性，无早期乳腺癌获批适应症。 2. 瑞博西利（Ribociclib）与哌柏西利结构相近，骨髓毒性同样突出；优势：MONALEESA系列OS持续显著获益，绝经前人群明确获益；NATALEE获批3年辅助治疗，覆盖全部II/III期HR+高危患者。 3. 阿贝西利（Abemaciclib）多激酶抑制（轻度CDK2、DYRK1A、GSK3B）；骨髓毒性更低，主要不良反应为腹泻、乏力；唯一获批高危早期辅助（monarchE）；单药二线获批。 3.2 晚期HR+/HER2-乳腺癌关键III期试验汇总一线内分泌联合（AI+CDK4/6i） PALOMA-2：哌柏西利+来曲唑，PFS翻倍，但OS无统计学差异； MONARCH 3：阿贝西利+AI，OS边缘获益； MONALEESA-2：瑞博西利+来曲唑，OS显著延长； MONALEESA-7：瑞博西利+OFS+AI，绝经前人群OS明确获益。二线氟维司群联合 PALOMA-3、MONARCH 2、MONALEESA-3：全部显著延长PFS，其中MONARCH2证实阿贝西利OS获益。晚期重要拓展试验 RIGHT CHOICE：内脏转移晚期HR+患者，瑞博西利+内分泌优于传统化疗； SONIA：同步vs序贯CDK4/6i，OS无差异，序贯方案毒性更低。 3.3 早期高危HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗（三大关键试验） 1. PALLAS（哌柏西利）：4年iDFS无改善，未获批辅助； 2. monarchE（阿贝西利）：淋巴结阳性高危，2年辅助显著降低远处复发，OS获益； 3. NATALEE（瑞博西利）：放宽高危标准，II/III期全部HR+患者3年辅助获益，成为目前覆盖人群最广辅助方案。 3.4 新辅助应用特点 PALLET、neoMONARCH、FELINE等II期研究：CDK4/6i联合内分泌可显著抑制Ki67增殖，但病理完全缓解（pCR）极低（＜5%），暂未获批新辅助适应症；核心作用仅为细胞周期抑制，难以诱导肿瘤凋亡。 3.5 市场与临床使用变迁 2015年哌柏西利独占市场；随瑞博西利、阿贝西利获批，结合OS、辅助适应症差异，临床选择逐步分化；目前瑞博西利、阿贝西利临床占比持续提升。四、第二部分：CDK4/6抑制剂完整耐药分子机制分上游信号旁路、细胞周期代偿、肿瘤微环境/代谢、基因组缺陷四大类，综述系统分层梳理： 4.1 下游细胞周期核心耐药（最主要获得性耐药） 1. RB1基因缺失/功能失活：完全丧失药物作用靶点，天然耐药；伴随p16INK4A高表达； 2. CCNE1扩增/过表达：Cyclin E持续激活CDK2，绕过CDK4/6阻滞，是临床最常见耐药驱动； 3. CDK6扩增、AMBRA1缺失（稳定Cyclin D1）、CDK2持续激活； 4. p21/p27内源性CDK抑制蛋白下调，无法阻断CDK2通路。 4.2 上游致癌通路异常（固有/早期耐药） PI3K/AKT/mTOR激活、PTEN缺失、KRAS突变、Hippo通路异常、ESR1突变（内分泌耐药叠加CDK耐药）。 4.3 肿瘤微环境与非基因组耐药 1. 溶酶体隔离药物，降低胞内有效浓度（三阴性为主）； 2. IL-6、巨噬细胞介导免疫抑制，促进肿瘤增殖； 3. 衰老相关分泌表型（SASP）驱动旁分泌促癌信号。 4.4 胚系/基因组不良预后标志物 BRCA1/2突变HR+乳腺癌，CDK4/6i联合内分泌PFS、OS显著缩短；TP53突变患者应答持续时间更短。五、第三部分：全系列联合治疗策略 5.1 内分泌药物联合（当前标准） 1. AI+CDK4/6i：晚期一线金标准； 2. SERD（氟维司群/卡米司群/依鲁司群）+CDK4/6i：ES1突变后优选；SERENA6证实ctDNA检出ESR1突变更换口服SERD可延长PFS； 3. 新型口服SERD（giredestrant、elacestrant）联合多项III期进行中。 5.2 PI3K/AKT/mTOR通路三联（PIK3CA突变人群） INAVO120 III期：哌柏西利+氟维司群+Inavolisib（PI3Kα选择性抑制剂）对比两药，PFS显著提升，已获FDA批准；CAPItello、VIKTORIA系列试验同步验证AKT抑制剂联用价值。 5.3 HER2阳性乳腺癌拓展（ER+/HER2+） 1. PATINA：维持曲妥珠/帕妥珠+内分泌±哌柏西利，显著延长PFS； 2. monarcHER：阿贝西利+曲妥珠+氟维司群，对比化疗，疗效相当、毒性更低； 3. 拉帕替尼/来那替尼联合CDK4/6i多项II期开展。 5.4 RAS/MEK通路联合（KRAS突变实体瘤） Binimetinib（MEK）+哌柏西利在黑色素、胰腺癌II期显示协同，机制为双重阻滞细胞周期、诱导肿瘤衰老、提升免疫原性；但结直肠癌III期未达终点。 5.5 化疗与CDK抑制剂双向作用矛盾效应：CDK4/6i诱导G1阻滞，降低增殖细胞比例，拮抗化疗疗效； 1. 保护用途：Trilaciclib（短效CDK4/6i）化疗前使用，降低小细胞肺癌骨髓抑制，已单独获批骨髓保护； 2. 序贯给药模式可实现协同，无同步联用临床标准方案。 5.6 免疫检查点联合（临床瓶颈）体外/动物模型CDK4/6i诱导干扰素应答、增加肿瘤浸润T细胞；但临床I期联合PD-1/PD-L1出现严重转氨酶升高、重度免疫相关毒性，仅PACE试验avelumab亚组轻度获益，整体开发放缓。 5.7 其他新型联用方向自噬抑制剂（羟氯喹）、BCL2抑制剂（维奈克拉）、BET抑制剂、表观药物，多项I/II期临床进行中。六、第四部分：下一代选择性CDK抑制剂针对三代广谱CDK4/6i骨髓毒性、CDK2代偿耐药两大缺陷，分三大管线： 6.1 CDK4高选择性抑制剂（Atirmociclib为代表） 1. 药理：对CDK4亲和力是CDK6的25倍，几乎不抑制造血细胞CDK6，大幅降低中性粒细胞减少； 2. 适应症：CDK4依赖肿瘤（HR+乳腺、前列腺癌），甚至部分CDK4/6i耐药患者； 3. 临床：FourLight III期开展，单药/联合内分泌治疗晚期乳腺癌。 6.2 CDK2选择性抑制剂（Tegtociclib、INX-315、BLU-222） 1. 核心靶点：CCNE1扩增、CDK2过度激活耐药肿瘤； 2. 作用机制：特异性阻断CDK2-Cyclin E/A，逆转CDK4/6i获得性耐药； 3. 适用人群：CDK4/6i进展、高Cyclin E表达、卵巢/子宫内膜癌； 4. 临床：多项I/II期用于CDK抑制剂耐药HR+乳腺癌。 6.3 泛CDK2/4/6抑制剂、CDK2 PROTAC降解剂 1. 泛抑制剂：同时阻断CDK2/4/6，克服双重代偿，但骨髓毒性回升； 2. CDK2 PROTAC：降解Cyclin E-CDK2复合物，催化型抑制，半衰期更长，目前处于早期临床。七、第五部分：疗效预测与动态生物标志物 7.1 静态基线预后标志物（术前/初治检测） 1. 阳性预测（获益）：RB完整、p16低表达、Luminal A/B型、无CCNE1扩增； 2. 阴性预测（原发耐药）：RB缺失、CCNE1扩增、TP53突变、胚系BRCA突变、基底样亚型； 3. 局限：CCND1扩增不能有效预测单药CDK4/6i疗效（NCI-MATCH证实单药活性极低）。 7.2 动态液体活检标志物（ctDNA） 1. ESR1突变：内分泌耐药提示，更换SERD获益； 2. RB、CCNE1、CDK6扩增：治疗后检出提示即将耐药； 3. 动态TK1（胸苷激酶）：外周血增殖标志物，TK1持续下降提示持续应答，FDA获批伴随诊断工具。 7.3 临床未满足缺口目前无FDA伴随诊断试剂盒用于筛选CDK4/6i适用人群，仅研究层面可用RB、CCNE1、ctDNA分层；缺乏前瞻性标志物指导III期试验。八、全文讨论：领域创新、局限性、临床转化价值 8.1 综述核心学术创新 1. 全景式十年梳理：唯一同时覆盖早期/晚期乳腺癌、耐药通路、全联合方案、下一代CDK新药的顶级综述； 2. 机制分层清晰：区分上游信号、细胞周期、微环境三类耐药，建立完整耐药框架； 3. 横向对比三类上市CDK4/6i药理、毒性、OS差异，明确临床选择依据； 4. 系统分类新一代选择性CDK药物，提出精准分层治疗未来路线； 5. 指出生物标志物、跨瘤种拓展两大领域核心短板。 8.2 当前临床核心局限性（综述总结） 1. 适应症狭窄：仅HR+/HER2乳腺癌获益，三阴性、HER2阳性单药无效； 2. 耐药不可避免，后线治疗选择有限，仅MAINTAIN、postMONARCH证实换用不同CDK4/6i轻度获益； 3. 缺少精准筛选标志物，全部HR+患者统一给药，部分人群过度治疗； 4. 骨髓、消化道毒性限制长期辅助使用，老年患者耐受性差； 5. CDK抑制剂联合免疫、化疗方案毒性过高，难以落地常规临床。 8.3 临床实践指导价值 1. 晚期HR+/HER2-一线：优先瑞博西利/阿贝西利联合AI（OS获益证据更强）；2. 绝经前患者首选MONALEESA方案（OFS+瑞博西利）；3. 高危早期淋巴结阳性：阿贝西利2年或瑞博西利3年辅助；4. CCNE1扩增、CDK4/6i进展患者，优先入组CDK2选择性抑制剂临床；5. BRCA突变HR+乳腺癌谨慎使用CDK4/6i，可优先PARP抑制剂联合；6 治疗期间动态ctDNA、TK1监测，提前预判耐药、更换方案。九、研究领域未来五大方向（综述结论） 1. 精准分层治疗：开发RB、CCNE1伴随诊断，筛选获益人群，避免无效用药； 2. 新一代低毒CDK药物落地：CD4选择性抑制剂用于老年、骨髓脆弱患者；CDK2抑制剂解决耐药后线治疗； 3. 分子分型定制联合：PIK3CA突变三联、ESR1突变换口服SERD、KRAS突变联用MEK； 4. 拓展跨瘤种适应症：前列腺、卵巢、子宫内膜CCNE扩增肿瘤； 5. 优化给药方案：间歇低剂量、节拍疗法降低长期毒性，延长辅助耐受时间。十、综述整体总结本文发表于IF 91.2全球顶级药物综述期刊*Nature Reviews Drug Discovery*，系统复盘2015年首个CDK4/6抑制剂获批十年来全部基础与临床进展。 CDK4/6抑制剂彻底重塑HR+/HER2-乳腺癌全程管理，晚期一线、高危辅助均确立标准地位；但RB缺失、CCNE1扩增等多重耐药通路、适用人群狭窄、缺乏预测标志物是核心瓶颈。下一代CD4高选择性、CDK2选择性抑制剂有望解决毒性与耐药两大痛点；多种靶向三联、新型内分泌联合是当前临床开发主流方向；未来核心目标是通过生物标志物实现精准分层，将CDK靶向治疗拓展至更多实体肿瘤。全文机制完整、III期试验数据汇总全面、管线梳理前沿，是肿瘤内科、药理研发领域权威参考综述。

100 项与吉雷司群相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	申请上市	美国	Roche Holding AG	2026-06-02
乳腺癌	申请上市	中国	Roche Holding (UK) Ltd.	2026-04-16
乳腺癌	申请上市	中国	Roche Pharma (Schweiz) AG	2026-04-16
乳腺癌	申请上市	中国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2026-04-16
ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌	申请上市	美国	Roche Holding AG	2026-02-28
ER阳性乳腺癌	临床3期	美国	Genentech, Inc.	2022-08-03
ER阳性乳腺癌	临床3期	日本	Genentech, Inc.	2022-08-03
ER阳性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Genentech, Inc.	2022-08-03
ER阳性乳腺癌	临床3期	德国	Genentech, Inc.	2022-08-03
ER阳性乳腺癌	临床3期	希腊	Genentech, Inc.	2022-08-03

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04961996 (lidERA BC, ASCO2026)	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌辅助 estrogen receptor-positive \| HER2-negative	4,170	GIREDESTRANT (pre-menopausal)	築襯衊簾範鹽願餘齋獵(鏇襯鏇壓襯製鏇壓築鑰) = 積簾廠鏇願膚餘鹽鏇餘夢選糧鹽鹹鏇選衊廠範 (顧構鹹醖顧觸醖憲壓襯 ) 更多	积极	2026-05-29
				Standard-of-care endocrine therapy (anastrozole/letrozole/exemestane [aromatase inhibitors; AIs] or tamoxifen [TAM]) (pre-menopausal)	築襯衊簾範鹽願餘齋獵(鏇襯鏇壓襯製鏇壓築鑰) = 醖觸觸觸蓋鬱醖夢積積夢選糧鹽鹹鏇選衊廠範 (顧構鹹醖顧觸醖憲壓襯 ) 更多
NCT05306340 (ASCO2026)	临床3期	ESR1 mutation	373	giredestrant + everolimus	遞範鬱淵積選積網網壓(糧艱鏇襯廠窪顧選餘醖) = 餘糧鹹構繭糧窪獵艱鏇願鹽壓鬱觸鑰選鏇鬱範 (製選構獵憲鏇艱壓遞選 ) 更多	积极	2026-05-29
				standard-of-care endocrine therapy combinations (SOC ET + E)	遞範鬱淵積選積網網壓(糧艱鏇襯廠窪顧選餘醖) = 壓選醖蓋鑰獵獵憲窪築願鹽壓鬱觸鑰選鏇鬱範 (製選構獵憲鏇艱壓遞選 ) 更多
NCT05306340 (ESMO_BC2026)	临床3期	乳腺癌 HER2-negative \| oestrogen receptor-positive	368	giredestrant + everolimus	繭製遞廠膚糧襯衊壓積(襯築夢糧壓衊醖簾簾淵) = 醖廠獵窪衊構夢壓遞蓋鹹廠繭齋糧範願衊淵遞 (餘網廠廠積壓鬱糧憲艱 ) 更多	积极	2026-05-07
				standard-of-care endocrine therapy combinations (SOC ET + E)	繭製遞廠膚糧襯衊壓積(襯築夢糧壓衊醖簾簾淵) = 蓋夢夢齋鏇獵夢顧艱壓鹹廠繭齋糧範願衊淵遞 (餘網廠廠積壓鬱糧憲艱 ) 更多
NCT04802759 (MORPHEUS-BC, ESMO_BC2026)	临床1/2期	HER2阳性转移性乳腺癌 ER positive \| HER2 positive	15	Giredestrant + PH FDC SC + Palbociclib	鏇鏇顧淵繭鑰範遞觸積(願餘餘廠製網餘鑰顧鑰) = 鏇蓋醖廠願積網壓齋夢鹹構鹹獵淵蓋繭窪願淵 (糧築顧鬱壓獵製範鏇簾, 11.8 ~ 61.6) 更多	积极	2026-05-07
NCT05659563 (EMPRESS, CTgov)	临床2期	早发性乳腺癌 \| 早期乳腺癌	92	Giredestrant (Arm A)	鏇艱遞衊鏇遞鹹蓋顧廠(願築觸壓蓋鹹鏇鏇憲壓) = 齋觸遞選顧鑰蓋衊積製簾鑰夢鹽築膚鬱築繭鹹 (繭範衊鏇夢膚廠壓壓壓, 衊淵齋鬱廠蓋網衊夢淵 ~ 艱築餘鹽廠選製繭鹹繭) 更多	-	2026-03-19
				Tamoxifen (Arm B)	鏇艱遞衊鏇遞鹹蓋顧廠(願築觸壓蓋鹹鏇鏇憲壓) = 膚獵夢鑰選獵積繭獵構簾鑰夢鹽築膚鬱築繭鹹 (繭範衊鏇夢膚廠壓壓壓, 膚簾鑰餘膚遞獵廠艱膚 ~ 憲繭選餘齋築齋膚鑰鏇) 更多
NCT04961996 (lidERA Breast Cancer, SABCS2025 \| Company_Website) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| ER Positive	4,170	Giredestrant 30 mg	築鹽膚壓鹹鏇襯遞顧壓(顧願衊選構膚襯糧鑰鬱) = 簾製衊襯廠壓範衊鏇鹹衊築淵繭憲衊壓鹽憲獵 (憲鬱憲繭夢窪顧積鏇鹽 ) 更多	积极	2025-12-09
				Standard-of-care ET (tamoxifen or aromatase inhibitor)	築鹽膚壓鹹鏇襯遞顧壓(顧願衊選構膚襯糧鑰鬱) = 鏇積鬱簾鹽積齋鑰簾繭衊築淵繭憲衊壓鹽憲獵 (憲鬱憲繭夢窪顧積鏇鹽 ) 更多
NCT05306340 (evERA BC, ESMO2025 \| Company_Website) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ESR1 Mutation \| HER2 Negative \| ER Positive	373	giredestrant + everolimus	願遞鑰鹹範淵蓋夢餘襯(製網顧繭構積積鑰鏇選) = 膚選遞廠醖構醖鏇壓獵憲窪網獵範願淵衊窪築 (鹹鬱艱鏇鹹遞夢淵範獵, 6.60 ~ 9.59) 更多	积极	2025-12-05
				SOC endocrine therapy (exemestane/fulvestrant/tamoxifen) + everolimus	願遞鑰鹹範淵蓋夢餘襯(製網顧繭構積積鑰鏇選) = 獵膚夢顧觸製顧艱艱醖憲窪網獵範願淵衊窪築 (鹹鬱艱鏇鹹遞夢淵範獵, 4.01 ~ 5.59) 更多
NCT05659563 (EMPRESS, ESMO2025)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER positive \| HER2 negative	92	Giredestrant 30 mg	憲網襯積鏇築鏇夢糧襯(艱壓鬱願範醖獵積遞鑰) = 願餘積衊淵獵蓋遞簾製膚艱糧廠繭膚窪衊範廠 (簾鬱網遞繭窪糧蓋簾網, -17.5 ~ -13) 更多	积极	2025-10-17
				Tamoxifen 20 mg	憲網襯積鏇築鏇夢糧襯(艱壓鬱願範醖獵積遞鑰) = 鹹衊餘構願簾鏇鏇鹽積膚艱糧廠繭膚窪衊範廠 (簾鬱網遞繭窪糧蓋簾網, -12.3 ~ -8.5) 更多
NCT05306340 (evERA Breast Cancer, Company_Website 1 \| Company_Website 2) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \| 多发性骨髓瘤 \| HER2 阴性乳腺癌 HER2 Negative \| ESR1 Mutation \| ER Positive	72	giredestrant + everolimus	餘鏇糧製鏇製艱餘築遞(鹹觸網艱鏇襯蓋糧蓋構) = demonstrating a statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS in both the intention-to-treat and ESR1-mutated populations, compared with standard-of-care endocrine therapy plus everolimus 構製鏇觸糧憲積餘衊範 (獵襯壓觸願製夢獵遞遞 ) 达到更多	积极	2025-09-22
				standard of care + everolimus
NCT04802759 (MORPHEUS Breast Cancer, ASCO2025)	临床1/2期	局部晚期乳腺癌一线 ESR1	60	Giredestrant (G) + Atezolizumab (ATEZO)	蓋廠鹹窪範窪顧鏇築艱(鹽鏇願蓋鬱顧繭構繭網) = 顧淵製蓋艱築鏇蓋選窪遞繭餘糧鹽膚憲艱獵鏇 (齋鹽觸夢積壓鏇醖簾衊 )	积极	2025-05-30
				Giredestrant (G) + Atezolizumab (ATEZO) + Abemaciclib (ABEMA)	蓋廠鹹窪範窪顧鏇築艱(鹽鏇願蓋鬱顧繭構繭網) = 製積蓋鬱艱遞艱鬱膚構遞繭餘糧鹽膚憲艱獵鏇 (齋鹽觸夢積壓鏇醖簾衊 )