Giredestrant

图1. 从左到右：Kevan Shokat， Maria-Jesus Blanco, Christa Müller, Wendy Young, Michael Jung, Michael Bollong, Stuart Conway, Jarvis Hill, Alicia Wagner, Erin DiMauro, Emma Kelley, Rui Shi, Laura Hirsch, Jed Kim, Louise Dow, Taimeng Liang2025年6月12日，Journal of Medicinal Chemistry发布了2024年ACS药物化学奖的获奖者名单。我们希望突出和庆祝2024年ACS药物化学学部奖项和奖学金获得者的杰出成就（图1）。这些人在广泛的治疗领域（从抗微生物药物耐药性和癌症到阿尔茨海默病和男性避孕）展示了创新、奉献和科学实力。他们的贡献包括新颖的药物发现策略、开创性的化学生物学和开创性治疗化合物的开发。当我们表彰这些奖项的获奖者时，我们认识到他们在推进药物化学和塑造药物发现的未来方面发挥的重要作用。2024年，MEDI名人堂迎来了五位杰出科学家，他们的开创性贡献显著推动了药物化学领域的发展。他们共同推动了药物化学的边界，为解决我们这个时代一些最紧迫的医学挑战的新疗法铺平了道路。得奖者包括：Prof. Kevan Shokat 加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的Kevan Shokat教授获得了由Maryanoff基金会（Maryanoff Endowment）赞助的爱德华·e·斯米斯曼奖（Edward E. smisman Award）。Shokat教授致力于解决癌症生物学中最具挑战性的致癌蛋白之一，K-Ras。自1982年发现以来，K-Ras一直被认为是“不可用药”的，直到Shokat教授和他的团队在蛋白质的G12C突变形式中发现了一个新的结合口袋，K-Ras才开始抵抗治疗干预。这一关键发现为首个靶向K-Ras的药物Sotorasib的开发铺平了道路，Sotorasib现在在临床上用于治疗g12c阳性非小细胞肺癌。Maria-Jesus Blanco博士是Atavistic Bio的首席科学官，并获得了由Thomas J. Perun Endowment Fund赞助的药物化学奖，这与她进入名人堂的时间一致。Blanco博士在大型制药公司和生物技术公司拥有超过25年的药物发现经验，她一直致力于开发创新药物，以解决未满足的医疗需求。她有向临床研究提供14种化合物的记录，其中包括两种已获批准的药物。Blanco博士指出，她“非常感谢许多才华横溢的同事，他们有幸与她一起将有希望的化合物推向临床”。她热衷于指导年轻的药物化学家，并提高女性在该领域的知名度。她希望她的旅程将激励下一代科学家继续为患者和他们的家庭推进改变生活的疗法。Prof. Christa Müller 来自波恩大学的Christa教授Müller是首届Gertrude Elion药物化学奖的获得者。Müller教授深受Gertrude Elion的启发，她是为数不多的获得诺贝尔生理学或医学奖的女性之一。Elion博士在细胞内嘌呤代谢方面的工作促使Müller教授专注于细胞外嘌呤及其靶点的研究，旨在开发创新药物。Müller教授开辟了新的科学领域，包括外核苷酸酶抑制剂的开发，选择性P2X和P2Y受体配体，包括P2X4拮抗剂用于神经病理性疼痛治疗，孤儿G蛋白偶联受体的工具化合物和药物，以及创新的前药物概念。Müller教授指出，“首届格特鲁德·埃利恩奖激励我走得更远，目标更高——朝着开发创新药物来治愈患者。”Wendy Young博士因其在>30年对药物化学、领导力和促进STEM女性的贡献而得到广泛认可。在Genentech（当时专注于抗体研发）任职期间，她建立并领导了小分子发现组织，监督团队将30多种候选药物推进到临床开发，包括目前处于多发性硬化症3期试验的Fenebrutinib。在她的领导下，基因泰克的科学家发现了20多种临床候选药物，包括Divarasib （KRAS G12C）、Inavolisib （mPI3K）和Giredestrant (SERD)，这些药物在治疗各种肿瘤适应症方面都具有一流的潜力。Young博士在药物化学社区有著名的服务历史，曾于2017年担任分部主席。Prof. Michael Jung 加州大学洛杉矶分校的Michael Jung教授是有机合成和方法论发展的领导者，在该领域有超过50年的开创性贡献。他的实验室首先合成了雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿帕鲁胺（Apalutamide），它们被批准用于治疗前列腺癌。除了他的学术成就，Jung教授创立或共同创立了13家生物技术公司，还有4种药物正在进行临床试验，用于治疗胶质母细胞瘤、实体瘤和自身免疫性疾病。他在70多家制药和生物技术公司的广泛咨询工作进一步扩大了他对药物化学的影响。Michael Bollong博士 斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Michael Bollong博士是David W. Robertson药物化学卓越奖的获得者，因其将小分子药物开发的经典方面与对细胞生物学和生理学的深入理解相结合的能力而得到认可。博隆博士的实验室已经成为探索新的再生机制的领导者，特别是在靶向Hippo-YAP通路──哺乳动物中为数不多的已知再生转录程序之一。他的工作揭示了靶向该通路的多种药理机制，推动了再生医学中药物发现的努力。他的团队在理解如何利用内源性干细胞促进组织修复方面取得了进展，并在使用他实验室发现的分子在小鼠纤维化模型中证明肺的体内修复方面取得了显著成功。在六年的时间里，Bollong博士开发了一种治疗肺纤维化的临床候选药物，临床试验于2024年4月开始，其他几个候选药物也接近ind使能阶段，展示了他的研究的巨大潜力。Bollong博士指出，“[他]希望获得这一奖项，引起学术界和工业界更大的关注，关注为治疗年龄相关疾病生成新的再生药物的需求，这是我们作为药物化学家在推进这一领域发挥关键作用的领域。”Prof. Stuart Conway Michael and Alice Jung是加州大学洛杉矶分校药物化学和药物发现的教授，他是Robert M. Scarborough奖的获得者。他领导了一个化学生物学和药物化学的创新项目，专注于靶向表观遗传学和利用生物氧化还原过程。Conway教授在该领域做出了开创性贡献，发表了包括OXFBD04在内的首批溴结构域蛋白BET家族抑制剂，为吉利德的BET溴结构域抑制剂Alobresib奠定了基础，目前该抑制剂正在临床试验中。Conway教授的团队还率先发表了CREBBP和P300的溴结构域的高亲和力配体，这一关键发现支持了CellCentric公司开发Inobrodib，该公司目前正处于用于多发性骨髓瘤和急性髓系白血病的2期试验。他的研究范围超出了肿瘤学，目前正在被忽视的热带病领域开展工作，目标是治疗血吸虫病、恰加斯病和利什曼病的溴结构域抑制剂。此外，Conway教授在细胞氧化还原（尤其是缺氧）的研究和靶向方面取得了显著进展，促进了缺氧激活前药物（HAPs）和用于肿瘤异质性成像的新型工具的开发。他的工作继续为多个治疗领域的药物发现提供信息。Jarvis Hill 贾维斯·希尔获得斯卡伯勒研究生和博士后奖时，他还是乔治亚大学大卫·克里奇博士实验室的五年级研究生。他的工作重点是开发合成三取代羟胺的方法，这是一个关键的生物等异构。在解决了一个困扰了其他人近十年的挑战后，贾维斯成功地开创了一种方法，包括金属化仲胺与过氧化物衍生物的反应，从而获得了所需化合物的高产量。在这一成功的基础上，贾维斯进一步克服了合成障碍，开发了一种新的路线来创造空间受阻的三取代羟胺。Jarvis的工作证明了三取代羟胺部分的效用，包括其增强血脑屏障穿透的能力和在体内的成功，靶向突变激活的EGFR和白血病。他的研究已导致多个专利申请，并证明了三取代羟胺在药物发现中的价值。Alicia Wagner 当艾丽西亚·瓦格纳（Alicia Wagner）获得斯卡伯勒研究生和博士后研究人员奖时，她是东北大学罗曼·曼内奇博士实验室的五年级研究生。她的工作探索了开发用于研究恶性疟原虫甲酸亚硝酸盐转运体（Plasmodium falciparum formate亚硝酸盐transporter， PfFNT）的化学工具化合物，PfFNT是疟疾寄生虫中负责流出乳酸的关键膜蛋白。Alicia开发了一个研究项目，探索PfFNT的转运体功能与构象变化相结合的假设，并着手通过结合生化、合成和计算化学方法来揭示其机制。在她的结构-活性关系研究中，Alicia设计和合成了超过220种化合物，从而发现了低纳摩尔的抑制剂，其中一些目前正被推进到体内POC研究。她的工作为研发抗疟药物的新化合物系列提供了机会。Erin DiMauro博士是Merck & Co. Discovery Chemistry的执行董事，获得Robert M. Scarborough Award for Excellence in Medicinal Chemistry。DiMauro博士领导着一个由约80名化学家组成的动态团队，支持广泛的项目组合，跨越三个治疗领域（肿瘤学、免疫学、神经科学）和多种模式的靶点验证和早期临床开发。她的团队已经推进了许多高质量的临床候选药物，她直接监督了针对不同疾病适应症的多种资产的早期临床开发。在安进的早期职业生涯中，DiMauro博士在神经科学和肿瘤学的挑战性项目中发挥了重要作用，包括她作为慢性疼痛Nav1.7抑制剂项目的发起人的关键作用。这一长达10年的努力产生了几项临床质量的lead。DiMauro博士也被认为是她的团队成员的积极支持者，他们优先考虑并促进他们的发展。她倡导对该领域的合作愿景，相信“团队和组织实现的科学进步不仅会导致有影响力的药物和策略的开发，而且还会激励和授权未来的药物化学领域的领导者。”祝贺芝加哥洛约拉大学的Emma Kelley和明尼苏达大学的Rui Shi获得ACS MEDI旅行补助金，参加2024年秋季ACS会议。这一荣誉是对他们在药物化学领域的研究和奉献的证明。他们乐于参与ACS的编程，并为药物化学社区做出了有价值的贡献。劳拉·赫希（Laura Hirsch）是明尼苏达大学项目的四年级博士生，当时被授予由基因泰克赞助的MEDI博士前奖学金。在Daniel Harki教授的指导下，Laura致力于开发专门针对N-Myc转录因子的异双功能降解化合物。她的项目专注于创建下一代Aurora-A/N-Myc降解剂，使用不同的连接子来优化效力和减少脱靶毒性，在第一代抑制剂中观察到的问题。此外，Laura正在探索一种解决毒性问题的新方法，即开发核特异性Aurora-A/N-Myc降解剂，从而避免细胞周期进展所必需的细胞溶质Aurora-A。在她的研究之外，劳拉是科学领域女性的热情倡导者，为推广和倡导工作做出了重大贡献。对于她的认可，劳拉表示，″我感到非常荣幸被授予ACS MEDI博士预科奖学金。我非常感谢有机会参加药物化学戈登研究会议，并在ACS全国会议上介绍我的工作。”Jed Kim 在Jennifer Schomaker教授的指导下，威斯康星大学四年级的博士生Jed Kim获得了MEDI博士前奖学金。Jed的研究重点是针对KasA的新型抑制剂的开发，KasA是结核病（TB）药物开发的一个高优先级靶点，目前仍未得到充分探索。他的方法包括利用银催化的硝基转移反应将C-H键转化为C-N键，生成一个独特的环磺胺酯类似物库。这些类似物通过不同寻常的作用机制对结核分枝杆菌显示出显著的活性，为结核病治疗提供了一种有前景的新化学型。Jed的工作旨在阐明结构-活性关系，优化靶点-先导化合物，为开发新型KasA抑制剂对抗结核病提供基础。Louise Dow 内布拉斯加大学医学中心四年级博士生Louise Dow在Paul Trippier教授的指导下，因其针对阿尔茨海默病的研究而获得MEDI博士前奖学金。Louise的项目专注于鉴定能够调节羟类固醇17-β脱氢酶10 （17β- hsd10）的小分子，17β- hsd10是一种线粒体酶，与β淀粉样蛋白毒性、tau蛋白磷酸化和神经炎症有关。她的工作导致了17β-HSD10抑制剂的鉴定，该抑制剂证明了其挽救神经元样细胞中淀粉样β诱导的细胞毒性的潜力。路易丝表达了她的感激之情，她说：“这个奖项为我的学术和专业成长提供了宝贵的机会，让我能够展示我的研究，并收到来自该领域专家的批评反馈。″Taimeng Liang，明尼苏达大学四年级博士生，在Gunda Georg教授的指导下工作，因其开发BRDT-1选择性抑制剂用于男性避孕的开创性研究而获得MEDI博士前奖学金。Taimeng的工作重点是创建BRDT溴结构域（BD1）的首个类抑制剂，BD1是男性避孕的一个重要靶点。她合成了一种具有挑战性的荧光探针用于FP的溴结构域测定，并在她的实验室重新建立了这种测定。尽管开发针对BET家族中高度相似的溴结构域的选择性抑制剂面临挑战，但泰盟公司已经在制备对BRDT具有10倍选择性>的第一代抑制剂支架方面取得了显著进展。她的工作结合了基于结构的药物设计、先进的合成化学和生物物理分析，将对该领域产生重大影响。祝贺所有2024年MEDI获奖者！这些奖项突出了令人印象深刻的科学贡献，并作为我们领域令人兴奋的未来的证明。我们一直希望表彰药物化学领域的杰出科学家，因此请考虑提名同事和学员，以便我们庆祝他们的成就。https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.5c01200声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

AstraZeneca reaffirmed that data on the key secondary endpoints of overall survival or time to second disease progression had been immature at the time of the interim analysis\n AstraZeneca has produced some fresh data to back up its blockbuster ambitions for camizestrant, tying the oral SERD to a 56% improvement in progression-free survival (PFS) in a phase 3 breast cancer study.The Serena-6 study had a novel design that reflected an unmet need in individuals with HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer. All 315 patients received an aromatase inhibitor and a CDK4/6 inhibitor—either Eli Lilly’s Verzenio, Novartis’ Kisqali or Pfizer’s Ibrance—as their first-line treatment.Physicians then monitored circulating tumor DNA to spot ESR1 mutations. If a mutation was found before disease progression, patients switched to camizestrant and stayed on the CDK4/6 drug.AstraZeneca revealed back in February that, based on an interim readout, the trial had hit its primary endpoint of PFS but saved the detailed data for the American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting in Chicago on Sunday. Specifically, patients who were moved up to camizestrant and a CDK4/6 inhibitor had a median PFS of 16 months, compared to 9.2 months for those who only received the first-line treatment of an aromatase inhibitor and a CDK4/6 inhibitor.As with the previous announcement in February, AstraZeneca reaffirmed that data on the key secondary endpoints of overall survival or time to second disease progression (PFS2) had been immature at the time of the interim analysis. All the drugmaker had to add yesterday was that “a trend toward extended treatment benefit” has so far been observed when it came to PFS2.The company instead wanted to focus on an exploratory endpoint of “time to deterioration in quality of life.” Here, AstraZeneca could point to a 47% reduction in deterioration of global health status and quality of life among the camizestrant cohort—with a median time of 23 months before these patients saw their health status deteriorate compared to 6.4 months for other patients.“As the first pivotal trial to demonstrate the clinical value of monitoring circulating tumour DNA to detect emerging resistance and change therapy at the earliest opportunity; SERENA-6 is redefining the clinical paradigm in breast cancer,” Susan Galbraith, Ph.D., executive vice president of oncology R&D at AstraZeneca, said in a June 1 release. “Camizestrant is the first and only next-generation oral SERD and complete estrogen receptor antagonist to demonstrate benefit in combination with widely approved CDK4/6 inhibitors in this first-line setting, and these results support its potential as a new standard-of-care endocrine therapy backbone in the treatment of HR-positive breast cancer,” Galbraith added.When it came to safety, 60% of patients receiving camizestrant experienced adverse events of grade 3 or higher, compared to 40% of the comparator cohort. But AstraZeneca argued this was “consistent with the longer duration of exposure to the combination of camizestrant and CDK4/6 inhibitors in the trial.”The majority of these side effects were hematological events typically associated with CDK4/6 inhibitor treatment and included neutropenia and leukopenia—abnormally low concentration of a type of white blood cell—and anemia.The PFS endpoint is the first of a series of milestones for the program. AstraZeneca is running another trial in a broader first-line population and two adjuvant studies. Through the program, the company is aiming to establish camizestrant as a new backbone therapy and hit a peak sales target that AstraZeneca CEO Pascal Soriot has set at more than $5 billion.But AstraZeneca could face competition. Lilly reported phase 3 data on its oral SERD imlunestrant in patients who progressed on an aromatase inhibitor late last year. Roche is aiming to have data on giredestrant, its challenger for the market, sometime from mid-2025 onward. AstraZeneca sees the safety profile of its candidate and ability to combine it with a range of other drugs as differentiators.