Envafolimab

作者｜大道至简2025年3月默沙东宣布，帕博利珠单抗（可瑞达®，Keytruda®， K药）皮下注射版预计于今年10月获批。这是继去年年底，2024年12月百时美施贵宝的皮下型纳武利尤单抗（欧狄沃®，Opdivo Qvantig®，O药）后，全球第二款上市的PD-1单抗皮下注射剂。通过皮下给药的方式，单抗的单次治疗时间从数小时压缩至几分钟，患者治疗时间缩短90%以上。然而，皮下注射面临严苛的“不可能三角”：高浓度（保证药效）、低体积（≤2mL）、低刺激性（耐受性良好），三者难以同时满足。本文将从这一技术困局展开探讨，剖析行业突破路径，解读其面临的未来挑战。  01  技术瓶颈皮下单抗的“先天枷锁”静脉注射单抗的局限性长期困扰着医患双方。以PD-1抑制剂为例，单次静脉输注平均给药时间约0.5-2小时，患者每月需多次往返医院，输液过程中护士需全程监控输液反应，占用大量医疗资源。此外，与静脉注射相关的不良反应（如静脉炎、过敏反应）等，降低了患者依从性；部分患者需植入输液港，治疗体验差且易引发感染。因此，如何缩短治疗时间、优化资源分配，改善患者体验成为当务之急。1.1 大分子与皮下组织限制大分子单抗体积大，由于皮下细胞外基质（ECM）的3D网状结构，难以穿透皮肤组织，药物扩散受到限制。而且传统生物制剂在皮下的注射体积需控制在2ml以内，若超过这个范围会出现疼痛、鼓包等现象。1.2 剂量与体积的“生死博弈”单抗药物的治疗剂量通常在数百毫克级别，而皮下注射的体积在2mL以内。以纳武利尤单抗为例，常规静脉制剂的规格为10mg/mL，每两周用量为480mg，若直接改为皮下注射，要达到同样用量，2ml的皮下制剂的规格至少要提升至240mg/mL，是静脉给药的24倍。1.3 高浓度制剂的“陷阱”高浓度的制剂粘度高，注射时可能产生注射疼痛和组织损伤。此外，药物浓度过高会导致聚集、降低疗效，并引发免疫原性。  02  破局之道从配方优化到递送革命2.1 透明质酸酶——突破皮肤“防线”的钥匙重组人透明质酸酶（rHuPH20）成为突破皮下屏障的"破壁者"。它作为一种糖苷内切酶，可暂时降解透明质酸，通过局部皮下注射，改变皮下组织通透性，使药物能够快速扩散至血液循环系统，避免传统皮下注射的体积限制，提升注射容积上限，而且这种降解是暂时性的，通常在24-48小时内恢复，不影响皮下原有结构和功能。目前，这项Enhanze®给药技术的所有者——Halozyme公司，已将其授权给罗氏、强生、辉瑞等，产品开发涵盖肿瘤、罕见病、传染性疾病等多个领域。临床研究显示，罗氏使用该技术将皮下注射型曲妥珠单抗注射液（Herceptin Hylecta®）注射时间从1小时缩短至2至5分钟，药代动力学特征和静脉注射相似。强生的达雷妥尤单抗（Darzalex Faspro®）皮下注射剂2020年上市后，美国市场静脉注射向皮下制剂的转换率高达85%，而且近几年销售快速增长。根据强生最新2024年的财报，达雷妥尤单抗年销售额首次突破百亿美元，达到116.7亿美元。2.2 多抗复方制剂：剂量分摊的“巧思”在赫赛汀®皮下制剂成功的基础上，2020年罗氏又推出了多抗复方制剂——Phesgo®（赫捷康®），将帕妥珠单抗（Perjeta）与曲妥珠单抗（Herceptin）复配，通过共享rHuPH20载体，实现两种单抗同步皮下注射。一项关键临床III期研究（FeDerIca）数据显示，Phesgo®在疗效和安全性方面与静脉注射帕妥珠单抗和曲妥珠单抗相当。此外，由于缩短了给药时间，在患者偏好调查中，85%的患者更喜欢使用Phesgo®。2.3 抗体工程的“精准改造”罗氏靶向IL-6的萨特利珠单抗(satralizumab，Enspryng®，安适平)采用“再循环抗体技术”，通过改造Fc段增强与新生儿Fc受体（FcRn）结合，使抗体在细胞内循环利用，减少靶点介导的清除，提升血药浓度稳定性。该药于2020年首次上市，规格为1ml:120 mg，以皮下注射的方式给药，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。2021年11月，全球首个皮下注射的PD-L1“纳米抗体”——恩沃利单抗（Envafolimab，恩维达®）获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗不可切除或转移性的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者。这款由康宁杰瑞自主研发的PD-L1单抗，采用单域抗体（sdAb）融合人可结晶片段（Fc）的结构设计，具有分子量小、免疫原性低、毒性低的特点，而且组织穿透力和稳定性高；采用皮下注射方式，在30秒内完成给药，提高了患者依从性和便利性。2.4 递送设备创新：让注射更“无感”随着皮下预充注射笔、微针贴片、可穿戴设备等的出现，让患者可以在家中、社区，乃至其他任何环境中，灵活、便捷地自行治疗，进一步缩短注射时间、降低疼痛程度，实现无痛注射给药。2021年8月，信达生物的皮下注射产品阿达木单抗注射液（苏立信®）在中国获批上市，其为预充针剂型，采用BD Hypak™针头技术和组氨酸缓冲体系减轻注射疼痛，用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等治疗。2022年，赛诺菲与Enable Injection合作，采用其enFuse可穿戴药物递送系统开发CD38抗体Isatuximab（Sarclisa®）的皮下注射剂型，以改善多发性骨髓瘤患者的治疗体验，目前尚处在临床研究早期阶段。接下来，我们对全球代表性的皮下单抗产品做一个简单梳理，如下表。（*：暂未批准，此为默沙东预计时间。）从表中可以看出，从罗氏Herceptin Hylecta®到近期默沙东Keytruda SC®，皮下单抗技术经历了从"依赖外源辅助"到"自主结构优化"演进，同时注射时间从分钟级迈入秒级时代，最终实现"浓度-体积-耐受性"三角平衡的技术跃迁。  03  未来挑战从技术到生态不容忽视的风险3.1 免疫原性：皮下注射的“隐形地雷”皮下单次和重复给药后可能增加产生抗药抗体（ADA）的风险，ADA可加速药物清除、降低血药浓度，影响治疗蛋白的药代动力学和药效学，从而削弱疗效。例如，阿达木单抗皮下给药后28%患者产生ADA，而曲妥珠单抗皮下制剂的ADA发生率（16%）也高于静脉制剂。3.2 稳定性：高浓度药物的难题高浓度单抗制剂最突出的挑战是在制造、运输和储存过程中的稳定性问题，可能导致聚集、降解和变性。因此，如何保持制剂的长期稳定性，并确保其在不同条件下的有效性是一个关键问题。3.3 成本与高定价的矛盾皮下注射单抗涉及复杂制剂工艺，与常规静脉制剂相比研发、生产成本高15%-20%。尽管可以通过纳入医保提升可及性，但皮下制剂的高定价在一定程度上会限制基层推广。  写在最后  从“静脉”到“皮下”，这场分秒必争的革命，我们看到皮下单抗的“不可能三角”正被逐一击破。当皮下注射技术将癌症治疗，从医院逐步向家庭与社区延伸，我们看到的不仅是给药方式的革新，更是医疗本质的回归——让技术服务于人。然而，医药开发者需始终牢记：任何技术创新都不能以牺牲安全性为代价。唯有在浓度、体积与耐受性间找到最佳平衡点，才能真正实现“患者获益最大化”的终极目标。参考资料1. Opdivo Qvantig®.BMS.2024年12月.2.ENHANZE®drug delivery technology.halozyme.com.3.Phesgo®.Roche.2020年6月.4.Enspryng®.Roche.2020年8月.5.恩沃利单抗（恩维达®）.康宁杰瑞.6.官网或其他公开资料.共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？