Galunisertib

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 过去十年，胃癌治疗的突破主要集中在HER2、VEGFR2和PD-1等靶点。然而，2024-2025年，一个“老靶点”——TGF-β信号通路——正悄然回归舞台中央。 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华/鞠怀强团队在 Nature Communications 的研究表明，TGF-β不仅是肿瘤促进因素，也是胃癌细胞生长的重要“代谢刹车”，单纯抑制可能适得其反。这一发现解释了以往TGF-β靶向治疗受挫的原因，同时指明了新的策略方向。 基于此理念，恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗III期临床研究中取得阳性结果，为胃癌治疗带来突破性进展。而最新披露的Ⅰb/Ⅱ期胰腺导管腺癌（PDAC）临床数据，则显示SHR-1701联合标准化疗同样具有可控安全性和显著抗肿瘤活性，初步描绘出潜在获益患者特征，为胰腺癌免疫治疗开辟了新的希望。 本期内容 01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展 02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键 04 总结与展望 【01 恒瑞TGF-β双抗：临床的突破性进展】 胰腺癌 近日，北大肿瘤医院沈琳教授与复旦肿瘤医院虞先濬教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表Ⅰb/Ⅱ期研究，评估PD-L1/TGF-βRⅡ双功能融合蛋白SHR-1701联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（AG方案）一线治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的疗效与安全性。 结果显示，该联合方案具有可控的安全性和较为可观的抗肿瘤活性，ORR达32.1%、DCR为78.6%，中位PFS和OS分别为5.6个月和10.3个月；同时，研究通过多维度生物标志物分析初步勾勒出潜在获益人群特征，如较高PD-L1表达、CA19-9显著下降、T细胞浸润增强及特定肿瘤分子亚型等，为PDAC免疫联合治疗及精准用药提供了重要依据，也为这一“癌王”领域带来了新的突破希望。除了胰腺癌以外，SHR-1701重点布局的瘤种是胃癌。 胃癌 恒瑞医药自主研发的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701在晚期胃癌一线治疗的III期临床研究中获得阳性结果。 既往研究发现，TGF-β活跃可能导致抗PD-(L)1疗法效果不佳，因为TGF-β介导的免疫抑制会阻止T细胞浸润肿瘤，从而造成耐药。因此，理论上同时封锁PD-(L)1路径和TGF-β信号，可一方面解除肿瘤对T细胞的“免疫刹车”，另一方面拆除肿瘤微环境的纤维基质和抑制性屏障，实现双重抗肿瘤效应。这一理念催生了PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体或融合蛋白的研发热潮，希望以“一石二鸟”的方式增强免疫治疗对“冷肿瘤”的效果。 SHR-1701是一种双功能融合蛋白，可以同时阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β。PD-1和TGF-β负信号的共同抑制可带来比任一单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答。 在2024年ESMO大会上公布的III期研究结果显示，SHR-1701联合化疗在关键疗效指标上均显示出显著优势。 在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701联合化疗组患者的中位总生存期达到16.8个月，显著优于对照组的10.4个月，死亡风险降低47%。 在总体人群中，联合治疗组的中位总生存期也为15.8个月，对比对照组的11.2个月，死亡风险降低34%。 除了生存期的显著改善，SHR-1701还显示出良好的安全性。两组≥3级治疗相关不良事件的发生率相当（62.6% vs 59.0%），未发现新的安全性信号。 值得注意的是，SHR-1701在胃癌治疗中展现出全人群受益的特点。尤其在PD-L1阴性患者中，传统PD-1单抗治疗效果有限，而SHR-1701仍显示出显著疗效。 在2025年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上，一项针对HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌的III期研究事后分析结果引发关注。研究显示，创新型PD-L1/TGF-β双特异性抗体瑞拉芙普α（SHR-1701）联合化疗，为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等传统预后极差的患者群体，带来了生存期的显著延长。 高危人群生存期大幅提升 肝转移、腹膜转移与Lauren弥漫型胃癌，一直是临床治疗的难点。肝转移患者中位生存期通常仅1年左右，腹膜转移患者中位生存期更短至3–6个月。而研究数据显示，瑞拉芙普α联合CAPOX方案将肝转移患者中位总生存期延长至16.8个月，风险比降低54%；在腹膜转移亚组中，中位生存期提升至12.6个月；Lauren弥漫型患者生存期亦延长至16.4个月。随着PD-L1表达水平升高，获益进一步扩大，部分亚组风险比低至0.27。 本次报道的在高危亚组人群中的数据提示，瑞拉芙普α可以为肝转移、腹膜转移、Lauren弥漫型等患者带来生存获益，为此类患者提供更佳的治疗选择，为胃癌精准免疫治疗提供新范式。 【02 TGF-β的悖论：从肿瘤抑制到促进的复杂转变】 TGF-β信号通路在肿瘤发生发展中扮演着“双面派”角色。在正常细胞和早期肿瘤中，它抑制细胞增殖，发挥着肿瘤抑制作用；而在晚期肿瘤中，它却促进肿瘤进展和转移，转化为肿瘤促进因子。 这种双重功能使得靶向TGF-β治疗陷入两难。理论上看，阻断TGF-β信号应能抑制肿瘤进展，但临床实践表明，针对TGF-β的单一疗法效果普遍不佳。 中山大学团队的研究进一步揭示了一个被长期忽视的问题：TGF-β还能抑制肿瘤代谢，是胃癌细胞的“能量闸门”。 当研究人员在胃癌原位患者来源异种移植（PDX）模型中使用两种TβR1抑制剂（galunisertib和vactosertib）进行干预时，观察到了矛盾结果：尽管治疗减少了转移灶数量，却未能改善生存率。 抑制TGF-β信号未能改善胃癌模型的治疗效果 更令人惊讶的是，18FDG PET/CT扫描显示，虽然抗TGF-β治疗降低了转移信号，但原位肿瘤表现出更快的生长和更高的代谢活性。 这表明单纯阻断TGF-β信号可能产生促肿瘤生长的意外效应——阻断TGF-β后，肿瘤的“刹车”被松开，细胞代谢迅速加速，导致肿瘤体积更快增长。 03 机制突破：代谢酶DLD成解题关键 中山大学团队的研究深入到代谢层面，发现TGF-β通过调节代谢酶DLD的活性来抑制肿瘤生长。 DLD是能量代谢中的核心分子。研究人员发现，TGF-β通过调节DLD第430位赖氨酸（K430）的乙酰化水平，影响DLD的二聚化及与PDH和α-KGDH酶复合体的组装，从而调控整个TCA循环通量。 TGF-β通过ACAT1介导的DLD-K430去乙酰化，抑制PDH/α-KGDH活性，限制胃癌细胞代谢。 正常情况下，ACAT1位于线粒体内，可乙酰化DLD并增强其活性。而TGF-β刺激后，ACAT1发生从线粒体到细胞核的转位，无法再接触位于线粒体的DLD，从而导致DLD-K430乙酰化水平降低。 双重靶向DLD和TGF-β信号可增强胃癌模型的疗效 这一发现不仅解释了TGF-β如何调控DLD乙酰化，还揭示了代谢酶与信号通路之间的全新交互机制。基于上述发现，研究团队提出了一个创新性的治疗策略：同时靶向TGF-β信号和DLD代谢活性，以克服单一靶向TGF-β治疗的局限性。 这种联合策略有效解决了抗TGF-β治疗引发的代谢适应性问题，为临床耐药提供了有前景的解决方案。 从科学机制上看，双重靶向策略的成功在于：一方面抑制TGF-β信号可减少肿瘤转移，另一方面通过调节代谢可阻止原位肿瘤的生长加速，从而达到协同治疗效果。 04 总结与展望 未来，随着更多创新靶点的涌现（如Claudin 18.2/4-1BB双特异性抗体TJ-CD4B）和新型药物设计策略（如双靶点微管蛋白和LSD1抑制剂）的探索，胃癌治疗策略将更加多元和精准。网络药理学等新兴学科的发展，进一步推动了从“单一靶点”到“网络调控”的治疗理念转变，为包括胃癌在内的复杂疾病治疗开辟了新途径。 从基础研究的突破到临床应用的验证，中国在胃癌治疗领域正展现出强大的创新活力，为全球胃癌诊疗格局的演变贡献着重要力量。 参考文献 Pan, YQ., Han, Y., Qian, ZY. et al. A preserved TGFβ cytostatic response through DLD-mediated metabolic modulation undermines anti-TGFβ therapy in gastric cancer. Nat Commun 16, 10016 (2025).  Zhi Peng, et al. SHR-1701 Plus CAPOX for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma with High-Risk Features: Results from a Phase III Study. 2025 ESMO IO.243MO. ★

从肺部的特发性肺纤维化，到肝脏的肝硬化，再到肾脏的局灶节段性肾小球硬化，纤维化作为一种弥漫性病理改变，可累及人体几乎所有器官。这类疾病的核心特征是细胞外基质（ECM）在组织间隙的过度沉积，最终导致器官结构破坏与功能衰竭，其致残率和致死率居高不下。尽管受累器官不同，纤维化的发生却遵循着“损伤-炎症-修复失衡”的共同病理逻辑，肌成纤维细胞活化是贯穿全程的核心事件。对于医学生及相关从业者，解析纤维化疾病的共同机制与跨器官治疗靶点，是突破临床治疗困境的关键。本文将系统梳理其核心机制与治疗方向，呈现前沿认知。 一、核心病理链：从组织损伤到基质过度沉积的共性机制 纤维化并非单一病理事件，而是机体对慢性损伤的异常修复反应，其病理过程可分为“损伤启动-炎症放大-修复失衡-基质沉积”四个连续阶段。不同器官的纤维化虽有组织特异性表现，但在细胞分子层面存在高度共性，其中肌成纤维细胞活化、炎症细胞浸润、细胞因子网络调控及ECM代谢失衡，共同构成了纤维化进展的核心病理链。 组织慢性损伤是纤维化的始动环节，其核心是实质细胞的持续性损伤与功能异常。无论是物理损伤（如肺挫伤、肝穿刺损伤）、化学损伤（如药物毒性、酒精刺激）还是生物损伤（如病毒感染、自身抗体攻击），都会导致实质细胞（如肺泡上皮细胞、肝细胞、肾小管上皮细胞）发生凋亡或焦亡。受损细胞释放“损伤相关分子模式（DAMPs）”，包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）、ATP等，这些分子通过结合固有免疫细胞表面的模式识别受体（如TLR4、NLRP3），启动炎症反应，同时为后续的修复过程“标记”损伤区域。值得注意的是，实质细胞的“不完全修复”是纤维化的关键诱因——当损伤持续存在，实质细胞无法通过增殖完成再生，便会启动纤维化程序以“填补”损伤区域。 炎症反应是连接损伤与纤维化的核心桥梁，其异常放大与持续存在打破了“修复-消退”的平衡。DAMPs激活的巨噬细胞是炎症反应的核心执行者，根据功能可分为M1型（促炎型）和M2型（修复型）。纤维化早期，M1型巨噬细胞通过释放TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子，招募中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润损伤部位，清除坏死组织；随着损伤持续，巨噬细胞向M2型转化，释放TGF-β1、PDGF、IL-10等抗炎及促修复因子，启动组织修复。若炎症反应无法及时消退，M2型巨噬细胞会持续富集，其分泌的促修复因子过量，反而成为纤维化的“推动剂”。此外，肥大细胞释放的组胺、类胰蛋白酶，以及Th17细胞分泌的IL-17，均可通过增强血管通透性、促进炎症细胞募集，放大炎症反应，加速纤维化进程。 肌成纤维细胞活化是纤维化的核心细胞学事件，这类细胞是ECM的主要来源。肌成纤维细胞并非单一细胞类型，其来源具有高度异质性，主要包括：间质成纤维细胞的活化转化、实质细胞通过上皮-间质转化（EMT）或内皮-间质转化（EndMT）生成、骨髓来源的间充质干细胞分化，以及周细胞（如肝脏的肝星状细胞、肾脏的肾小球系膜细胞）的活化。无论来源如何，肌成纤维细胞的核心特征是α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的高表达，这使其具备收缩能力，同时获得强大的ECM合成能力。TGF-β1是诱导肌成纤维细胞活化的关键因子，通过结合细胞表面的TGF-β受体（TGFβR1/2），激活Smad2/3磷酸化，调控胶原合成相关基因（如COL1A1、COL3A1）的转录，同时促进α-SMA的表达与聚合。 细胞外基质代谢失衡是纤维化的最终病理表现，其核心是ECM合成与降解的失衡。正常情况下，ECM的合成与降解处于动态平衡，维持组织的结构完整性；纤维化状态下，肌成纤维细胞合成的I型胶原、III型胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白等ECM成分显著增加，同时ECM降解酶的活性受到抑制。基质金属蛋白酶（MMPs）是降解ECM的主要酶类，而金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）则通过与MMPs结合抑制其活性。纤维化进程中，TGF-β1、PDGF等因子通过上调TIMPs（尤其是TIMP-1）的表达，同时下调MMPs（尤其是MMP-1、MMP-2）的活性，导致ECM无法有效降解，在组织间隙持续沉积。过量的ECM不仅会物理性压迫实质细胞和血管，还会通过整合素等受体向细胞传递“促纤维化信号”，进一步激活肌成纤维细胞，形成“ECM沉积-细胞活化”的恶性循环。 细胞凋亡抵抗与衰老加剧了纤维化的慢性化。活化的肌成纤维细胞具有强大的抗凋亡能力，其通过上调Bcl-2、下调Bax等凋亡相关蛋白的表达，逃避凋亡信号的调控，实现持续存活与增殖。同时，慢性损伤导致实质细胞和间质细胞发生应激性衰老，衰老细胞通过分泌“衰老相关分泌表型（SASP）”分子，包括IL-6、IL-8、MMPs及促纤维化因子，一方面招募炎症细胞维持炎症微环境，另一方面直接促进肌成纤维细胞活化与ECM合成。更重要的是，衰老细胞的清除机制（如巨噬细胞的吞噬作用）功能异常，导致SASP持续存在，为纤维化提供了长期的“病理微环境”。 二、多器官纤维化：共性机制下的组织特异性表现 尽管纤维化的核心病理机制具有跨器官共性，但不同器官的解剖结构、细胞组成及生理功能差异，使其纤维化过程呈现出独特的组织特异性特征。这些特征不仅体现在肌成纤维细胞来源、关键调控因子的差异上，也决定了不同器官纤维化的临床表现与治疗侧重点，理解这些差异是实现精准治疗的基础。 肺纤维化以肺泡结构破坏和弥漫性肺间质纤维化为特征，其核心是肺泡上皮细胞（AECs）损伤与肌成纤维细胞异常活化。特发性肺纤维化（IPF）中，反复的肺泡上皮损伤导致AECs发生EMT，转化为肌成纤维细胞；同时，肺间质的成纤维细胞在TGF-β1、PDGF的作用下活化，向损伤区域迁移并大量合成胶原。与其他器官不同，肺纤维化的肌成纤维细胞常形成“成纤维细胞灶”，这是IPF的特征性病理表现，这些细胞灶分泌的ECM主要为I型胶原，导致肺组织弹性降低、气体交换功能障碍。此外，肺纤维化中氧化应激作用尤为突出，AECs损伤释放的活性氧（ROS）通过激活MAPK信号通路，进一步促进肌成纤维细胞活化，同时氧化修饰的ECM更易引发炎症反应，形成“氧化应激-炎症-纤维化”的协同损伤链。 肝纤维化的核心是肝星状细胞（HSCs）的活化，其病理进程与肝脏的代谢功能密切相关。正常情况下，HSCs位于窦周Disse间隙，以储存维生素A为主要功能；当肝脏受到酒精、病毒、脂肪毒性等损伤时，Kupffer细胞（肝脏巨噬细胞）被激活，释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，同时受损肝细胞释放的HMGB1进一步激活HSCs。活化的HSCs表型转化为肌成纤维细胞，大量表达α-SMA并合成胶原，其分泌的ECM主要沉积于肝窦周围及汇管区，逐渐形成纤维间隔。肝纤维化的独特之处在于“肝窦毛细血管化”——肝窦内皮细胞失去窗孔结构，形成基底膜，阻碍肝细胞与窦周间隙的物质交换，加剧肝细胞损伤，同时为HSCs的活化提供物理支撑。随着纤维化进展，纤维间隔相互连接，分割肝小叶形成假小叶，最终发展为肝硬化。 肾纤维化以肾小球硬化和肾间质纤维化为核心，其病理过程与肾脏的滤过功能紧密相关。肾小球纤维化中，肾小球系膜细胞是肌成纤维细胞的主要来源，在高糖、高血压、免疫复合物等损伤因素作用下，系膜细胞活化并合成ECM，导致肾小球基底膜增厚、系膜区扩张，影响肾小球滤过功能；肾间质纤维化则以肾小管上皮细胞EMT和间质成纤维细胞活化为主，受损肾小管上皮细胞失去上皮标志物（如E-钙粘蛋白），表达α-SMA，转化为肌成纤维细胞，同时分泌TGF-β1、CTGF等因子招募炎症细胞。肾纤维化的特异性在于“管-球反馈”机制的参与——肾小球滤过功能异常导致肾小管内压力升高，进一步损伤肾小管上皮细胞，激活纤维化程序，而肾小管损伤释放的炎症因子又反向影响肾小球功能，形成恶性循环。 心脏纤维化是心力衰竭的重要病理基础，其核心是心肌成纤维细胞活化与胶原沉积，可分为反应性纤维化和替代性纤维化。反应性纤维化主要发生在血管周围和间质区域，由高血压、心肌缺血等因素引起，心肌成纤维细胞在Ang II、TGF-β1的作用下活化，合成胶原以增强心肌结构稳定性，但过量沉积会导致心肌僵硬度增加、舒张功能下降；替代性纤维化则是心肌细胞坏死（如心肌梗死）后，成纤维细胞活化合成ECM填补坏死区域，形成瘢痕组织，虽可避免心脏破裂，但瘢痕组织无收缩功能，导致心肌收缩功能下降。心脏纤维化的独特之处在于神经内分泌系统的深度参与——肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活，Ang II通过AT1受体激活NF-κB和MAPK通路，同时醛固酮通过促进炎症细胞浸润和肌成纤维细胞活化，共同推动纤维化进展。 皮肤纤维化以胶原过度沉积导致皮肤增厚、硬化为特征，常见于系统性硬化症（SSc）等自身免疫性疾病。其核心机制是自身免疫异常引发的慢性炎症，T细胞、B细胞等免疫细胞释放的IL-4、IL-13、TGF-β1等因子，激活皮肤成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。与其他器官不同，皮肤纤维化中肌成纤维细胞的存活时间更长，其分泌的胶原以I型胶原为主，且胶原纤维的交联程度显著增加，导致皮肤弹性丧失、活动受限。此外，皮肤血管内皮细胞损伤引发的EndMT也是肌成纤维细胞的重要来源，血管损伤导致的组织缺氧进一步通过HIF-1α信号通路，促进肌成纤维细胞活化与胶原合成，形成“缺氧-纤维化”的恶性循环。 三、跨器官治疗靶点：从机制共性到精准干预 基于纤维化疾病的核心病理共性，跨器官治疗靶点主要聚焦于“抑制炎症反应、调控肌成纤维细胞活化、恢复ECM代谢平衡”三大方向。同时，针对不同器官纤维化的组织特异性机制，开发器官靶向性干预手段，已成为纤维化治疗的重要发展趋势。从传统药物到基因治疗、细胞治疗，纤维化的治疗已进入“共性靶点与特异性靶点协同干预”的精准时代。 炎症调控靶点是纤维化治疗的“上游抓手”，核心是抑制炎症反应的异常放大与持续存在。TLR4拮抗剂通过阻断DAMPs-TLR4信号通路，抑制巨噬细胞活化与促炎因子释放，在肺纤维化、肝纤维化动物模型中，TLR4拮抗剂可显著减少炎症细胞浸润，延缓纤维化进展。NLRP3炎症小体抑制剂通过抑制caspase-1活性，减少IL-1β的成熟释放，目前小分子NLRP3抑制剂（如MCC950）已在肾纤维化、心脏纤维化模型中证实可减轻炎症与纤维化程度，部分药物已进入临床I/II期试验。此外，IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）通过阻断IL-6-JAK/STAT3通路，可抑制炎症细胞募集与促纤维化因子分泌，在系统性硬化症相关皮肤纤维化的临床研究中展现出一定疗效。 肌成纤维细胞调控靶点是纤维化治疗的核心，包括抑制其活化、促进其凋亡及阻断其来源。TGF-β1/Smad通路抑制剂是研究最深入的靶点药物，TGFβR1激酶抑制剂通过抑制Smad2/3磷酸化，直接阻断TGF-β1介导的肌成纤维细胞活化与胶原合成，在肝纤维化、肾纤维化动物模型中可显著减轻ECM沉积，但部分药物因心脏毒性限制了临床应用，新一代高选择性TGFβR1抑制剂（如Galunisertib）正处于临床试验阶段，其在肝纤维化患者中的初步结果显示可降低肝脏硬度。PDGF受体拮抗剂通过抑制PDGF-PDGFR信号通路，阻断肌成纤维细胞的增殖与迁移，伊马替尼、尼洛替尼等已在肺纤维化、肾纤维化的临床研究中展现出抗纤维化潜力。 促进肌成纤维细胞凋亡是逆转纤维化的重要策略，BH3模拟物通过激活凋亡通路，特异性诱导肌成纤维细胞凋亡，而对正常实质细胞影响较小。ABT-263（Navitoclax）作为一种BH3模拟物，可通过抑制Bcl-2、Bcl-XL蛋白的抗凋亡作用，促进活化的肝星状细胞和肺成纤维细胞凋亡，在动物模型中可显著逆转已形成的纤维化。此外，靶向肌成纤维细胞表面的特异性标志物（如α-SMA、成纤维细胞活化蛋白FAP）的免疫治疗策略，也在研发中——FAP特异性单克隆抗体可通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）清除肌成纤维细胞，在肿瘤相关纤维化模型中已证实有效，为纤维化治疗提供了新方向。 ECM代谢平衡调控靶点通过“促进ECM降解+抑制ECM合成”实现治疗作用。MMPs激动剂或TIMPs抑制剂可通过恢复ECM降解能力，减少基质沉积，重组人MMP-1在肺纤维化动物模型中可促进胶原降解，改善肺功能，但需注意其可能导致的组织损伤风险。赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂通过抑制胶原交联，降低ECM的稳定性，使其更易被降解，BAPN（β-氨基丙腈）作为经典的LOX抑制剂，在皮肤纤维化、心脏纤维化模型中可显著减少胶原交联，改善组织弹性。此外，靶向胶原合成关键酶（如脯氨酰羟化酶）的抑制剂，可通过抑制胶原的翻译后修饰，减少功能性胶原的合成，在肝纤维化模型中已展现出潜力。 针对不同器官纤维化的组织特异性靶点，开发器官靶向性药物，可提高疗效并减少全身副作用。肺纤维化中，针对肺泡上皮细胞损伤的治疗策略包括补充肺表面活性物质、促进上皮细胞再生，角质细胞生长因子（KGF）可通过激活KGF受体，促进肺泡上皮细胞增殖与修复，在IPF模型中可减轻肺泡结构破坏。肝纤维化中，FXR激动剂（如奥贝胆酸）通过调控胆汁酸代谢，减少肝细胞损伤，同时抑制肝星状细胞活化，已被批准用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化的治疗。心脏纤维化中，RAAS抑制剂是核心治疗药物，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）通过抑制RAAS激活，减少Ang II介导的心肌成纤维细胞活化，延缓心脏纤维化进展，是心力衰竭患者的标准治疗药物。 细胞治疗与基因治疗为纤维化治疗提供了“精准化”手段。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌效应释放抗炎因子（如IL-10、TGF-β3）和神经营养因子，抑制炎症反应并促进实质细胞修复，在肺纤维化、肾纤维化的临床研究中，MSCs移植可显著改善患者的肺功能和肾功能，其机制还涉及调控巨噬细胞极化、抑制肌成纤维细胞活化。基因治疗策略包括通过病毒载体过表达抗纤维化因子（如HGF、IL-10）或沉默促纤维化基因（如TGF-β1、COL1A1），腺相关病毒（AAV）介导的HGF基因转导在肝纤维化动物模型中可显著抑制肝星状细胞活化，促进肝细胞再生，目前已进入临床前研究后期。 表观遗传调控靶点为纤维化治疗提供了“长效干预”思路。DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂通过逆转促纤维化基因（如TGF-β1）启动子区的高甲基化，抑制其表达，5-氮杂胞苷在肾纤维化模型中可通过下调DNMT活性，减少胶原沉积。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过增加抗纤维化基因（如HGF）启动子区的组蛋白乙酰化水平，促进其表达，曲古抑菌素A在肺纤维化模型中可通过抑制HDAC活性，促进肌成纤维细胞凋亡。此外，microRNA（miRNA）干预策略也在研发中，miR-29可通过靶向抑制胶原基因表达，减少ECM合成，在肝纤维化、心脏纤维化模型中已证实有效；而抗miR-155可通过抑制炎症反应，延缓纤维化进展，为纤维化治疗提供了新的表观遗传靶点。 四、治疗挑战与未来方向：从机制研究到临床转化 尽管纤维化的机制研究取得了显著进展，但临床治疗仍面临“早期诊断困难、现有药物疗效有限、逆转已形成纤维化难度大”等挑战。未来，通过“早期筛查与诊断技术优化、联合治疗策略开发、精准医学指导下的个体化治疗”，有望突破这些困境，推动纤维化治疗从“控制进展”向“逆转治愈”转变。 早期诊断技术的发展是改善纤维化预后的关键。传统的组织活检因其有创性，难以用于早期筛查和动态监测；而影像学技术和血清生物标志物的发展为无创诊断提供了可能。影像学方面，磁共振弹性成像（MRE）通过检测组织硬度，可实现肝纤维化、肺纤维化的早期分期诊断，其准确性显著高于传统影像学方法；正电子发射断层显像（PET）结合纤维化特异性显像剂（如针对FAP的显像剂），可实现肌成纤维细胞的可视化定位，为早期诊断和疗效评估提供依据。血清生物标志物方面，胶原代谢相关标志物（如Pro-C3、CIV、TIMP-1）、炎症相关标志物（如IL-6、TNF-α）及细胞凋亡相关标志物（如CK-18），可通过联合检测提高纤维化诊断的敏感性和特异性，目前已在肝纤维化、肾纤维化的临床实践中逐步应用。 联合治疗策略通过多靶点协同干预，可显著提高纤维化治疗效果。炎症调控药物与肌成纤维细胞抑制剂的联合（如TLR4拮抗剂+TGFβR1抑制剂），可在抑制上游炎症反应的同时，阻断下游肌成纤维细胞活化，形成“上游阻断+下游干预”的协同作用，在肺纤维化动物模型中，这种联合策略的疗效显著优于单一药物。细胞治疗与药物治疗的联合（如MSCs移植+FXR激动剂），可通过MSCs的旁分泌效应增强药物的抗炎抗纤维化作用，同时药物可改善MSCs的存活与定植环境，提高细胞治疗效果，目前这种联合策略已在肝纤维化的临床研究中开展。此外，表观遗传调控药物与ECM代谢调控药物的联合，可通过长效调控基因表达与直接改善ECM代谢，实现纤维化的长期控制。 精准医学指导下的个体化治疗是纤维化治疗的未来方向。通过基因测序、代谢组学、蛋白质组学等技术，可将纤维化患者分为“炎症主导型”“肌成纤维细胞活化主导型”“ECM代谢失衡主导型”等不同亚型，针对不同亚型选择特异性治疗靶点——炎症主导型患者优先选择抗炎药物；肌成纤维细胞活化主导型患者则联合使用TGF-β1抑制剂和PDGF受体拮抗剂；ECM代谢失衡主导型患者可选用LOX抑制剂或MMPs激动剂。此外，基于患者的器官损伤程度、合并疾病（如糖尿病、高血压）及遗传背景，制定个性化的治疗方案，可提高治疗疗效并减少副作用。例如，合并高血压的心脏纤维化患者，优先选择RAAS抑制剂联合TGFβR1抑制剂；合并2型糖尿病的肾纤维化患者，可选用SGLT2抑制剂联合MSCs移植。 纤维化逆转机制的深入研究为开发“根治性”治疗手段提供了基础。传统观点认为，已形成的纤维化难以逆转，但近年研究证实，在特定条件下，纤维化组织可通过肌成纤维细胞凋亡、ECM降解及实质细胞再生实现逆转。肌成纤维细胞的“失活”或凋亡是逆转的核心——IL-10、HGF等因子可诱导活化的肌成纤维细胞向静息态转化；而BH3模拟物、FAP特异性抗体可促进其凋亡。同时，ECM的有效降解需要MMPs活性的恢复，通过抑制TIMPs或外源性补充MMPs，可加速已沉积胶原的降解。此外，促进实质细胞再生（如通过KGF促进肺泡上皮细胞再生、HGF促进肝细胞再生），可填补ECM降解后的组织空缺，避免纤维化复发，实现真正意义上的纤维化逆转。 基础研究与临床转化的高效衔接是推动纤维化治疗发展的保障。目前，多数抗纤维化药物在动物模型中取得显著疗效，但在临床试验中却效果不佳，其核心原因是动物模型与人类疾病的病理机制存在差异。开发更接近人类纤维化病理特征的动物模型（如人源化小鼠模型、非人灵长类动物模型），可提高临床前研究的可靠性。同时，建立“基础研究-临床前研究-早期临床试验-Ⅲ期临床试验”的快速转化平台，通过生物标志物指导的适应性设计，可缩短药物研发周期，提高临床转化效率。此外，加强基础研究人员与临床医生的合作，将临床患者的样本资源与临床数据与基础研究相结合，可实现“临床问题-基础研究-临床应用”的闭环，推动纤维化治疗的创新发展。 纤维化疾病作为一类跨越器官的慢性疾病，其核心病理机制具有高度共性，肌成纤维细胞活化、炎症反应异常及ECM代谢失衡构成了疾病进展的核心链条，而不同器官的纤维化又展现出独特的组织特异性特征。基于这些共性与特性，跨器官治疗靶点与器官特异性治疗靶点的协同干预，已成为纤维化治疗的核心策略。尽管目前临床治疗仍面临诸多挑战，但随着早期诊断技术的发展、联合治疗策略的优化及精准医学的推进，纤维化疾病的治疗前景已日益明朗。 对于医学生及相关从业者而言，理解纤维化疾病的共同病理机制与组织特异性特征，需要建立“整体观与局部观相结合”的医学思维，既要掌握跨器官的核心治疗靶点，也要熟悉不同器官纤维化的临床特点。随着高通量测序、单细胞测序、基因编辑等技术的发展，我们对纤维化的分子机制将有更深入的认知，更多高效、安全的治疗手段将不断涌现。 未来，纤维化治疗将实现从“对症治疗”向“对因治疗”、从“控制进展”向“逆转治愈”的转变，通过早期筛查、精准分型与联合干预，有效降低纤维化疾病的致残率和致死率。同时，纤维化的研究成果也将为其他慢性疾病（如肿瘤相关纤维化、自身免疫性疾病）的治疗提供参考，推动医学领域对慢性损伤修复机制的整体认知，为改善人类健康水平提供坚实的科学基础。 #热点新知#