This is a phase 2, open-label, umbrella study, with the purpose to evaluate the therapeutic efficacy and safety of chemoradiotherapy in combination with immunotherapy and/or targeted treatment in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. The specific grouping of patients' depends on the SYSUCC immune subtyping based on 100+ gene panel testing.

开始日期2022-06-01

申办/合作机构

中山大学

NCT03470350

/ Withdrawn临床1/2期IIT

MoTriColor: Phase I/II Study With Galunisertib (LY2157299) Combined With Capecitabine in Patients With Advanced Chemotherapy Resistant Colorectal Cancer and an Activated TGF-beta Signature

Part I of this study is designed to identify the recommended phase 2 dose (RP2D) of the combination regimen of galunisertib/capecitabine as second line treatment in patients with 5-FU or capecitabine resistant CRC. Part II is designed to obtain proof of principle of the galunisertib plus capecitabine combination in patients with chemo-resistant CRC. The combination of galunisertib plus capecitabine will be given as second line therapy in the phase II part of this study.
Patients with chemotherapy resistant activated TGF-β signature-like tumors will have received a fluoropyrimidine (5FU or capecitabine) in the first line of chemotherapy, usually combined with oxaliplatin and, depending upon local hospital preferences or national guidelines, also bevacizumab, or cetuximab/panitumumab if the tumor is KRAS wild type. Addition of galunisertib to capecitabine should thus result in reversal of unresponsiveness, which is the first step in exploring this concept in the clinic. Capecitabine can be used as single agent in advanced CRC and is thus attractive for this study concept. If proof of principle is achieved also other tumor types can be explored with this genetic makeup, such as non-small cell lung cancer (NSCLC) in second line of treatment after platinum doublet therapy in first line, usually cisplatin/carboplatin-pemetrexed in non-squamous and cisplatin/carboplatin-gemcitabine or cisplatin/carboplatin-paclitaxel in squamous type NSCLC.

开始日期2018-08-24

申办/合作机构

Netherlands Cancer Insitute

[+6]

NCT03206177

/ Completed临床1期IIT

Feasibility IB Trial of Paclitaxel/Carboplatin + Galunisertib (a Small Molecule Inhibitor of the Kinase Domain of Type 1 TGF-B Receptor) in Patients With Newly Diagnosed, Persistent or Recurrent Carcinosarcoma of the Uterus or Ovary

This is a Phase 1 B feasibility trial with Galunsertib, a TGFβ inhibitor, in combination with carboplatin/paclitaxel in patients with newly diagnosed, persistent or recurrent carcinosarcoma of the uterus or ovary. The objective of the study is to determine whether this drug combination is safe for this patient population and to see if it is effective in shrinking cancers, keeping them from growing or helping patients live longer.

开始日期2017-08-23

申办/合作机构

University of Oklahoma

[+1]

100 项与 Galunisertib 相关的临床结果

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100 项与 Galunisertib 相关的转化医学

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100 项与 Galunisertib 相关的专利（医药）

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359

项与 Galunisertib 相关的文献（医药）

2025-02-19·NANO LETTERS

Transcytosis-Triggering Nanoparticles for Overcoming Stromal Barriers and Reversing Immunosuppression in Pancreatic Cancer Combinatorial Therapy

Article

作者: Song, Haolin ; Fan, Hongrui ; Zhang, Shilin ; Li, Xuwen ; Jia, Ru ; Zhou, Zheng ; Wu, Yuxing ; Zhao, Zhenhao ; Chen, Qinjun ; Wang, Yu ; Su, Boyu ; Chen, Yun ; Guo, Yun ; Jiang, Chen ; You, Haoyu ; Fang, Mingzhu ; Sun, Tao ; Tian, Zonghua

In pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), stromal cells and matrix proteins form a dense physical barrier that, while preventing the outward spread of tumor cells, also limits the penetration of drugs and CD8⁺ T cells inward. Additionally, the overactivated TGF-β/SMAD signaling pathway further promotes matrix proliferation and immune suppression. Therefore, crossing the stromal barrier while preserving the integrity of the stroma, releasing drugs intratumorally, remodeling the stroma, and activating the immune system is a promising drug delivery strategy. In this work, a type of enamine N-oxides modified nanoparticle was prepared, with stearic acid-modified gemcitabine prodrug (GemC18) and pSMAD2/3 inhibitor galunisertib encapsulated. The peripheral enamine N-oxides can trigger transcytosis and then respond to hypoxia and acidic microenvironments, turning the surface charge of the nanoparticles to a positive charge and enhancing penetration. The released galunisertib inhibits the TGF-β/SMAD signaling pathway, reshapes the matrix, activates antitumor immunity, and combines with gemcitabine (Gem) to kill tumor cells.

2025-02-01·Science Bulletin

Engineered platelets-based nano-aircraft system for precise tumor chemo-immunotherapy with graded drug delivery and self-recognized tumor targeting

Article

作者: Du, Huiping ; Gong, Liyang ; Geng, Meijuan ; Chen, Siyu ; Cheng, Jiamin ; Yang, Hui ; Cai, Kaiyong ; Wei, Xuan ; Dai, Liangliang ; Meng, Siyu

Metastasis and heterogeneity pose major challenges in cancer treatment. Although chemoimmunotherapy shows promising efficacy, its therapeutic impact is limited by off-target effects and differences in the delivery sites of chemotherapeutic drugs and immunosuppressants. In this study, an engineered platelets (Pts)-based nano-aircraft, Pts@DOX/HANGs@Gal, was constructed with an internally loaded chemotherapeutic drug, doxorubicin, and externally grafted reduction-responsive hyaluronidase-cross-linked nanospheroids loaded with the immunosuppressant galunisertib for precise tumor chemo-immunotherapy. The normal physiological features of host Pts, including their excellent targeting capability for both metastatic and orthotopic tumors, are not disturbed by functional nanosystems. The interaction between Pts@DOX/HANGs@Gal and tumors gives rise to Pts activation, achieving the continuous targeted delivery of DOX to tumors, inducing the transition from cold to hot tumors, and promoting the recruitment of immune cells. Simultaneously, the external nanospheres disintegrate from Pts@DOX/HANGs@Gal, releasing galunisertib and hyaluronidase into the extracellular matrix to relieve immune tolerance and open up a high-speed channel for the tumor infiltration of immune cells and deep tumor penetration of the nanosystem. Consequently, Pts@DOX/HANGs@Gal not only effectively reinforced the antitumor immune response through self-recognized tumor-targeting chemo-immunotherapy and graded drug delivery but also reduced tumor metastasis in vivo. This study presents promising Pt-based nanovesicles for precise cancer treatment.

2025-01-13·ACS Biomaterials Science & Engineering

Semiconductor Transistor-Based Detection of Epithelial-Mesenchymal Transition via Weak Acid-Induced Proton Perturbation

Article

作者: Goda, Tatsuro ; Kato, Kazunori ; Iwasawa, Takumi ; Imaizumi, Yuki ; Sakata, Momoko

Developing new detection methods for the epithelial-mesenchymal transition (EMT), where epithelial cells acquire mesenchymal traits, is crucial for understanding tissue development, cancer invasion, and metastasis. Conventional in vitro EMT evaluation methods like permeability measurements are time-consuming and low-throughput, while the transepithelial electrical resistance measurements struggle to differentiate between cell membrane damage and tight junction (TJ) loss and are affected by cell proliferation. In this study, we developed a pH perturbation method to detect TJ barrier disruption during epithelial EMT by sensing proton leakage induced by a weak acid using a pH-responsive semiconductor. Mardin-Darby canine kidney (MDCK) epithelial cell sheets cultured on an ion-sensitive field effect transistor's gate insulator were induced into EMT by exposure to the cytokine transforming growth factor-β1 (TGF-β). Our pH perturbation method successfully detected EMT in MDCK sheets at a TGF-β concentration one-tenth of that required for conventional methods. The high sensitivity and selectivity arise from using minimal protons as indicators of TJ barrier disruption. TGF-β-induced EMT detection results using our method align with EMT-related gene and protein expression data. In drug screening with EMT inhibitors, this novel method showed similar trends to conventional ones. The pH perturbation method enables highly sensitive, real-time EMT detection, contributing to elucidating biological phenomena and pharmaceutical development.

项与 Galunisertib 相关的新闻（医药）

2025-03-25

·小药说药

癌症纤维炎症反应：肿瘤微环境的隐形推手

-01- 引言癌症不仅是遗传变异的结果，其生存环境——肿瘤微环境（TME）的复杂性更是治疗成败的关键。其中，纤维炎症反应（Fibroinflammation）作为TME的核心特征，在肿瘤发生、转移与耐药中扮演着“双刃剑”角色。这一过程由成纤维细胞与先天免疫细胞协同驱动，通过纤维化（ECM重塑）与慢性炎症持续重塑肿瘤生态。理解纤维炎症的作用机制，或将为攻克癌症提供新突破口。 -02- 一、肿瘤细胞如何“操控”纤维炎症？癌细胞内在致癌和肿瘤抑制途径通过驱动调节TME纤维化和炎症的异常细胞信号传导，产生了一个有利于癌细胞存活、增殖和转移的复杂生态系统。 1. 激活CAFs：肿瘤释放TGF-β、IL-6等因子，刺激邻近的癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌更多胶原蛋白，导致ECM硬化，形成物理屏障限制药物渗透。 2. 招募免疫“叛军”：癌细胞释放CXCL12、VEGF等趋化因子，募集并极化巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞（TANs），使其分泌促炎细胞因子（如IL-1β、IL-10），进一步加剧纤维炎症。 3. “恶性循环”信号轴：CAFs与TAMs通过TGF-β、IL-6等通路相互激活，形成正反馈循环，推动ECM异常沉积与免疫抑制。 -03- 二、CAFs的异质性成纤维细胞是肿瘤微环境中最重要的细胞类型之一，它们在肿瘤的发生和发展中发挥着多重作用。成纤维细胞的异质性表现在不同的亚型上，每种亚型在肿瘤微环境中扮演着不同的角色。例如，位于肿瘤边缘的肌成纤维CAFs通过分泌LOX蛋白交联胶原，形成致密基质阻碍T细胞浸润；而肿瘤核心的iCAFs则通过IL-6等招募免疫抑制性髓系细胞，营造“冷肿瘤”微环境。 1. 肌成纤维细胞（myCAFs）：这些细胞是肿瘤微环境中主要的成纤维细胞亚型，具有高度的增殖能力和产生ECM的能力。CAFs通过产生大量的胶原蛋白和其他ECM成分，促进肿瘤的生长和侵袭。此外，CAFs还能通过分泌多种细胞因子和生长因子，调节肿瘤微环境中的免疫反应。 2.炎症性成纤维细胞（iCAFs）：这些细胞主要通过分泌促炎细胞因子，如IL-6和IL-1β，来调节肿瘤微环境中的免疫反应。iCAFs能够招募免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），从而抑制抗肿瘤免疫反应。 3.抗原呈递成纤维细胞（apCAFs）：这些细胞具有一定的抗原呈递能力，能够激活T细胞，但它们在肿瘤微环境中通常被抑制。apCAFs的存在可能表明肿瘤微环境中存在一定的免疫活性，但这种活性往往不足以抑制肿瘤的生长。 4.肿瘤抑制性成纤维细胞：这些细胞具有抑制肿瘤生长的特性，通过产生抗炎细胞因子或抑制ECM的产生来实现。然而，这些细胞在肿瘤微环境中的具体作用仍需进一步研究。 -04- 三、纤维炎症如何“改写”肿瘤免疫状态？纤维炎症反应与肿瘤免疫状态密切相关。一方面，纤维炎症反应通过产生大量的ECM成分，形成物理屏障，限制免疫细胞的浸润，从而抑制抗肿瘤免疫反应。另一方面，纤维炎症反应还能够通过调节免疫细胞的极化和功能，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。纤维炎症通过以下机制将TME推向免疫抑制的深渊： 1. 物理屏障：ECM硬化形成“沙漠化”区域，阻止CD8+ T细胞浸润（免疫排斥型肿瘤）。 2. 生化压制：CAFs分泌CXCL12结合T细胞表面的CXCR4受体，将其“诱捕”在肿瘤外围；TGF-β直接抑制T细胞活性，并诱导调节性T细胞（Treg）扩增。 3. 巨噬细胞极化：CAFs通过IL-34–CCL8轴驱使巨噬细胞向M2型（促修复表型）转化，分泌IL-10、PD-L1等抑制免疫应答。 4. 血管畸形：异常ECM导致血管渗漏，加剧肿瘤缺氧，进而诱导VEGF过度分泌，形成功能失调的血管网络，进一步限制免疫细胞运输。在胰腺癌等“冷肿瘤”中，纤维炎症主导的ECM信号与基质硬度抑制免疫活性；而“热肿瘤”（如部分黑色素瘤）虽存在T细胞浸润，但因CAFs大量表达PD-L2、FASL等，仍可能导致免疫治疗无效。-05- 四、攻克纤维炎症的破局之道 CAF在癌症发展过程中发挥的促瘤作用使其成为抗癌治疗的理想靶点。CAF导向的抗癌策略通常可分为靶向CAF的肿瘤促进功能、下游效应器和CAF激活表型的正常化。抗CAF治疗主要集中在通过靶向特定表面标记物去除CAF，例如成纤维细胞活化蛋白（FAP）。以FAP+CAF为目标的DNA疫苗增加了CD8+和CD4+T细胞在肿瘤内的浸润。进一步的策略，如FAP-CAR-T细胞治疗和FAP靶向溶瘤腺病毒促进针对FAP+CAF的特异性免疫攻击，上调促炎细胞因子，增加抗原呈递、T细胞功能以及转运，从而增强抗肿瘤疗效。 Simlukafusp alfa（FAP-IL2v，RO6874281/RG7461）是一种免疫细胞因子，包含针对FAP的抗体和对IL-2Rβγ具有偏向性亲和力的IL-2变体。它被证明是一种有效的免疫细胞因子，在体外和体内增强了基于T细胞和NK细胞的不同癌症免疫疗法的疗效。另一种策略是靶向CAF的下游效应器和/或信号通路，包括CAF衍生的细胞因子和趋化因子。例如，针对IL-6、IL-6R和IL-6下游JAK/STAT3信号通路的药物已被FDA批准用于骨髓增生性疾病和自身免疫性疾病，以抑制FAP+CAF诱导促炎细胞因子和促血管生成因子，它们增加癌细胞增殖和转移，并负性调节T细胞和NK细胞毒性活性。除IL-6外，靶向TGF-β信号的治疗剂还可以干扰CAF的激活或减少CAF的数量，从而抑制肿瘤生长并具有抗肿瘤作用。Galunisertib是一种TGF-βRI激酶抑制剂，可特异性下调SMAD2的磷酸化，从而消除经典途径的激活。其已经对胶质母细胞瘤、肝细胞癌和胰腺癌患者进行了研究。此外，靶向CAF还可以将促肿瘤性CAF的激活状态恢复为相对静止状态或肿瘤抑制表型。维生素D治疗可诱导基质重编程，使CAF活化表型正常化，抑制炎症和纤维化，提高化疗药物的摄取和胰腺星状细胞的存活率。 -06- 结语纤维炎症反应如同一张交织的网，连接着肿瘤进展、免疫逃逸与治疗耐药。随着对CAFs异质性和动态互作的深入理解，靶向纤维炎症的策略正从“粗放型”走向“精准化”。未来，结合多组学技术、新型药物递送系统和跨学科合作，我们有望将“促癌微环境”转化为“治疗突破口”，让更多患者受益于这场癌症治疗的变革。参考资料： 1.Cancer-associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies: status, mechanisms, and countermeasures. CancerCell Int. 2022; 22: 166. 2. The fibroinflammatory response in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Mar 17. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法临床研究

2025-03-10

·今日头条

【Cell子刊】LTA4H阻击肝癌！王红阳院士团队发现关键靶向轴

点击蓝字关注我们【导读】白三烯A4水解酶（LTA4H）是一种炎症介质，因其在慢性肺部疾病和各种癌症的发展中的作用而备受关注。这项研究强调了LTA4H在肝细胞癌（HCC）发生和发展中的保护作用。 2025年3月7日，复旦大学附属肿瘤医院王红阳院士的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis”的研究论文。 https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00073-4 研究结果揭示了LTA4H在调节肿瘤微环境中的作用，并为LTA4H缺失型HCC患者的潜在诊断和治疗策略提供了启示。 01 研究背景白三烯A4水解酶（LTA4H）是一种多功能锌金属酶，具有环氧化物水解酶和氨肽酶活性。它催化白三烯A4（LTA4）转化为白三烯B4（LTB4），后者是一种通过白三烯B4受体1（BLT1）和白三烯B4受体2（BLT2）发挥作用的强效炎症介质。LTA4H在食管癌、皮肤癌、卵巢癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤中高度表达，并通过促进细胞增殖来推动肿瘤进展。 02 阻断TGF-β可增强LTA4H KO肿瘤小鼠的抗PD-1疗效在接受抗-PD-1疗法或联合疗法的Hepa1-6混杂肿瘤中观察到肿瘤明显缩小，但LTA4H KO肿瘤对抗-PD-1单一疗法表现出耐药性。与IgG或单一疗法相比，联合疗法明显限制了LTA4H KO肿瘤的生长。mIHC分析显示，抗-PD-1单药治疗未能诱导LTA4H KO肿瘤中的GZMBCD8 T细胞和CD8 T细胞浸润，这可能是由于CD206巨噬细胞的大量存在。抗-TGF-β能减少CD206巨噬细胞，但只有联合疗法能同时有效地减少PD-1CD8 T细胞的比例、增加GZMBCD8 T细胞的比例并促进CD8 T细胞在LTA4H KO肿瘤中的浸润。这就解释了抗TGF-β单药疗法在LTA4H KO模型中的有限疗效，这可能是由于在治疗前已经存在的免疫抑制微环境导致CD8 T细胞耗竭所致。为了研究这一发现是否可以推广到临床HCC，研究人员分析了接受ICIs治疗的HCC患者肿瘤细胞中LTA4H水平与治疗反应之间的相关性。与非应答者相比，应答者的LTA4H水平明显更高，CD206巨噬细胞数量更少。这些发现表明LTA4H是指导HCC ICI治疗的潜在生物标志物。在LTA4H基因敲除肿瘤小鼠中阻断TGF-β，可增强抗PD-1疗法的疗效。 03 总结 1. LTA4H在肿瘤微环境（TME）中的作用： LTA4H在重塑TME中的作用尚未充分探索，但最新研究发现其可能通过CCL5促进免疫抑制性TME；在肝细胞癌（HCC）中，LTA4H的消融与HCC发生和免疫治疗反应相关，且加剧肝损伤，促进M2样巨噬细胞浸润。 2. LTA4H通过核机制调节LTBP1和TGF-β： LTA4H通过与HNRNPA1相互作用，调节LTBP1的表达和TGF-β的分泌与激活； LTB4诱导的HNRNPA1磷酸化破坏了HNRNPA1与LTBP1 mRNA的结合，抑制LTBP1 mRNA的加工；高度激活的TGF-β信号导致HCC中TME耗竭和PD-1阻断反应差。 3. TGF-β阻断的潜在治疗价值： TGF-β阻断可逆转LTA4H缺陷型肿瘤的免疫抑制，增强免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效；临床试验和小鼠模型研究表明，TGF-β抑制剂（如galunisertib）与ICI联合治疗可触发强大的抗肿瘤免疫反应和肿瘤消退。 4. LTA4H作为免疫治疗反应的生物标志物：研究发现，对ICI无反应的患者中LTA4H表达显著降低，表明LTA4H可能是ICI反应的预测生物标志物。 5. LTA4H失调的关键因素： HCC中LTA4H失调的关键因素包括乙酰辅酶A水平降低和HDAC1表达升高，导致LTA4H启动子处组蛋白乙酰化受损； LTA4H的核易位依赖于HNRNPA1，其核功能和机制需要进一步研究。参考资料： 1.Singal, A.G. ∙ Kanwal, F. ∙ Llovet, J.M. Global trends in hepatocellular carcinoma epidemiology: implications for screening, prevention and therapy Nat. Rev. Clin. Oncol. 2023; 20:864-884 2.Llovet, J.M. ∙ Pinyol, R. ∙ Yarchoan, M. ... Adjuvant and neoadjuvant immunotherapies in hepatocellular carcinoma Nat. Rev. Clin. Oncol. 2024; 21:294-311 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨中国生物工程学会医学生物技术专业委员会年会暨第六届中德双边论坛点击对应文字查看详情

免疫疗法临床研究

2024-11-09

·药渡

肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞因子

来源：小药说药前言癌细胞表观遗传学和生长动力学的改变导致细胞外分泌多种细胞因子，这些细胞因子控制免疫细胞的活性，使其有利于肿瘤生长。其中，免疫调节细胞因子的分泌是招募免疫抑制细胞的主要因素。肿瘤微环境中的免疫调节细胞因子招募其他免疫抑制细胞，并负责效应免疫细胞的表型和功能转换，使其支持肿瘤的发展。表型转换的免疫细胞进一步提高免疫抑制细胞因子的水平，并使肿瘤环境抵抗抗肿瘤免疫细胞的活性。其中MDSCs、TAMs、Treg和Breg细胞是调节性细胞因子的主要来源。在广泛的免疫抑制细胞因子中，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35在多种癌症的肿瘤环境中占主导地位，主要负责免疫抑制。这些细胞因子改变先天性和适应性免疫细胞的命运，并调节癌细胞的生长和增殖能力。同时，免疫抑制细胞因子也改变了幼稚免疫细胞的表观基因组和转录网络，有利于免疫抑制细胞谱系的形成。此外，这些细胞因子可以直接作用于细胞毒性CD8+T细胞或自然杀伤（NK）细胞，并抑制其效应器功能和增殖。 IL-10 IL-10是一种多功能的免疫抑制细胞因子，具有免疫调节和血管生成功能。IL-10由癌细胞和几种免疫细胞分泌，包括髓系和淋巴细胞。已有证据表明IL-10具有促进肿瘤和抑制肿瘤的双重功能。一方面，IL-10通过下调癌细胞和APC上的MHC表达来抑制细胞毒性T细胞活化，从而阻止抗原特异性T细胞识别癌细胞。另一方面，高剂量的IL-10可增强CD8+T细胞的增殖及其细胞毒性活性。某些炎性细胞因子和条件可能会促进组织损伤和肿瘤发生，IL-10可以抑制这些炎症状态，从而防止随后的肿瘤发生。最近的研究表明，基于西妥昔单抗的IL-10融合蛋白（CmAb-IL10）通过阻止树突状细胞介导的肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡，显示出强大的抗肿瘤作用。CmAb-IL10与免疫检查点阻断剂的联合应用显示，晚期肿瘤小鼠的抗肿瘤免疫力得到明显改善。因此，有必要根据具体癌症类型和患者亚群的具体情况，通过抑制或促进IL-10通路来评估潜在的治疗干预。 TGF-β TGF-β作为一种免疫抑制细胞因子，通过不同的机制对免疫应答产生广泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的分化和功能，所有这些都提供重要的抗肿瘤反应。此外，TGF-β还通过调节Treg细胞的数量和功能，增强免疫耐受和肿瘤逃避。TGF-β通过抑制或刺激细胞增殖来调节免疫细胞的命运，从而影响胸腺和外周T细胞的发育。 TGF-β在TME中起着双重作用，这是由于肿瘤发展的不同阶段和基因改变背景决定的。在早期肿瘤中，TGF-β途径可诱导细胞凋亡并抑制包括癌细胞在内的细胞增殖。矛盾的是，在晚期，它通过调节基因组不稳定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和转移，具有促肿瘤作用。当促肿瘤功能压倒细胞中TGF-β信号的抗肿瘤作用时，它将以一致的方式作为肿瘤促进剂发挥作用。尽管有许多因素增加了TGF-β信号转导的复杂性，但在肿瘤治疗中TGF-β信号靶向药物显示出了强大的活性。这些特异性或非特异性药物包括靶向TGF-β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG-Fc融合蛋白。 Galunsertib（LY2157299）是第一个进入临床试验的小分子阻断剂，它抑制TGF-βRI激酶。在一项1/2期临床试验中，与安慰剂吉西他滨相比，Galunisertib联合吉西他滨治疗PAC患者的OS明显改善。TEW-7197是另一种TGF-βRI激酶抑制剂。 GC-1008（fresolimumab）是一种能中和TGF-β所有亚型的人源单克隆抗体。M7824（Bintrafusp-alfa）是一种由抗PD-L1的抗体和TGF-βRII分子的胞外段组成的双功能分子，可以“捕获”在TME中的TGF-β。ABBV-151影响TGF-β主动释放的复杂过程是另一种治疗干预手段。抗GARP抗体ABBV-151阻断其与LAP的结合显著减缓乳腺癌细胞系的肺转移。 Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF-β2 mRNA的产生。虽然针对NSCLC的3期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。Trabedersen（ap12009）是TGF-β2基因mRNA区域的反义互补物，通过下调TGF-β2 mRNA发挥抑制作用。在一项2期研究中，与标准化疗治疗相比，使用10 mM trabedersen治疗的复发/难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。 IL-4 IL-4主要作用于Th2细胞的谱系特异性分化和体液免疫反应的调节。除嗜碱性粒细胞和肥大细胞外，IL-4主要由Th2细胞通过自分泌信号分泌。IL-4在肿瘤微环境中发挥着多种作用，并具有免疫抑制和抗肿瘤活性。研究表明，在结肠癌和乳腺癌小鼠模型中，阻断IL-4可减少特定肿瘤微环境中免疫抑制M2表型和MDSCs的生成，并改善肿瘤特异性CD8+T细胞反应。此外，阻断IL-4可提高抗OX40免疫治疗的反应性。在非小细胞肺癌小鼠模型中进行的类似研究表明，阻断IL-4可通过肿瘤抗原特异性树突状细胞增加IL-12的生成，从而增强效应T细胞的浸润和增殖，并减轻肿瘤负担。此外，在间变性甲状腺癌（ATC）小鼠模型中，IL-4的缺失可增强抗肿瘤免疫和总体存活率，且无任何明显毒性。研究表明，IL-4是一个新的治疗靶点，阻断可以减少肿瘤诱导的免疫抑制，提高传统癌症治疗的疗效。因此，与其他免疫抑制性细胞因子类似，IL-4是肿瘤发生和转移的关键调节因子，可能单独或与当前有效治疗癌症患者的治疗方案相结合，是一个有吸引力的免疫治疗靶点。 IL-35 与IL-10、TGF-β和IL-4相比，IL-35是一种异二聚体且相对较新发现的细胞因子，属于IL-12家族细胞因子，由p35和EBi3亚单位组成。IL-35已被证明在良性和恶性肿瘤的发展中发挥重要作用，包括肝细胞癌、晚期乳腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。此前，已有研究证明IL-35主要由Tregs产生，近年来，肿瘤细胞中IL-35的表达逐渐得到证实。在体内，IL-35通过增强其他细胞因子的分泌，如IL-6和G-CSF（粒细胞集落刺激因子），促进肿瘤生长、进展和转移。IL-35还抑制多种细胞因子，包括IFN-γ，以实现促肿瘤效应。积累的数据表明，IL-35可以参与TME中恶性肿瘤细胞与周围免疫细胞之间的相互作用，诱导免疫抑制环境并限制有效抗肿瘤免疫反应的参与。随着多种IL-35+免疫细胞类型如M1 TAM和DC的发现和分离，目前的证据表明，肿瘤源性IL-35广泛参与不同细胞环境的促肿瘤特性，可能是通过抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润和效应细胞增殖。总的来说，恶性肿瘤细胞以及周围基质细胞产生的IL-35有助于肿瘤微环境内的免疫抑制，从而支持肿瘤的持续生长和转移小结细胞因子在决定肿瘤发生命运的肿瘤免疫微环境中起着至关重要的作用。这些免疫抑制细胞因子限制抗肿瘤免疫细胞的增殖和效应功能，改变其可塑性，并将其转化为抑制表型。由于受限制的渗透或缺乏效应免疫细胞，导致免疫检查点抑制剂无法发挥最佳效果。因此，靶向或消耗这些细胞因子具有显著的临床益处。几种细胞因子在肿瘤发生中发挥免疫抑制作用，具体取决于肿瘤类型和肿瘤免疫环境。最近的多项研究显示，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35，这些细胞因子在限制抗肿瘤免疫和肿瘤生长进展中发挥重要作用。阻断IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35等免疫抑制性细胞因子可能在使肿瘤对常规和免疫疗法敏感方面发挥显著的效果，从而激活抗肿瘤免疫，并控制肿瘤发生。参考文献： 1.Tumorpromoting roles of IL-10, TGF-β, IL-4, and IL-35: Its implications in cancerimmunotherapy. SAGE Open Med. 2022; 10: 20503121211069012. 2. Roles ofTGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101. 3. IL-35 Regulatesthe Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12: 683332. 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

免疫疗法

100 项与 Galunisertib 相关的药物交易

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D10437	Galunisertib	-	DB11911

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨髓增生异常综合征	临床3期	德国	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	意大利	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	西班牙	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
转移性结直肠癌	临床2期	荷兰	Eli Lilly & Co.	2018-08-24
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2016-05-03
直肠腺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2016-03-24
复发性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2015-01-01
复发性非小细胞肺癌	临床2期	西班牙	Eli Lilly & Co.	2015-01-01
晚期肝细胞癌	临床2期	中国	Eli Lilly & Co.	2014-08-08
晚期肝细胞癌	临床2期	中国香港	Eli Lilly & Co.	2014-08-08

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03206177 (CTgov)	临床1期	卵巢癌肉瘤	26	Galunisertib+Carboplatin+Paclitaxel	製築淵遞蓋築糧繭廠築 = 製餘顧觸艱襯醖鑰繭範鑰簾膚鏇醖簾遞衊選構 (積壓鏇觸積鹽齋範糧顧, 襯顧衊顧構鑰夢醖廠廠 ~ 淵願觸夢夢餘壓餘窪壓) 更多	-	2024-08-07
NCT02423343 (Pubmed)	临床2期	实体瘤 \| 非小细胞肺癌	41	Galunisertib	膚範窪壓壓鏇糧顧遞獵(鹽鏇觸餘餘壓顧淵觸簾) = 7, 28% 衊範鑰顧窪蓋醖築繭願 (範壓網艱壓蓋淵蓋鑰鹽 ) 更多	-	2023-07-28
NCT02688712 (Phase II Trial of TGFβ Type I Receptor Inhibitor, ASTRO2022)	临床2期	局部晚期直肠癌新辅助 phospho-Smad2	38	Galunisertib + Neoadjuvant Chemoradiation	壓廠窪蓋齋鏇積齋醖範(壓顧淵鬱蓋醖廠襯醖憲) = 製蓋觸遞醖鹹齋獵蓋齋製夢顧襯艱膚襯範齋窪 (鏇製獵夢醖願鹹鏇廠廠 ) 更多	积极	2022-11-01
NCT02688712 (Pubmed) 人工标引	临床2期	直肠癌新辅助	35	chemoradiotherapy+galunisertib	鹹醖膚選艱淵夢觸獵壓(廠鹹鏇衊鏇鬱齋廠壓窪) = diarrhoea (16%) and haematological toxicity (18%) 鑰醖艱構製願醖積鬱鑰 (鹹淵憲艱遞積獵憲糧憲 ) 更多	积极	2022-08-08
NCT02688712 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	局部晚期直肠癌新辅助	35	Galunisertib+5-fluorouracil+capecitabine+radiation	簾膚鑰壓築夢糧鑰壓顧(獵鏇糧餘繭淵構鹹繭顧) = 繭觸製淵鑰鏇選網簾網衊餘夢艱觸積顧鏇簾壓 (艱鬱蓋廠艱壓壓獵觸鬱 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT02423343 (P413, CTgov)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 复发性非小细胞肺癌	41	nivolumab+Galunisertib (Galunisertib + Nivolumab (Cohort 1) Phase 1b)	積簾窪蓋廠製築齋選鹽(觸艱膚觸蓋遞壓願顧遞) = 壓鹽獵艱繭憲鏇壓膚網獵糧壓顧網醖築膚簾鹽 (蓋衊膚觸鹹築顧網構範, 夢醖淵築憲艱襯膚鬱範 ~ 鹹築壓顧範壓夢鬱糧獵) 更多	-	2021-09-09
NCT02423343 (P413, CTgov)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 复发性非小细胞肺癌	41	nivolumab+Galunisertib (Galunisertib + Nivolumab (Cohort 2) Phase 1b)	積簾窪蓋廠製築齋選鹽(觸艱膚觸蓋遞壓願顧遞) = 簾觸繭觸顧夢網簾糧膚獵糧壓顧網醖築膚簾鹽 (蓋衊膚觸鹹築顧網構範, 衊餘齋選獵襯廠觸衊繭 ~ 夢簾網蓋壓製範顧夢網) 更多	-	2021-09-09
NCT01246986 (Pubmed \| Cancer Med) 人工标引	临床1期	晚期肝细胞癌	8	ramucirumab+galunisertib	顧醖願積選餘淵鬱蓋艱(壓顧憲衊鏇夢壓鹽簾築) = 積衊膚遞積鬱鑰鏇窪蓋蓋簾膚淵襯構構糧獵鏇 (壓遞廠糧鏇顧鹹襯鏇鑰 ) 更多	不佳	2021-05-01
NCT02734160 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	转移性胰腺癌一线 \| 二线	-	Galunisertib+Durvalumab (dose-finding phase)	襯憲齋範鏇夢壓網襯鹹(廠鏇顧窪壓簾鏇廠壓醖) = 夢顧選壓憲窪選廠蓋簾艱積鹹餘壓壓築蓋網憲 (壓齋獵醖選遞膚鬱範獵 )	积极	2021-03-01
NCT02734160 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	转移性胰腺癌一线 \| 二线	-	Galunisertib+Durvalumab (expansion cohort phase)	積夢膚繭觸衊膚衊鹹淵(鹽壓齋糧廠繭顧淵齋繭) = 夢壓遞構製鑰衊鏇醖觸願繭齋選選窪網廠餘艱 (獵鑰膚網繭鹽鏇衊築顧, 1.58 ~ 3.09) 更多	积极	2021-03-01
NCT02178358 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	132	LY2157299+Sorafenib (150 mg Galunisertib + 400 mg Sorafenib Therapy)	襯築糧窪餘壓網蓋顧獵 = 顧廠餘鑰積鹹糧夢淵遞醖獵簾憲鬱繭構鹹餘餘 (顧襯選醖鬱鏇壓廠鏇鹽, 顧鑰獵鑰衊繭築齋鹹衊 ~ 蓋範壓艱繭淵積簾遞壓) 更多	-	2020-12-02
NCT02178358 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	132	Placebo+Sorafenib (400 mg Sorafenib + Placebo Therapy)	襯築糧窪餘壓網蓋顧獵 = 顧廠鏇選範鹽餘憲齋願醖獵簾憲鬱繭構鹹餘餘 (顧襯選醖鬱鏇壓廠鏇鹽, 蓋願齋築艱選鏇壓積襯 ~ 鬱觸齋夢艱鹽鹹築築淵) 更多	-	2020-12-02
NCT01220271 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1/2期	脑恶性胶质瘤	56	TMZ/RTX+galunisertib	獵齋糧積顧廠製繭艱糧(範鏇積壓積築繭膚鹽蓋) = 糧願夢鹽鹽製憲餘窪夢醖齋鬱範壓窪廠顧繭網 (獵艱築願壓鑰窪淵艱憲 ) 更多	不佳	2020-10-01
NCT01220271 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1/2期	脑恶性胶质瘤	56	TMZ/RTX	獵齋糧積顧廠製繭艱糧(範鏇積壓積築繭膚鹽蓋) = 願鬱夢觸觸範鹹顧製餘醖齋鬱範壓窪廠顧繭網 (獵艱築願壓鑰窪淵艱憲 ) 更多	不佳	2020-10-01