This is a phase 2, open-label, umbrella study, with the purpose to evaluate the therapeutic efficacy and safety of chemoradiotherapy in combination with immunotherapy and/or targeted treatment in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. The specific grouping of patients' depends on the SYSUCC immune subtyping based on 100+ gene panel testing.

开始日期2022-06-01

申办/合作机构

中山大学

NCT03470350

/ Withdrawn临床1/2期IIT

MoTriColor: Phase I/II Study With Galunisertib (LY2157299) Combined With Capecitabine in Patients With Advanced Chemotherapy Resistant Colorectal Cancer and an Activated TGF-beta Signature

Part I of this study is designed to identify the recommended phase 2 dose (RP2D) of the combination regimen of galunisertib/capecitabine as second line treatment in patients with 5-FU or capecitabine resistant CRC. Part II is designed to obtain proof of principle of the galunisertib plus capecitabine combination in patients with chemo-resistant CRC. The combination of galunisertib plus capecitabine will be given as second line therapy in the phase II part of this study.
Patients with chemotherapy resistant activated TGF-β signature-like tumors will have received a fluoropyrimidine (5FU or capecitabine) in the first line of chemotherapy, usually combined with oxaliplatin and, depending upon local hospital preferences or national guidelines, also bevacizumab, or cetuximab/panitumumab if the tumor is KRAS wild type. Addition of galunisertib to capecitabine should thus result in reversal of unresponsiveness, which is the first step in exploring this concept in the clinic. Capecitabine can be used as single agent in advanced CRC and is thus attractive for this study concept. If proof of principle is achieved also other tumor types can be explored with this genetic makeup, such as non-small cell lung cancer (NSCLC) in second line of treatment after platinum doublet therapy in first line, usually cisplatin/carboplatin-pemetrexed in non-squamous and cisplatin/carboplatin-gemcitabine or cisplatin/carboplatin-paclitaxel in squamous type NSCLC.

开始日期2018-08-24

申办/合作机构

Netherlands Cancer Insitute

[+6]

NCT03206177

/ Completed临床1期IIT

Feasibility IB Trial of Paclitaxel/Carboplatin + Galunisertib (a Small Molecule Inhibitor of the Kinase Domain of Type 1 TGF-B Receptor) in Patients With Newly Diagnosed, Persistent or Recurrent Carcinosarcoma of the Uterus or Ovary

This is a Phase 1 B feasibility trial with Galunsertib, a TGFβ inhibitor, in combination with carboplatin/paclitaxel in patients with newly diagnosed, persistent or recurrent carcinosarcoma of the uterus or ovary. The objective of the study is to determine whether this drug combination is safe for this patient population and to see if it is effective in shrinking cancers, keeping them from growing or helping patients live longer.

开始日期2017-08-23

申办/合作机构

University of Oklahoma

[+1]

100 项与 Galunisertib 相关的临床结果

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100 项与 Galunisertib 相关的转化医学

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100 项与 Galunisertib 相关的专利（医药）

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217

项与 Galunisertib 相关的文献（医药）

2025-01-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix inhibits the activation of vascular adventitial fibroblasts and vascular intimal proliferation by regulating the TGF-β1/Smad2/3 pathway

Article

作者: Deng, Nujiao ; Chen, Lingbo ; Zhang, Wei ; Deng, Changqing ; Xu, Shunzhou ; Li, Wanyu ; Tan, Wei ; Li, Yanling

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix is an important traditional Chinese medicine used for the treatment of cardiovascular diseases. Our previous studies have shown that Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix can inhibit vascular intimal hyperplasia and improve the blood vessel wall's ECM deposition, among which six main active components can be absorbed into the blood, suggesting that these components may be the main pharmacodynamic substances of Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix against vascular intimal hyperplasia.

AIM OF THE STUDY:

A mouse model of atherosclerosis was used to study the relationship between the anti-intimal hyperplasia effect of Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix and the inhibition of VAF activation and ECM synthesis. Furthermore, an in vitro rat VAF activation model was used. The effects of the main active ingredients of Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix on the proliferation, migration and ECM synthesis of VAF were observed. The mechanism of its action was investigated by focusing on TGF-β1/Smads signaling pathway.

MATERIALS AND METHODS:

Male ApoE^-/- mice were used to establish an AS model. Observe the morphological changes of blood vessels, the expression of Vimentin, α-SMA, ECM-related factors and TGF-β1/Smads signaling pathway-related proteins. Ang Ⅱ was used to induce the VAF activation model. The cell activity, cell proliferation, cell migration, cell phenotypic markers, ECM-related factors, cell cycle regulation-related proteins and TGF-β1/Smads signaling pathway-related proteins were determined. On this basis, TGF-β1/Smads signaling pathway agonists and inhibitors were used to study the effects of the compatibility of six active components on TGF-β1/Smads signaling pathway.

RESULTS:

Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix can reduce aortic intimal hyperplasia, inhibit the expression of aortic α-SMA, Vimentin, ECM components, TGF-β1, p-Samd2 and p-Samd3. Cell experiments showed that the six active ingredients could inhibit the proliferation and migration of VAF to varying degrees, inhibit the expression of α-SMA, cell cycle promoters, ECM components, up-regulate the expression of Vimentin, P21, MMP2 and MMP9. The above effects were enhanced after the combination of the six components. The 6 components and their combinations could inhibit the expression of TGF-β1/Smads signaling pathway-related proteins and up-regulate the expression of Samd7 to varying degrees. The above effects were enhanced after the combination of the 6 components. TGF-β1/Smads signaling pathway inhibitor LY2157299 showed similar effects with the six components. The inhibitory effects of the six active ingredients on TGF-β1/Smads signaling pathway-related proteins and the promotion of Smad7 expression were attenuated when agonists were added into the six active ingredient combinations. However, adding TGFβ1/Smads signaling pathway inhibitor EGF to the six active ingredient combinations had no effect on the above effects.

CONCLUSION:

Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix can inhibit intimal hyperplasia, VAF activation, and ECM synthesis in atherosclerosis. The six active ingredients may be the main pharmacological substances of Astragali Radix-Angelicae Sinensis Radix to inhibit the activation of VAF, and the combination of six ingredients can enhance their effects, which may be mediated by inhibiting the activation of the TGF-β1/Smad2/3 signaling pathway.

2024-12-31·CANCER BIOLOGY & THERAPY

Role of transforming growth factor-β1 pathway in angiogenesis induced by chronic stress in colorectal cancer

Article

作者: Jiang, Yu ; Zhang, Jie ; Gan, Lu ; Liu, Jie ; Deng, Yao-Tiao

BACKGROUND:

Chronic stress can induce stress-related hormones; norepinephrine (NE) is considered to have the highest potential in cancer. NE can stimulate the expression of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), which is associated with vascular endothelial growth factor (VEGF) secretion and tumor angiogenesis. However, the underlying mechanisms are poorly understood.

METHODS:

Tumor-bearing mice were subjected to chronic restraint stress and treated with normal saline, human monoclonal VEGF-A neutralizing antibody bevacizumab, or β-adrenergic receptor (β-AR) antagonist (propranolol). Tumor growth and vessel density were also evaluated. Human colorectal adenocarcinoma cells were treated with NE, propranolol, or the inhibitor of transforming growth factor-β (TGF-β) receptor Type I kinase (Ly2157299) in vitro. TGF-β1 in mouse serum and cell culture supernatants was quantified using ELISA. The expression of HIF-1α was measured using Real time-PCR and western blotting. Cell migration and invasion were tested.

RESULTS:

Chronic restraint stress attenuated the efficacy of bevacizumab and promoted tumor growth and angiogenesis in a colorectal tumor model. Propranolol blocked this effect and inhibited TGF-β1 elevation caused by chronic restraint stress or NE. NE upregulated HIF-1α expression, which was reversed by propranolol or Ly2157299. Propranolol and Ly2157199 blocked NE-stimulated cancer cell migration and invasion.

CONCLUSIONS:

Our results demonstrate the effect of NE on tumor angiogenesis and the critical role of TGF-β1 signaling during this process. In addition, β-AR/TGF-β1 signaling/HIF-1α/VEGF is a potential signaling pathway. This study also indicates that psychosocial stress might be a risk factor which weakens the efficacy of anti-angiogenic therapy.

2024-12-25·Sheng wu gong cheng xue bao = Chinese journal of biotechnology

[Optimization of the in vitro culture system for chicken small intestinal organoids].

Article

作者: Li, Junqiang ; Jian, Fuchun ; Li, Senyang ; Li, Jing ; Li, Juanfeng ; Ma, Dingyun ; Wang, Liya ; Meng, Qingda

In order to establish a stable in vitro culture platform for chicken small intestine three-dimensional (3D) organoids, in this study, crypt cells were collected from the small intestine of 18-day-old embryos of AA broilers. On the basis of the L-WRN conditioned medium, we optimized the culture conditions of chicken small intestinal organoids by adjusting the proportions of nicotinamide, N-acetylcysteine, LY2157299, CHIR99021, Jagged-1, FGF, and other cytokines to select the medium suitable for the long-term stable growth of the organoids. The optimization results showed that the addition of 1.5 µmol/L CHIR99021 significantly improved the organoid formation efficiency and organoid diameter. When 0.5 µmol/L Jagged-1 was added, a small amount of bud-like tissue appeared in organoids. After the addition of 50 ng/mL FGF-2, the rate of organoid germination was significantly increased. The 1.5 µmol/L CHIR99021, 0.5 µmol/L Jagged-1, and 50 ng/mL FGF-2 added in the medium can cooperate with each other to improve the formation and speed up the proliferation and differentiation of organoids, while improving the stemness maintenance of cells. The morphology, cell types, and culture characteristics of chicken small intestinal organoids were studied by HE staining, transmission electron microscopy, reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-qPCR), indirect immunofluorescence, and immunohistochemistry. The results showed that the 3D organoids of the chicken small intestine cultured in vitro were morphologically consistent with the chicken intestinal tissue and contained differentiated epithelial cells. In summary, we successfully established an in vitro culture system for chicken small intestinal organoids, providing a new method for the subsequent research on chicken intestinal physiology, pathology, and host-pathogen interaction mechanism and the development of relevant drugs.

项与 Galunisertib 相关的新闻（医药）

2024-11-09

·药渡

肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞因子

来源：小药说药前言癌细胞表观遗传学和生长动力学的改变导致细胞外分泌多种细胞因子，这些细胞因子控制免疫细胞的活性，使其有利于肿瘤生长。其中，免疫调节细胞因子的分泌是招募免疫抑制细胞的主要因素。肿瘤微环境中的免疫调节细胞因子招募其他免疫抑制细胞，并负责效应免疫细胞的表型和功能转换，使其支持肿瘤的发展。表型转换的免疫细胞进一步提高免疫抑制细胞因子的水平，并使肿瘤环境抵抗抗肿瘤免疫细胞的活性。其中MDSCs、TAMs、Treg和Breg细胞是调节性细胞因子的主要来源。在广泛的免疫抑制细胞因子中，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35在多种癌症的肿瘤环境中占主导地位，主要负责免疫抑制。这些细胞因子改变先天性和适应性免疫细胞的命运，并调节癌细胞的生长和增殖能力。同时，免疫抑制细胞因子也改变了幼稚免疫细胞的表观基因组和转录网络，有利于免疫抑制细胞谱系的形成。此外，这些细胞因子可以直接作用于细胞毒性CD8+T细胞或自然杀伤（NK）细胞，并抑制其效应器功能和增殖。 IL-10 IL-10是一种多功能的免疫抑制细胞因子，具有免疫调节和血管生成功能。IL-10由癌细胞和几种免疫细胞分泌，包括髓系和淋巴细胞。已有证据表明IL-10具有促进肿瘤和抑制肿瘤的双重功能。一方面，IL-10通过下调癌细胞和APC上的MHC表达来抑制细胞毒性T细胞活化，从而阻止抗原特异性T细胞识别癌细胞。另一方面，高剂量的IL-10可增强CD8+T细胞的增殖及其细胞毒性活性。某些炎性细胞因子和条件可能会促进组织损伤和肿瘤发生，IL-10可以抑制这些炎症状态，从而防止随后的肿瘤发生。最近的研究表明，基于西妥昔单抗的IL-10融合蛋白（CmAb-IL10）通过阻止树突状细胞介导的肿瘤浸润性CD8+T细胞凋亡，显示出强大的抗肿瘤作用。CmAb-IL10与免疫检查点阻断剂的联合应用显示，晚期肿瘤小鼠的抗肿瘤免疫力得到明显改善。因此，有必要根据具体癌症类型和患者亚群的具体情况，通过抑制或促进IL-10通路来评估潜在的治疗干预。 TGF-β TGF-β作为一种免疫抑制细胞因子，通过不同的机制对免疫应答产生广泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的分化和功能，所有这些都提供重要的抗肿瘤反应。此外，TGF-β还通过调节Treg细胞的数量和功能，增强免疫耐受和肿瘤逃避。TGF-β通过抑制或刺激细胞增殖来调节免疫细胞的命运，从而影响胸腺和外周T细胞的发育。 TGF-β在TME中起着双重作用，这是由于肿瘤发展的不同阶段和基因改变背景决定的。在早期肿瘤中，TGF-β途径可诱导细胞凋亡并抑制包括癌细胞在内的细胞增殖。矛盾的是，在晚期，它通过调节基因组不稳定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和转移，具有促肿瘤作用。当促肿瘤功能压倒细胞中TGF-β信号的抗肿瘤作用时，它将以一致的方式作为肿瘤促进剂发挥作用。尽管有许多因素增加了TGF-β信号转导的复杂性，但在肿瘤治疗中TGF-β信号靶向药物显示出了强大的活性。这些特异性或非特异性药物包括靶向TGF-β受体的小分子、反义寡核苷酸、疫苗、中和抗体以及受体IgG-Fc融合蛋白。 Galunsertib（LY2157299）是第一个进入临床试验的小分子阻断剂，它抑制TGF-βRI激酶。在一项1/2期临床试验中，与安慰剂吉西他滨相比，Galunisertib联合吉西他滨治疗PAC患者的OS明显改善。TEW-7197是另一种TGF-βRI激酶抑制剂。 GC-1008（fresolimumab）是一种能中和TGF-β所有亚型的人源单克隆抗体。M7824（Bintrafusp-alfa）是一种由抗PD-L1的抗体和TGF-βRII分子的胞外段组成的双功能分子，可以“捕获”在TME中的TGF-β。ABBV-151影响TGF-β主动释放的复杂过程是另一种治疗干预手段。抗GARP抗体ABBV-151阻断其与LAP的结合显著减缓乳腺癌细胞系的肺转移。 Belagenpumatucel-L（Lucanix）是一种治疗性、基因修饰的异基因肿瘤细胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF-β2 mRNA的产生。虽然针对NSCLC的3期试验没有达到预定的临床终点，但额外的分析表明在患者亚群中取得了令人鼓舞的结果，在一线化疗结束后12周内随机使用Lucanix治疗的患者中，观察到OS的显著增加。Trabedersen（ap12009）是TGF-β2基因mRNA区域的反义互补物，通过下调TGF-β2 mRNA发挥抑制作用。在一项2期研究中，与标准化疗治疗相比，使用10 mM trabedersen治疗的复发/难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。 IL-4 IL-4主要作用于Th2细胞的谱系特异性分化和体液免疫反应的调节。除嗜碱性粒细胞和肥大细胞外，IL-4主要由Th2细胞通过自分泌信号分泌。IL-4在肿瘤微环境中发挥着多种作用，并具有免疫抑制和抗肿瘤活性。研究表明，在结肠癌和乳腺癌小鼠模型中，阻断IL-4可减少特定肿瘤微环境中免疫抑制M2表型和MDSCs的生成，并改善肿瘤特异性CD8+T细胞反应。此外，阻断IL-4可提高抗OX40免疫治疗的反应性。在非小细胞肺癌小鼠模型中进行的类似研究表明，阻断IL-4可通过肿瘤抗原特异性树突状细胞增加IL-12的生成，从而增强效应T细胞的浸润和增殖，并减轻肿瘤负担。此外，在间变性甲状腺癌（ATC）小鼠模型中，IL-4的缺失可增强抗肿瘤免疫和总体存活率，且无任何明显毒性。研究表明，IL-4是一个新的治疗靶点，阻断可以减少肿瘤诱导的免疫抑制，提高传统癌症治疗的疗效。因此，与其他免疫抑制性细胞因子类似，IL-4是肿瘤发生和转移的关键调节因子，可能单独或与当前有效治疗癌症患者的治疗方案相结合，是一个有吸引力的免疫治疗靶点。 IL-35 与IL-10、TGF-β和IL-4相比，IL-35是一种异二聚体且相对较新发现的细胞因子，属于IL-12家族细胞因子，由p35和EBi3亚单位组成。IL-35已被证明在良性和恶性肿瘤的发展中发挥重要作用，包括肝细胞癌、晚期乳腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。此前，已有研究证明IL-35主要由Tregs产生，近年来，肿瘤细胞中IL-35的表达逐渐得到证实。在体内，IL-35通过增强其他细胞因子的分泌，如IL-6和G-CSF（粒细胞集落刺激因子），促进肿瘤生长、进展和转移。IL-35还抑制多种细胞因子，包括IFN-γ，以实现促肿瘤效应。积累的数据表明，IL-35可以参与TME中恶性肿瘤细胞与周围免疫细胞之间的相互作用，诱导免疫抑制环境并限制有效抗肿瘤免疫反应的参与。随着多种IL-35+免疫细胞类型如M1 TAM和DC的发现和分离，目前的证据表明，肿瘤源性IL-35广泛参与不同细胞环境的促肿瘤特性，可能是通过抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润和效应细胞增殖。总的来说，恶性肿瘤细胞以及周围基质细胞产生的IL-35有助于肿瘤微环境内的免疫抑制，从而支持肿瘤的持续生长和转移小结细胞因子在决定肿瘤发生命运的肿瘤免疫微环境中起着至关重要的作用。这些免疫抑制细胞因子限制抗肿瘤免疫细胞的增殖和效应功能，改变其可塑性，并将其转化为抑制表型。由于受限制的渗透或缺乏效应免疫细胞，导致免疫检查点抑制剂无法发挥最佳效果。因此，靶向或消耗这些细胞因子具有显著的临床益处。几种细胞因子在肿瘤发生中发挥免疫抑制作用，具体取决于肿瘤类型和肿瘤免疫环境。最近的多项研究显示，IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35，这些细胞因子在限制抗肿瘤免疫和肿瘤生长进展中发挥重要作用。阻断IL-10、TGF-β、IL-4和IL-35等免疫抑制性细胞因子可能在使肿瘤对常规和免疫疗法敏感方面发挥显著的效果，从而激活抗肿瘤免疫，并控制肿瘤发生。参考文献： 1.Tumorpromoting roles of IL-10, TGF-β, IL-4, and IL-35: Its implications in cancerimmunotherapy. SAGE Open Med. 2022; 10: 20503121211069012. 2. Roles ofTGF-β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy. Int Immunopharmacol. 2020 Oct 21;89(Pt B):107101. 3. IL-35 Regulatesthe Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2021;12: 683332. 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

免疫疗法

2024-07-30

·今日头条

强效抗肿瘤！华中科技大学夏丽敏团队：发现肝癌联合免疫治疗策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：尽管免疫治疗在肝细胞癌(HCC)的治疗中取得了成功，但HCC仍然严重威胁人类健康。 7月29日，华中科技大学夏丽敏研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“SOX12 Facilitates Hepatocellular Carcinoma Progression and Metastasis through Promoting Regulatory T-Cells Infiltration and Immunosuppression”，本研究揭示了一个关键的转录因子SOX12，它诱导肝脏肿瘤微环境的免疫抑制。在HCC同种移植模型中过表达SOX12会增加肿瘤内调节性T细胞（Treg）的浸润，减少CD8+T细胞的浸润，并加速HCC转移。在DEN/CCl4诱导的HCC进展和转移中，特异性敲除肝脏SOX12可减轻病情，而特异性敲入则会加速这些效应。机制上，SOX12通过转录激活C-C型趋化因子配体22（CCL22）表达，促进Treg的招募和抑制活性。此外，SOX12转录上调CD274表达，抑制CD8+T细胞浸润。敲低CCL22或PD-L1会减弱SOX12介导的HCC转移。通过抑制CC趋化因子受体4（CCR4），即CCL22的受体，或通过抑制特异性敲除Treg的CCR4，可以阻断SOX12介导的HCC转移。在HCC细胞中，SOX12过表达的上游信号被鉴定为转化生长因子β1（TGF-β1）/TGFβR1-Smad2/3/4。将C-021或TGFβR1抑制剂Galunisertib与抗PD-L1结合在两种HCC模型中显示出增强的抗肿瘤作用。总之，这些发现表明，SOX12通过CCL22/CCR4-Treg和PD-L1-CD8+T轴参与HCC的免疫抑制。阻断CCR4或TGFβR1可改善SOX12介导的HCC对抗PD-L1疗法的疗效。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202310304 背景知识 01 肝细胞癌（HCC）是全球严重的健康负担。长期以来，HCC的治疗选择很少，但近年来免疫检查点阻断（ICB）取得了重大突破。经典的免疫检查点，如程序性死亡1（PD-1）主要表达在免疫细胞中，而其配体程序性死亡配体1（PD-L1）则在肿瘤细胞和其他细胞中频繁表达。在肿瘤免疫微环境中（TIME），免疫细胞通过配对的免疫检查点或其他信号与肿瘤细胞相互作用，形成一个异质性和免疫抑制的生态系统，促进肿瘤进展和转移。到目前为止，ICB的低响应率和免疫毒性严重阻碍了其在HCC患者中的应用，凸显了全面了解HCC细胞与免疫细胞相互作用的必要性。调节性T细胞(Tregs)是一种T细胞类型，其特征是表达CD25和叉头框蛋白3(Foxp3)，通过负向调节免疫反应来维持免疫系统稳态。由于其免疫抑制特性，Tregs通常在形成抑制性TIME中发挥关键作用。相关机制包括抑制效应T细胞或分泌抑制性炎症因子(TGF-β1、IL-10和IL-35)。Tregs广泛浸润于各种肿瘤中，并通过多种机制促进肿瘤进展和转移。其中，CC趋化因子受体4(CCR4)及其配体C-C型趋化因子配体22(CCL22)是负责招募Tregs并促进肿瘤免疫逃逸的主要趋化因子。CCR4在90%以上的人类Tregs中表达，CCL22也在许多人类癌症中过度表达。一些研究强调Tregs在HCC进展和转移中的重要性。然而，Tregs在HCC中的浸润机制和Tregs与HCC细胞之间的相互作用仍不完全清楚。重要研究发现 02 鉴于SOX12-CCL22/CCR4和SOX12-PD-L1轴在TIME重构和HCC进展和转移中的关键作用，研究人员评估了CCR4抑制剂(C-021)联合pd - l1抑制剂在HCC模型中的抗肿瘤效果。肝内原位移植模型显示，与溶剂组相比，给予C-021或抗pd - l1均能减缓肿瘤生长，提高小鼠生存率，并相对控制肺转移。然而，与两个单药组相比，C-021和抗pd - l1联合治疗显著抑制了这些sox12介导的促肿瘤作用。与两个单药治疗组相比，联合治疗也显著提高了CD8+ t细胞的比例。此外，研究人员在DEN/ ccl4处理的Sox12HepOE小鼠模型中评估了C-021联合抗pd - l1的疗效。与两个单药治疗组相比，联合治疗组小鼠肿瘤负荷显著降低，肝功能改善，免疫抑制微环境恢复。 CCR4抑制剂C-021联合抗pd - l1可抑制sox12介导的HCC进展和转移此外，既往研究表明，TGFβR1抑制剂Galunisertib联合抗pd - l1在多种肿瘤中具有良好的抗肿瘤效果。然而，它们对HCC的作用尚不清楚。为此，研究人员使用Galunisertib和抗pd - l1治疗原位HCC模型和DEN/ ccl4治疗的Sox12HepOE模型。联合治疗组在抑制肿瘤进展和转移方面比Galunisertib或抗pd - l1单药治疗更有效，并且生存率更好。在Galunisertib组和联合治疗组中观察到类似的treg抑制。然而，与其他两种单药治疗相比，联合治疗显著增加了效应性CD8+ t细胞的浸润。这些结果表明，C-021或Galunisertib联合抗pd - l1显示出更显著的抑制sox12介导的HCC进展和转移的能力。综上所述，本研究描述了转录因子SOX12对肝癌免疫微环境的一种新的调节机制，并提出了两种潜在的联合免疫治疗策略。研究小结 03 综上，本研究证明了TGF-β1/Smad2/Smad3/Smad4信号诱导肝癌细胞中SOX12的过表达。上调的SOX12通过促进CCL22/ ccr4介导的Treg募集和功能增强，诱导pd - l1介导的免疫逃逸，重塑免疫抑制微环境，促进HCC进展和转移。本研究结果为肝癌细胞、treg细胞和CD8+ T细胞之间的交流提供了新的见解。研究人员还评估了两种联合免疫治疗策略对sox12介导的HCC的良好抗肿瘤效果，为提高HCC的免疫治疗提供了依据。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202310304 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

免疫疗法细胞疗法

2024-03-16

·生物谷

Nat Commun | 特殊抑制性通路的释放或能促进机体抵御HIV感染的免疫反应

在抗逆转录病毒治疗期间，HIV-1的持续存在或许是由于其在静止的免疫细胞中建立了长寿的病毒库。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“TGF-β blockade drives a transitional effector phenotype in T cells reversing SIV latency and decreasing SIV reservoirs in vivo”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过HIV-1的感染模型，探索抑制免疫细胞的信号通路与抗逆转录病毒疗法结合时会如何促进机体的免疫反应并帮助降低病毒的持久性。相关研究结果或有望改善科学家们对HIV-1躲避并攻击宿主机体的免疫系统背后机制的理解，同时也有望开发抵御这种毁灭性疾病的新型疗法策略。据美国CDC数据显示，目前美国大约有120万人感染了HIV，其中男性和黑人个体的感染率尤其高。尽管目前科学家们无法治愈HIV感染，但抗逆转录病毒疗法（ART）能帮助抑制病毒复制和受感染的免疫细胞，从而就能削弱患者机体的免疫系统功能并帮助改善其生活质量并延长其寿命。尽管疗法取得了一定的成功，但这种疗法必须让患者终生服用，HIV感染能通过“病毒库”（viral reservoirs）来持续存在并躲避机体的免疫反应，而在治疗期间，当病毒在免疫细胞中持续存在并处于潜伏期时就会出现这种状况。此前研究中，研究人员调查了细胞因子TGF-β对HIV-1持久性的影响，TGF-β能在HIV-1患者中高水平释放，2022年发表在JCI Insight杂志上的一项研究表明，TGF-β能抑制潜伏感染免疫细胞中的HIV的再度激活，而且阻断TGF-β信号或能促进逆转录病毒的再激活并增强机体的免疫反应。当前研究中，研究人员旨在阐明促进HIV-1病毒库背后的机制，并更好地理解TGF-β抑制剂药物对于HIV感染的免疫细胞所产生的影响。Martinelli说道，我们正在努力开发的策略就是利用这些药物让病毒重现，文章中，我们利用单细胞RNA测序和转录组学技术来研究猿类免疫缺陷病毒（SIV，simian immunodeficiency virus）感染的非人类灵长类动物模型机体的免疫细胞，SIV是一种能在非灵长类动物中引起持久性感染的逆转录病毒，这类模型能利用抗逆转录病毒疗法和随后一定剂量的galunisertib（TGF-β抑制剂）来治疗。特殊抑制性通路的释放或能促进机体抵御HIV感染的免疫反应图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-45555-x研究人员发现，这种疗法策略能促进HIV-1病毒的再激活并能逆转病毒的潜伏，而且这种方法还能增强CD4 T细胞和其它免疫细胞及淋巴结中的免疫反应。这或许就是这种策略的美妙之处，其不仅能允许病毒暴露自身，还能增强宿主机体的免疫反应，因此免疫细胞就能杀死被病毒所感染的细胞，这就是从本质上减少病毒库的原因。研究人员希望TGF-β抑制剂与抗逆转录病毒疗法结合时能帮助控制HIV-1的病毒载量，从而最终允许患者停止进行抗逆转录病毒疗法，而且还不会增加患病风险。然而后期研究人员还需要进行更多的研究来理解这对于HIV持久性存在的影响。目前研究人员正在努力更好地理解其中的机制，尤其关注患者机体组织中发生的事件，在寻找HIV治愈策略的方法上，研究人员进行了大量工作，但他们的重点一直关注血液中发生了什么，因为对血液进行研究相对容易一些。然而目前有了这些新技术的加持，研究人员就能真正观察到组织中发生的事件并开展更大规模的对照研究。综上，本文研究结果表明，一种临床研究阶段的TGF-β抑制剂—galunisertib或能通过驱动T细胞向效应表型转变，从而逆转猿类免疫缺陷病毒的潜伏期并减少其病毒库的存在，同时还能在不产生毒性的情况下增强宿主机体的免疫反应。参考文献：Kim, J., Bose, D., Araínga, M. et al. TGF-β blockade drives a transitional effector phenotype in T cells reversing SIV latency and decreasing SIV reservoirs in vivo. Nat Commun 15, 1348 (2024). doi：10.1038/s41467-024-45555-x本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

免疫疗法临床研究

100 项与 Galunisertib 相关的药物交易

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D10437	Galunisertib	-	DB11911

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨髓增生异常综合征	临床3期	德国	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	意大利	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	西班牙	Eli Lilly & Co.	2014-03-01
转移性结直肠癌	临床2期	荷兰	Eli Lilly & Co.	2018-08-24
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2016-05-03
直肠腺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2016-03-24
复发性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2015-01-01
复发性非小细胞肺癌	临床2期	西班牙	Eli Lilly & Co.	2015-01-01
晚期肝细胞癌	临床2期	中国	Eli Lilly & Co.	2014-08-08
晚期肝细胞癌	临床2期	中国香港	Eli Lilly & Co.	2014-08-08

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03206177 (CTgov)	临床1期	卵巢癌肉瘤	26	Galunisertib+Carboplatin+Paclitaxel	壓遞醖網願艱積獵憲餘(願壓積夢廠蓋齋觸觸積) = 獵願製遞網遞膚築壓衊醖淵積繭顧餘築繭鑰顧 (夢糧網簾淵範糧鹹壓膚, 遞襯範餘獵遞蓋蓋鹽憲 ~ 製鹹遞鏇糧願廠範衊鬱) 更多	-	2024-08-07
NCT02423343 (Pubmed)	临床2期	实体瘤 \| 非小细胞肺癌	41	Galunisertib	築觸鏇鏇構窪夢淵鹽窪(顧淵齋積觸願鑰齋選壓) = 7, 28% 範糧艱範顧夢網簾構廠 (艱餘構構糧製觸繭鬱積 ) 更多	-	2023-07-28
NCT02688712 (Phase II Trial of TGFβ Type I Receptor Inhibitor, ASTRO2022)	临床2期	局部晚期直肠癌新辅助 phospho-Smad2	38	Galunisertib + Neoadjuvant Chemoradiation	製鬱糧窪蓋齋觸膚選壓(艱製淵繭網壓鬱膚鬱窪) = 廠鬱範網簾鏇鹹艱選衊顧鏇鏇壓繭衊選衊襯廠 (艱糧範繭網構壓淵衊艱 ) 更多	积极	2022-11-01
NCT02688712 (Pubmed) 人工标引	临床2期	直肠癌新辅助	35	chemoradiotherapy+galunisertib	鏇積構範醖鏇淵顧構網(壓餘憲蓋蓋壓築築繭艱) = diarrhoea (16%) and haematological toxicity (18%) 遞鹹願簾廠蓋衊鹹簾艱 (顧鏇醖選齋壓製鹹廠膚 ) 更多	积极	2022-08-08
NCT02688712 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	局部晚期直肠癌新辅助	35	Galunisertib+5-fluorouracil+capecitabine+radiation	鏇繭憲壓繭壓餘築廠簾(繭構積鹹淵淵觸簾壓鹹) = 糧壓餘蓋築選獵網觸糧淵襯鬱簾憲夢蓋襯範壓 (齋築網鏇蓋壓夢襯構觸 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT02423343 (P413, CTgov)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 复发性非小细胞肺癌	41	nivolumab+Galunisertib (Galunisertib + Nivolumab (Cohort 1) Phase 1b)	願衊構顧簾鑰廠繭遞衊(簾積淵壓網糧簾鹽餘襯) = 夢遞餘膚夢艱獵蓋鹹構築膚製夢鬱鏇獵鹽餘醖 (願膚壓鹹選繭觸艱襯繭, 繭製壓淵艱構鹽願膚鑰 ~ 鏇餘繭襯獵壓蓋襯衊鹽) 更多	-	2021-09-09
NCT02423343 (P413, CTgov)	临床1/2期	肝细胞癌 \| 复发性非小细胞肺癌	41	nivolumab+Galunisertib (Galunisertib + Nivolumab (Cohort 2) Phase 1b)	願衊構顧簾鑰廠繭遞衊(簾積淵壓網糧簾鹽餘襯) = 淵遞齋鹽鑰網簾鬱餘觸築膚製夢鬱鏇獵鹽餘醖 (願膚壓鹹選繭觸艱襯繭, 鏇膚選積壓憲範鏇餘艱 ~ 衊蓋淵衊鏇夢鏇憲範構) 更多	-	2021-09-09
NCT01246986 (Pubmed \| Cancer Med) 人工标引	临床1期	晚期肝细胞癌	8	ramucirumab+galunisertib	齋範選範糧鏇願廠鏇鑰(鏇膚淵憲鑰鹽築簾獵齋) = 糧選壓壓淵膚夢遞鹹網願糧膚遞鏇膚夢築願獵 (鹹糧壓鑰築繭襯願餘糧 ) 更多	不佳	2021-05-01
NCT02734160 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	转移性胰腺癌一线 \| 二线	-	Galunisertib+Durvalumab (dose-finding phase)	憲窪蓋鬱願糧窪壓繭範(觸艱製網構願膚鏇艱鹹) = 壓壓齋網顧獵齋獵艱餘憲鬱鹽願淵壓顧簾憲顧 (鬱餘鏇鹹簾範窪製製襯 )	积极	2021-03-01
NCT02734160 (Pubmed \| J Immunother Cancer) 人工标引	临床1期	转移性胰腺癌一线 \| 二线	-	Galunisertib+Durvalumab (expansion cohort phase)	顧築壓餘製夢積鏇窪選(襯艱鬱膚廠構窪夢積壓) = 窪網艱廠繭夢餘鑰廠遞艱鹹繭鹹簾齋憲淵糧獵 (鏇願壓鹹憲壓範鹹齋廠, 1.58 ~ 3.09) 更多	积极	2021-03-01
NCT02178358 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	132	LY2157299+Sorafenib (150 mg Galunisertib + 400 mg Sorafenib Therapy)	憲選積鹹夢衊製糧鑰顧(願憲簾網襯餘築鏇觸壓) = 壓觸顧製獵遞齋鏇蓋築廠壓壓獵選積製構構鹹 (淵鏇遞糧淵顧壓衊餘築, 積廠醖壓蓋選鹹膚淵觸 ~ 製願蓋窪壓糧膚築壓壓) 更多	-	2020-12-02
NCT02178358 (CTgov)	临床2期	晚期肝细胞癌	132	Placebo+Sorafenib (400 mg Sorafenib + Placebo Therapy)	憲選積鹹夢衊製糧鑰顧(願憲簾網襯餘築鏇觸壓) = 鑰襯艱繭願襯淵襯鏇夢廠壓壓獵選積製構構鹹 (淵鏇遞糧淵顧壓衊餘築, 窪淵願積鬱糧製憲範醖 ~ 壓構醖網繭蓋窪鑰餘醖) 更多	-	2020-12-02
NCT01220271 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1/2期	脑恶性胶质瘤	56	TMZ/RTX+galunisertib	簾壓廠選鹽艱築鏇鏇鹽(夢齋膚構夢醖膚憲齋憲) = 淵選膚夢膚廠鬱選繭獵艱壓鏇蓋簾繭艱糧衊觸 (襯顧範網鏇遞顧淵積衊 ) 更多	不佳	2020-10-01
NCT01220271 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1/2期	脑恶性胶质瘤	56	TMZ/RTX	簾壓廠選鹽艱築鏇鏇鹽(夢齋膚構夢醖膚憲齋憲) = 獵壓繭鬱鹽齋鹽遞醖築艱壓鏇蓋簾繭艱糧衊觸 (襯顧範網鏇遞顧淵積衊 ) 更多	不佳	2020-10-01