Amcenestrant

关注并星标CPHI制药在线 --扫码领取CPHI China2026展会门票-- 3月9日，罗氏公布了口服选择性雌激素受体下调剂giredestrant的III期persevERA研究数据。这项针对ER阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌一线治疗的研究，没有达到主要终点。在意向治疗人群中，giredestrant联合哌柏西利相比来曲唑联合哌柏西利，未能显著改善无进展生存期。 图源：罗氏官网 这类结果通常会被视为一个纯粹的坏消息，甚至可能直接导致项目终止。但罗氏首席医学官LeviGarraway博士在新闻稿中表示，尽管persevERA研究未达主要终点，公司对giredestrant成为早期和晚期ER阳性乳腺癌新的标准内分泌治疗方案的潜力仍然充满信心。 当一线治疗的数据折戟沉沙，他们口中的“信心”到底从何而来？ 01 如何看待“虽败犹荣”？ 罗氏新闻稿中的表述到：没有达到统计学意义的改善，但观察到了数值上的改善。 在临床试验的严苛语境下，“未达统计学显著差异”意味着在主要终点的预设分析中，治疗组与对照组的差异可能是由偶然性造成的。这直接关涉到监管审批，基于这样的数据，FDA和EMA几乎不可能批准该适应症。 “数值上的改善”又是什么？这通常指风险比小于1，但置信区间过宽，跨越了1.0的边界，或者P值大于0.05。这种“有获益趋势但不确定”的状态，对于内部决策和后续研究设计而言，是极其重要的信号。 为什么会出现数值改善而非显著改善？一种可能是疗效确实存在，但不够强，或者被全人群的异质性稀释。在一线内分泌敏感人群中，来曲唑联合哌柏西利本身就是强效的标准方案。giredestrant想要在此基础上超越来曲唑，需要非常明显的疗效提升幅度。从结果看，giredestrant在全人群中没能做到这一点。 但这也引出了精准医疗时代常见的议题：“全人群胜利”是否还是唯一的标准？ 罗氏的信心源于其另一项III期研究evERA的积极结果。就在2026年2月，罗氏宣布FDA已受理基于evERA研究的新药上市申请，并授予了处方药使用者费用法案日期为2026年12月18日。 对比这两项研究的设计，能看出罗氏的考虑。 persevERA（此次失败的试验）：针对的是内分泌敏感的一线患者，使用的是“giredestrant+哌柏西利”对比“来曲唑+哌柏西利”。这是全人群的正面战场，比拼的是谁的内分泌基础更好。 evERA（此前成功的试验）：针对的是内分泌耐药的经治患者（既往接受过CDK4/6抑制剂治疗），使用的是“giredestrant+依维莫司”对比“标准内分泌治疗+依维莫司”。该研究的共同主要终点特意包括了ESR1突变人群。 evERA公布的数据显示，在ESR1突变人群中，giredestrant联合疗法降低了62%的疾病进展或死亡风险，风险比为0.38。即使在全体意向治疗人群中，也降低了44%的风险，风险比为0.56。 这一正一反两项研究，勾勒出giredestrant的适用人群。它或许不是一个能通杀所有早期患者的药物，但很可能是在特定耐药人群、尤其是ESR1突变人群中不可替代的精准治疗选择。 所以，罗氏的信心不是对数据的无视，而是战略性的调整。他们承认在一线治疗中未能击败芳香化酶抑制剂，但认为在精准筛选后的后线耐药人群中，giredestrant有潜力成为新的标准口服组合疗法。这是基于生物标志物的判断，也是向FDA递交申请的主要依据。 02 CDK4/6抑制剂的红海博弈：辅助治疗才是“诗与远方”? Garraway博士在声明中还特意强调：“我们相信，giredestrant与CDK4/6抑制剂联合用于辅助治疗具有发展前景。”在persevERA一线治疗失败后，为何要特意提“辅助治疗”？ 这就不得不谈CDK4/6抑制剂市场的残酷现状。 目前，在一线晚期HR阳性乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法已是铁板一块的标准治疗。辉瑞的哌柏西利、礼来的阿贝西利、诺华的瑞波西利已经瓜分了绝大部分市场。罗氏作为后来者，即使用的是自己的口服SERD，试图在这个拥挤的赛道上“虎口夺食”，难度极高。persevERA的失败，某种程度上也证实了在这个稳固的格局中插入新钉子是何等困难。 竞争的蓝海正在向前线转移，也就是辅助治疗。随着monarchE和NATALEE研究的成功，CDK4/6抑制剂已大举进军早期乳腺癌的辅助治疗市场。这意味着，未来将会有大量患者在初诊后就接受CDK4/6抑制剂的辅助治疗。而这些患者一旦复发，她们就成为了“经CDK4/6抑制剂治疗后的耐药人群”，恰好就是evERA研究中的目标人群。 现在的辅助治疗是患者术后接受来曲唑或阿那曲唑联合阿贝西利或瑞波西利，未来的复发治疗中，这些患者需要新的方案，此时肿瘤可能已经出现了ESR1突变。罗氏的giredestrant加依维莫司方案正好填补这一空白。 所以，罗氏并非要在晚期一线这个局部市场与辉瑞直接竞争。通过lidERA研究布局辅助治疗，通过evERA研究布局耐药后治疗，罗氏是在构建一个从早期到晚期的覆盖。persevERA的失败虽然可惜，但并不致命，因为它不是罗氏战略版图中的唯一支柱。只要辅助治疗和后线治疗能够站稳，giredestrant依然可以覆盖从早期到晚期的病程。 03 对口服SERD领域的影响 过去几年，口服SERD领域堪称“尸骨累累”。赛诺菲的amcenestrant因疗效不佳，临床开发已基本终止；阿斯利康的camizestrant虽然表现出了部分阳性结果，但在不同研究中数据波动较大。这个领域的研发难度超出了业界预期，如何平衡口服生物利用度、ER降解能力和安全性，且在与老药氟维司群（注射剂）和芳香化酶抑制剂的对比中胜出，门槛极高。 罗氏的giredestrant是这一赛道最受瞩目的选手之一。此次persevERA的失利，无疑再次印证了，在一线内分泌敏感的全人群中，想要超越芳香化酶抑制剂，难度超乎想象。 那么，谁最有可能成为“best-in-class”？ 如果只看一线全人群，可能目前所有口服SERD都面临挑战。但如果换一个视角，即“在特定人群中击败现有疗法”，那么格局就很清晰了。 罗氏凭借evERA研究中针对ESR1突变人群高达62%的风险降低数据，已经率先叩开了FDA的大门。这一定位极其精准。ESR1突变是导致内分泌耐药的主要原因之一，尤其是在经过CDK4/6抑制剂治疗后，突变比例可高达40%。在这个细分市场，giredestrant有望成为第一个获批的口服SERD组合疗法。 未来的新王登基，可能不再需要像氟维司群当年那样作为“全线”的挽救治疗。新王可能是多个并列的“分封王”，一个专攻ESR1突变的后线治疗，一个专攻PIK3CA突变的联合疗法，一个专攻辅助治疗的强化。罗氏正在用evERA和lidERA，试图锁定其中的两个关键王座。 04 罗氏如何用pionERA等研究对冲风险？ 罗氏为giredestrant布局了五项III期临床研究，除了已经读出结果的persevERA、evERA、lidERA，还有仍在进行中的pionERA和heredERA。 这种布局体现了风险管理的思路。人群上相互补充，evERA打后线耐药人群，persevERA打一线敏感人群，lidERA打辅助治疗人群。即使一线敏感人群受挫，后线和辅助依然可以支撑。联合用药也多元化，除了与最常见的CDK4/6抑制剂哌柏西利联用，罗氏还在探索与mTOR抑制剂依维莫司联用，与双靶向HER2疗法联用应对HER2阳性HR阳性患者，以及在内分泌耐药人群中与医生选择的CDK4/6抑制剂联用。 特别值得注意的是pionERA研究。该研究纳入的是对辅助内分泌治疗耐药的患者，允许联合医生选择的CDK4/6抑制剂，可以是阿贝西利、瑞波西利或哌柏西利中的任何一种。这种设计贴近真实临床，如果成功，giredestrant将成为一种能灵活搭配不同CDK4/6抑制剂的内分泌基础用药，降低临床使用门槛。 因此，persevERA的失败虽然让罗氏的一线布局受挫，但并未动摇其基本盘。只要evERA顺利获批，lidERA能维持辅助治疗的积极势头，pionERA能填补内分泌耐药一线治疗的空白，giredestrant的商业化拼图依然完整。这正是罗氏敢于在失败中仍表露“信心”的底气所在——他们手里不止一张牌。 05 对药物研发范式的启示 跳出giredestrant这一个案，这次事件为行业提供了一个参考案例，如何看待失败，以及如何在失败中寻找机会。 过去追求的是重磅炸弹，一个药治百病。但在肿瘤生物学日益复杂的今天，这种模式越来越难持续。罗氏在giredestrant上的表现，展示了一种新的研发思路，不再执著于全人群的胜利，而是深耕生物学机制，在细分人群中寻找确证性证据。 在evERA研究中，他们甚至将其设为共同主要终点，并对入组人群进行了富集。这是一种认知上的转变，承认药物有其特定的适用边界，比试图讨好所有人更接近科学事实。 对国内创新药企来说，有几点值得借鉴。 一是临床试验设计需要更精细的考虑，在跟进热门靶点时，如果只是重复全人群的一线III期研究，一旦遇到大药企的对手，很容易因为疗效不够突出而失败。是否可以考虑富集特定突变人群，是否可以在后线治疗中寻找更精准的定位。 二是数据需要分层解读。罗氏对数值改善的重视，以及将其与evERA的数据联系起来看，是内部决策科学性的体现。国内药企在面对不太理想的临床数据时，能否顶住资本市场的压力，沉下心去做生物标志物分析，找出那部分真正获益的人群，往往决定了项目的生死。 三是构建多项研究的组合而非单一项目。罗氏为giredestrant布局五项III期，这种投入虽然大，但分散了风险。国内药企虽然资源有限，但在立项之初就应规划好，药物在哪个阶段最能体现差异化，如果主攻方向失败，备用的开发路径是什么。 06 结语 罗氏giredestrant，所谓虽败犹荣，荣的不是失败本身，而是面对失败时基于科学理解的冷静判断，以及多项研究布局所给予的战略缓冲。当一款药在一线受挫，却能因为ESR1突变的数据被推向监管审批，还能因为在辅助治疗的突破被寄予厚望，这本身就是药物研发范式变化的缩影。 口服SERD的竞争远未结束，而罗氏依然处在关键位置。 推荐阅读：《2026年10项“临门一脚”关键III期临床读数》 END 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~