Amcenestrant

2022年，跨国药企在新药研发领域遭遇了多重挑战，包括高昂成本和漫长回报周期，尽管对研发的热情高涨，药物研发过程中的失败率依然不可忽视。这一领域面临的挑战显而易见，包括高昂的成本投入、漫长的回报周期以及不可预测的研发失败率。一款新药的上市之路，往往充满了未知与挑战。 2022年，新药研发领域频频传来坏消息，多款新药在研发过程中遭遇失败。8月17日，赛诺菲宣布其口服选择性雌激素受体降解剂amcenestrant在联合哌柏西利治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究中未能达到主要终点，因此决定终止该药的全球临床开发计划。此前，赛诺菲在3月份就曾表示，其评估amcenestrant的2期AMEERA-3临床试验同样未能达到改善无进展生存(PFS)的主要终点。今年以来，赛诺菲在新药研发方面屡遭挫折，除了amcenestrant以外，其与再生元合作的Dupixent治疗慢性自发性荨麻疹的一项3期试验也因无效判定而宣布停止。 同样，跨国药企默沙东也未能幸免。8月初，默沙东宣布其PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，常称K药)联用Lenvima(仑伐替尼/乐伐替尼)的一项III期临床试验失败。该试验研究的优效性假设为帕博利珠单抗+乐伐替尼治疗HCC(即肝细胞癌)患者的疗效优于乐伐替尼单药，但数据结果却出现了“反转”，未能达到统计学显著改善的意义。此外，默沙东与卫材也宣布k药联用Lenbima一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究同样未达到主要终点。 ▲ 新药研发失败案例分析 这些新药研发的失败案例表明，尽管全球对新药研发的热情持续高涨，但该领域仍面临诸多挑战。多款药物如赛诺菲的amcenestrant和默沙东的Keytruda(帕博利珠单抗)不同程度地在临床试验中未达预期目标，暴露出研发路径的不确定性。此外，还有罗氏的crenezumab在阿尔兹海默症预防倡议项目中的II期临床，以及PO-L1+TIGIT联合一线治疗非小细胞肺癌的三期临床研究未能达到主要研究终点。 ▲ 市场前景与警示 尽管存在挑战，创新药市场因政策利好的影响尚有广阔前景，然而药企在研发中面临失败的示例仍提供了警示。利好政策和资本加码为创新药市场带来了广阔前景，但这些跨国药企新药研发的失败案例仍为其他药企提供了宝贵的警示。 ▲ PD-1抑制剂的市场挑战 对于已经存在市场竞争者的药物来说，如PD-1抑制剂，获批更多适应症可能是稳固其市场地位并提高营收的关键。作为热门赛道上的药物，PD-1抑制剂面临激烈竞争，获批更多适应症被视为关键策略。以默沙东的K药为例，其在开拓新适应症的过程中遇到了不小的挑战，特别是在前列腺癌、小细胞肺癌、肝癌和胃癌等领域。这一过程充满挑战和不确定性，持续的资金投入、面临竞争对手的冲击以及企业自身的研发能力、财力和耐力都是这一过程中不可或缺的考量因素。

关注并星标CPHI制药在线 近期，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）领域在短短两年内再迎重大突破 ——礼来公司研发的 Inluriyo（通用名：imlunestrant）正式获得美国 FDA 批准，用于治疗既往至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展、且携带 ESR1 突变的雌激素受体阳性（ER+）/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）晚期或转移性乳腺癌成人患者。这一进展距离全球首款口服 SERD 药物的问世仅隔一年，标志着该领域从研发僵局迈入多药可选的新阶段，也为内分泌耐药患者带来了更多治疗希望。 2023 年，全球首款口服 SERD 药物艾拉司群（Elacestrant，商品名：Orserdu）的上市，打破了口服 SERD 领域数十年研发屡屡受挫的困境；而此次 Inluriyo 的获批，作为第二款成功上市的口服 SERD，进一步拓宽了因 ESR1 突变导致内分泌耐药患者的治疗选择。不过，无论是艾拉司群还是 Inluriyo，均存在一定临床局限性，口服 SERD 的临床价值仍需在后续实践中持续验证，行业新老玩家的竞争刚刚拉开帷幕。 01       从注射时代迈向口服治疗新篇 乳腺癌至今仍是全球女性癌症相关死亡的首要诱因，全球每年新确诊病例约 230 万，死亡人数超 67 万。其中，雌激素受体阳性（ER+）/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）亚型占比高达 60%~75%，是乳腺癌临床治疗中最主要的类型。在中国，2022 年乳腺癌新发病例约 36 万，在女性新发癌症中占比显著，疾病负担同样沉重。 图1：乳腺癌中的雌激素通路（参考资料1）  当前，针对 ER+/HER2 - 乳腺癌的治疗体系已形成以芳香酶抑制剂（AI）、雌激素受体调节剂（SERM）、卵巢功能抑制剂及 CDK4/6 抑制剂为主的联合方案，但疾病的生物学复杂性始终带来治疗挑战。约 40%-50% 的患者会出现内分泌治疗耐药，尤其是接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的人群，疾病进展风险显著升高，且伴随 ESR1 突变比例上升（晚期患者中该突变比例可达 30%）——这类突变会导致传统内分泌药物疗效骤降，成为临床治疗中亟待突破的瓶颈。 选择性雌激素受体降解剂（SERD）的出现，为破解耐药难题提供了新方向。与仅能抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD 通过双重机制发挥作用：一方面以高亲和力结合 ERα（雌激素受体 α），阻断肿瘤生长相关的信号传导；另一方面诱导 ERα 泛素化，使其经蛋白酶体降解清除，从源头切断肿瘤生长信号，理论上对野生型及突变型 ER 均有效。 2002 年，阿斯利康研发的氟维司群（Faslodex）正式亮相，成为全球首款 SERD 药物。在随后二十余年的临床实践中，氟维司群奠定了其在 ER+/HER2-乳腺癌治疗中的基石地位，2018 年销售额峰值达 10.28 亿美元。尽管SERD 的降解+抑制双重机制为乳腺癌治疗提供了破局思路，但口服剂型的研发曾陷入二十年停滞。2002 年上市的注射剂氟维司群虽稳居基石地位，却因生物利用度低、患者依从性差等缺陷，催生了全球药企对口服 SERD 的研发狂热。 一时间全球多家跨国巨头对口服SERD进行了激烈角逐，但无一例外均折戟沉沙。赛诺菲的 Amcenestrant 便是典型案例，在其单药治疗的II期 AMEERA-3 研究中，针对 CDK4/6 抑制剂经治患者的mPFS仅 3.6 个月，与传统治疗无显著差异；而其联用帕博西尼的 III 期 AMEERA-5 研究，更因中期分析显示无效而提前终止，最终导致赛诺菲彻底退出口服 SERD 领域。此外，阿斯利康早期的口服 SERD 候选药物因降解活性不足止步研发，罗氏等行业巨头的相关项目也多次陷入停滞，这些挫折均暴露了口服 SERD 在分子优化上的巨大技术挑战。 02 全球破局和国内突围 这一局面由美纳里尼率先打破僵局，其研发的 elacestrant（艾拉司群）于 2023 年 1 月获 FDA 批准，成为全球首款获批的口服 SERD，同年9月再获欧洲EMA批准，用于经≥1 次内分泌治疗且携带 ESR1 突变的 HR+/HER2 - 乳腺癌患者。关键 III期EMERALD试验数据显示，与标准内分泌治疗相比，elacestrant 治疗组所有患者12个月 PFS 率达 22.3%（对照组 9.4%），ESR1 突变患者更提升至 26.8%（对照组 8.2%）；事后亚组分析更显示，既往 CDK4/6 抑制剂治疗≥12个月的 ESR1 突变患者，接受elacestrant治疗的 mPFS 达 8.6 个月，较对照组 1.9 个月降低 59% 疾病进展风险。 2023 年 11 月，赛生药业与美纳里尼签订独家协议，负责 elacestrant 在中国的开发与商业化，2025 年 5 月已启动中国 III 期桥接试验，针对既往 1-2 线内分泌治疗失败的 ESR1 突变患者，验证中国人群疗效。 礼来紧随其后，其口服 SERD imlunestrant（Inluriyo）于2025 年9月25日获 FDA 批准，用于 ER+/HER2–/ESR1突变晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在至少一线内分泌治疗后疾病进展.获批基于 III 期 EMBER-3 试验数据，在256例携带 ESR1 突变的患者中，imlunestrant 单药治疗 mPFS 达 5.5 个月，显著优于标准内分泌治疗的3.8个月（HR=0.62，p<0.001），ORR 也提升至14%（对照组 8%）。 更值得关注的是联合疗法数据，imlunestrant 联合 CDK4/6 抑制剂阿贝西利的 mPFS 达 9.4 个月，远超单药的 5.5 个月，且在 ESR1 突变状态、PI3K 通路突变状态及既往 CDK4/6 抑制剂经治患者中，获益均一致。目前礼来还在推进 III 期 EMBER-4 试验，探索imlunestrant在早期乳腺癌中的应用，全球招募约 8000名患者。 罗氏也取得关键进展，其口服 SERD giredestrant 的III期 evERA 研究于 2025 年 9 月 25 日公布积极结果，成为首个在全口服 SERD 联合方案与标准联合治疗头对头 III 期试验中获阳性结果的药物。该研究针对既往接受过 CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗的 ER+/HER2 - 局部晚期或转移性乳腺癌患者，评估 giredestrant 联合依维莫司与标准治疗联合依维莫司的疗效，结果显示在 ITT 全人群及 ESR1 突变人群中，均实现具有统计学意义和临床价值的 PFS 改善，安全性与已知特征一致，未观察到新安全信号。目前 giredestrant 还在五项 III 期试验中探索不同场景，包括一线治疗、辅助治疗等。 阿斯利康的camizestrant则在一线联合治疗中展现优势，其 III 期 SERENA-6 试验针对既往接受至少 6 个月 AI+CDK4/6 抑制剂一线治疗的患者，检测 ESR1 突变后以 1:1 分配至 camizestrant+CDK4/6 抑制剂组或继续 AI+CDK4/6 抑制剂组。中期分析（中位随访 12.6 个月）显示，157 例接受camizestrant治疗的患者mPFS达16.0个月，显著优于158 例AI组的9.2个月（HR=0.44，p<0.0001）；患者报告的总体健康状况恶化中位时间也更长（21.0 个月 vs 6.4 个月），安全性方面，camizestrant 组因不良事件停药率仅 1.3%（AI 组 1.9%）。此外，阿斯利康还在推进 III 期 SERENA-4 试验，评估 camizestrant + 哌柏西利与阿那曲唑 + 哌柏西利的一线疗效，以及 CAMBRIA-1/2 试验探索早期乳腺癌辅助治疗场景。 图2：口服SERD药物临床试验数据对比（参考资料2） 国内自研企业也加速追赶，恒瑞医药的 HRS-8080 已进入 III 期临床，这是一款自主研发的小分子口服 SERD，I 期临床中两名多线治疗失败的ESR1突变患者，分别实现 25 个月和 12 个月的持续缓解，目前正开展与氟维司群的头对头试验，挑战传统标准治疗。 益方生物的 taragarestrant（D-0502）是国内首个进入二线注册 III 期的口服 SERD，目前正在开展 D0502-303 注册性试验，拟纳入 640 名受试者。2023 年 SABCS 大会公布的 Ib 期数据显示，在 51 例可评估患者中，临床受益率（CBR）达 47.1%，ORR 为 15.7%；在与氟维司群 CONFIRM 研究相似的患者群体中（内分泌辅助治疗后复发或一线内分泌治疗进展），mPFS 达 7.4 个月；安全性方面，95% 患者发生治疗相关不良事件（TRAE），但多为 1-2 级，无 4/5 级 TRAE，严重不良事件发生率仅 6.7%。 先声药业的 SIM0270 则主打差异化优势，作为新一代口服 SERD，其临床前研究显示具有高血脑屏障通透性，动物试验中脑血比（脑部与血液药物浓度比）较同类化合物高 4~10 倍，可针对性解决乳腺癌脑转移治疗难题。2024 年底，先声启动III期SIMRISE试验，计划在中国50个研究中心入组460名CDK4/6抑制剂经治患者，评估SIM0270联合依维莫司的疗效，主要终点为盲法独立审查委员会评估的 PFS；2025年ASCO大会公布的 Ib 期数据也显示，该药联合哌柏西利治疗的 ORR 达 41.5%，CBR 82.5%，ESR1 突变患者 ORR 更是高达 87.5%，安全性方面，77.3% 患者出现窦性心动过缓，但 85.3% 为 1 级无症状，无需调整剂量。 03 技术博弈：耐药破解与市场格局的未来演进 尽管上述口服SERD在临床上已经取得了巨大进展，但仍面临一些亟待探索的关键问题，例如其疗效存在明显的异质性，约 30%-50%的患者在首次肿瘤评估时就出现疾病进展，目前研究推测这可能与患者自身存在的内分泌耐药、肿瘤细胞激活替代致癌信号通路（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR 通路）或两者共同作用有关，但具体机制仍需进一步明确。 同时，关于口服 SERDs 疗效的适用范围，即其活性是仅局限于 ESR1m 肿瘤，还是源于相较于现有获批药物更强的抗内分泌效力，这一问题也需要通过更多前瞻性临床试验来验证。 未来，口服 SERDs 的研究重点将集中在多个方向： 一、进一步开展 III 期临床试验，验证其在早期乳腺癌辅助治疗、新辅助治疗等更多治疗场景中的长期获益，例如探索其在中高危复发风险患者中的辅助治疗价值，以及在术前新辅助治疗中对肿瘤增殖的抑制效果和对后续标准治疗敏感性的提升作用； 二、优化联合治疗策略，基于现有研究中口服 SERDs 与CDK4/6i、PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂等药物联合使用展现出的协同或抑制效应，进一步探索更有效的联合方案，尤其是针对存在替代通路激活的耐药患者，通过联合靶向这些通路的药物来改善治疗效果； 图3：PROTAC在乳腺癌治疗的作用机制 三、持续研发新型 ER 靶向药物，如蛋白降解剂（PROTACs）、选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCA）、完全雌激素受体拮抗剂（CERANs）等，这些药物通过不同机制作用于 ER 通路，部分已在早期临床试验中显示出针对 ESR1m 肿瘤的活性和良好的安全性，有望与口服 SERD形成互补，为 ER+乳腺癌患者提供更多治疗选择； 四、深入挖掘疗效预测与耐药相关生物标志物，通过多组学分析、动态监测循环肿瘤 DNA（ctDNA）等技术，明确不同患者对口服 SERDs 响应差异的分子机制，从而指导临床制定个体化的治疗方案，进一步提升治疗效果，推动 ER+乳腺癌治疗向更精准、更高效的方向发展。 参考资料： 1. Oral SERD, a Novel Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer,  Cancers 2024, 16, 619. 2. New Oral Selective Estrogen Receptor Degraders Redefine Management of Estrogen  Receptor–Positive Breast Cancer, Annu. Rev. Med. 2025. 76:243–55 3. 华创证券，礼来口服SERD imlunestrant获FDA批准上市; 4. ESMO: Roche wants oral SERD to benefit 'all comers,' unveils phase 3 breast cancer data 5. Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) in Breast Cancer Therapy,  ChemMedChem 2024, 19, e202400267. END 智药研习社近期活动 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~