主要目的：确定在早期乳腺癌患者中，与他莫昔芬QD 作为辅助治疗相比， amcenestrant 每日一次（QD）是否改善无浸润性乳腺癌生存期（IBCFS）。次要目的：确定在早期乳腺癌患者中，与他莫昔芬QD 作为辅助治疗相比， amcenestrant 每日一次（ QD ）是否改善无浸润性疾病生存期（IDFS）；评价两个治疗组的无远处复发生存期（DRFS）；评价两个治疗组的无局部区域复发生存期（LRRFS）；评价两个治疗组的总生存期（OS）；评价两个治疗组的乳腺癌特异性生存期（BCSS）；评价两个治疗组患者报告的总体治疗相关不良反应、治疗相关症状和生活质量；评价两个治疗组的安全性；表征amcenestrant 的药代动力学（PK）。

开始日期2022-07-21

申办/合作机构

Sanofi-Aventis Recherche et Développement SA

[+2]

NCT05128773

/ Terminated临床3期

A Randomized, Multicenter, Double-blind, Phase 3 Study of Amcenestrant (SAR439859) Versus Tamoxifen for the Treatment of Patients With Hormone Receptor-positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-negative or Positive, Stage IIB-III Breast Cancer Who Have Discontinued Adjuvant Aromatase Inhibitor Therapy Due to Treatment-related Toxicity

This was a phase III, randomized, double blind, multicenter, 2-arm study evaluating the efficacy and safety of amcenestrant compared with tamoxifen in participants with hormone receptor-positive early breast cancer who discontinued adjuvant aromatase inhibitor (AI) therapy due to treatment related toxicity. The primary objective was to demonstrate the superiority of amcenestrant versus tamoxifen on invasive breast cancer-free survival.
The treatment duration per participant was to be 5 years, followed with a subsequent 5-years follow-up period. For the treatment period, visits were scheduled at the start of treatment, then at 4 weeks and 12 weeks after treatment start, and then every 12 weeks for the first 2 years and every 24 weeks for year 3 to 5. For the follow-up period, visits were scheduled 30 days after last treatment and then every 12 months. Three periods were planned:
A screening period of up to 28 days,
A treatment period of up to 5 years,
A follow-up period of up to 5 years.

开始日期2022-02-17

申办/合作机构

Sanofi

[+3]

NCT05126329

/ Terminated临床1期

An Open-label Pharmacokinetic and Tolerability Study of Amcenestrant Given as a Single Dose in Female Participants With Mild and Moderate Hepatic Impairment, and in Matched Participants With Normal Hepatic Function

This is a Phase 1, parallel, open-label, 3-arm study to investigate the pharmacokinetic (PK) parameters of amcenestrant in female participants aged 40 to 75 years with mild and moderate hepatic impairment, and in matched participants with normal hepatic function.

开始日期2021-11-15

申办/合作机构

Sanofi

100 项与 Amcenestrant 相关的临床结果

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100 项与 Amcenestrant 相关的转化医学

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100 项与 Amcenestrant 相关的专利（医药）

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项与 Amcenestrant 相关的文献（医药）

2024-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Drug discovery of N-methyl-pyrazole derivatives as potent selective estrogen receptor degrader (SERD) for the treatment of breast cancer

Article

作者: Zheng, Zhe ; Liu, Chao ; Zhu, Haohao ; Wang, Bo ; Zhu, Zhenzhen ; Yin, Xunkai ; Du, Qianming ; Wen, Hongmei ; Yang, Kundi ; Liu, Jian ; Li, Wei ; Bao, Xueting ; Dai, Rupeng

Nowadays, ERα is considered to be a primary target for the treatment of breast cancer, and selective estrogen receptor degraders (SERDs) are emerging as promising antitumor agents. By analysing ERα-SERDs complexes, the pharmacophore features of SERDs and the crucial protein-ligand interactions were identified. Then, by utilizing the scaffold-hopping and bioisosteres strategy, 23 novel derivatives were designed, synthesized and biologically evaluated. Among these derivatives, A20 exhibited potent ERα binding affinity (IC₅₀ = 24.0 nM), degradation ability (EC₅₀ = 5.3 nM), excellent ER selectivity, and outstanding anti-proliferative effects on MCF-7 cells (IC₅₀ = 0.28 nM). Further biological studies revealed that A20 could degrade ERα through proteasome-mediated pathway, suppress signal transduction of MCF-7 cells, and arrest the cell cycle in G1 phase. Moreover, A20 showed excellent antitumor effect (TGI = 92.98 %, 30 mg kg^-1 day^-1) in the MCF-7 xenograft model in vivo with good safety and favorable pharmacokinetics (F = 39.6 %), making it a promising candidate for the treatment of breast cancer.

2024-11-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

Oral SERDs changing the scenery in hormone receptor positive breast cancer, a comprehensive review

Review

作者: Gheysen, Mathilde ; Neven, Patrick ; Wildiers, Hans ; Punie, Kevin

BACKGROUND:

Primary and acquired endocrine resistance remains a major issue in the treatment of hormone receptor positive breast cancer. Acquired resistance often results from estrogen receptor 1 (ESR1) mutations leading to estrogen independent estrogen receptor activation. Selective estrogen receptor degraders (SERDs) induce degradation of this receptor, thereby overcoming this resistance. The intramuscular administration and modest efficacy of fulvestrant, the first SERD, triggered development of oral, more potent SERDs. This narrative review gives an overview of the current evidence regarding this new drug class.

METHODS:

Medline/PubMed and Embase database were screened using a systematic search strategy. We assessed the San Antonio Breast Cancer Symposium abstract reports, the European Society of Medical Oncology (ESMO) and American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting resources by applying the following terms: 'SERD', 'giredestrant', 'elacestrant', 'imlunestrant', 'amcenestrant', 'camizestrant' and 'rintodestrant'.

CLINICALTRIALS:

gov was consulted to include ongoing trials.

RESULTS:

The search retrieved 1191 articles. After screening, 108 articles were retained. In the phase 3 EMERALD trial, elacestrant demonstrated benefit in progression free survival (PFS) in second line metastatic disease in postmenopausal women or men, leading to Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) approval for the ESR1 mutated population. This PFS advantage was more pronounced among patients who had priorly received at least 12 months of a cyclin-dependent kinases 4/6 inhibitor (CDK4/6i). In the phase 2 SERENA-2 trial, camizestrant improved PFS as second line treatment. However, trials of giredestrant and amcenestrant failed to show PFS benefit in second line metastatic setting. In the preoperative setting, several oral SERDs resulted in a significant reduction of tumoral proliferation. Furthermore, many trials are still in progress.

CONCLUSION:

Oral SERDs constitute an exciting new drug class. Ongoing and future research will further refine the role of these drugs next to standard endocrine treatments and targeted therapies.

2024-09-01·COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

DN-ODE: Data-driven neural-ODE modeling for breast cancer tumor dynamics and progression-free survivals

Article

作者: Tang, Qi ; Zhao, Wei ; Qi, Bozhao ; Xiang, Jinlin ; Cerou, Marc

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (PK/PD) modeling is crucial in the development of new drugs. However, traditional population-based PK/PD models encounter challenges when modeling for individual patients. We aim to explore the potential of constructing a pharmacodynamic model for individual breast cancer pharmacodynamics leveraging only limited data from early clinical trial phases. While previous studies on Neural Ordinary Differential Equations (ODEs) suggest promising results in clinical trial practices, they primarily focused on theoretical applications or independent PK/PD modeling. PD modeling from complex and irregular clinical trial data, especially when interacting with PK parameters, is still unclear. To achieve that, we introduce a Data-driven Neural Ordinary Differential Equation (DN-ODE) modeling for breast cancer tumor dynamics and progression-free survival data. To validate this approach, experiments are conducted with early-phase clinical trial data from the Amcenestrant (an oral treatment for breast cancer) dataset (AMEERA 1-2), aiming to predict pharmacodynamics in the later phase (AMEERA 3). DN-ODE model achieves RMSE scores of 8.78 and 0.21 in tumor size and progression-free survival, respectively, with R² scores over 0.9 for each task. Compared to PK/PD methodologies, DN-ODE is able to predict robust individual tumor dynamics with only limited cycle data. We also introduce Principal Component Analysis visualizations for encoder results, demonstrating the DN-ODE's capability to discern individual distributions and diverse tumor growth patterns. Therefore, DN-ODE facilitates comprehensive drug efficacy assessments, pinpoints potential responders, and aids in trial design.

项与 Amcenestrant 相关的新闻（医药）

2024-07-23

·药渡Daily

多家MNC竞逐SERD市场，AZ氟维司群销售额跳水，静待下一个王者

关键词 Elacestrant；SERD；研究进展近日，Stemline Therapeutics（美纳里尼全资子公司）/SciClone Pharmaceuticals（赛生药业）递交的「Elacestrant片」临床试验申请获CDE受理。 Elacestrant（艾拉司群）是一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），2023年1月被FDA批准用于绝经后女性和成年男性晚期或转移性乳腺癌，这些既往至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展，并伴有雌激素受体1基因（ESR1）突变的雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性,商品名为Orserdu。 2023年2月，乳腺癌NCCN指南更新至Version 2.2023作出相应推荐：新增“FDA批准的口服SERD药物Elacestrant作为其他推荐方案的2A类证据治疗HR+、HER2-、ESR1突变晚期乳腺癌”。作为FDA批准的首个口服SERD，业界非常看好Orserdu，预计其2023年销售额将至少达到1.75亿美元。 Elacestrant由Radius Health研发，2020年美纳里尼获得其全球许可。2023年11月，赛生药业与美纳里尼签订独家许可及合作协议，获得Elacestrant在中国境内开发和商业化授权。 01 「HR+乳腺癌内分泌治疗现状」乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症。据GLOBOCAN 2022发布的数据，2022年全球乳腺癌年新发病例数达231万，死亡病例数达67万。激素受体阳性/人表皮生长因子受体阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%。内分泌治疗是HR+乳腺癌重要的治疗方式，临床常用药物包括选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬）、选择性雌激素受体降解剂（SERD，如氟维司群）和芳香化酶抑制剂（AI，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）等。其中SERM如他莫昔芬，其结构与雌激素相似，在靶器官内与雌激素竞争结合ER，阻断雌激素与ER的结合发挥作用。SERD通过与癌细胞表面的ER相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低ER水平，抑制癌细胞的生长。仅从作用机制上看，SERD优于SERM。AI通过抑制雌激素生成发挥抗肿瘤效应，但由于ESR1突变可导致ER不依赖于雌激素而异常活化，这导致AI耐药或者疗效不佳。上述三类内分泌治疗药物中，SERD获批品种最少，仅两款，即氟维司群和艾拉司群，这两款药物获批时间间隔超20年。其中原研氟维司群（商品名：Faslodex）由阿斯利康（AZ）研发，最早于2002年4月被FDA批准单药用于抗雌激素药物（如他莫昔芬）治疗后病情仍趋恶化的绝经后ER+乳腺癌，随后又被批准单药一线治疗绝经期HR+、HER2-晚期乳腺癌。此外，Faslodex还被批准联合多种药物用于治疗乳腺癌，如联合ATK抑制剂Truqap（Capivasertib）用于治疗接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展，且存在一个或多个PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变的成人HR+、HER2-乳腺癌；联合CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利）用于接受内分泌治疗后进展的HR+、HER2-转移性乳腺癌女性患者；联合CDK4/6抑制剂Verzenio(阿贝西利）用于治疗晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌女性患者。此外，Faslodex联合PI3K抑制剂Inavolisib（GDC-0077）和哌柏西利治疗HR+、HER2-，且携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的NDA正在接受FDA优先审查。 Faslodex曾是销售额超10亿美元的重磅品种，但随着专利到期，仿制药的获批上市，其销售额急剧下滑，已由2018年的10.28亿美元下降至2023年的2.97亿美元。艾拉司群是全球批准的第二款SERD。已公布的III期临床研究EMERALD结果显示：在内分泌治疗耐药的ESR1突变患者中，艾拉司群组的中位无进展生存期（PFS）为3.8个月，而氟维司群或AI组为1.9个月，艾拉司群组12个月PFS率达26.8%，而氟维司群或AI组为8.2%。此外，艾拉司群在临床使用上有一个巨大优势，即口服给药，而氟维司群需通过肌肉注射给药。 02 「在研SERD进展,多款进入III期临床」 SERD是药企争相布局的热门领域，目前全球还有多款在研，详见下表。与氟维司群不同，在研SERD几乎全通过口服给药。药物类型上，除了小分子化药，在研在研SERD还涉及PROTAC降解剂，如ARV-471。全球部分在研SERD 资料来源：公开资料、药渡数据研发进度上，多款SERD进入III期临床。罗氏的Giredestrant是一种高效、非甾体类口服SERD，临床前疗效优于氟维司群等药物，耐受性良好，在ESR1突变和既往接受过氟维司群治疗的晚期乳腺癌患者中单药治疗或与哌柏西利联合使用时显示出良好的抗肿瘤活性。礼来的Imlunestrant是一款口服SERD，并具有单纯拮抗性。其专门设计用于在整个给药期间提供持续的雌激素受体靶点抑制，而不受ESR1突变状态的影响。I期临床试验中，Imlunestrant在接受过多种前线疗法的乳腺癌患者中获得早期积极疗效。目前，Imlunestrant正在进行EMBER-3、 EMBER-4两项大型全球III期临床，其中EMBER-3研究旨在比较Imlunestrant+研究者选择的内分泌疗法、Imlunestrant+阿贝西利相较Imlunestrant单药治疗ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的PFS是否改善。EMBER-4研究旨在评估Imlunestrant辅助治疗对比标准辅助内分泌疗法，在既往接受2至5年辅助内分泌治疗的 ER+、HER2- 早期乳腺癌且具有较高复发风险的患者中的疗效和安全性。此外，礼来还在探索Imlunestrant联合阿贝西利和LOXO-783（PI3Kα H1047R抑制剂）的潜力。阿斯利康的Camizestrant是新一代口服SERD和纯ERα拮抗剂，在一系列临床前模型（包括具有ER激活突变的模型）中显出抗癌活性。I期研究SERENA-1结果显示：Camizestrant单独给药或联合哌柏西利给药时，Camizestrant耐受性良好，且具有良好的抗肿瘤作用。SERENA-2研究探索性分析显示：Camizestrant在早期和持续抑制雌激素受体基因突变（ESR1m）ctDNA方面均优于氟维司群，并且早期ESR1m ctNDA水平减少≥50%与Camizestrant治疗的PFS延长相关。SERENA-3研究显示：75mg Camizestrant可实现最大程度的ER降解和Ki67抑制。此外，Camizestrant联合哌柏西利或阿贝西利一线治疗ESR1突变、ER+转移性乳腺癌、以及联合哌柏西利一线治疗ER+局部晚期或转移性乳腺癌的两项3期临床正在进行中。赛诺菲的Amcenestrant是一种优化的口服SERD，但由于其单药治疗既往接受过激素治疗的ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的2期临床试验AMEERA-3、以及其联合哌柏西利治疗晚期一线ER+、HER2-晚期乳腺癌的3期临床试验AMEERA-5的失败，赛诺菲2022年终止了Amcenestrant的全球开发。 Olema Oncology的OP-1250是一款兼具完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）和SERD活性的口服小分子，能有效且完全地抑制ER（AF1和AF2转录激活域）的活性，阻断ER驱动的转录活性，抑制ER驱动的乳腺癌细胞生长，并诱导ER降解。已公布的OP-1250治疗晚期ER+、HER2-乳腺癌的首个I/II期临床试验结果显示：OP-1250表现出极好的药代动力学特性，支持每日给药1次，且具有良好的耐受性和明确的疗效信号。2022年7月，该药被FDA授予快速通道资格，用于治疗此前接受一种或多种内分泌疗法（至少一种疗法结合了CDK4/6抑制剂）后疾病进展的ER+、HER2-的转移性乳腺癌。 Arvinas与辉瑞共同开发的ARV-471是一款可诱导ER活性降解的强效、选择性、口服可生物利用的PROTAC蛋白降解剂。临床前研究显示：ARV-471可在肿瘤细胞内降解几乎所有的ER分子，并在许多ER驱动的动物肿瘤模型中，引起肿瘤大量的缩小。而且，与标准护理氟维司群相比，ARV-471无论是作为单一药物还是与CDK4/6抑制剂联合使用时，均显示出优越的抗肿瘤活性。最新公布的ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的II期临床试验VERITAC队列数据显示：所有患者的临床获益率（CBR）为38%，其中针对ESR1野生型患者的CBR为20%，针对ESR1突变型患者的CBR为51.2%。不过ARV-471针对所有患者的CBR与前两年公布的数据相比较低。 ARV-471联合哌柏西利治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的Ib期临床试验ARV-471-mBC-101数据显示：所有患者的CBR为63%，其中ESR1突变患者的CBR为72%，ESR1野生型患者的CBR为53%。当使用3期试验推荐剂量（RP3D）200 mg时，CBR为67%，其中ESR1突变患者的CBR为79%，ESR1野生型患者的CBR为43%。在31例可评估患者中，ORR为42%。在15名可评估的接受RP3D的患者中，ORR为53%，其中ESR1突变患者的ORR为60%，ESR1野生型患者的ORR为40%。患者的中位PFS为11.2个月。接受RP3D治疗的患者的mPFS为13.9个月，其中ESR1突变患者的mPFS为13.9个月，ESR1野生型患者的中位PFS为11.2个月。此外，在所有vepdegestrant剂量组中，无论ESR1突变状态如何，患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平在经过一个治疗周期后显著降低（平均变化-98.9%）；在RP3D剂量下，ESR1突变型患者的ctDNA在7个治疗周期中持续下降。目前，ARV-471单药二线治疗ER+、HER2-乳腺癌，以及联合哌柏西利二线治疗ER+、HER2-转移性乳腺癌的两项3期临床试验正在进行中。益方生物的D-0502是其自主研发的一款口服SERD，临床前研究和临床研究均显示其具有优良的抗肿瘤活性及安全性。已公布的Ib期临床试验结果显示：D-0502单药治疗ER+、HER2-女性乳腺癌安全性良好，并初步展现出可喜的抗肿瘤效果——CBR为47.1%，ORR为15.7%。在与氟维司群CONFIRM研究相似的受试者中，D-0502单药治疗的CBR为50.0%，ORR为12.5%，DCR为70.0%，中位PFS为7.4个月。目前，D-0502针对既往经治ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的注册性III期临床试验正在进行中。此外，D-0502还被开发联合哌柏西利治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌。除了上述药物，还有多款在研SERD处于I期临床,这些药物大多由我国药企开发。其中海正药业的HS234是一种口服SERD，同时兼备拮抗和促进雌激素受体降解的作用。先声药业的SIM0270是新一代口服SERD，具有高活性、高血脑屏障通透性和良好的安全性。 03 「总结」鉴于乳腺癌患者群体的逐年攀升，SERD的市场规模也将同步增长。弗罗斯特沙利文分析，2030年全球SERD市场规模有望达到66亿美元，其中中国市场达到86亿元。然而，目前全球已获批的SERD药物屈指可数，原研氟维司群的市场规模随着专利到期，仿制药的获批上市急速骤减。艾拉司群有望凭借口服、临床效果优势，逐步侵蚀氟维司群市场。纵观在研SERD，多款进入III期临床，但整体试验数据并不十分亮眼，未来谁将率先出线还无法预测。不过在研SERD不断优化，除了小分子，还包括PROTCA降解剂，而且部分在研SERD还具有雌激素受体拮抗剂活性。期待在药企的不懈坚持下，SERD市场早日迎来新生力量。参考资料 1.《益方生物D-0502治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌Ib期研究结果亮相2023 SABCS》.益方生物.2023年12月08日 2.《2023 ESMO｜邵志敏教授：未来可期，口服SERD药物Camizestrant将成为乳腺癌内分泌治疗新方法》.医学界肿瘤频道.2023年10月23日 3.《口服SERD桂冠难夺！赛诺菲、罗氏相继失败，益方生物加入竞争》.同写意.2022年04月28日 4.《AZ、礼来、益方……群雄逐鹿SERD口服药》.一度医药.2023年03月09日

申请上市临床2期优先审批临床申请

2024-05-27

·药渡Daily

赛诺菲调转船头

关键词赛诺菲；艾沙妥昔单抗；发展战略近日，赛诺菲「艾沙妥昔单抗注射液」的2.2类上市申请获CDE受理。这是艾沙妥昔单抗在国内递交的第二项上市申请，2023年12月其在国内递交的首个上市申请获CDE受理。艾沙妥昔单抗（Isatuximab，Sarclisa）是一种IgG1嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。目前，该药已在美国获批两项适应症：联合泊马度胺和地塞米松（pom-dex）治疗至少接受过2种治疗方案(包括来那度胺和一种蛋白酶抑制剂)的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者（2020.03）；联合卡非佐米和地塞米松（Kd）治疗既往接受过1-3线治疗的R/R MM成人患者（2021.04）。Sarclisa是第二款获批上市的CD38靶向单抗，2020年其获批时，首个获批的CD38单抗——Darzalex的销售额已高达41.9亿美元，当时华尔街投资银行Jefferies分析师预计，Sarclisa上市后的年销售峰值将突破10亿美元。Sarclisa也被赛诺菲寄予厚望，然而事实有点打脸，Sarclisa上市后表现平平，2020年至2023年全球销售额仅有1.76亿欧元、2.94亿欧元和3.81亿欧元。深入分析，Sarclisa市场表现不佳有多方面因素，一方面由于MM领域竞争激烈，多款新药陆续获批上市，而Sarclisa适应症拓展上进展并不快，上市四年多仅斩获两项MM适应症，且其给药方式也不占优势，通过静脉注射给药。而其头号竞品Darzalex在MM领域早已斩获多项适应症，在Sarclisa获批之前已被批准用于MM的一线、二线和多线治疗，且还被批准用于治疗轻链淀粉样变性。此外，Darzalex的皮下制剂Darzalex Faspro已于2020年5月在美国获批。另外一方面，Sarclisa市场表现与肿瘤领域不是赛诺菲强项也有一定关系。除了Sarclisa，赛诺菲肿瘤领域的Libtayo（Cemiplimab）也被寄予厚望。Libtayo由赛诺菲和再生元合作开发，是全球获批的第三款抗PD-1单抗，目前已在美国获批多项适应征：不适合手术治疗或放疗的转移性或局部晚期成人皮肤鳞状细胞癌（CSCC）（2018.09）；先前已接受过一种hedgehog通路抑制剂（HHI）治疗或不适合该类药物治疗的晚期基底细胞癌（BCC）（2021.02）；单药一线治疗肿瘤高表达PD-L1（TPS≥50%）、无EGFR、ALK或ROS1畸变、不适合手术切除或根治性放化疗的转移性或局部晚期NSCLC（2021.02）；联合含铂化疗，一线治疗无EGFR、ALK或ROS1畸变、不适合手术切除或进行根治性放化疗的转移性或局部晚期成人NSCLC，且无论患者肿瘤PD-L1表达水平或组织学如何（2022.11）。此外，该药还在欧盟获批单药治疗在含铂化疗中或化疗后疾病进展的复发或转移性成人宫颈癌。相较竞品K药和O药，Libtayo适应症较少，其上市后市场表现并不亮眼，2020年、2021年销售额仅有3.48亿美元和3.48亿美元。2022年6月，赛诺菲将Libtayo的权益退还给再生元，并为此支付超11亿美元。此外，除了Libtayo，赛诺菲和再生元还合作开发了多款肿瘤药，如MUC16xCD3靶向双抗REGN4018、BCMAxCD3靶向双抗REGN5458。1PART ONE掘金肿瘤领域，赛诺菲动作频频糖尿病和心血管领域是赛诺菲的专长，由于该领域同类产品竞争激烈，2019年12月赛诺菲新上任CEO Paul Hudson宣布新的创新增长战略架构，停止糖尿病和心血管领域的早期研发投入，专注于肿瘤等利润丰厚的领域。此后赛诺菲更是用行动证明其掘金肿瘤领域的决心。2019年12月，赛诺菲斥资25亿美元收购创新生物药企Synthorx，获得包括THOR-707（SAR 444245）在内的多款肿瘤药物。THOR-707是一款IL-2的“非α”重组蛋白，通过特定修饰，让聚乙二醇链（PEG）附着在特定位点，防止其与导致药物毒性的免疫受体（IL-2R-α，CD25）结合，同时特异性的增值T效应细胞和自然杀伤（NK）细胞，起到对肿瘤的杀伤作用。2020年6月，赛诺菲与康宁杰瑞达成战略合作，共同推进双抗KN026联合其多西他赛治疗HER2阳性乳腺癌的临床试验。在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。2020年7月，赛诺菲与德克萨斯大学MD安德森癌症中心达成为期5年的合作，以加快潜在癌症疗法的开发。2020年11月，赛诺菲与开发创新现货型自然杀伤（NK）细胞疗法的生物技术公司Kiadis达成最终收购协议，将以3.08亿欧元（合3.57亿美元）收购其全部股本。其实早在同年7月，赛诺菲就与Kiadis达成近10亿美元的研发许可协议，获得K-NK004联合Sarclisa治疗MM以及其他CD38阳性血液肿瘤的全球独家研究、开发和商业化权利，以及利用Kiadis的K-NK平台开发的两个未披露的临床前项目的独家权利。2021年12月，赛诺菲宣布将以约10亿美元预付款收购总部位于美国的生物制药公司Amunix Pharmaceuticals。而后者是一家专注于开发经掩蔽的蛋白酶激活的肿瘤免疫治疗剂公司。2022年3月，赛诺菲与天演药业达成一项潜在交易金额高达25亿美元的合作协议。据协议，天演药业负责产品早期开发，利用其安全抗体SAFEbody技术帮助赛诺菲开发其新一代单克隆与双特异性抗体的精准掩蔽型安全抗体，而赛诺菲负责未来进一步的研发、产品开发与商业化活动。2022年3月，赛诺菲和Seagen达成一项独家合作协议，共同设计、开发和商业化用于多达三个癌症靶点的抗体药物偶联物 (ADC)。2022年5月，赛诺菲与IGM Biosciences达成的全球性研发合作，利用IGM Biosciences公司独有的IgM抗体技术平台，开发针对三个肿瘤学靶点和三个免疫学/炎症靶点的激动剂。据协议，赛诺菲将向IGM Biosciences支付1.5亿美元的前期付款，对于每个肿瘤靶点，赛诺菲将支付9.4亿美元里程碑金额；对于每个自身免疫/炎症靶点，赛诺菲将支付10.65亿美元里程碑金额。2022年9月，赛诺菲与Scribe Therapeutics达成超10亿美元的合作协议，利用Scribe开发的CRISPR基因组编辑技术开发创新NK细胞疗法治疗肿瘤。2022年12月，赛诺菲与Innate Pharma达成合作协议，引进B7H3靶向NK细胞募集疗法，并有权选择额外的两个靶点开发ANKET疗法，交易金额达13.75亿欧元。而且，赛诺菲非常看好AI在药物开发中的潜力，多次牵手Aqemia加速肿瘤药开发：2020年赛诺菲决定将Aqemia的技术应用于肿瘤相关多个项目的新分子设计和发现；2022年赛诺菲延长与Aqemia在AI和量子物理驱动的肿瘤药物发现方面的合作。此外，2022年1月，赛诺菲还与AI药物研发公司Exscientia达成合作协议，利用后者的端到端AI技术共同开发至多15款肿瘤或免疫相关的小分子新药，据悉该交易潜在总金额超53亿美元。此外，为了有充足的资金投入肿瘤等领域，2020年5月，赛诺菲公开发售合作伙伴再生元的1280万股股票，按5月22日收盘价计算，价值超过70亿美元。再生元又从赛诺菲回购50亿美元的股票。仅这两项赛诺菲就获得了超110亿美元的收入。2PART TWO现实残酷，多项肿瘤药折戟新药研发风险高，赛诺菲在肿瘤领域似乎缺了点运气，押宝的多个项目先后折戟：2022年3月，雌激素受体降解剂（SERD）Amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的II期临床研究AMEERA-3失败：与医生选择的内分泌治疗相比，Amcenestran单药治疗未达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点。2022年8月，Amcenestrant联合哌柏西利一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床研究AMEERA-5也惨遭失败，至此赛诺菲宣布停止Amcenestrant的全球临床开发计划。2022年10月，赛诺菲在第三季度财报中宣布其25亿美元收购获得的IL-2类似物SAR444245（THOR-707）由于早期数据“低于预期”，II期临床试验的3周剂量计划停止。2023年12月，赛诺菲宣布终止Tusamitamab ravtansine的开发。Tusamitamab ravtansine是一款癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）靶向ADC，此决定是由于该药二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期临床试验CARMEN-LC03失败：与多西他赛相比，Tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然总生存期（OS）趋势有所改善，但未达到无进展生存期（PFS）的双重主要终点。由于在肿瘤领域却节节败退，赛诺菲无奈重塑管线，放弃部分肿瘤项目。2024年4月，赛诺菲关掉3.57亿美元收购的NK细胞疗法公司Kiadis，随后又砍掉和IGM Biosciences合作开发的三个肿瘤项目，之后又剥离了Amunix Pharmaceuticals的一个生产基地。3PART THREE未来何去何从糖尿病和心血管疾病曾是赛诺菲的强项，但随着产品的更新换代，赛诺菲的优势逐渐缩小。随着肿瘤领域的多线溃败，赛诺菲又把目光转向了免疫和炎性疾病领域。其实分析近几年赛诺菲的对外合作可以发现，赛诺菲早就开始做准了，2023年以来多项合作围绕免疫和炎性疾病药物，而不像2022年多是围绕肿瘤药：2023年1月，赛诺菲扩大与以色列分子数据公司CytoReason的合作，引进CytoReason的炎症性肠病（IBD）模型。2023年10月，赛诺菲和Teva Pharmaceuticals达成一项金额高达约10亿美元的协议，引进肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A（TL1A）靶向疗法TEV’574，该药被开发用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病这两种类型的炎症性肠病（IBD）；2024年1月，赛诺菲与Synthekine已达成一项全球合作，开发和商业化用于治疗炎症性疾病的IL-10受体激动剂；2024年4月，赛诺菲调整与IGM Biosciences的全球独家合作，只专注于开发三种用于免疫学和炎症的IgM激动剂抗体，放弃三种相关的肿瘤学靶点。据公司财报，赛诺菲免疫疾病领域已有多款药物获批上市，其中抗IL-4/IL-13单抗度普利尤单抗（Dupilumab）表现最佳，目前已进入百亿美元行列，而且其适应症还在不断扩张。近年来获批上市的抗IL-6单抗Kevzara和补体C1s靶向单抗Enjaymo也将成为赛诺菲免疫疾病业务增长的新动力，2023年销售额分别为3.57亿欧元和0.72亿欧元。此外，赛诺菲免疫和炎性疾病领域还有多款在研潜在重磅药物。据2023年底赛诺菲在全球投资者研发日披露的信息，公司研发管线中12款新分子实体（NME）有成为重磅药物的潜力，其中9款针对自身免疫性疾病。而这9款自身免疫性疾病药物中，6款药物销售额峰值有望达到20-50亿欧元，3款药物销售额峰值有望超过50亿欧元。4PART FOUR总结兜兜转转，赛诺菲在肿瘤领域历经坎坷之后，将公司发展方向集中到免疫和炎性疾病领域。期待赛诺菲在免疫和炎性领域放慢脚步几年后，可以奋起直追，将其在该领域的优势不断巩固。资料来源1.《赛诺菲的底气：新模式与新布局》.健识局.2023-12-152.《赛诺菲下一个主攻方向》.小药说药.2024-05-08

上市批准

2024-04-18

·CPHI制药在线

MNC裁员潮再起，研发人员岌岌可危，高管也未能幸免!

关注并星标CPHI制药在线进入2024年以来，MNC的裁员潮再起。在持续进行的人员调整中，裁员的火终于烧到了研发部门。近日，据行业媒体Endpoints News报道，诺华计划将其全球研发团队裁减约680个职位。具体包括将在瑞士裁减约 440 个研发岗位，在美国裁减最多240个岗位。诺华此次研发部门的裁员，是继两年前公布的大规模重组活动后开展的第二轮大规模裁员活动。2022年，诺华发起重大重组，将制药和肿瘤两大业务部门整合为一个部门--创新药物部门；并创建美国创新药部门和国际创新药部门两个独立的商业组织。诺华同时公布了裁员方案，将在未来3年内，全球裁撤8000人，以提高效率和精简公司整体结构。诺华希望到2024年，至少能节省15亿美元。不过，据Endpoints News透露，此次裁员与诺华2022年的重组计划无关。诺华之所以如此大刀阔斧地进行改革，主要是为了应对专利悬崖危机。据Fierce Biotech报道，未来三年内，诺华将有11款产品面临专利到期，其中不乏核心产品，包括营收第一的Entresto以及Top3产品Promacta。 Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠）是第一款上市的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），可同时抑制脑啡肽酶和阻断AT1受体（血管紧张素II1型受体）。Entresto于2015年7月获FDA批准，用于治疗原发性高血压。2017年，Entresto获NMPA批准进入国内市场（商品名：诺欣妥）。2023年，Entresto销售额为60.35亿美元，同比增长31%，成为诺华销售额TOP1产品。 Promacta（艾曲泊帕）是一种口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），可以刺激骨髓生成血小板，于2015年获FDA批准用于治疗对免疫抑制疗法响应不良的严重再生障碍性贫血（SAA）患者，并且可以用于治疗对其它疗法响应不良的慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者，以及由于慢性丙型肝炎病毒感染而血小板减少的患者。 2023年，Promacta实现了22.69亿美元的销售额，同比增长10%，成为诺华销售额TOP3产品。为了应对专利悬崖危机，诺华加大创新药研发力度。2023年，诺华剥离了仿制药业务山德士，旨在成为一家纯粹的创新药研发公司。调整后的诺华有着清晰的发展目标，公司将专注于四大核心治疗领域：心血管-肾脏-代谢（CRM）、免疫学、神经科学、肿瘤，同时打造了化学、生物治疗、xRNA、放射性配体以及细胞与基因治疗平台。裁员的不只有诺华，根据Fierce Biotech统计，2024年以来共有63家生物技术公司进行了裁员，其中不乏赛诺菲、拜耳、勃林格殷格翰等大药企。赛诺菲：取消多个肿瘤研究项目据Fierce Biotech 网站消息，4月5日，赛诺菲一位发言人透露，赛诺菲正在进行一项"全产品线重新优先排序的项目"，将涉及裁员和取消多个肿瘤研究项目。值得注意的是，肿瘤赛道曾是赛诺菲提出的"五年发展计划"中重点布局的赛道，此次取消多个项目，可能与近两年来赛诺菲多款肿瘤药物临床进展不顺有关。 2022年8月，赛诺菲终止了乳腺癌选择性雌激素受体下调剂（SERD）新药Amcenestrant的所有临床试验；2022年10月，赛诺菲终止了抗IL-2抗体SAR444245的开发；2023年12月，赛诺菲针对CEACAM5 靶点的ADC新药tusamitamab ravtansine，因在肺癌III期临床试验中效果未能超过化疗而被终止。至此，赛诺菲的后期重磅肿瘤管线几乎全面崩盘。今年2月，赛诺菲公布了2023年财报，净利润亏损约6亿美元。拜耳：裁员"大刀"挥向管理层日前，拜耳声明将取消公司制药部门领导团队中的6个席位，管理层人数从14人减至8人。行业观点认为，这是由于拜耳的新药市场进展无法弥补因重要专利到期而损失的数十亿销售额。随后，拜耳再次透露，根据《工人调整和再培训通知法》（WARN）通知，将于6月19日裁减90名员工。勃林格殷格翰：生物类似药不敌原研，将裁"低两位数"员工据行业网站BioSpace报道，由于其Humira（修美乐，阿达木单抗）生物类似药Cyltezo在美国的销售额不及预期，勃林格殷格翰宣布将裁减部分销售人员。 Humira是一款针对TNF蛋白的单克隆抗体，由艾伯维开发，在类风湿性关节、克罗恩病、斑块型银屑病等多个免疫介导和炎症性疾病领域获得广泛使用，连续数年霸占全球"药王"之位。随着核心专利到期，去年上市了多款Humira生物类似药，包括安进的Amjevita、Celltrion的Yuflyma、山德士的Hyrimoz、欧加隆/三星生物的Hadlima以及勃林格殷格翰的Cyltezo。其中Cyltezo是市场最受期待的产品，因为Cyltezo是第一个被认定为可互换的Humira生物类似药，一度被业界称为里程碑式的发展。然而尽管有大量生物类似药进入市场，艾伯维仍然保持了其在阿达木单抗市场上98%以上的份额。由于Cyltezo销售不达预期，勃林格殷格翰不得不转变其营销策略，欲从传统的线下销售模式转向线上线下相结合的新模式。鉴于此转变，勃林格殷格翰将裁减部分销售人员，目前尚未公布具体裁员人数，但表示将有"低两位数"的岗位受到影响。资本寒冬下，裁员、砍管线、精简公司结构，是药企最直接的应对危机的方式，无论是研发人员还是管理层，都不再是裁员的安全区。以上只是列出了此次裁员潮的冰山一角，这波裁员潮又将持续多久呢？参考来源： 1. https://www.fiercepharma.com/pharma/novartis-plans-680-development-layoffs-separate-its-broader-restructuring. 2. https://www.novartis.com/news/media-releases/fda-approves-novartis-drug-promacta-first-line-saa-and-grants-breakthrough-therapy-designation-additional-new-indication . 3. 药企官方公告、财报【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

专利到期高管变更

100 项与 Amcenestrant 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HR阳性乳腺癌	临床3期	中国	Sanofi	2022-02-17
HR阳性乳腺癌	临床3期	智利	Sanofi	2022-02-17
HR阳性/HER2阴性小叶癌	临床3期	中国	Sanofi	2022-02-17
HR阳性/HER2阴性小叶癌	临床3期	智利	Sanofi	2022-02-17
乳腺癌	临床3期	美国	Sanofi Pasteur	2020-11-19
乳腺癌	临床3期	日本	Sanofi Pasteur	2020-11-19
乳腺癌	临床3期	阿根廷	Sanofi Pasteur	2020-11-19
乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Sanofi Pasteur	2020-11-19
乳腺癌	临床3期	奥地利	Sanofi Pasteur	2020-11-19
乳腺癌	临床3期	比利时	Sanofi Pasteur	2020-11-19

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04478266 (AMEERA-5, Pubmed) 人工标引	临床3期	ER阳性乳腺癌一线 HER2 Negative \| ER Positive	1,068	Amcenestrant 200 mg + Palbociclib 125 mg	膚願膚糧積製範廠網壓(糧鏇艱選壓積鹽製廠選) = 顧餘鹽觸憲選遞壓窪願艱淵構鹽鹹鹹憲鹽選醖 (衊夢觸製鏇構鑰製範廠, 79.0 ~ 85.8) 更多	不佳	2024-06-18
				Letrozole 2.5 mg + Palbociclib 125 mg	膚願膚糧積製範廠網壓(糧鏇艱選壓積鹽製廠選) = 積簾壓壓夢醖襯獵蓋淵艱淵構鹽鹹鹹憲鹽選醖 (衊夢觸製鏇構鑰製範廠, 83.5 ~ 89.6) 更多
NCT01042379 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	HR阳性/HER2阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| Hormone Receptor Positive	74	Amcenestrant 200 mg qd	觸鏇衊糧鏇糧遞廠製鬱(廠廠醖齋壓簾淵願餘簾) = Treatment in all 3 arms was feasible with 95% of pts completing >75% study therapy. 築顧膚積鹽積鹽築顧鏇 (鏇衊繭淵鹹選壓衊淵鏇 ) 更多	积极	2024-05-24
				Amcenestrant 200 mg qd + Abemaciclib 150 mg bid
NCT04478266 (AMEERA-5, CTgov)	临床3期	晚期癌症 \| 晚期乳腺癌	1,068	Amcenestrant-matching placebo+letrozole+palbociclib+Goserelin (Letrozole + Palbociclib)	遞齋積膚艱膚鑰願簾鹽(糧窪選製鬱遞壓窪蓋積) = 願積膚齋齋繭齋餘齋願獵觸鏇鬱鏇選積憲鏇鏇 (糧願衊簾廠範製選廠襯, 鑰夢選齋衊鹽築襯鹽蓋 ~ 膚憲夢繭願襯製願鹽鏇) 更多	-	2023-07-06
				Letrozole-matching placebo+SAR439859+palbociclib+Goserelin (Amcenestrant + Palbociclib)	遞齋積膚艱膚鑰願簾鹽(糧窪選製鬱遞壓窪蓋積) = 願築鑰餘獵艱醖遞膚襯獵觸鏇鬱鏇選積憲鏇鏇 (糧願衊簾廠範製選廠襯, 製襯獵鏇繭淵築襯願蓋 ~ 構廠網鹽糧鏇鏇鏇壓積) 更多
NCT05128773 (AMEERA-6, CTgov)	临床3期	HR阳性/HER2阴性小叶癌 \| HR阳性乳腺癌	3	Placebo+Tamoxifen+Amcenestrant	網艱製糧觸壓憲範窪顧(醖範衊艱艱鬱網淵顧窪) = 衊網餘網襯膚構鬱蓋襯艱獵觸壓獵選觸簾製蓋 (構鹹範範醖鑰糧願製獵, 選膚製遞窪鏇範選獵蓋 ~ 觸糧鏇夢艱窪繭積廠鹽) 更多	-	2023-06-22
NCT04059484 (AMEERA-3 \| ACT16105, CTgov)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \| 转移性乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌	367	Amcenestrant	憲齋遞壓範憲積襯憲鹽(齋觸鑰襯齋簾願鹽蓋繭) = 醖襯蓋繭鹽憲顧憲夢憲網築願築築簾鏇觸選鹹 (繭壓鹹積選襯獵蓋觸製, 糧鏇糧夢鬱廠淵齋淵衊 ~ 襯糧網艱鹹願齋築繭膚) 更多	-	2023-03-30
NCT04059484 (AMEERA-3, ESMO2022) 人工标引	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	290	Amcenestrantc 400 mg	糧製鹹壓願淵網網襯構(範鬱憲醖範淵鹽構蓋壓) = 廠築鹹顧願鹽廠製憲窪蓋顧蓋鏇製願壓襯觸夢 (積鏇製鑰齋鑰衊醖衊醖 )	相似	2022-09-10
				endocrine treatment of physician’s choice	糧製鹹壓願淵網網襯構(範鬱憲醖範淵鹽構蓋壓) = 積衊糧簾簾鏇壓製範鹹蓋顧蓋鏇製願壓襯觸夢 (積鏇製鑰齋鑰衊醖衊醖 )
NCT04478266 (AMEERA-5, GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌一线 ER positive \| HER2 negative	1,068	Palbociclib+Amcenestrant	製艱窪衊積構窪齋願鏇(顧壓鬱蓋製製齋繭築衊) = amcenestrant in combination with palbociclib did not meet the prespecified boundary for continuation in comparison with the control arm and recommended stopping the trial. 膚蓋網選鬱簾獵壓鑰齋 (積淵糧壓膚夢膚糧鏇鬱 ) 更多	不佳	2022-08-17
				Letrozole+Palbociclib
NCT03284957 (AMEERA-1, Pubmed) 人工标引	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER-positive \| HER2-negative	65	SAR439859	願獵膚艱構廠膚獵膚夢(窪衊醖艱獵憲選顧窪遞) = 衊醖蓋蓋積鹽鬱餘製窪製築壓蓋積繭鬱選醖鏇 (觸醖觸築衊製壓製鏇齋 ) 更多	积极	2022-07-15
NCT04191382 (AMEERA-4, ASCO2022)	临床2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	105	Amcenestrant 400 mg	餘獵構願鏇艱夢淵淵醖(衊艱願築夢鬱願襯壓鏇) = No Grade ≥ 3 TRAEs occurred in any treatment arm 鏇願簾範壓遞範糧選鹽 (獵蓋繭築襯繭構鏇範憲 ) 更多	-	2022-06-02
				Amcenestrant 200 mg
NCT03284957 (AMEERA-1, SABCS2022)	临床1/2期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER+ \| HER2-	39	Amcenestrant 200 mg + Palbociclib	壓衊醖窪鹽繭觸齋鹽鏇(簾鹽積蓋壓觸積糧淵鹽) = Fatigue 7 (17.9%), Nausea 7 (17.9%), Arthralgia 4 (10.3%), Asthenia 4 (10.3%), Hot flush 4 (10.3%) 膚製蓋齋築築遞衊遞醖 (選艱獵鏇製網鏇願願膚 ) 更多	积极	2022-02-15