Amcenestrant

The evERA trial only covers a slice of what Roche sees as a multibillion-dollar opportunity. \n Roche has reported a phase 3 win for its oral selective estrogen receptor degrader (SERD), bouncing back from an earlier setback to deliver data that could support filings for approval in breast cancer.The candidate, giredestrant, contributed to a downturn in excitement about oral SERDs in 2022. That year, giredestrant failed a midphase test and Sanofi’s rival asset amcenestrant flunked a pivotal trial. The field has shifted again since then, with Menarini’s Orserdu coming to market in second-line patients and AstraZeneca’s camizestrant improving outcomes in first-line patients with emergent ESR1 mutations.Roche’s calendar for 2025 and 2026 includes data drops that will inform whether giredestrant finds a place in the treatment arsenal. The drugmaker shared data from one of the trials Monday, reporting that a phase 3 study in a previously treated population of breast cancer patients met its co-primary endpoints.The evERA trial enrolled people with ER-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer who had previously received a CDK 4/6 inhibitor and endocrine therapy. Patients received the all-oral combination of giredestrant and everolimus or standard of care.  The giredestrant combination was associated with better progression-free survival than standard of care in both the intention-to-treat and ESR1-mutated populations, achieving the co-primary endpoints of the trial. Overall survival data were immature as of the data cutoff but trending in favor of the study drug. Follow-up is continuing to the next analysis.Roche said the study enriched for ESR1-mutated patients above the natural prevalence. The company is yet to disclose what proportion of patients had the mutation or say how the drug candidate performed in people with ESR1-wild-type breast cancer. Evidence of efficacy outside of people with ESR1 mutations could expand the market opportunity for giredestrant and other oral SERDs.The evERA trial only covers a slice of what Roche sees as a multibillion-dollar opportunity. Roche is closing in on results from trials that will have a bigger impact on the prospects of giredestrant, with data from the first-line persevERA and adjuvant lidERA studies due in 2026.

今年年初，Vir Biotechnology公布双掩蔽 T 细胞衔接器早期积极数据，包括两个项目VIR-5500 和 VIR-5818，根据其信息，这两个项目其实是来源于Amunix，当时我还在疑问，Amunix 在2021年低已经被赛诺菲收购，其管线怎么会授权给Vir Biotechnology。后续，经过查找发现，这两个项目（VIR-5500 和 VIR-5818）是 Vir 于 2023 年 8 月以1亿美元首付款的价格从赛诺菲（Sanofi）处授权获得的（共三个项目）。回过头来看，当时赛诺菲宣布10亿美元收购Amunix Pharmaceuticals，并且后续有多达2.25亿美元的里程碑付款。当初收购，赛诺菲主要看重Amunix 的三大平台Pro-XTENTM, XPAT®, 和XPACTM，而其中最重要的是XPATs平台，这也是赛诺菲收购的主要原因。 从2021年底收购，到2023年8月对外授权相关管线，中间仅1年半的时间，这对赛诺菲而言无疑是一笔亏损交易，相当于一年半可能直接亏损9亿美金。然而对于Vir，无疑是捡了一个大便宜。Vir的起家主要是开发抗病毒抗体，特别是靶向治疗乙肝的抗体药物，但是因为临床疗效不佳，抗病毒相关管线几乎全军覆没，目前其剩余的管线主要是来自于赛诺菲的三款肿瘤微环境特异性激活型TCE抗体，也就是说，目前其股价基本上由这三条管线支撑。 从大举收购到快速出让管线，赛诺菲为什么在短短一年多的时间里有这么大的转变，这要从赛诺菲肿瘤方向的布局分析。作为自免的大佬，赛诺菲的前期的管线基本上都聚焦于自身免疫疾病相关药物，但是从2020年开始，赛诺菲决心进军肿瘤领域，并从多个方向开始布局，包括小分子，单抗，双抗，ADC，细胞因子等。 基于此决策，赛诺菲当年也上马了众多肿瘤管线，包括祥CD38治疗骨髓瘤的Sarclisa®，和再生元联合开发PD-1 Libtayo®用于治疗BCC和一线治疗NSCLC，靶向CEACAM5的ADC tusamitamab ravtansine，靶向CD123的TCE双抗SAR440234，靶向CD38/CD28的TCE三抗SAR442257以及Not-alpha IL-2药物SAR444245/THOR707等。 虽然下了很大的决心开发抗肿瘤药物，但是好运并没有眷顾赛诺菲，相关管线后续相继折戟临床。2022年8月17日，赛诺菲宣布，amcenestrant联合哌柏西利治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未达主要终点，将停止amcenestrant的全球临床开发计划。 amcenestrant是一款在研靶向ER的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），可与乳腺癌细胞中的ER结合，并诱导其降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。此次决定主要基于对III期AMEERA-5临床研究的期中分析结果，该试验评估了amcenestrant联合哌柏西利与来曲唑联合哌柏西利在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。在此之前， amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究也以失败告终。 同样，2022年10月28日，赛诺菲在第三季度报告中宣布将放弃其非α偏向性IL-2候选药物SAR444245，理由是在早期阶段收集的数据缺乏疗效。赛诺菲报告称，由于早期发现数据“低于预期”，目前用于II期试验的3周剂量计划将停止。SAR444245是采用聚乙二醇化的一种工程形式的IL-2候选药物，对CD8+T细胞和自然杀伤细胞具有特异性和选择性。 在TCE三抗的开发方面，赛诺菲同样不顺利，赛诺菲在2024年ESMO年会上公布其CD3 X CD28 X HER2三抗SAR443216的1期临床数据， SAR443216曾是全球首个进入临床阶段的CD3 X CD28 X HER2三抗。截止2024年3月6日，40 名患者接受了静脉注射 SAR443216，每个 DL 至少有 3 名患者。所有患者之前均接受过针对 HER2+和/或 HER2 突变转移性实体瘤的治疗。临床研究未观察到客观反应，疾病控制率为 35%（14/40 名患者），与此同时，观察到3例 DLT，均发生在按2周递增治疗组中（1 例心力衰竭，剂量为 180 μg；2 例转氨酶升高，剂量为 720 μg）。所有 DL 中最常见的 TEAE 是细胞因子释放综合征、ALT 和 AST 升高和发热。鉴于临床中没有观察到治疗效果，在2023年Q4财报PPT中，赛诺菲表示已放弃了这款药的临床开发。 同样，另外一款靶向CD38/CD28的TCE三抗SAR442257也因为临床疗效不佳，消失在赛诺菲的管线中。 在ADC方面，被赛诺菲寄予厚望的tusamitamab ravtansine在临床三期也不幸夭折。tusamitamab ravtansine是赛诺菲（Sanofi）引进ImmunoGen的另一款新型抗体偶联药物（ADC），是目前针对CEACAM5靶点研究进展最快的同类首创药物。由人源化单克隆抗体（SAR408377）和DM4通过ImmunoGen开发的可切割链接子（SPDB）偶联而成。 2023年12月21日，赛诺菲宣布，终止tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期CARMEN-LC03研究中期分析数据。该临床评估了tusamitamab ravtansine作为单药与多西他赛相比对先前治疗的肿瘤表达高水平CEACAM5转移性非鳞状（NSq）非小细胞肺癌癌症（NSCLC）患者的疗效。临床结果表明，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法未达到PFS主要终点。尽管OS趋势有所改善，但最终分析显示，终止该项目是基于PFS没有改善。 虽然tusamitamab ravtansine在临床中失败了，但是赛诺菲并没有放弃该靶点的开发，在其管线中，新一代CEACAM5-ADC SAR445953已经进入临床，该ADC是从Seagen引进，payload为TOP1抑制剂。 2022年和2023年接二连三的失败让赛诺菲下定决心专注于开发自免药物，目前其管线中除了疫苗之外就，几乎都是自免相关管线。从当初的多雄心壮志，到现在的铩羽而归，赛诺菲在肿瘤领域的失败与其策略密不可分，2020年是ADC药物的爆发初期，同样也是TCE的爆发前夜，虽然其也布局了ADC，但是靶点的选择和payload的选择并没有让其摘取胜利的果实，而后续也没有进一步的深耕该领域，从而让其错过了ADC发展的高峰。而在TCE领域，包括强生，罗氏都已经收获颇丰，但是其激进的策略选择了CD28机动性靶点和错误的靶点，导致其颗粒无收，并且在TCE的发展中掉队。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。