Elotuzumab

摘要:尽管开发了多种治疗药物，多发性骨髓瘤仍然无法治愈。最近，T细胞重定向免疫疗法已成为治疗难治性骨髓瘤的有希望的策略。使用嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和双特异性抗体的临床试验已在三重难治性患者中展示了成功的抗骨髓瘤反应。然而，需要考虑并妥善管理与激活的免疫细胞的靶向/非靶向反应相关的独有且不想要的免疫效应。本综述总结了用于治疗难治性骨髓瘤的双特异性抗体的最新进展。它概述了它们开发的历史，以及它们的机制作用和它们在骨髓瘤治疗中当前和潜在的未来角色的讨论。随着越来越多的证据出现，为CAR-T细胞疗法的时机提供信息，临床试验的结果以及双特异性抗体的现成特性也表明了它们的治疗时机。这些发现将促进双特异性抗体与其他适当药物联合用于难治性骨髓瘤的进一步开发和应用。 1.引言 多发性骨髓瘤治疗领域已经开发了多种治疗药物，包括单克隆抗体（mAbs）、免疫调节药物（IMiDs）和蛋白酶体抑制剂（PIs）。这些药物的组合治疗方案已经取得了更好的临床反应，延长了多发性骨髓瘤患者的生存期。然而，由于多发性骨髓瘤细胞的肿瘤间和肿瘤内异质性，技术上多发性骨髓瘤仍然无法治愈。 为了克服这个问题，一种有希望的策略是改变当前的治疗方式及其在多发性骨髓瘤治疗后期的组合。同时，开发新的治疗方式对于改善治疗结果也很重要。最近，T细胞重定向免疫疗法，如嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法和双特异性抗体疗法，已经被开发出来以增强治疗效果。临床试验已经证明，即使在三重难治性多发性骨髓瘤患者中，也产生了显著的抗骨髓瘤T细胞反应。由于双特异性抗体作为一种现成的治疗方式具有优势，因此不仅进行了单药治疗，还进行了与其他药物联合治疗难治性多发性骨髓瘤的临床试验。另一方面，与免疫细胞强烈激活相关的特有和不想要的免疫效应，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），已经出现，除了细胞减少症外，还需要仔细管理。 2.双特异性抗体的基础知识 在这篇综述中，我们重点关注了用于治疗难治性多发性骨髓瘤的双特异性抗体的最新进展。概述了它们开发的历史，以及它们的机制作用，以及它们在多发性骨髓瘤治疗中的当前和未来状况。双特异性抗体的基本结构由一个Fc区域和两个相同的可变区域组成（图1a）。由于可变区域的氨基酸序列在不同抗体之间不同，它决定了抗体对目标抗原的结合特异性和能力。在20世纪60年代，首次描述了产生具有两个不同可变区域的抗体的概念。然后在20世纪80年代，在建立了生产mAbs的杂交瘤方法之后，杂交-杂交瘤组合使双特异性抗体的生成成为可能（图1b）。在基因工程技术的基础上，两个单链片段变量（scFvs）与连接序列融合，即所谓的双特异性T细胞引导剂（BiTE），于1995年首次合成（图1c）。BiTE旨在识别两个目标抗原——上皮细胞黏附分子（EpCAM）和CD3——用于实体瘤的治疗。在血液系统恶性肿瘤领域，2000年开发了一种特异性为CD19和CD3的BiTE，并随后对患有惰性淋巴瘤的患者进行了1期临床试验，证明了CD19 x CD3 BiTE的安全性和有效性。这开创了一系列临床试验，证明了blinatumomab（CD19 x CD3）对治疗难治性急性淋巴细胞白血病是有效的。这些发现最终导致了用于治疗其他血液系统恶性肿瘤的新双特异性抗体的开发。 图1 双特异性抗体的概念。a 传统抗体具有一个恒定（Fc）区域和两个相同的抗原结合位点，由轻链（VL）和重链（VH）的可变区组成。b 双特异性抗体具有两个可变区，分别针对两种不同的抗原。为了激活针对肿瘤细胞的人类T细胞，其中一个通常特异性结合人类CD3分子，另一个结合肿瘤抗原。作为模型，展示了通过杂交瘤技术产生的双特异性抗体，如卡妥索单抗。c 双特异性T细胞引导者（BiTE）配备了两个单链片段变量（scFvs），它们与一个柔性连接序列融合。BiTE能够通过结合人类CD3分子和肿瘤抗原，使人类T细胞与肿瘤细胞结合。 最近开发的双特异性抗体是基于三个组成部分设计的。一个特定于主要由T细胞表达的免疫调节蛋白，如CD3、4-1BB、CD28或PD1，另一个与肿瘤细胞表达的抗原结合。由于抗体或基于配体的方式对这两个组成部分都很灵活，它们可以针对非HLA/肽复合物以及HLA/肽复合物，而不考虑T细胞的HLA限制。重要的是，这两个组成部分通过一个“核心”部分进行多聚化，该部分可以是连接序列、免疫球蛋白的Fc区域或载体蛋白，如白蛋白。采用这种方法，到目前为止已经开发了100多种不同的结构。 为了阐明双特异性抗体的特异性和反应性，在图2中总结了两种重要的反应性。非靶向反应主要指的是产生的双特异性抗体本身对无关抗原的交叉反应，但对于一些类型的双特异性抗体，也可能考虑可能的自我激活。Catumaxomab（EpCAM x CD3）是首个获准用于治疗由实体瘤引起的恶性腹水的双特异性抗体。它具有两个可变区域分别结合EpCAM和CD3，以及一个野生型Fc区域（图1b）。不幸的是，在临床试验中，静脉注射catumaxomab引起了暴发性肝炎。随后的免疫组化分析表明，肝脏中的Kupfer细胞和T细胞可能通过野生型Fc和CD3在没有EpCAM阳性靶细胞的情况下相互交互，导致自我激活。因此，在最近的双特异性抗体中，通常使用突变型或IgG4型Fc区域，这些区域不能结合表达Fc受体的细胞，以避免由于免疫细胞的自相残杀而引起的不必要的毒性。同时，也需要仔细考虑靶向反应（图2）。肿瘤和正常细胞/组织之间在靶抗原表达水平上的明显差异对于最小化靶向/非肿瘤反应很重要。此外，双特异性抗体对肿瘤细胞的靶向反应增强将导致严重的CRS。当靶抗原在肿瘤细胞上高度表达和/或患者体内仍有高肿瘤负担时，应该小心，并可能需要使用tocilizumab和皮质类固醇进行CRS管理。 图2 由双特异性抗体诱导的靶向和非靶向反应。a 非靶向反应可能是两种类型之一。如果双特异性抗体包含野生型Fc区域，可能在没有肿瘤细胞的情况下在人类T细胞和NK细胞之间产生人工免疫突触，导致自我激活。b 如果双特异性抗体与正常细胞表达的不相关抗原发生交叉反应，可能会发生不想要的T细胞对正常细胞的反应。c 当正常细胞表达目标抗原时，双特异性抗体可能诱导不想要的靶向/肿瘤反应。这种靶向/肿瘤反应的程度将由肿瘤细胞和正常细胞之间目标抗原表达的差异决定。d 强烈的靶向（对肿瘤）反应将导致T细胞产生的细胞因子数量增加。从这个角度来看，细胞因子释放综合征的管理需要仔细注意。注意黑色双特异性抗体的颜色从b到d表示Fc区域的突变，以避免招募表达Fc受体的免疫细胞。 3.双特异性抗体在临床试验中被批准并测试用于治疗骨髓瘤 针对骨髓瘤治疗的双特异性抗体主要针对B细胞成熟抗原（BCMA）。其他特异性针对G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）、Fc受体同源5（FcRH5）和CD38。截至2023年底，三种双特异性抗体—teclistamab、elranatamab和talquetamab—已被食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗四线治疗后的三重难治性骨髓瘤，类似于CAR-T细胞疗法。尽管这些尚未在日本获得批准，但针对日本患者的临床试验已经取得了有希望的结果。表1总结了针对骨髓瘤的双特异性抗体，每个抗体的重要点如下所述。 3.1.AMG-420和pavurutamab（AMG-701） 在骨髓瘤双特异性抗体研究的初期，AMG-420是第一个被开发的。由于AMG-420是一种基于BiTE的模式，针对BCMA，需要持续给药以维持其血清浓度。一项为期4周的静脉注射1期临床试验显示，总体反应率达到31.0%，最多10个周期。Pavurutamab是一种双特异性抗体，具有突变的Fc区域以阻止与NK细胞的相互作用，实现了30.0-40.0%的反应率。不幸的是，这两种药物的临床试验现在已经停止。 3.2.Teclistamab（JNJ-64007957） Teclistamab是针对BCMA和CD3的双特异性抗体，基于DuoBody技术，是FDA批准用于治疗难治性骨髓瘤的第一种双特异性抗体。在1/2期临床试验中，165名三重难治性骨髓瘤患者接受了皮下注射的teclistamab。在平均14.1个月的随访期间，总体反应率达到63.0%，完全反应率为39.4%。CRS在72.1%的患者中观察到（3级；0.6%，4级；0%），中性粒细胞减少症（70.9%）、贫血（52.1%）和血小板减少症（40.0%）也发生了，表明需要管理这些不良事件。 3.3.Elranatamab（PF-06863135） Elranatamab是一种针对BCMA和CD3的人源化双特异性抗体，最近也被FDA批准用于难治性骨髓瘤。在一项1期临床试验中，88名患者接受了单药治疗（n=23，静脉注射；n=65，皮下注射），平均随访12.0个月，客观反应率达到64.0%，包括38.0%的患者完全反应或更好。CRS在87.3%的患者中发生，但重要的是没有超过3级。中性粒细胞减少症（74.5%）、贫血（67.3%）、淋巴细胞减少症（52.7%）和血小板减少症（50.9%）也被观察到。在另一项2期临床试验中，招募了123名尚未接受BCMA导向治疗的患者。这些患者每周接受一次皮下注射的elranatamab，然后在六个周期后每两周一次。客观反应率达到61.0%，35.0%的患者实现了完全反应或更好；此外，50名接受每两周治疗的应答者中有40名维持了6个月以上的反应。在15个月的随访点，反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为71.5%、50.9%和56.7%。观察到的不良事件包括CRS（57.7%；没有3级或4级）、中性粒细胞减少症（48.8%）、贫血（48.8%）、淋巴细胞减少症（26.8%）和血小板减少症（30.9%），但水平表明它们的耐受性。 3.4.Abbv-383（TNB-383B） Abbv-383是一种针对BCMA和CD3的双特异性抗体。在1期临床试验中，124名患者每3周接受一次静脉注射的Abb-383。在122名患者中，客观反应率达到57.0%，其中43.0%的患者有非常好的部分反应（VGPR）或更好。CRS在57.0%的患者中观察到（60mg剂量扩展队列中为71.0%），但超过3级的严重性很少见。所有患者中报告了中性粒细胞减少症（37.0%）、贫血（29.0%）、淋巴细胞减少症（15.0%）和血小板减少症（23.0%）。还在220名患者中进行了Abbv-383的进一步研究。 3.5.Alnuctamab（CC-93269） Alnuctamab是一种针对BCMA和CD3的2+1 T细胞引导者。在1期试验中，73名之前接受过3种以上治疗线的患者接受了皮下注射的alnuctamab。在平均7.4个月的随访期间，总体反应率达到54.0%，alnuctamab的生物利用度半衰期为14天。CRS在56.0%的患者中发生，但没有超过3级的情况。中性粒细胞减少症（55.0%）、贫血（47.0%）和血小板减少症（37.0%）也被观察到。 3.6.Linvoseltamab（REGN5458） Linvoseltamab是一种针对BCMA和CD3的双特异性抗体。在252名参加临床试验的患者中，73名被分配到1期，179名（n=104，50mg；n=75，200mg）被分配到2期。客观反应率分别为64.0%（200mg队列，包括1期研究中的12名患者）和50.0%（2期研究中的50mg队列），6个月反应持续的概率分别为89.0%（200mg）和85.0%（50mg）。治疗相关的不良事件包括CRS（37.0%，200mg；53.0%，50mg；>3级1.0-2.0%）、疲劳（32.0%，200mg；33.0%，50mg）、贫血（28.0%，200mg；40.0%，50mg）和感染（43.0%，200mg；59.0%，50mg）。 3.7.Talquetamab（JNJ-64407564） Talquetamab靶向骨髓瘤细胞上的GPRC5D和CD3，也已被FDA批准用于临床。进行了包括两个阶段（剂量递增阶段；剂量扩展阶段）的1期临床试验。在总共232名患者中，一部分接受了皮下注射的talquetamab（n=30，405μg/周；n=44，800μg/每2周），反应率分别为70.0%和64.0%，中位反应持续时间分别为10.2个月和7.8个月。除了血液学毒性外，CRS在两个组中分别观察到77.0%和80.0%，但超过3级的严重性非常罕见。所有患者中报告了中性粒细胞减少症（67.0%和36.0%）、贫血（60.0%和43.0%）、淋巴细胞减少症（40.0%和39.0%）和血小板减少症（37.0%和23.0%），但皮肤相关事件和味觉障碍被认为是与GPRC5D靶向相关的靶向/肿瘤不良事件。 3.8.Cevostamab（BFCR4350A） Cevostamab是一种针对FcRH5和CD3的双特异性抗体。在1期研究中，160名患者被纳入并每3周接受一次静脉注射的cevostamab。总体反应率分别为54.5%（160mg）和36.7%（90mg），平均随访6.1个月。作为常见的不良事件，CRS（80.0%）、中性粒细胞减少症（18.1%）和贫血（31.9%）被报告。重要的是，这项研究包括了已经接受过CAR-T细胞疗法、双特异性抗体和/或BCMA靶向治疗的患者。在他们中，总体反应率分别为44.4%（CAR-T细胞）、33.3%（双特异性抗体）、50.0%（抗体-药物偶联物）和36.4%（抗BCMA靶向剂）。因此，cevostamab单药治疗可以在T细胞重定向治疗后诱导抗骨髓瘤反应，这似乎主要针对BCMA。 4.新双特异性抗体的开发，用于包括骨髓瘤在内的恶性肿瘤治疗 除了上述提到的双特异性抗体外，已开发了新的模式以提高骨髓瘤和其他恶性肿瘤治疗效果。 4.1.共刺激双特异性抗体 激活人T细胞的双特异性抗体能够结合肿瘤细胞抗原和CD3分子。通过这种人工免疫突触，相对于未经激活的T细胞，中心/效应记忆T细胞更倾向于被激活以针对肿瘤细胞。已经生成了结合肿瘤抗原和共刺激分子（如CD28或4-1BB（肿瘤抗原×CD28，肿瘤抗原×4-1BB））的共刺激双特异性抗体，以有效刺激T细胞，允许向T细胞传递足够的次级信号以激活（图3）。此外，4-1BB的参与似乎也能激活针对肿瘤细胞的NK细胞。也有报道其他共刺激双特异性抗体，如CD40×4-1BB，这些可以诱导树突细胞成熟，从而成功激活和扩增T细胞。另一方面，有迹象表明，表达耗竭标记物的T细胞，如PD1，也可能由于PD1与肿瘤细胞上的PDL1之间的相互作用而无法充分激活。为了解决这个问题，已经开发了新的共刺激双特异性抗体，可以结合PDL1和CD28或4-1BB，将抑制信号转化为激活信号（图3）。这些模式尚未应用于骨髓瘤的治疗，但已在临床试验中测试了使用抗骨髓瘤药物与抗PD1或PDL1抗体联合治疗难治性骨髓瘤。未来，CD3靶向双特异性抗体与共刺激双特异性抗体的组合可能能够进一步提高难治性骨髓瘤和其他恶性肿瘤患者的临床结果。 图3 共刺激双特异性抗体。一种特异性针对肿瘤抗原和CD28或4-1BB的双特异性抗体能够产生人工次级免疫突触，模仿生理共刺激信号，充分激活针对肿瘤细胞的人类T细胞。此外，针对PDL1和共刺激分子（CD28或4-1BB）的双特异性抗体可以通过不仅转换正向共刺激信号，还阻断PD1-PDL1轴来调节PDL1的抑制信号。图示为基于BiTE的共刺激双特异性模式示例。BsAb：双特异性抗体。 4.2.桥接双特异性T细胞引导者（B-BiTE） 最近的双特异性抗体被设计为选择性激活人T细胞，以避免在不针对肿瘤细胞的情况下T细胞和NK细胞之间的不希望的自我激活。换句话说，它们失去了诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的潜力，同时获得了强大的T细胞反应性。此外，由于它们通常针对肿瘤细胞和骨髓瘤细胞表达的单一抗原，表达低水平目标抗原的肿瘤能够逃逸和生长。为了克服这些与双特异性抗体相关的障碍，已经报告了一种称为桥接BiTE（B-BiTE）的新概念。B-BiTE具有两个针对人免疫球蛋白G和人CD3的Fc区域的scFvs（图4a），因此无法直接诱导抗骨髓瘤效应。然而，如果在给药前将一系列临床可用的单抗与B-BiTE结合，带有B-BiTE的武装单抗（mAb/B-BiTE复合物）可以基于额外的人T细胞反应性和保留的人NK细胞反应性，诱导“双重淋巴细胞激活”（图4b，c）。此外，可以通过使用现有的单抗轻松快速地产生一系列mAb/B-BiTE复合物，这表明通过使用两种或更多不同的mAb/B-BiTE复合物进行顺序治疗，可能可以实现深入和持久的抗骨髓瘤反应。 图4 桥接双特异性T细胞引导者（B-BiTE）。a B-BiTE的概念。B-BiTE是BiTE技术的一种模式，其中两个scFvs与人类IgG Fc和人类CD3ε结合，并与一个连接序列融合。b 通过B-BiTE与针对肿瘤抗原的人类IgG的Fc区域结合，可以轻松生成新的双特异性抗体，即mAb/B-BiTE复合物。c 通过mAb/B-BiTE复合物介导的人类T细胞和NK细胞的双重淋巴细胞激活，可以诱导增强的抗骨髓瘤效应。 小林等人详细研究了B-BiTE的特性。首先，他们确认B-BiTE可以与单抗结合，而不会中断NK细胞对目标细胞的激活。接下来，使用daratumumab和elotuzumab治疗骨髓瘤，在没有针对CD38和SLAMF7的临床可用双特异性抗体的情况下，他们成功地产生了daratumumab/B-BiTE和elotuzumab/B-BiTE复合物。这些基于B-BiTE的新型双特异性抗体在保留NK细胞反应性的同时成功地诱导了T细胞反应性，与单独使用单抗相比，在体外和体内都增强了抗骨髓瘤效应。mAb/B-BiTE复合物可能在体内稳定约72小时，表明长期激活T细胞似乎没有被观察到。此外，图2中总结的不希望的非目标反应对mAb/B-BiTE复合物没有观察到，而目标/肿瘤反应性，包括由daratumumab/B-BiTE和elotuzumab/B-BiTE复合物介导的免疫细胞的兄弟相残反应，被认为可能可以忽略不计。在mAb/B-BiTE复合物存在的情况下，NK细胞反应确实加强了骨髓瘤细胞的目标T细胞反应，但并没有增加T细胞激活引起的炎症细胞因子水平。最后，使用daratumumab/B-BiTE和elotuzumab/B-BiTE的顺序治疗似乎克服了骨髓瘤的抗原异质性，并确实在与没有B-BiTE的两种单抗和单独的mAb/B-BiTE相比，诱导了足够和持久的抗骨髓瘤效应。另一方面，应该谨慎考虑B-BiTE在体内偶然与自身反应性免疫球蛋白和/或副蛋白偶联的可能性，因为这些意想不到的mAb/B-BiTE复合物可能会引起自身免疫性疾病。需要进一步分析，这种模式有潜力成为难治性骨髓瘤和其他血液恶性肿瘤的一种新的免疫治疗形式。 4.3.其他双特异性和三特异性抗体以及NK细胞引导者 ISB1342是一种靶向CD38和CD3的双特异性抗体，已经开发出来。它对CD38的结合亲和力很高，而对CD3分子的结合亲和力则适当调节，以避免因强烈T细胞激活而导致的严重CRS 。由于ISB1342可以结合到daratumumab不同的CD38部分，因此可能可以使用ISB1342与daratumumab的顺序和联合疗法。临床前结果表明，ISB1342在体外和体内都诱导了成功的抗骨髓瘤效应，因此目前正在进行1期临床试验。 为了绕过骨髓瘤细胞的逃逸并克服它们的异质性，已经开发并测试了双重靶向CAR-T细胞。例如，已经报道了BCMA x CD19、BCMA x CD38、BCMA x SLAMF7和BCMA x GPRC5D双重靶向CAR-T细胞。相比之下，为了通过一种模态同时结合CD3的两种不同抗原来特异性针对骨髓瘤细胞，需要设计三特异性抗体。例如，已经报道了BCMA x CD38 x CD3靶向的三特异性抗体ISB2001，并且现在计划为患有难治性骨髓瘤的患者进行1期临床试验。有趣的是，已经合成了一种能够结合CD38、CD3和CD28的三特异性抗体。这种模态通过同时传递共刺激信号，充分激活了人T细胞，结果在体内模型中减少了调节性T细胞并诱导了成功的抗骨髓瘤反应。因此，目前正在进行1期研究以测试这种方法的有效性。 还为骨髓瘤治疗开发了一种可以结合肿瘤细胞和NK细胞的NK细胞引导者。AFM26是一种基于TandAb的四价模态，靶向BCMA和CD16a，RO7297089也是BCMA和CD16a的双特异性。这些模态诱导了对骨髓瘤细胞的细胞毒性，但使用RO7297089a的1期试验似乎与BCMA的T细胞引导者相比显示出不充分的结果。 5.将双特异性抗体与其他治疗方式结合用于骨髓瘤治疗 如上所述，现在推荐在包括抗CD38单抗、IMiDs和PIs在内的4种先前治疗后，对难治性骨髓瘤患者使用双特异性抗体。为了改善临床结果，正在进行一系列临床试验，研究使用双特异性抗体与单抗、IMiDs和PIs的联合疗法（表2）。重要的是，由于双特异性抗体和CAR-T细胞都可以在骨髓瘤治疗的相似时间点使用，本段讨论了应该先使用哪种模态，以及如何使用这些药物以最大化治疗效果。 5.1.与双特异性抗体的联合疗法 如表2所示，已经设计了使用teclistamab（MajesTEC）、elranatamab（MagnetisMM）、linvoseltamab（LINKER-MM）、talquetamab（MonumenTAL/TRIMM）和cevostamab（CAMMA）的临床试验。其中，已经测试了与daratumumab、isatuximab、IMiDs（lenalidomide、pomalidomide）、PIs（bortezomib、carfilzomib）和类固醇（dexamethasone）的双特异性抗体联合疗法。基本上，通常使用daratumumab，可能是为了通过双特异性抗体在试验中缺乏的补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）活性来增强其抗骨髓瘤效应。伽马分泌酶抑制剂可能有助于抑制骨髓瘤细胞中BCMA抗原的脱落。此外，daratumumab可能消除CD38阳性的调节性T细胞，从而增加T细胞数量及其细胞毒性。环磷酰胺也可能能够与双特异性抗体联合减少高肿瘤负荷患者的调节性T细胞数量。有趣的是，已经在RedirecTT-1试验中研究了两种不同的双特异性抗体—teclistamab和talquetamab的组合。在63名患者中，所有剂量的总体反应率为84.0%，推荐的2期剂量（RP2D）为92.0%。更多细节将在未来公布。 5.2.双特异性抗体和CAR-T细胞疗法：应该先开始哪个？ 基本上，如果可用，双特异性抗体（与上述其他模态联合）简单地应用于不适合CAR-T细胞的患者。然而，在既适合双特异性抗体又适合CAR-T细胞的患者中，可能需要仔细考虑。已经分析了先前接触过BCMA靶向双特异性抗体的骨髓瘤患者使用CAR-T细胞的顺序疗法。在这项研究中，7名患者对BCMA靶向双特异性抗体治疗有抗性，接受ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）治疗的患者的总体反应率为57.1%（4名患者），平均反应持续时间为8.2个月。另一项研究发现，在19名先前接受过双特异性抗体治疗的患者中，有16名在T细胞重定向治疗后达到了84.0%的总体反应率（n=10，双特异性抗体；n=9，CAR-T），这些患者的中位PFS为28.9个月。重要的是，82.0%的患者先前接受过GPRC5D x CD3双特异性抗体治疗，只有18.0%的患者接触过BCMA x CD3双特异性抗体，表明切换T细胞重定向疗法的目标抗原可能有效。 为了将临床上可用的CAR-T细胞疗法应用于骨髓瘤患者，需要收集自体外周血单核细胞（PBMCs）以产生CAR-T细胞。患者的T细胞适应性，代表T细胞的主要功能之一，主要由未经激活、记忆和终末分化的T细胞比例决定，可能会影响CAR-T细胞生产的成功。实际上，表现出未经激活/中心记忆T细胞特征的CAR-T细胞在给药后似乎会在体内诱导长期抗肿瘤效应。另一方面，用双特异性抗体重定向的T细胞会通过激活进一步分化，导致耗尽的T细胞数量增加，这些细胞可能不是CAR-T细胞的适当资源。 尽管需要进一步分析，但如果患者不是虚弱的，他们的疾病状况由于染色体异常和疾病进展而构成高风险，并且他们适合CAR-T细胞疗法，那么在双特异性抗体给药之前尽早收集PBMCs可能更好。在等待CAR-T细胞制造的同时，通常需要对接受白细胞分离术的患者进行调理，以减少骨髓瘤细胞的负担。在这些患者中，除了其他模态（单抗、IMiDs和/或PIs）之外的双特异性抗体作为过渡疗法来抑制骨髓瘤细胞生长是有希望的。最近的分析表明，体内效应CD8+ T细胞的克隆扩增对于实现足够的抗骨髓瘤反应很重要，耗尽的CD8+ T细胞的丰度可能与BCMA x CD3双特异性抗体治疗后的不良临床反应相关。由于双特异性抗体的治疗间隔可以重新激活人类T细胞，因此需要考虑适当的治疗持续时间，以避免体内T细胞耗竭。因此，这些结果表明，在更早的治疗线上应用双特异性抗体也更好，以最大限度地发挥它们的抗骨髓瘤效应。双特异性抗体对CAR-T细胞疗法靶向相同或不同抗原治疗后的骨髓瘤的疗效需要进一步评估。Cevostamab在CAR-T细胞疗法后可以发挥作用。目前正在进行2期临床研究，以阐明使用BCMA CAR-T细胞疗法后序贯治疗cevostamab能否实现无最小残留疾病（MRD）的抗骨髓瘤反应。 值得注意的是，同种异体T细胞、诱导多能干细胞（iPS）分化的T细胞和/或NK细胞可以作为下一代资源，用于制造CAR-T细胞和CAR-NK细胞，作为现成的产品。人类NK细胞可以从脐带血中收集，可能具有作为“通用”和“多才多艺”的细胞资源的潜力，因为它们不仅可以诱导ADCC反应，而且在将CD3和T细胞受体一起转导到NK细胞时，还可以诱导人工T细胞反应。一旦这些第三方衍生的新鲜CAR表达细胞在临床上可用，双特异性抗体的使用将发生巨大变化，从而进一步提高难治性骨髓瘤的治疗。 6.管理与双特异性抗体治疗相关的不良事件 图2展示了上一节讨论的可能的非目标反应和不希望的靶向反应。这里总结了一些重要的与双特异性抗体临床使用相关的不良事件。CRS和ICANS在双特异性抗体剂量递增时大多被观察到，但与CAR-T细胞相比，3级以上的严重程度通常很少见。这些事件可能与高肿瘤负担和更高剂量的双特异性抗体有关。因为ICANS通常由CRS先发生，其中发生发热、低血压和/或低氧血症，所以通常首先可以管理CRS。根据美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识分级指南，应给予tocilizumab和皮质类固醇。Anakinra是FDA批准的IL-1受体拮抗剂，也可以考虑使用，因为除了IL-6之外，IL-1信号也可以加剧CRS相关毒性。Dasatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断人T细胞的Src/Lck信号。它可以可逆地抑制T细胞激活，因此可能允许调节T细胞对肿瘤的反应并最小化不良事件。 已经观察到一些血液学不良事件，如中性粒细胞减少症、贫血、淋巴细胞减少症、血小板减少症和低丙种球蛋白血症。也经历了超过3级的细胞减少症（大约10.0-60.0%的中性粒细胞减少症，15.0-50.0%的贫血，10.0-50.0%的淋巴细胞减少症，10.0-30.0%的血小板减少症）和低于400 mg/dL的低丙种球蛋白血症（70.0-90.0%）。应考虑对由于白细胞减少而可能发生的水痘-带状疱疹病毒和真菌感染（包括肺孢子虫）进行预防。还需要考虑对细菌感染和COVID-19的疫苗接种。对于超过3级的中性粒细胞减少症患者，建议使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），但最好在间隔后给予，以避免加剧CRS。尚未阐明为什么即使谱系细胞不表达目标抗原，也会诱发细胞减少症，但已经讨论了由于细胞因子释放和浆细胞减少而引起的旁观者效应的可能性。 7.结论 我们总结了目前和新型的用于治疗骨髓瘤的双特异性抗体。应该仔细注意双特异性抗体引起的非目标/目标不良事件的可能性。同时，为了最大化T细胞重定向疗法，避免T细胞耗竭也很重要。在考虑难治性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法的时机时，临床试验的结果和双特异性抗体作为现成模态的特点可能会进一步促进它们在未来的发展和应用，与其他抗骨髓瘤药物联合用于骨髓瘤。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要:多发性骨髓瘤是一种骨髓浆细胞的癌症，约占血液恶性肿瘤的10%。尽管它通常不可治愈，但在过去25年中开发的一系列显著的新疗法已经使大多数患者实现了持久的疾病控制。本文简要介绍了多发性骨髓瘤的临床特征以及现代疗法利用的多发性骨髓瘤生物学方面。然后回顾了关键的当前和新兴的治疗方式，包括cerblon调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、其他分子靶向疗法（selinexor、venetoclax）、嵌合抗原受体T细胞、T细胞结合双特异性抗体以及抗体-药物偶联物。对于每种方式，讨论了其作用机制和临床考虑。这些疗法在现代治疗路径中被组合和序列化，在文章的结尾进行了讨论，这些已经导致近年来多发性骨髓瘤患者的治疗结果有了显著的改善。 1.多发性骨髓瘤（MM）的简要临床入门 多发性骨髓瘤（MM）是一种骨髓浆细胞的癌症，约占血液恶性肿瘤的10%。在美国，其发病率为每10万人中有7人，中位发病年龄为69岁。一种被称为单克隆丙种球蛋白病（MGUS）或根据病情轻重称为隐匿性MM的恶性前体浆细胞增生，被认为会发展成所有MM病例。与MM相比，MGUS较为常见，影响约3%的50岁以上人群，且大多数MGUS患者不会发展成MM。隐匿性MM患者有不同程度的MM风险，有些病例类似MGUS，而其他病例则表现出高近远期MM风险，根据临床和遗传因素，在诊断后2年内高达80%。MM及其前体在非洲后裔个体中更为常见。 从前体状况发展到活跃的MM通常伴随着一个或多个标志性的临床并发症：(a) 由于骨髓抑制引起的贫血，(b) 溶骨性骨病变、病理性骨折和/或由于恶性浆细胞激活破骨细胞而引起的高钙血症，以及(c) 由于MM细胞分泌的单克隆免疫球蛋白游离轻链高肾流量而引起的肾脏损伤。现代MM治疗，这是本综述的重点，能够在几乎所有患者中实现初步的细胞减少和临床改善。尽管一小部分MM患者可能在接受一线治疗后被治愈或实现无限期的疾病静止，但大多数患者会复发。复发的患者通常可以通过几条连续的治疗线来维持疾病控制，直到发展成最终致命的难治性疾病。 MM患者的预后在过去几十年中有了显著改善。国家癌症研究所监测、流行病学和结果计划（SEER）统计报告显示，2012-2018年被诊断的患者5年生存率为58%，而1995-1997年被诊断的患者为32%。最近的一份报告表明，现代疗法的中位总生存期为10年，并且对于能够获得最新疗法的患者，生存期可能会进一步提高。然而，根据临床和细胞遗传学分期系统定义的预后亚组之间，结果仍然存在相当大的异质性。 2.关于多发性骨髓瘤生物学的简要介绍 MM的两个广泛的遗传亚组可能代表了在生发中心反应中暴露于抗原的B细胞中不同的起始事件。一个组以染色体14易位为特征，将选择性癌基因的表达置于强大的免疫球蛋白重链（IgH）增强子的控制之下；这些易位可能源于异常的类别转换重组。第二组以超二倍体为特征，可能源于生发中心增殖期间的染色体错分。这些异常的B细胞克隆分化为长寿的骨髓浆细胞。随后，次级遗传病变和表观遗传异常累积，导致一些患者从MGUS发展到有症状的MM，在此期间出现了相当大的克隆内异质性。与遗传和表观遗传异常的进展同时，发展到有症状的MM也可能取决于抗MM免疫的减弱和骨髓微环境的许可变化。 大多数MM疗法利用了浆细胞生物学，这在最近的综述中得到了全面回顾。三种转录因子—IRF4、BLIMP-1和XBP1—在从快速增殖的生发中心B细胞生成和功能中发挥关键作用。在生发中心反应中，IRF4在B细胞中的逐渐增加激活了Prdm1的表达，Prdm1编码BLIMP-1，它抑制B细胞转录程序，有助于维持高水平免疫球蛋白合成所需的增强的未折叠蛋白反应（UPR），并增加免疫球蛋白基因转录。Xbp1，其活性由内质网中蛋白质过载响应的替代剪接调节，驱动UPR基因的表达。持续的IRF4表达对浆细胞存活是必需的，尽管其作用尚未完全阐明。与在正常浆细胞中的作用不同，IRF4在MM细胞中发挥不同的作用，例如驱动在正常浆细胞中被抑制的Myc癌基因的表达。MM细胞对UPR的依赖和IRF4表达是蛋白酶体抑制剂和cerblon调节剂治疗机制的基础。 正常浆细胞和MM细胞都依赖于来自骨髓微环境的外源信号来维持生存，而MM细胞重塑骨髓微环境以支持生长和逃避抗MM免疫；这些效应中的许多是通过MM细胞和骨髓基质细胞之间的相互作用介导的。例如，B细胞成熟抗原（BCMA），一个重要的细胞表面MM免疫治疗靶点，与其在骨髓基质细胞上的配体相互作用；这导致信号传导，增加抗凋亡BCL-2家族蛋白MCL-1的表达和NF-κB信号，从而促进人类MM细胞的生长。一系列令人眼花缭乱的相互作用有助于抑制抗MM免疫，并涉及先天[例如，诱导髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，自然杀伤（NK）细胞抑制]和适应性（例如，诱导Th17和调节性T细胞）免疫反应的扭曲。 3.治疗途径 我们首先回顾构成现代MM治疗的主要治疗类别，然后讨论如何将这些治疗整合到治疗途径中。在每个部分，我们都讨论当前和新兴的方法。尽管传统的细胞毒性化疗在MM管理中仍然发挥作用，但本综述侧重于最近开发的药剂，这些药剂在很大程度上已经取代了细胞毒性化疗，并对MM患者预期生存的显著改善负有责任。本综述也不深入讨论糖皮质激素在MM治疗中的作用，尽管糖皮质激素是最早的MM治疗方法之一，并且继续是许多联合方案的组成部分。 3.1.分子靶向治疗 本节讨论了一些在MM细胞中具有明确靶点的小分子，以及在某些情况下，微环境。 Cereblon结合剂。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的Cereblon结合剂包括沙利度胺（自1997年批准）、来那度胺（2006年）和泊马度胺（2013年）；这一类中的新兴药物包括iberdomide和mezigdomide。Cereblon结合剂通常被称为IMiDs（免疫调节咪唑啉类药物）或CELMoDs（Cereblon E3连接酶调节药物）。这个类别通过沙利度胺在上市前未能识别出致畸性，而在怀孕期间作为恶心药物销售的灾难性失败，走向了目前在MM治疗中的使用。几十年后，尽管在其作用机制完全被理解之前，Barlogie及其同事基于其抗血管生成特性，在MM中临床评估了沙利度胺，并证明了与当时使用的标准疗法相比具有显著的疗效。其他同期研究识别了沙利度胺的免疫调节特性，包括抗TNFα和抗IL6效应以及NF-κB活性的抑制，提出了其抗MM特性的多效性机制的可能性。直到2010年，Cereblon作为E3泛素连接酶复合体的一个组成部分，被确定为沙利度胺致畸效应的相关分子靶点。随后的重大研究阐明了沙利度胺和来那度胺在Cereblon和转录因子IKZF1和IKZF3（分别称为Ikaros和Aiolos）之间形成分子桥，这导致它们的泛素化和随后的蛋白酶体降解。IKZF3的降解，反过来，显著降低了IRF4的转录，IRF4是MM细胞存活的关键转录因子，如上所述。这种机制也解释了这些药物的多效性免疫调节特性，因为IKZF1/IKZF3降解的效果取决于细胞背景。在T细胞中，IKZF3的缺失刺激了IL2转录，解释了来那度胺激活T细胞的能力；这些药物激活NK细胞的类似机制。这些免疫调节机制为将Cereblon结合剂与其他MM免疫疗法合理组合提供了基础，尤其是单克隆抗体daratumumab和elotuzumab。 来那度胺和泊马度胺在结构上是沙利度胺的衍生物，并且对Cereblon的亲和力依次更强。所有这些都是口服给药。这三种FDA批准的药物具有不同的毒性特征，值得注意的是外周神经病变（沙利度胺）、骨髓抑制（来那度胺和泊马度胺）和肾脏依赖的药代动力学（来那度胺）。这些药物作为单一疗法或在MM治疗中（见“现代治疗途径”部分）的组合中使用。研究性药物iberdomide和mezigdomide的Cereblon结合亲和力甚至高于泊马度胺，这可能绕过某些抗性机制；这些药物在早期临床研究中显示出临床疗效，并正在进行进一步的临床开发。 IMiDs在MM治疗中的成功确立了通过Cereblon结合适配分子重定向泛素连接酶活性作为一种新的药理机制来诱导目标蛋白降解。这种方法正在通过新分子设计适应，统称为PROTACs（靶向蛋白降解的嵌合体），将Cereblon与替代降解目标联系起来，如前列腺癌的雄激素受体、乳腺癌的雌激素受体和B细胞恶性肿瘤的Bruton酪氨酸激酶。 蛋白酶体抑制剂。FDA批准的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米（自2003年批准）、卡非佐米（2012年）和伊扎佐米（2015年）。MM细胞对蛋白酶体抑制剂的特别敏感可能是由于它们对UPR的巨大依赖。蛋白酶体有三个主要的蛋白水解活性——类胰蛋白酶样、类脲酶样和类胰酶样活性——每种活性都由其蛋白水解核心的不同亚基介导。蛋白酶体抑制剂模仿这些蛋白水解单元的肽底物，在尝试这些人工底物的蛋白水解过程中，共价结合并灭活蛋白酶活性位点。硼替佐米针对类胰蛋白酶和类脲酶亚基；卡非佐米和伊扎佐米主要抑制类胰蛋白酶样亚基。硼替佐米和伊扎佐米都可逆地结合蛋白酶体，而卡非佐米则不可逆地结合。卡非佐米的不可逆结合可能是其更强的临床活性和克服硼替佐米抗性能力的原因。与卡非佐米相比，硼替佐米表现出非特异性的非蛋白酶体丝氨酸蛋白酶的抑制作用，这可能是其引起外周神经病变的倾向的原因。硼替佐米和卡非佐米都有心脏毒性的风险，其机制尚不清楚，以及药物诱导的血栓性微血管病，这可能是由于补体介导的机制和遗传倾向；这两种毒性可能在卡非佐米中更常见。自硼替佐米首次在复发/难治性MM中显示出疗效以来，蛋白酶体抑制剂已在MM治疗中进行了研究。 硼替佐米最初作为静脉注射进行评估，但随后的研究表明，皮下给药同样有效，但与降低外周神经病变的风险和提高便利性相关。卡非佐米每周一次或两次作为静脉注射给药。卡非佐米在多个剂量下获批；现在认识到更高剂量更有效，可能是因为能够额外结合类脲酶和类胰酶样蛋白酶体亚基，但也与更多的心脏毒性相关。伊扎佐米是唯一一种FDA批准的口服可用的蛋白酶体抑制剂。 Selinexor。Selinexor是一种口服XPO1（也称为CRM1）核出口蛋白抑制剂。靶向核出口是一种在肿瘤学中新颖的治疗方法，其理论依据是XPO1的过度表达和其底物（包括肿瘤抑制蛋白）在许多人类癌症中的错位。临床前研究表明，XPO1表达与较短的生存期相关，并且selinexor在体外和在小鼠模型中表现出强烈的抗MM活性。Selinexor在2019年被FDA批准用于治疗复发/难治性MM，在I/II期研究中显示出临床疗效，后来在III期试验中得到确认。尽管selinexor与地塞米松联合获批，但每周两次的剂量导致具有挑战性的毒性，包括恶心、乏力和细胞减少症。在实践中，selinexor通常每周一次与其他MM治疗联合使用，基于I/II期研究显示更好的耐受性。 Venetoclax。Venetoclax是一种口服BCL-2抑制剂，已获得FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。它在MM中的使用值得注意，因为它是第一种有效性仅限于细胞遗传学或转录定义的MM患者亚组的治疗。BCL-2家族蛋白调节促凋亡和抗凋亡信号的平衡；BCL-2依赖性通常是B细胞的特征，而浆细胞则转变为依赖MCL-1，这是另一种BCL-2家族蛋白。然而，一部分MM表现出更典型的B细胞转录组和表观遗传学特征，以至于使用venetoclax抑制BCL-2在临床上是有效的。尚未为venetoclax的疗效建立精确的生物标志物用于临床，尽管venetoclax的疗效在具有IgH易位t(11;14)的MM亚组中明显富集；在这组复发/难治性患者中，约40%对venetoclax单药治疗有反应。因此，t(11;14)是一个有用的但不是完美的反应预测因子，偶尔没有t(11;14)的患者可能对venetoclax有反应。由于venetoclax在未经选择的患者中的随机临床试验表明可能对反应可能性低的患者造成伤害，因此限制venetoclax的使用在有合理反应概率的患者中是很重要的。 3.2.单克隆抗体 目前已有三种单克隆抗体获得FDA批准用于MM治疗：daratumumab和isatuximab（针对CD38）以及elotuzumab（针对SLAMF7）。Daratumumab和elotuzumab均于2015年获批；isatuximab于2020年获批。 Daratumumab。CD38在淋巴细胞和髓系细胞的亚群中广泛表达，但正常浆细胞和MM细胞通常在造血谱系中表现出最高的CD38细胞表面水平。Daratumumab是一种完全人源的抗CD38抗体，用于治疗MM。Daratumumab被认为通过多种机制发挥抗MM活性：(a) 与先天免疫效应细胞（如巨噬细胞和NK细胞）上的Fc受体结合，导致细胞介导的细胞毒性、吞噬作用或通过Fc交联诱导凋亡；(b) 在CD38结合后启动补体级联反应，产生膜攻击复合物，随后使MM细胞通透，并与吞噬细胞上的补体受体结合；(c) 通过消除表达CD38的免疫抑制人群（如髓源性抑制细胞和调节性T细胞和B细胞）以及抑制CD38的烟酰胺二核苷酸酶外酶功能，刺激抗MM免疫，这可能通过影响T细胞亚群和腺苷产生而有助于免疫抑制。Daratumumab可以作为静脉注射或通过与透明质酸酶复合的较新制剂作为皮下注射给药。皮下制剂更方便，显示出无法区分的疗效，并且较少引起过敏反应。除了仅偶尔严重的过敏反应外，其他值得注意的毒性包括略微增加的感染风险和轻度细胞减少症。Daratumumab还与红细胞上的CD38结合，这导致在交叉配血过程中出现假阳性结果；这可以通过修改交叉配血方案来解决，并且如果需要红细胞输血，患者应告知他们的医疗保健提供者他们正在接受daratumumab治疗。 Daratumumab最初作为单一疗法被证明是有效的，后来在早期MM治疗中与其它药物联合使用。如上所述，人们认为daratumumab和激活先天免疫细胞的IMiDs之间存在机制协同作用，这些细胞是抗体效力的细胞介导机制所必需的。 Isatuximab。Isatuximab是一种针对CD38的嵌合单克隆抗体，FDA批准其作为单一疗法和联合治疗用于MM治疗。Isatuximab和daratumumab结合CD38分子的不同表位。临床前研究表明不同的功能特性，与daratumumab不同，isatuximab能够在没有Fc交联的情况下直接诱导MM细胞凋亡。这些在临床前研究中表征的不同的功能特性的临床意义尚不确定。Isatuximab和daratumumab尚未在前瞻性临床试验中直接比较。分别进行但设计相似的isatuximab和daratumumab的试验结果相似。一项小型研究评估了isatuximab在接受并对抗daratumumab产生耐药性的患者中的使用，没有产生客观反应，中位无进展生存期仅为1.6个月，表明isatuximab通常对对抗daratumumab产生耐药性的患者无效。由于isatuximab是最近开发的，目前只能作为静脉注射使用，因此它不像daratumumab那样常用。 Elotuzumab。Elotuzumab是一种针对SLAMF7（也称为CS1）的人源化单克隆抗体，SLAMF7是一种细胞表面糖蛋白。SLAMF7在恶性和正常浆细胞上高度表达，在NK细胞、CD8+ T细胞、活化B细胞和成熟树突细胞上表达水平较低。SLAMF7介导MM细胞和骨髓基质细胞之间的接触，但其在MM发病机制中的确切作用尚不确定。Elotuzumab不诱导补体介导的细胞毒性，因此其治疗机制在很大程度上依赖于通过NK细胞上的传统Fc受体结合（即抗体依赖性细胞介导的细胞毒性），直接激活NK细胞通过SLAMF7在NK细胞上的结合，以及促进NK细胞和MM细胞之间的同型CS1-CS1相互作用。也许由于这些不同的功能特性，elotuzumab在临床上作为单一药物几乎没有疗效，但与IMiDs联合使用是有效的，如上所述激活NK细胞。实际上，两项随机对照试验已经证明，与IMiDs和地塞米松相比，elotuzumab与lenalidomide或pomalidomide和地塞米松联合使用时，总生存期更长。Elotuzumab的耐受性良好，III期研究没有证明elotuzumab/IMiD/地塞米松联合使用与IMiD/地塞米松联合使用相比有显著的额外毒性。 3.3.嵌合抗原受体T细胞疗法 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法涉及体外激活和基因修饰自体T细胞，使其表达一种细胞表面受体，该受体结合恶性细胞上的细胞表面靶标，并向T细胞传递激活信号，导致T细胞直接对恶性细胞产生细胞毒性。CAR T细胞在临床上的成功是基础免疫学、合成生物学和基因工程的胜利，首次在表达CD19的B细胞恶性肿瘤中得到证明。抗CD19 CAR T细胞现在已获得FDA批准用于治疗B细胞急性淋巴细胞性白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。 MM通常不表达CD19，因此在MM中发展CAR T细胞已集中在其他细胞表面靶标上。由于CAR T细胞通常比单克隆抗体产生更强大和持久的细胞毒性，如果靶标抗原在正常组织上表达，就有更大的脱靶毒性潜力。此外，共表达在T细胞上的CAR T细胞靶标会创造出CAR T细胞对其他CAR T细胞的细胞毒性，称为CAR T细胞手足相残。 基于这些原因，CD38和SLAMF7被认为是MM CAR T细胞治疗开发的次要靶标，研究主要集中在BCMA（如上所述）以及最近更多关注的GPRC5D（G蛋白偶联受体，C类，5组），后者在MM细胞上的表达更为受限。抗BCMA CAR T细胞治疗对MM的临床疗效代表了首次证明抗CD19 CAR T细胞的成功可以转化为另一个抗原。两种抗BCMA CAR T细胞治疗——idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel——已获得FDA批准用于MM。 抗BCMA CAR T细胞的主要毒性也观察到与用于MM的抗CD19 CAR T细胞相似。最值得注意的是，这些包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞神经毒性综合征（ICANS）、感染风险和持续的细胞减少症。CRS被认为是由于CAR T细胞在体内增殖后，通过激活的CAR T细胞的二次激活先天免疫细胞而发展起来的。在最轻微的形式中，CRS仅导致发烧，但CRS可以发展为低血压、呼吸窘迫和多器官衰竭，需要重症监护，可能导致死亡。CRS似乎是由过度的IL6产生驱动的，使用抗IL6受体抗体tocilizumab治疗在大多数情况下是有效的。大多数接受CAR T细胞治疗的患者都发生了CRS。ICANS的机制尚不清楚，但幸运的是，ICANS比CRS更少见。ICANS的表现可以从轻度震颤到严重的脑病，伴有脑水肿和潜在的致命并发症。皮质类固醇是ICANS治疗的主要手段，因为针对IL6的疗法通常无效。感染风险是由MM的免疫抑制效应、CAR T细胞对正常BCMA表达浆细胞的活性以及CAR T细胞输注前进行的淋巴耗竭化疗的淋巴毒性效应驱动的。可能会发展出与所使用的化疗剂量不成比例的深度和持续时间的细胞减少症；这种并发症的机制尚不确定。 抗BCMA CAR T细胞共享抗CD19 CAR T细胞的毒性，并且还有一组不确定潜在机制的神经毒性。在cilta-cel的I期研究中，一小部分患者在晚些时候经历了帕金森病特征的运动和认知障碍。这种综合征在某些情况下是致命的。尸检发现基底神经节的T细胞浸润，尽管尚不确定这种综合征是否是由于CAR识别靶蛋白（即隐匿BCMA表达或另一种蛋白质上的交叉反应表位）引起的。尽管这种毒性更常与cilta-cel报告，但ide-cel的美国处方信息也报告了帕金森症的实例。偶尔的周围神经病变，包括颅神经麻痹，也已报告与cilta-cel和ide-cel都有。 几个实际考虑影响CAR T细胞治疗在MM中的应用。目前，CAR T细胞治疗需要与制造商签约并拥有必要的专业知识的专门中心，用于白细胞分离、细胞治疗处理和毒性管理。目前可用的产品还需要几周的制造和释放测试。这些因素限制了CAR T细胞治疗在不在细胞治疗中心附近或有需要紧急治疗的疾病并发症的患者中的可行性。 基于这一人群的II期研究，ide-cel和cilta-cel均已获得FDA批准，用于接受四线或更多MM治疗的患者。反应率，表明至少有50%疾病负担减少的患者比例，对于已经对如此多的先前MM治疗产生耐药性的患者来说是显著的：ide-cel为81%，cilta-cel为97%。持久性也令人印象深刻，ide-cel的中位无进展生存期为12个月，cilta-cel在24个月随访后尚未达到。最近的随机III期试验现在已显示，与早期治疗线后复发疾病的标准选择相比，ide-cel和cilta-cel的无进展生存期更长。尽管ide-cel和cilta-cel可能会改善MM患者的长期生存，但这些至少在它们迄今为止测试的临床环境中，不是MM的可靠治愈疗法。基于上述研究中可用的生存趋势，大多数接受目前可用CAR T细胞治疗的患者预计将最终经历疾病进展。这些结果与CD19+恶性肿瘤中的CAR T细胞治疗结果形成对比，其中一部分先前无法治愈的复发疾病患者在长期随访后似乎被治愈。 在这篇综述中，全面讨论多发性骨髓瘤（MM）中潜在的CAR T细胞抗性机制超出了范围，但有一些在临床评估中出现的策略值得一提： 提高T细胞的适应性：MM的免疫抑制效应和广泛的先前MM治疗，具有淋巴毒性特性，可能会削弱从严重复发/难治性MM患者制造的CAR T细胞产品的效力。为了对抗这一点，ide-cel和cilta-cel正在临床评估中，用于对一线MM治疗有反应的患者，在这一点上，MM的负担应该很低，治疗引起的T细胞功能障碍也较少。我们从比较早期与晚期治疗线的MM患者的T细胞以及一线MM治疗中抗BCMA CAR T细胞的试点临床试验的结果支持这些方法。使用来自健康供体的同种异体T细胞是提高T细胞适应性的另一种方法。这种同种异体方法利用了基因编辑技术的进步，通过破坏内源性T细胞受体来降低移植物抗宿主病的风险。最近报告的ALLO-715的结果令人鼓舞，这是一种利用这种方法的同种异体抗BCMA CAR T细胞产品。 缩短制造时间：尽管第一代CAR T细胞方法在生长促进条件下培养T细胞数天以产生足够的细胞剂量，但最近的数据表明，缩短这个体外扩增期并注入较低的细胞剂量允许CAR T细胞在体内更生理的增殖，可能具有更优越的临床疗效。使用缩短培养条件制造的抗BCMA CAR T细胞的初步临床结果产生了一个分化程度较低的T细胞表型，尽管细胞剂量较低，但临床反应令人印象深刻。这种缩短的制造过程还有潜力通过减少制造周转时间和成本，增加CAR T细胞治疗的可及性。 绕过BCMA丢失：BCMA的遗传丢失似乎在少数情况下发生在抗BCMA CAR T细胞治疗后，尽管在体内CAR T细胞活性的初始期间BCMA的暂时减少似乎更为常见，并可能导致抗性。BCMA由γ分泌酶从MM细胞表面切割，这可以通过药理学抑制，导致细胞表面BCMA密度大幅增加。口服生物可利用的γ分泌酶抑制剂治疗可以安全地与抗BCMA CAR T细胞治疗结合使用。除了BCMA之外，针对其他抗原也会绕过BCMA的丢失。在最近展示了GPRC5D作为MM中有利的CAR T细胞靶标之后，使用抗GPRC5D CAR T细胞的I期研究在之前接受过抗BCMA CAR T细胞治疗后进展的患者中显示出有希望的疗效。 3.4.T细胞双特异性抗体 与早期CAR T细胞并行，开发了一种双特异性分子，这些分子在体内与T细胞和癌细胞共结合，作为重定向自体T细胞特异性的替代方法。这些分子的T细胞结合臂通常结合CD3，这是T细胞受体复合体的一个组成部分，传递激活信号。采用这种策略的首个FDA批准的癌症疗法是双林妥莫单抗，它结合CD3和CD19，用于治疗B细胞急性淋巴细胞性白血病。已经研究了这些双特异性分子中连接两个抗原结合域的多种配置。双林妥莫单抗是一个重链和轻链免疫球蛋白可变片段的异质二聚体，通过短肽链连接。与全长抗体相比，这种相对较小的格式导致半衰期短，需要持续的静脉输注。同样配置的抗BCMA/CD3双特异性分子AMG420是第一个在I期临床试验中显示对复发/难治性MM有效性的药剂。在复发/难治性MM中，反应率为70%，与CAR T细胞获得的反应相媲美。 正在开发多种作为全长抗体格式化的抗BCMA/CD3双特异性分子，具有更长的半衰期，适合间歇性给药。首个获得FDA批准（通过加速批准途径）的此类药剂是特利司他单抗，它在中位五线治疗后疾病复发的MM患者中展示了63%的反应率，其中69%的反应持续至少12个月。还开发了针对GPRC5D和Fc受体同源5（FcRH5），一种MM中的新型细胞表面靶标的双特异性抗体，并显示出类似的临床反应，包括之前用抗BCMA双特异性抗体或CAR T细胞治疗的患者中有持久反应的报告。 双特异性抗体的毒性与CAR T细胞相似，反映了它们相似的作用机制。虽然承认跨试验比较的局限性，但双特异性抗体可能比CAR T细胞具有较低的高级别CRS或ICANS风险。大多数双特异性抗体正在作为持续剂量疗法进行研究，直到疾病进展，遵循大多数现代MM治疗的范例。持续剂量的双特异性抗体可能导致与CAR T细胞相比更持久的体内T细胞重定向，后者在大多数患者的前几个月内的体内活性似乎会减弱。在BCMA导向的双特异性抗体的情况下，这种持续的长期抗BCMA T细胞活性导致由于正常浆细胞的严格耗尽，导致深刻的体液免疫抑制。尽管复发/难治性MM患者接受任何治疗都有很高的感染风险，但新出现的数据显示，与持续剂量的抗BCMA双特异性抗体治疗的患者相比，感染风险和机会性感染的发生风险明显更高。GPRC5D导向的双特异性抗体的风险可能较低。接受BCMA导向双特异性抗体治疗的患者需要预防性抗病毒治疗以防止带状疱疹再激活，并补充免疫球蛋白以对抗体液免疫麻痹。这种感染风险促进了中断治疗的替代剂量策略的兴趣，在深度反应的患者中中断治疗以允许免疫重建。这种方法的初步结果与cevostamab，一种抗FCRH5/CD3双特异性抗体，一直很好，几乎所有患者在停止治疗后都能维持持久的MM控制。双特异性抗体在MM中的临床结果代表了显著的进展，实现了与CAR T细胞疗法反应相似的临床反应，具有间歇剂量的现成药品的可用性和便利性。与CAR T细胞一样，双特异性抗体的效力取决于患者T细胞的健康状况，这为正在进行的双特异性抗体在更早的MM治疗线中的临床评估提供了理由。需要进一步的临床研究来了解各种双特异性抗体和CAR T细胞在标准MM治疗背景下的最佳顺序。尽管由于I/II期试验中较低的顶级反应率，人们很容易得出双特异性抗体比CAR T细胞疗法略逊一筹的结论，但CAR T细胞试验可能已经选择性地招募了较少侵袭性MM患者，这些患者能够等待几周完成患者特异性制造。对于对双特异性抗体有反应的患者，反应的质量和持续时间似乎与CAR T细胞实现的反应相当。 3.5.抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物是针对细胞表面靶标的单克隆抗体，与强效化疗分子偶联。这些强效化疗药物如果系统性给药会太有毒，但抗体偶联允许将化疗药物靶向输送到癌细胞并最小化系统性暴露。几种抗体-药物偶联物已经获得FDA批准用于其他癌症。Belantamab mafadotin是一种利用微管抑制剂单甲基auristatin F的抗BCMA抗体-药物偶联物。Belantamab基于II期试验中的反应率和反应持久性有希望，获得了加速FDA批准，尽管当III期试验将belantamab与pomalidomide/dexamethasone对照方案进行比较时未能证明改善无进展生存期，批准随后被撤销。其他正在进行的belantamab III期试验可能会证明其益处并导致完全FDA批准。 4.现代治疗路径 上述疗法的快速发展、进行总生存期为终点的III期试验所需的长期随访时间，以及现代疗法的高成本（这阻碍了所有监管管辖区和医疗体系中现代疗法的统一采纳）已经造成了关于哪种疗法序列和组合能够带来最佳长期生存结果的证据缺口。尽管存在这种不确定性，仍有多种治疗路径可用，为大多数MM患者带来出色的结果、长期疾病控制和良好的生活质量。对这些路径的深入回顾可以在其他地方找到。 在这里，我们回顾主要主题，并强调共识和不确定性的领域。 4.1.初始治疗 现代一线治疗通常包括由两种现代药物和每周地塞米松组成的三联方案。最有效且研究最充分的三联方案是将来普尼莫德和地塞米松与硼替佐米或达拉图单抗结合使用（即，将IMiD与蛋白酶抑制剂或抗CD38单克隆抗体结合）。来普尼莫德、硼替佐米和地塞米松的组合与仅用来普尼莫德和地塞米松相比，提高了总体生存率。在来普尼莫德或达拉图单抗不用于一线治疗的地区，通常使用硼替佐米和沙利度胺与地塞米松的组合。与双联方案相比，三联方案产生更可靠的初始反应、逆转呈现的并发症和优越的长期生存。 作为初始治疗的一部分，使用更有效的蛋白酶抑制剂卡非佐米替代硼替佐米似乎并不能改善结果。由抗CD38抗体、IMiD、蛋白酶抑制剂和地塞米松组成的四联方案已经评估，并与三联方案相比，产生更优越的深度反应和无进展生存期；四联方案是否比将第四种药物保留用于后续治疗线延长总体生存期仍不确定。一些专家主张普遍使用四联方案，而其他人建议在具有高风险特征或对三联疗法反应不足的患者中更有选择性地使用。 自体干细胞移植（ASCT）涉及给予骨髓消融性细胞毒性化疗，然后输注先前收集的自体造血干细胞，以实现造血重建。ASCT在年轻、健康的患者中经过初步治疗反应后得到了广泛的研究，并一直发现可以改善无进展和总体生存；使用现代疗法，将ASCT推迟到二线治疗可能会产生类似的长期结果。 在几个月的多药物一线治疗后，无论是否进行ASCT，低剂量来普尼莫德维持治疗可以改善无进展生存期；在进行ASCT的患者中，维持治疗可以改善总体生存期。 上述一线治疗序列在绝大多数患者中实现了数年的疾病控制，对一些人来说是不确定期的疾病控制。接受维持治疗的患者将进行定期的实验室检测和临床评估，以监测疾病进展。 4.2.复发疾病的治疗 在上述一线治疗序列中经历疾病进展的患者将接受二线治疗。二线治疗的选择取决于一线治疗中使用的药物、以前治疗中经历的毒性、疾病进展的速度和医学合并症。与一线治疗一样，三联方案优于双联方案。大多数患者能够接受多次连续的治疗线用于复发疾病。复发疾病的治疗可以分为早期（一至三线治疗）和晚期（四线或更多治疗）复发。在早期复发中使用的基于证据的三联方案包括将抗CD38抗体与IMiD或卡非佐米结合，卡非佐米与泊马度胺结合，或将Elotuzumab与IMiD结合；所有这些方案也都包括每周地塞米松。晚期复发的治疗依赖于II期研究，这些研究证明了以前在新组合中使用的药物的安全性和临床疗效，这些药物通常只批准用于晚期复发治疗（特别是Selinexor、CAR T细胞和双特异性抗体），以及偶尔使用细胞毒性化疗。 随着患者经历多次复发，重要的是让他们参与关于生命终结护理的讨论，并为患者及其家人准备无法治疗的复发的可能性。尽管如此，对于复发疾病的MM患者来说，提供多条治疗线非常重要。一些证据指向高流失率，表明一些患者可能没有被提供可能有效的复发方案。与专门照顾MM患者的肿瘤科医生咨询可以在患者的个性化决策中提供价值，特别是在晚期复发时。 4.3.不确定性领域 两个重要的不确定性领域是使用反应适应性治疗，特别是使用敏感的可测量残留疾病（MRD）测定来指导管理，以及对MM前体条件患者的早期干预。 微小残留病（MRD）引导的治疗。现在许多MM患者实现了完全反应，在这些患者中无法通过标准检测方法检测到MM。已经开发出更敏感的MRD检测方法，可以在许多患者中检测到MM。回顾性研究一致表明，实现MRD阴性反应的患者有改善的结果，尽管大多数MRD阴性患者最终会经历疾病进展。这些一致的回顾性研究将MRD状态与治疗结果联系起来，使MRD检测可用于咨询患者预后。正在进行的前瞻性试验正在评估基于MRD结果调整治疗强度的方法。 疾病拦截。明确定义的MM前体条件，MGUS和冒烟型MM，以及MM的不可治愈性，提出了在MM发展之前通过早期干预前体条件可能预防或治愈MM的可能性。随着MM治疗变得更安全、更有效，以及从这些前体条件过渡到有症状MM的生物学定义更加明确，这些疾病拦截策略变得更加有吸引力。对于是否应该对高风险冒烟型MM患者进行治疗，目前还没有共识。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。