Elotuzumab

1. 战略概览与财务展望 2026年首要任务： 延续既定战略，重点在于运营执行以交付强劲财务结果，以及推进管线发展。 后Humira时代的增长： 公司成功度过了Humira丧失独占权（LOE）的时期。自2023年以来，增长平台（除去Humira的业务）增长了约150亿美元（Skyrizi和Rinvoq）及30亿美元（神经科学），成功抵消了Humira 100亿美元的下滑及IRA带来的20亿美元影响。 长期指引： 预计本十年将保持高个位数的收入复合年增长率（CAGR），且随着营业利润率的扩张，每股收益（EPS）增速将快于销售额增速。 研发投入： 2025年研发支出为90亿美元（约占销售额的15%），未来将保持这一比例。 指引更新策略： 既然已度过Humira LOE的不确定期，公司不再像过去那样强调频繁更新长期指引，目前的重点是交付2026年指引。2. 免疫学业务（核心增长引擎） 双子星表现（Skyrizi & Rinvoq）： 维持2027年合计收入310亿美元的指引（Skyrizi 200亿，Rinvoq 110亿），并有信心超额完成。 增长动力来自极高的市场份额获取率、适应症市场的自身增长（如IBD和银屑病关节炎的高个位数增长），以及二线及以上治疗市场的扩张。 炎症性肠病（IBD）的主导地位： Skyrizi在克罗恩病和溃疡性结肠炎的新患者获取率高达40%-50%。 尽管强生（J&J）的Tremfya进入市场，但Skyrizi的新患启动率未见退化，市场整体在扩大而非零和博弈。 未来管线与竞争： 下一波适应症： Rinvoq将在斑秃、白癜风、化脓性汗腺炎（HS）等领域带来超过20亿美元的增量。 口服竞争： 认为口服IL-23不会对Skyrizi构成实质性威胁，因为Skyrizi疗效标准极高且给药频次低（每季度一次）。 组合疗法： IBD的未来在于打破疗效天花板，AbbVie正在探索Skyrizi与Lutikizumab或其他机制的组合疗法。 定价： 预计未来定价将面临低个位数的逆风，但这已在指引预期之内。3. 神经科学业务（被低估的增长点） 市场地位： 目前是艾伯维增长最快的板块，也是第二大特许经营权，预计将成为全球最大的神经科学业务。 核心资产： 精神病学： Vraylar被定位为接近50亿美元的重磅资产。 偏头痛： 拥有“三驾马车”（Botox, Ubrelvy, Qulipta），覆盖急性和预防性治疗，处于市场领先地位。 帕金森病： Vyalev增长势头强劲（2025年指引近4.5亿美元），新口服药Tavapadon即将推出。 管线进展： 针对特发性震颤的新型毒素即将进入快速二期评估；阿尔茨海默病资产（932）和Emraclidine（正在进行剂量递增）也是关注重点。4. 肿瘤学业务 实体瘤： 重点关注ADC平台。c-Met ADC（Teliso-V）在结直肠癌中表现优于Empliciti，将启动三期试验；针对小细胞肺癌的SEZ6 ADC（706）也将启动三期。 血液瘤： Epcoritamab正向更前线治疗推进，预计今年会有单药三期数据读出。 业务拓展： 最近的PD-1/VEGF交易是对现有管线的补充，公司将继续从外部寻找ADC和血液学资产的机会。5. 医美业务（Aesthetics） 市场环境： 尽管面临填充剂市场的“过度填充”舆论压力和部分地区（如中国）的增长抑制，公司仍看好长期发展。 策略： 推出“Naturally You”活动以教育消费者追求自然效果。 BoNTE（短效毒素）： 计划2026年下半年推出，起效快（8小时）、持续短（2.5周），旨在降低新用户的尝试门槛（消除对不自然效果和成本的担忧）。6. 市场与政策环境 PBM改革与回扣： 认为回扣取消（若发生）将是渐进式的演变而非冲击。艾伯维拥有在不同支付体系（含无回扣市场）中运营的成熟经验，且产品凭借疗效优势在“开放获取”模式下表现依然强劲。 Chris Schott (JP Morgan):大家早上好。我是摩根大通的 Chris Schott，很高兴今天能主持这场与 AbbVie（艾伯维）的炉边谈话。来自公司的嘉宾有：首席财务官 Scott Reents，首席商务官 Jeff Stewart，以及首席医学官 Roopal Thakkar。大家新年快乐，感谢今天的加入。 我想先从对话开始，Scott，当我们进入 2026 年时，能否请您简要介绍一下 AbbVie 的首要任务以及您对业务的思考？ Scott Reents (AbbVie CFO):好的，太好了。谢谢邀请我们，Chris，我们很高兴今天能来到这里谈论 AbbVie。所以当我们展望 2026 年时，我想说这实际上是我们一直在阐述的战略的延续。第一是在运营上执行并以一种能带来强劲财务结果的方式执行；第二是推进我们的管线。 当我们考虑业务的势头和财务结果时，你知道 2025 年我们将发布——这将在几周内宣布——但如果你允许我回顾几年，当我们进入 Humira（修美乐）的 LOE（独占权丧失）期时，当时确实存在关于情况会如何发展的不确定性。我们要为组织如何度过这一时期感到非常自豪。 当我们看 2025 年的指引时，那是继 LOE 事件后的第二个完整年度达到销售峰值。即使回溯到 2023 年，我们在此期间的总增长为 70 亿美元，这包括吸收了 100 亿美元的 Humira 侵蚀，以及来自 IRA（通胀削减法案）的 20 亿美元。我们是通过我们的增长平台，即 ex-Humira（除 Humira 以外）业务做到的。Skyrizi 和 Rinvoq 在此期间增长了大约 150 亿美元，而神经科学产品组合贡献了另外 30 亿美元。所以我们对那个结果非常满意。 然后当你看到 2025 年的结果时，整个业务的顶线增长了大约 8%，但我们的增长平台增长了大约 19%。所以业务势头非常强劲，我认为保持这种势头，继续这种执行力，我们将推动实现我们对本十年高个位数增长的长期指引。这也是一个重要的部分。 当然，我们战略的第二部分是为下一个十年开发增长驱动力。所以我们必须推进那个管线。在接下来的两年里，我们预计 Pivec 以及 Tavapadon 将获得批准。我们还有针对 Rinvoq、Ubrelvy、Qulipta 的适应症扩展，当然 Roopal 在这方面可以讲得更多。然后我们有 Lutikizumab 和 Intented-mig 的关键数据即将发布。所以看看我们拥有的整体组合和管线，加上我们过去一年、两年引入的内容，我们将只是继续推进那个管线。这就是我们 2026 年的两个优先事项。 Chris Schott:这很好。也许你刚才稍微提到了一点，关于长期增长。您能否谈谈您如何看待 AbbVie 从现在开始的顶线和底线增长？ Scott Reents:是的，你知道，我们很兴奋。正如我所说，我们就整个十年的高个位数复合年增长率（CAGR）给出了长期指引。我们今天也有清晰的路径，通过现有资产一直增长到 2030 年代。所以这就是我们从收入角度看到的。 当我们考虑收益时，随着我们扩大营业利润率，我们将看到每股收益（EPS）的扩张速度快于销售额。我们将继续投资于研发，2025 年将在研发上花费 90 亿美元，大约占销售额的 15%，你可以预期这一比例在同一时期内将保持大致相同。所以我们将看到来自 SG&A（销售、一般及行政开支）线的扩张，并在我们利用损益表（P&L）时找到效率。这就是我会如何思考收入和收益的方式。 Chris Schott:当您思考业务时，您认为在街头（华尔街/投资者）对这一长期预测的看法中，是否有业务的某些方面被低估了？ Scott Reents:是的，我认为街头已经开始赞赏我们特许经营权的实力，当然是在免疫学以及 Skyrizi 和 Rinvoq 方面，他们已经看到了这一点。他们可能没有看到耐用性，也许在外围年份我们能看到什么，以及特别是随着第二波 Rinvoq 适应症的开始，我们拥有的信心。 所以我认为这是一部分，但神经科学可能是我们重点关注的一个领域，以帮助大家理解神经科学是我们的第二大特许经营权，它是我们增长最快的特许经营权，我们预计很快将成为行业内最大的神经科学参与者。所以我认为这是我们可以继续强调以确保人们理解的一点。然后肿瘤学管线也是我们非常兴奋的，可能没有像我们希望的那样被赏识。 Chris Schott:好的，我们稍后会深入探讨这些。我想我对长期指引有个问题，特别是当公司过渡过 Humira 之后。这是我们应该预期 AbbVie 会随着时间的推移不断更新和扩展的事情吗？还是说既然你们对增长概况有了更好的视野，或者街头有了更好的视野，这是一种你们可能会从这种做法中转移出来的做法？ Scott Reents:是的，我认为基于我们现在的处境，我们不会像过去那样强调长期指引。我们在进入 2023 年美国 Humira 丧失独占权事件时制定了长期指引，这对我们构建框架让人们理解我们在那次 LOE 事件另一侧看到了什么以及业务将如何发展非常重要。所以我们通过了一些非常细致的长期指引，比我们过去做过的更强劲，我想说甚至比其他人做的也更强劲。这在特定时间点有特定目的。 当然，自从我们最初发布以来，我们已经更新了它，但这不会是我们强调的事情。我是说，可能会有我们想要做某些部分的情况，但你不会看到一个强劲的全面计划用于长期指引，除非有一些理由，当时仅仅是 Humira LOE 的理由。 Chris Schott:也许关于 Rinvoq 和 Skyrizi 也有类似的问题。我知道你们有一段时间被认为目标激进，现在被视为保守。我们是否应该预期你们会不断更新那些 2027 年或 2030 年的 Skyrizi/Rinvoq 数字，还是这是类似的方法（不再强调）？ Scott Reents:不，这是一个合理的问题。所以目前我们的指引在 2027 年的总和是 310 亿美元。Skyrizi 是 200 亿，Rinvoq 是 110 亿。我想，你知道，我们将在几周后发布我们的结果，我们将给出 2026 年的指引，我想当我们提供那份 2026 年指引时，我们会清楚我们正朝着那个目标迈进。所以这就是我们的重点，真的是提供那份 2026 年指引。我认为通过共识，街头和投资者整体已经非常认可这两个特许经营权的实力和潜力。 Chris Schott:好的。也许还有一个更大的图景问题，当我们接近 2026 年时，今年我们在推力和拉力（机会与挑战）方面应该考虑什么？ Scott Reents:是的，我们会给出正式指引。我想我会考虑的事情是，第一，我提到的业务的强劲势头。第二，我们确实有那个关键的长期指引部分，即整个十年高个位数复合年增长率的收入增长。而且你知道，我也期望看到我们，你知道，我们对此非常有信心，所以这将是朝着那个方向迈出的又一步。 我想从推力和拉力的角度来看，显然 Humira 将继续受到侵蚀，当然也会有一些来自 Imbruvica 的侵蚀，因为它从竞争角度一直在受到侵蚀，但也因为价格谈判。但这都在我们计划之内，当然也在我们给出的指引所考虑的范围内。 Chris Schott:好的。也许转到免疫学，在此开始对话，Skyrizi 和 Rinvoq 显然在 2025 年超出了预期。您如何看待这些产品的持续增长机会？对于这些产品的增长，剩下的跑道是什么？ Jeff Stewart (AbbVie CCO):是的，谢谢 Chris。我是说，Skyrizi 和 Rinvoq 是非凡的产品，我们预计它们将继续是非常重要的产品，我带大家了解一下原因。一直到本十年末，甚至进入 2030 年代，跑道仍然非常重要，这基于这些免疫学市场的结构方式以及我们拥有的这两种资产的广度和深度。 所以我们看的第一件事是：我们是否为显著的增量份额获取做好了准备？我们确实是。你知道，我们之前强调过，我们在几乎所有主要适应症的所有主要机制上进行了 10 次头对头试验。这让我们的团队能够真正代表改变护理标准——相对于旧的生物制剂甚至口服药物——向我们的客户展示这种实力。这就非常有效。 所以我们可以看看诸如新患者开始治疗和我们的获取率，我们的 TRX（总处方量）份额仍然远低于我们正在获取的份额。所以你知道你可以看到巨大的势头仍在继续，以及随份额获取而来的跑道。 我认为我们要看的另一件事是这些是巨大的市场。它们相互级联。所以这很重要。我是说，你在看像银屑病关节炎和 IBD（炎症性肠病）这样的市场，它们每年以高个位数增长。这是一个显著的复合效应。我们看到最慢的市场可能是类风湿性关节炎，仍然以中个位数增长。然后特应性皮炎在十几岁的中段严重渗透不足。所以你会得到这种市场顺风加上你获取份额的能力。 然后我认为最后，我们看到另一个动态，基本上是治疗线扩展。这很重要，因为我们现在在许多大型市场看到，随着人们经历这种慢性疾病的旅程，二线及以上（Second line plus）市场比初治（Naïve）市场还要大。当你有这样一个产品组合，你基本上可以管理客户——Skyrizi 和 Rinvoq，例如在克罗恩病中。所有这些都是非常有意义的元素，当我们看市场结构时，为什么我们对那条跑道非常有信心。 我认为最后，Scott 刚才提到的关键部分之一是 Rinvoq 适应症的下一波浪潮。这很重要，因为我们已经研究了 GCA（巨细胞动脉炎）和红斑狼疮，以及我们将要在明年看到的东西，斑秃、白癜风、HS（化脓性汗腺炎）。这些都在我们的目标客户框架内，无论是风湿病专家还是皮肤科专家，我们认为当我们走向本十年末时，我们将拥有超过 20 亿美元的增量势头。所以简而言之，这就是为什么我认为正如 Scott 提到的，当我们在第四季度报告时，你会看到我们完全在正轨上超过你们强调的 2027 年指引。 Chris Schott:关于 Skyrizi，您能否谈谈 IL-23 在 IBD（炎症性肠病）环境下的渗透率？我认为我们在那里看到的增长让大家都感到惊讶。我们现在处于什么位置，随着时间的推移这可能会去向哪里？ Jeff Stewart:是的，如果你看 IBD，我们确实有两只非常大的动物在那个森林里，Rinvoq 和 Skyrizi，但回答你关于 IL-23 的问题，它们在这里是相对较新的进入者。我的意思是即使在溃疡性结肠炎中，主要的 IL-23 也是大约 15 个月前才进入的。 所以我们非常仔细地研究了这些市场，我们在市场上看到的基于 Skyrizi 概况的是非常高且非常一致的新患者开始治疗，尽管有一个竞争对手即将进入。所以你必须问自己一个问题，为什么会这样？正如你强调的那样，IL-23 市场正在非常非常迅速地扩张。 我会给出一些指标。如果你看溃疡性结肠炎和克罗恩病，我们可以看到该类别的新患者获取率，仅仅是 IL-23 类别，现在大约在 40% 到 50% 之间。实际上克罗恩病是 50%，溃疡性结肠炎大约 40%。你可以想象，几年前这基本上是零。 所以当你看到那个获取率时，它告诉你 IL-23 类别，特别是 Skyrizi，确实显示出了巨大的临床优势，相较于旧药物。然后我们退一步说，好吧，那这最终会去向哪里？那只是目前的获取率。 我们看银屑病市场或银屑病疾病市场，我们可以看到在六年里，今天超过 60% 的所有患者都在使用 IL-23。其中大部分是 Skyrizi。所以如果你快进并说你有什么样的上升空间或跑道，你可以清楚地看到现在只有 12% 的人在使用 IL-23。所以我们可以看到那个市场以非常相似的方式发展，在四五年内你可以让大多数患者建立在 IL-23 上。 我想还需要注意的是，在该领域还有另一个非常大的月亮，那就是我们自己的 Rinvoq，它实际上通常是在第二线及以上被排序的，正如我之前强调的那样，这是一个非常强劲的市场。这就是我们看到市场发展的方式。这些是非常有吸引力的市场，当然目前我们品牌的定位也是极高的。 Chris Schott:能否从竞争前沿谈谈一点。随着 Tremfya 在 UC（溃疡性结肠炎）和克罗恩病中的推出，我们肯定收到了更多关于 IBD 的问题。您在那里看到了什么关于新患者开始治疗的情况？您如何看待这两个品牌未来的竞争？ Jeff Stewart:是的，我的意思是，竞争对手的推出很大程度上符合我们的预期。我们确实预测到，随着强生（J&J）那样规模的声音份额进入，以及我们随 Skyrizi 给市场带来的东西，我们会看到那个市场提升。 所以正如我提到的，我们有极强的新患者获取率。所以我们没有看到在市场上看到的开始治疗有任何退化，当然它们远高于任何将要随之而来的 TRX。 所以，Tremfya 是一个很好的竞争对手，它是一种强效药物，我们在银屑病中与他们竞争了很多年，所以真的很在正轨上。我认为重要的是，正如我们一直强调的，这肯定不是零和游戏。这不像是一个对另一个，特别是有了我们的完整组合，我们在市场上拥有非凡的地位。这就是我们所看到的。有竞争性，但所有的船都在全面很好地提升。 Chris Schott:好的。也许还有一个关于竞争前沿的问题。今年我们将有一个口服 IL-23 进入银屑病市场。从竞争角度您如何看待这一点？ Jeff Stewart:是的，我想如果你退一步，你首先必须了解 Skyrizi 在银屑病市场或银屑病市场中的规模和地位，因为我们也已经有了五年的银屑病关节炎，这也是一个非常重要的部分。 你知道，我们现在获取了超过 60% 的所有银屑病一线患者。这只是一个非凡的品牌。我们经常谈论 IBD，它在银屑病中甚至更大，这是我们单一最大的适应症。为什么会这样？再次强调，我们已经针对所有主要机制进行了头对头试验，并且针对 IL-17、两种不同的口服药物、Stelara（一种旧的 IL-12）、当然还有 Humira，都有总体优势。 所以医生们只能看到出色的皮肤清除率的纯粹表现，而且不仅仅是皮肤清除率，实际上是这种清除率的持久性。所以它只是，你知道，它只是在疾病控制方面继续增长，当然给药也非常简单，基本上是每季度一次。是季度给药。 所以当我们看一种口服 IL-23 时，第一，这很重要，我想社区会理解这一点，它不是口服 Skyrizi。它有着不同的，它有着某种不同的疗效概况。当然你必须每天服用，我们经常看到关于这方面的数据，我们看到了依从性影响。 所以我们看待这一点的方式是，我们研究了口服药物与生物制剂随时间的相互作用。通常我们看到的是有点像市场扩张类型的动态，因为你知道，我们目前在整个银屑病市场的生物制剂或甚至口服药物渗透率可能只有大约 35%。所以这大概就是我们所看到的，这也是更有可能的。我们没有看到口服药物进入市场能够实质性地改变像 Skyrizi 这样超高疗效和知名产品的持续渗透。所以我们会看看那是如何发展的，但我们对 Skyrizi 的概况极其有信心。 Chris Schott:好的。关于 IBD 的下一代疗法。我知道你们有一个克罗恩病平台研究，正在研究与 Skyrizi 的组合。能否在这个组合上给我们一些更新，我们在接下来的一两年里应该期待什么，以及您最兴奋的组合是什么？ Roopal Thakkar (AbbVie CMO):当然，谢谢 Chris。正如 Jeff 所说，Rinvoq 和 Skyrizi 在 IBD 治疗，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎中设定了标准。我们在过去几年看到了其他机制的读出，但没有一个超过了已经设定的疗效阈值。 所以我们认为打破那个疗效障碍的方法是通过联合疗法，当你有一个像 Skyrizi 这样的锚定资产时，那就是我们考虑与之结合的。所以我们有您提到的那个平台研究。它有一个 Skyrizi 对照组，目前我们有 Lutikizumab 与之结合，如前所述，那是目前针对 HS（化脓性汗腺炎）的三期试验，今年晚些时候会读出。我们也有我们自己的 Alpha-4 Beta-7 在那个平台中。 那个数据集将在今年读出，然后我们将了解这些资产在一起的行为，然后考虑下一步，如果我们想在进入三期之前进一步优化剂量。 此外，在临床中还有我们的 TL1A 延长半衰期和一种 Trem-1 资产，这两种资产我们也已经获得，这些将是我们将与 Skyrizi 结合的下一波浪潮。这也是出于同样的愿望，即打破 Skyrizi 和 Rinvoq 设定的那个疗效天花板。所以我预计今年会有数据读出和一些阶段转换。 Chris Schott:这听起来 IBD 未来的路径可能是更多的组合疗法而不是取代 IL-23。 Roopal Thakkar:我认为是这样。我是说，正如 Jeff 所说，治疗线正在扩张，所以有空间。这些市场仍然渗透不足。我认为 IBD 和 RA（类风湿关节炎）可能是渗透率最高的，但它们徘徊在 50%、60% 以下。所以你仍然有在这个市场上渗透的空间，然后正如 Jeff 所说，治疗线正在扩张，所以你可以在后初治（Post-naïve）阶段治疗更大的群体。但要在这个市场的高水平疗效上捕获大部分市场，特别是在粘膜愈合方面，我想你需要联合疗法。那将是我们的重点。 Chris Schott:好的。也许关于定价只有最后一个问题。我想你们已经指导这些品牌在低个位数的定价逆风。2025 年我们看到了更多的推力和拉力。只是帮我们设定一下 2026 年及以后的定价水平。 Jeff Stewart:是的，我认为 Jeff 说的…… Scott Reents:是的，我认为这是非常一致的。我的意思是，我认为我们在市场上看到了那种低个位数的指引是真的。我的意思是我们在今年到 26 年有很好的可见性。所以这就是我们在这个市场上通常看到的。 我们确实看到总体上在准入方面，宏观的准入变动是，大型支付方实际上正在将越来越多的机制和品牌置于平价水平。所以，你知道，这实际上并没有……当你看所有的大品牌，当然我们在免疫学领域的大品牌时，一旦你处于优先地位，这并没有真正的实质性支付方转移。 所以这很大程度上是医生面前的一个竞争性市场，这就看你的品牌概况了。这就是我们看到的动态。这是一个销量驱动的业务，市场异常强劲，正如我们刚刚强调的。所以那种低个位数的让步是一个很好的指南。 Scott Reents:是的，我想 Chris 你提到了 25 年的推力和拉力，但嵌入其中的，从支付方费率的角度来看，是 Jeff 所说的低个位数。 Chris Schott:太好了。也许转到神经科学，这个板块一直表现出色，我认为我们受到的关注可能少了一点。您如何看待这部分的增长概况？ Jeff Stewart:是的，我认为这是一个很好的问题，因为正如 Scott 提到的，当我们看全球总销售额时，我们相信我们将成为世界上最大的神经科学业务。所以这是一个重要的机会，也是今天一个显著的利润驱动力。而且我确实认为这有点被低估了。 我们把神经科学看作四个，我们姑且称之为子板块，当我们推动那个业务时。我们当然有精神病学；我们有一个偏头痛产品组合；我们有一个非常充满活力和新兴的帕金森病业务；然后稍后，我们有神经退行性疾病。 所以如果你想想我们如何看这种增长，当然目前这是我们增长最快的板块，这将根据我们如何投资而继续。 当然 Vraylar，我们已经强调了一个非常独特的产品，我们指导它接近 50 亿美元的资产，我们继续看到那里有强劲的增长潜力。我们有我们在偏头痛方面的“三重奏”。我有……我想称之为“三重奏”。就目前而言，我们拥有世界上领先的三种偏头痛产品。对于急性偏头痛我们有 Ubrelvy，如果你在摩根大通这里得了偏头痛，你可能需要那个。我们有 Qulipta，这是一种用于发作性和慢性偏头痛的口服产品。然后我们有 Botox，这是一种数十亿美元的产品，每年增长极好。所以我们看到持续的势头，非常显著的增长，我们真的是通过 Qulipta 或 Aquipta（新适应症）将这全球化。所以那是一个非凡的特许经营权。 我认为帕金森病可能是我们神经科学业务中最被低估的部分。我的意思是，我们的产品 Vyalev 确实捕捉了运动障碍专家的想象力。你知道，我们大概指导今年接近 4.5 亿美元的销售额（2025年）。势头异常强劲。高度渗透不足的产品，我们认为将大大超出预期。 然后通过 Cerevel 的收购，我们计划在今年年底推出一种名为 Tavapadon 的新型口服药物，这已经超出了我们所有的临床预期。所以非常独特。所以也是有点像 Skyrizi 和 Rinvoq，我们可以让我们的代表和我们的医学专家真正建立帕金森病的一流治疗护理。Roopal 可以谈谈其他一些令人兴奋的管线资产，但这是一个很好的问题，Chris，我们在神经科学领域有非常强劲的势头和一些特殊的资产。 Roopal Thakkar:Rupal，你想谈谈神经科学的下一步是什么吗？ Roopal Thakkar:当然。此外，正如我们对 Vraylar 正在提升和今年推出 Tavapadon 感到兴奋一样，在运动空间中，我们将进入一个快速的二期剂量评估，这是针对一种新毒素 Jemybot（注：此处可能指BoNTE或其他新毒素，但文中听起来像Gemibot/Jemybot，通常指长效或短效的新型肉毒素，这里结合上下文指Essential Tremor/特发性震颤），这是 Botox 的后续，我们在特发性震颤中看到了非常强的数据。一千万人在美国患有此病，目前被低估且管理不善。所以这是一个非常大的机会，我们看到了来自 Botox 的数据强度，而这种我们拥有的新毒素似乎在肌肉内的扩散较少，所以它甚至可能更适合特发性震颤。所以那将被启动。 然后我们转向精神病学，932 是我们将要看到的，这是 Vraylar 的后续，更倾向于 D3 受体而不是 D2。那个数据将在今年读出，用于双相抑郁症，我们也将在 2027 年初读出广泛性焦虑症的数据。我们的 Kappa 阿片受体拮抗剂，两个二期将在今年开始，这是通过 Cerevel 交易引入的。 然后，我还应该提到 Emraclidine，我们正在进行多剂量递增研究，最初在那些失败的关键试验中的剂量是 30 毫克，我们已经超过了 50 毫克，通过了那个剂量，现在正在研究 75 毫克，并将随着该资产被耐受而继续增加。 我还要提到的一个是我们的迷幻药资产 Bradasilucin（注：可能是指从Cerevel收购的资产）。从幻觉的角度来看，这是一个短效剂，这似乎有一个长尾的疗效，这在二期数据中非常强劲。我们今年将获得另外两个去风险事件，另外两个二期队列将读出，因为我们要计划该资产的三期方法，并与监管机构合作。 所以我们期待精神病学以及运动障碍乃至帕金森病的所有数据，我们都非常兴奋。 Chris Schott:太好了。也许转到肿瘤学。我知道 Scott，您提到那是管线中稍微被低估的一个领域。Rupal，这只是想谈谈您在该产品组合中的位置，以及从您的角度来看我们应该关注的关键数据读出？ Roopal Thakkar:对于肿瘤学，是的，我会从实体瘤开始。我们已经推出了 Empliciti，这是一个 c-Met ADC。它在一个 c-Met 较高表达的人群中，肺癌的一个较小亚群。我们的后续资产实际上也针对 c-Met，但有一个拓扑异构酶抑制剂弹头。那个表现比 Empliciti 更好，我们在结直肠癌中看到了非常强的数据。事实上，与贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合用于后线治疗，我们看到了在所有来者中非常强的数据，对抗常规化疗。所以那将是一个我们将启动的三期试验。 我们在肺癌中看到了强劲的数据，所以我们在那里进行剂量优化，针对 EGFR 野生型和 EGFR 突变型。我们刚刚读出了胰腺癌的强劲数据，所以将在胰腺癌中启动与不同化疗组合的试验。今年我们还将看到头颈癌和卵巢癌的数据读出。 最近宣布了一项针对 PD-1 VEGF 的交易，我们觉得这在 CRC（结直肠癌）特别是肺癌中可以成为我们的 c-Met 特许经营权或 T-Mab A 的一个非常好的补充，以及潜在的其他适应症。 然后在小细胞肺癌中，我们将以我们的 706 资产启动三期试验，该资产针对 SEZ6。类似的 ADC 概念，带有拓扑弹头，所以那里有非常强的数据。那个三期将被启动。 在血液学方面，对于 Epcoritamab，作为单一疗法的三期将完成入组，我们可能会在今年看到 ORR（客观缓解率）读出，我们将看到组合数据，并可能开始三期和二线与 POM（泊马度胺）的组合。所以那里有很多兴奋点。作为后续，在骨髓瘤方面，我们已经获得了 BCMA GPRC5D，这是作为期权交易的一部分，并与 IGI 建立了合作伙伴关系，用于一种独特的 BCMA CD38 资产，这都在骨髓瘤中。 Chris Schott:我想稍微看大一点，关于肿瘤学管线。从这里开始的方法是什么？似乎你们有很多射门机会。我们是否应该考虑开发主要生活在您现有的产品组合中，还是这一块从业务发展的角度来看有多重要？ Scott Reents:我认为我们在内部有一个非常强大的管线和一个非常活跃的发现研究小组，所以我们从这个相当稳定的流中获得资产。然而，我们也确实继续向外看，以补充和进一步支持这一点。所以你刚刚听到了最近关于 PD-1 VEGF 的例子。我觉得你可以期待我们从外部寻找方法来补充 ADC 特许经营权，以及在血液学方面。 Chris Schott:好的。最后转到医美（Aesthetics）。我知道这里的展望可能有点更加动荡或不确定。只是您对 2026 年进入美国和国际市场的最新定位的思考？ Jeff Stewart:是的，在这些市场上宏观问题主要是在 HA 填充剂市场，我们在世界各地拥有非常强大的地位，特别是在美国和中国。所以这一直很有挑战性。我认为重要的是，我们真的很喜欢医美业务。它是艾伯维故事的重要组成部分。 这很大程度上是因为我们非常了解这些消费者。我们相信我们有能力继续推动这些市场，这就是我们做出的决定。所以去年下半年，今年我们有持续的支出，我们真的在投入大量的消费者投资来振兴毒素市场。我们称之为唯一的一款 Botox 给唯一的消费者。 我们已经意识到在填充剂市场，也就是第二大市场，存在一些来自社交媒体关于过度填充外观的压力。所以我们正在与一项名为“Naturally You（自然的你）”的全球活动合作，与我们所有的大型诊所合作，以确保消费者能理解你可以通过这些填充剂获得极好的外观。你不必看起来很有趣或不自然。我认为这是我们在寻求振兴市场作为领导者时的另一个关键组成部分。 我们还意识到，在填充剂市场，也就是第二大市场，有一些来自社交媒体关于过度填充外观的压力。所以我们正在与一项名为“Naturally You”的全球活动合作，与我们所有的大型诊所合作，以确保消费者能理解你可以通过这些填充剂获得极好的外观。你不必看起来滑稽或不自然。我认为这是我们在寻求振兴市场作为领导者时的另一个关键组成部分。 我们还意识到，在填充剂市场，也就是第二大市场，有一些来自社交媒体关于过度填充外观的压力。所以我们正在与一项名为“Naturally You”的全球活动合作，与我们所有的大型诊所合作，以确保消费者能理解你可以通过这些填充剂获得极好的外观。你不必看起来滑稽或不自然。我认为这是我们在寻求振兴市场作为领导者时的另一个关键组成部分。 我们还意识到，在填充剂市场，也就是第二大市场，有一些来自社交媒体关于过度填充外观的压力。所以我们正在与一项名为“Naturally You”的全球活动合作，与我们所有的大型诊所合作，以确保消费者能理解你可以通过这些填充剂获得极好的外观。你不必看起来滑稽或不自然。我认为这是我们在寻求振兴市场作为领导者时的另一个关键组成部分。 第三件事是创新方面，Chris。我们继续推动从研发角度进行的创新。当然，在 2026 年，可能是下半年，我们将开始在全球推出 BoNTE，这是我们的短效毒素。短效毒素的概念是因为我们知道一些尚未准备好接受 Botox 的考虑者，当你问他们时，他们说，好吧，我很担心两个根本问题。一，我可能会有一个不自然的外观。二，也许有成本障碍。 所以 BoNTE，当我们将其推向市场时，将能够解决这两个障碍。因为基本上你在大约 8 小时内就能获得几乎完全的效果，并且在两周半内消退。所以它本质上被设计为一种试用毒素，让消费者可以对他们将拥有的外观感到舒适。所以这大概就是我们看待进入 2026 年的运动的方式。 Chris Schott:从竞争角度来看，有什么实质性的变化吗？ Jeff Stewart:没有实质性的变化。我们在毒素市场以及填充剂市场继续拥有稳定的份额。我们看到的一件事是，我们在 2025 年受到了一点全球组合问题的困扰。我们在拉丁美洲的风险敞口不足，相对于竞争对手而言，那里是增长最快的区域，而我们在中国有很大的风险敞口，但这受到了抑制。这实际上是一个地理组合问题，我们在那里看到了一些份额压力，但总的来说市场相当稳定。 Chris Schott:太好了。这里只剩下一个问题，是关于 PBM（药品福利管理）改革。我知道关于回扣可能会消失有更多的讨论。从艾伯维的业务来看，您如何看待这种类型的变化和潜在变化？ Jeff Stewart:是的，这些是我们显然会非常仔细研究的事情。而且肯定从我的角度来看，你知道，我们的团队与所有这些主要的 PBM 密切合作。我想说这如果发生并且随着它的发展，将会更多的是一种演变而不是立即的冲击或转变。甚至我刚才提到，在免疫学领域，你会看到首选处方集上的药物越来越多。其中有些是因为回扣还在进行，所以如果实际上你有更多的首选药物，你实际上会产生更多的回扣。现在 PBM 确实通过这些回扣传递，但这仍然是当前净价运作系统的重要组成部分。 我想对我们来说关键的是，你知道，我们是一家成熟的公司，我们在世界各地的各种系统中运营。我们在 HTA（卫生技术评估）系统中工作。我们在混合系统中工作，比如德国，那里有回扣，有净价，有不同的利益相关者。我是说甚至美国，取决于渠道，也不一定总是回扣驱动的。 所以我们因为思考我们要如何区分我们的资产，或者我们如何应用我们的沟通计划或我们的投资计划，这让我们感到非常舒服，我们相信我们可以用我们的业务和我们的品牌在任何扔给我们的模型中获胜。当然，我想说回扣并不是在这个时候驱动我们任何品牌表现的因素。主要是开放式获取。如果你的品牌更独特，它就会做得非常好，跨越任何类型的生态系统都很有价值。 Chris Schott:太好了。我想我们没时间了。非常感谢你们的评论。很感激。 All:谢谢 Chris。谢谢。

大家好，我是赶路的行者。 双特异性T细胞重定向疗法在血液系统恶性肿瘤中的成功应用，推动了可同时靶向3种分子的三特异性抗体的研发。三特异性抗体解决了双特异性抗体的关键局限性，包括抗原逃逸、T细胞激活不足以及脱靶毒性。三特异性抗体的构建主要采用两种策略：一是双重肿瘤抗原靶向联合CD3激活，以预防抗原逃逸；二是整合共刺激信号（CD28、4-1BB），以增强T细胞功能。三特异性T细胞重定向疗法代表了血液系统恶性肿瘤精准免疫治疗的重大进步，正在进行的临床试验将明确其在不断发展的治疗格局中的定位。引言血液系统恶性肿瘤的免疫治疗 过去几十年，血液系统恶性肿瘤的治疗模式发生了显著变革，从传统的细胞毒性化疗逐步演变为利用患者自身免疫系统靶向杀伤癌细胞的精准免疫治疗方法。这一演变是现代肿瘤学最重大的进展之一，从根本上改变了以往无法治愈的血液系统肿瘤患者的预后。 现代血液系统肿瘤免疫治疗的基础源于20世纪70年代单克隆抗体的研发及其后续的临床应用。1997年，首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于癌症治疗的单克隆抗体——利妥昔单抗（Rituximab），被批准用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，这一里程碑事件证实，选择性靶向肿瘤相关抗原能够实现具有临床意义的治疗应答，且毒性可控，为血液系统肿瘤的抗体类免疫治疗奠定了概念验证基础。 利妥昔单抗的成功促使众多针对不同血液系统恶性肿瘤抗原的单克隆抗体相继问世，包括阿仑单抗（CD52靶点）、奥法木单抗（CD20靶点）、达雷妥尤单抗（CD38靶点）和埃罗妥珠单抗（SLAMF7靶点）。这些药物均验证了特定靶点抗原的有效性，并证实抗体介导的作用机制（包括补体依赖的细胞毒性、抗体依赖的细胞毒性及直接诱导凋亡）在临床场景中可有效清除恶性细胞。 下一个重大突破性进展是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现，它实现了从被动免疫治疗到主动免疫治疗的范式转变。CAR-T细胞通过基因工程改造表达靶向肿瘤抗原的合成受体，在复发/难治性B细胞恶性肿瘤中展现出前所未有的缓解率。Tisagenlecleucel和Axicabtagene ciloleucel分别获批用于治疗急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，确立了细胞免疫治疗作为以往无法治愈疾病的根治性治疗手段的地位。 然而，自体CAR-T细胞疗法存在的复杂性、高成本及制备挑战，凸显了对“现成可用”（off-the-shelf）免疫治疗方法的需求——这类方法需具备相似疗效、更高可及性且降低后勤负担。这一临床需求推动了双特异性T细胞重定向疗法（BiTEs）的研发，该类药物通过巧妙设计，无需体外细胞操作即可重定向内源性T细胞对抗肿瘤细胞。双特异性T细胞重定向疗法：基础与局限性 双特异性T细胞重定向疗法是一类革命性的免疫治疗药物，通过同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上的CD3复合物，搭建肿瘤细胞与效应T细胞之间的桥梁。这些工程化抗体可形成人工免疫突触，以不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的方式激活细胞毒性T淋巴细胞，从而绕过血液系统恶性肿瘤常用的多种免疫逃逸机制。 Blinatumomab（CD19×CD3双特异性抗体）的临床应用验证了这一策略的有效性，该药物在复发/难治性急性淋巴细胞白血病中展现出显著疗效。TOWER试验显示，与标准化疗相比，blinatumomab显著改善患者总生存期，确立了其作为改变临床实践的治疗药物地位，并验证了双特异性T细胞重定向疗法平台的可行性。此后，针对多种血液系统恶性肿瘤抗原（包括BCMA、GPRC5D、FcRH5和CD20）的双特异性抗体相继研发。 双特异性T细胞重定向疗法的作用机制涉及多个连续步骤，最终实现肿瘤细胞清除：首先，肿瘤抗原结合域识别并结合恶性细胞表面表达的靶抗原；同时，CD3结合域与邻近T细胞受体复合物的CD3亚基结合。这种双重结合形成稳定的免疫突触，使T细胞与肿瘤细胞紧密靠近，并通过CD3信号触发T细胞激活。免疫突触形成后，激活的T细胞快速增殖并分化为细胞毒性效应细胞，释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒——穿孔素在肿瘤细胞膜上形成孔道，颗粒酶进入细胞诱导凋亡。此外，激活的T细胞分泌γ干扰素、肿瘤坏死因子α和白细胞介素等促炎细胞因子，可增强抗肿瘤免疫应答并招募更多效应细胞。 尽管双特异性T细胞重定向疗法在临床上取得了成功，但仍存在若干限制其治疗潜力的关键局限性： 抗原逃逸：这是最主要的挑战，尤其在B细胞恶性肿瘤中，约10%-20%的患者接受blinatumomab治疗后会出现CD19阴性复发。这种现象源于单一抗原靶向产生的选择压力，导致肿瘤细胞克隆通过基因突变、表观遗传沉默和可变剪接等多种机制丢失或下调靶抗原表达，进而增殖存活。 T细胞耗竭与功能障碍：在经过多线治疗、免疫系统受损的患者中尤为突出。血液系统恶性肿瘤的免疫抑制性肿瘤微环境（以抑制性细胞因子水平升高、检查点受体上调和代谢限制为特征）会限制重定向T细胞的激活、增殖和效应功能。此外，双特异性抗体仅依赖CD3介导的激活，缺乏T细胞最佳功能所需的共刺激信号，进一步加剧了这一问题。 细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：这两种剂量限制性毒性会缩小双特异性T细胞重定向疗法的治疗窗口[22]。其成因是双特异性抗体诱导T细胞快速大量激活，导致大量细胞因子释放，引发危及生命的全身性炎症和神经系统并发症。尽管目前管理策略已显著优化，但这些毒性仍是限制给药剂量并需要密切监测患者的重要问题。三特异性与双特异性T细胞重定向疗法的对比 三特异性与双特异性T细胞重定向疗法的对比显示出若干关键差异，这些差异可能影响其临床应用价值。从作用机制来看，当前的三特异性抗体结构更复杂，能有效解决双特异性抗体的特定局限性，具备更精准的肿瘤靶向性和额外功能（包括双重抗原靶向、检查点调控和整合T细胞激活信号）。然而，这种复杂性也带来了设计、制备和临床开发方面的新挑战。靶抗原策略 双特异性T细胞重定向疗法采用二元相互作用模式，同时结合单一肿瘤相关抗原和T细胞上的CD3，以重定向其细胞毒性。这种单一肿瘤靶向策略虽经临床验证，但在治疗持久性方面存在固有缺陷——依赖单一抗原识别使这类抗体易受抗原下调或丢失导致的免疫逃逸影响，这是多种血液系统恶性肿瘤中已明确的耐药机制。 三特异性T细胞重定向疗法通过整合双重肿瘤抗原识别与CD3激活，从根本上改变了这一模式。这种三价结合策略将激活逻辑从简单的二元相互作用转变为更复杂的条件激活系统：只有同时结合两种不同的肿瘤抗原，才能实现T细胞的完全激活。这一机制提高了激活阈值，降低了单一抗原丢失导致的免疫逃逸概率。这种优化的抗原识别机制标志着抗体工程的重大进步，克服了双特异性抗体在临床应用中持久性和疗效有限的核心挑战。 在三特异性T细胞重定向疗法中整合抗PD-L1抗体与另一种肿瘤靶向抗体，可使抗PD-L1部分发挥双重功能：既靶向过表达PD-L1的癌细胞，又同时抑制免疫抑制性检查点信号。目前多个三特异性候选药物处于临床前研发阶段，其抗癌疗效优于相应的双特异性抗体。T细胞激活特征 双特异性抗体仅提供信号1（通过CD3识别抗原），缺乏共刺激信号，需依赖内源性共刺激实现T细胞最佳激活。这一局限性在T细胞耗竭的多线治疗患者中可能尤为突出。三特异性抗体可整合共刺激结构域（CD28、4-1BB、OX40），提供信号2（共刺激信号），有望增强T细胞激活、增殖和持久性。这种双信号策略解决了双特异性抗体在免疫功能受损患者中的功能局限性，即使在内源性共刺激通路受损的复杂临床场景中，仍可能恢复T细胞功能并维持治疗效果。耐药机制 双特异性抗体面临明确的耐药机制（包括抗原逃逸和T细胞耗竭），而三特异性抗体通过双重抗原靶向策略，可避免部分逃逸机制导致的耐药。制备复杂性 双特异性抗体虽比传统单克隆抗体复杂，但已建立成熟的制备流程和监管路径；三特异性抗体在蛋白质工程、表达、纯化和表征方面引入了额外复杂性，可能增加制备成本和监管要求。 双特异性抗体的临床开发路径已较为成熟，多个获批药物为监管审批提供了先例；而三特异性抗体的临床验证仍处于早期阶段，多数候选药物处于Ⅰ期或Ⅱ期早期开发阶段。然而，初步数据显示，三特异性抗体的设计可能实现其理论潜力，部分药物的缓解率优于历史双特异性抗体对照。作用机制与结构设计结构设计考量 三特异性抗体采用多样化的结构支架，以容纳3个不同的结合域，同时维持其稳定性、可制备性和生物学功能。最常见的形式包括串联单链可变片段（scFvs）、整合单域抗体（VHH）的模块化蛋白质结构，以及结合不同抗体形式的杂合设计。结合域的空间排列和相对位置对有效免疫突触的形成及后续T细胞激活至关重要。三特异性抗体设计的内在工程挑战需要优化多个参数：结合域的取向和间距（确保同时靶向结合）、相对亲和力（避免竞争性抑制）、连接子设计（维持蛋白质稳定性并减少聚集），以及整体分子大小（平衡组织穿透性和半衰期）。三特异性设计的策略方法双重肿瘤抗原靶向策略 三特异性抗体的双重肿瘤抗原靶向通过精准分子工程实现条件性T细胞激活。该策略利用恶性细胞通常稳定共表达多种肿瘤相关抗原，而正常组织中这些抗原表达水平较低或单独表达的特点：通过设计需在免疫突触内同时结合两种肿瘤抗原的抗体结构，三特异性抗体可增强恶性细胞与健康细胞的鉴别能力。 这一策略的临床验证在B细胞恶性肿瘤中最为深入——CD19×CD20×CD3三特异性平台是典型代表，该平台在双特异性CD19×CD3治疗后出现的CD19阴性变异体中，仍能维持抗肿瘤活性。临床前疗效研究显示，这些抗体对单独表达任一抗原的肿瘤细胞仍保留完全细胞毒性，而仅在两种抗原共表达时才实现最大激活，形成梯度应答特征，优化治疗指数。 双重抗原三特异性抗体的分子设计考量不仅包括抗原选择，还需优化结合域定位、相对亲和力和空间限制（这些因素调控有效免疫突触形成）。共刺激整合策略 共刺激信号整合是另一种三特异性设计策略，旨在增强T细胞激活、增殖和持久性。通过整合CD28或4-1BB等共刺激受体的结合域，这类抗体在单一分子中同时提供信号1（通过CD3识别抗原）和信号2（共刺激），有望克服多线治疗患者的T细胞耗竭[32]。 临床前研究表明，CD3×CD28共刺激三特异性抗体与仅含CD3的双特异性抗体对照相比，可诱导更显著的T细胞扩增、细胞因子产生和抗肿瘤疗效。CD38×CD3×CD28构建体SAR442257是该策略的临床代表，目前正处于多发性骨髓瘤的早期临床试验阶段。三特异性NK细胞重定向疗法平台 三特异性NK细胞重定向疗法（TriNKETs或TriKEs）是一种独特的作用机制平台，其重定向自然杀伤（NK）细胞而非T细胞对抗血液系统恶性肿瘤。这类构建体通常结合肿瘤抗原靶向与NK细胞激活受体（如CD16a或NKG2D），并可能整合IL-15等细胞因子信号，以增强NK细胞功能和持久性。 TriNKET平台在急性髓系白血病（AML）中显示出特殊潜力——由于白血病原始细胞与正常造血细胞共享抗原，T细胞重定向策略的治疗窗口受限，而NK细胞的细胞毒性机制和靶标识别模式与T细胞不同，为解决这一问题提供了可能。靶向CD33×CD16a×NKG2D的CC-96191在临床前模型中展现出强效抗白血病活性，同时对正常造血干细胞无明显损伤。血液系统恶性肿瘤中的临床应用多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是三特异性T细胞重定向疗法临床应用最成熟的领域，其研发基于BCMA靶向双特异性抗体的既定成功。该疾病中三特异性治疗药物的研发依据包括：骨髓瘤的显著抗原异质性需多靶点策略以减少抗原逃逸；整合共刺激信号域可减轻多线治疗患者的T细胞耗竭；当前骨髓瘤靶向免疫治疗的良好安全性特征为评估新型多特异性构建体提供了适宜的临床环境。 多个双重抗原靶向三特异性抗体已进入临床开发阶段，以BCMA为主要锚定靶点，联合次要骨髓瘤抗原。BCMA×CD38×CD3构建体ISB 2001目前拥有最成熟的临床数据，在早期研究中，剂量≥50μg/kg时总缓解率达90%，且细胞因子释放综合征以低级别为主，提示其耐受性优于部分双特异性抗体。 GPRC5D因在骨髓瘤细胞上高表达、正常组织分布有限且与BCMA表达模式无重叠，成为BCMA双重靶向策略的理想搭档。多个BCMA×GPRC5D×CD3构建体（包括MBS314、SIM0500和JNJ-79635322）正在研发中，首次人体剂量递增研究的初步数据已逐步公布。 共刺激三特异性抗体旨在改善免疫抑制性骨髓瘤微环境中的T细胞功能。CD38×CD3×CD28构建体SAR442257是该类别的领先临床药物，其设计旨在单一分子中同时实现肿瘤靶向和T细胞共刺激。早期临床数据显示，与历史双特异性抗体对照相比，该药物可增强T细胞激活和扩增，但确切疗效对比仍需成熟研究结果验证。急性淋巴细胞白血病 鉴于blinatumomab的明确疗效及CD19阴性复发的公认问题，急性淋巴细胞白血病成为三特异性抗体研发的自然延伸领域。联合CD19与CD20或CD22的双重B细胞抗原靶向策略处于临床前开发阶段，早期研究显示其对 antigen-loss变异体仍保持活性。 儿童ALL人群的三特异性抗体研发面临独特考量，包括不同的毒性特征、原始细胞特性差异，以及需以根治为目标而非姑息治疗。急性髓系白血病 由于白血病原始细胞与正常造血细胞共享抗原，T细胞重定向免疫治疗在AML中面临显著挑战。三特异性NK细胞重定向疗法通过利用NK细胞独特的细胞毒性机制和靶标识别模式，为解决这一问题提供了潜在方案。 CD33×CD16a×NKG2D构建体CC-96191在临床前模型中展现出对AML原始细胞的选择性活性，同时保留正常造血干细胞功能。其他用于三特异性策略的髓系靶点（包括CD123和CLEC12A）正在研究中，常联合条件性激活策略以增强选择性。非霍奇金淋巴瘤 B细胞非霍奇金淋巴瘤是三特异性抗体的重要目标领域，尤其考虑到单一靶点治疗中观察到的抗原表达异质性和抗原逃逸风险[。CD20仍是主要锚定靶点，目前研发中的三特异性构建体整合了CD19、CD79b或共刺激域。 惰性淋巴瘤亚型可能特别适合三特异性抗体治疗，因其疾病病程慢性化，有效免疫治疗有望实现长期疾病控制。目前临床前模型中正在探索三特异性抗体与传统免疫化疗或新型靶向药物的联合策略。安全性特征与毒性管理细胞因子释放综合征 与双特异性抗体类似， CRS仍是三特异性T细胞重定向疗法的主要剂量限制性毒性。然而，早期临床数据显示，部分三特异性设计可能改善CRS特征——双重抗原靶向增强肿瘤选择性，或共刺激整合优化T细胞激活，均可能降低CRS风险。此外，在三特异性抗体中使用低亲和力抗CD3抗体，可减轻T细胞过度激活和细胞因子过量释放。 三特异性抗体临床试验中的CRS管理借鉴了双特异性抗体和CAR-T细胞治疗的经验，标准缓解策略包括逐步递增给药方案、托珠单抗或糖皮质激素的预防或早期干预，以及严格筛选患者（排除肿瘤负荷高、CRS风险高的病例）。神经毒性 ICANS是三特异性T细胞重定向疗法和双特异性抗体共同面临的重要问题，ICANS的潜在机制尚未完全明确，给新型三特异性抗体的毒性预测和预防带来挑战。 三特异性抗体临床试验的临床监测方案整合了CAR-T细胞和双特异性抗体治疗的经验，包括标准化神经毒性分级量表、高危患者的预防措施，以及用于快速干预的既定治疗流程。脱靶毒性 许多三特异性构建体采用的双重抗原靶向策略，通过要求两种抗原共表达才能有效激活T细胞，可能降低脱靶毒性。这种逻辑允许靶向单一抗原策略中毒性过高的抗原组合，扩大了难治靶点的治疗窗口。 然而，共刺激三特异性抗体可能通过增强T细胞对表达靶抗原的正常组织的激活，反而增加脱靶毒性风险。因此，这类药物的靶点选择和临床前安全性评估至关重要。感染风险与免疫抑制 双特异性抗体的真实世界经验显示，多线治疗患者中存在显著感染风险和持续血细胞减少。这些安全性问题可能同样适用于三特异性抗体，且T细胞激活更强或治疗持续时间更长可能加剧风险。 基于双特异性抗体的经验，三特异性抗体临床试验中已纳入感染预防策略，包括抗菌药物预防和免疫球蛋白替代治疗，长期安全性监测对于明确三特异性治疗相关感染并发症的全貌至关重要。耐药机制与克服策略抗原逃逸 抗原逃逸是包括三特异性抗体在内的所有抗体类免疫治疗的核心挑战。尽管双重抗原靶向策略旨在预防单一抗原丢失导致的逃逸，但癌细胞仍可能通过协同下调多个靶点或筛选抗原阴性亚克隆产生耐药[。 应对抗原逃逸的策略包括：序贯靶向不同抗原组合；联合表观遗传调节剂维持抗原表达；研发靶向必需表面蛋白（而非非必需蛋白）的构建体。治疗期间实时监测抗原表达变化，可为适应性治疗策略提供指导。T细胞耗竭与功能障碍 T细胞耗竭仍是所有T细胞重定向免疫治疗的重要局限性，即使是增强型三特异性抗体，也可能限制应答持久性。血液系统恶性肿瘤的免疫抑制性肿瘤微环境通过多种机制（包括检查点受体上调、代谢限制和抑制性细胞因子产生）导致T细胞功能障碍。 解决T细胞耗竭的联合策略包括：联合检查点抑制剂；使用代谢调节剂增强T细胞功能；采用免疫调节药物（如CELMoDs， cereblon E3连接酶调节药物）逆转T细胞功能障碍。三特异性抗体中整合共刺激信号，是长期治疗中维持T细胞功能的另一策略。肿瘤微环境因素 肿瘤微环境对T细胞重定向免疫治疗的疗效起关键作用。缺氧、酸中毒和免疫抑制性细胞群等因素，即使在有效的三特异性抗体存在的情况下，仍可能限制T细胞浸润、激活和效应功能。 调节肿瘤微环境的策略包括：联合抗血管生成药物改善T细胞转运；靶向调节性T细胞或髓系来源的抑制性细胞等抑制性细胞群；通过代谢干预增强T细胞在恶劣肿瘤环境中的功能。三特异性T细胞重定向疗法的优化合理联合策略 三特异性T细胞重定向疗法与其他治疗方式的整合，有望增强疗效并减少耐药。合理联合策略包括：联合检查点抑制剂增强T细胞功能；联合表观遗传调节剂维持抗原表达并增强T细胞浸润；联合CELMoDs等免疫调节药物逆转T细胞耗竭；联合靶向治疗使癌细胞对免疫攻击敏感。 联合治疗的时机和顺序需谨慎考量，以优化协同效应并最小化重叠毒性——部分组合可能适合序贯给药，而基于作用机制和安全性特征，另一些组合可能更适合同时给药。个性化医疗策略 三特异性抗体的复杂性为基于患者个体和肿瘤特征的个性化医疗提供了可能。指导三特异性抗体选择的因素包括：肿瘤抗原表达谱（指导双重靶点选择）、T细胞功能评估（确定共刺激需求）、既往治疗史（预测耐药机制），以及与应答或毒性相关的遗传生物标志物。 随着领域成熟和针对同一适应症的多种构建体问世，三特异性治疗的伴随诊断研发将变得日益重要。治疗期间实时监测抗原表达和免疫功能，可实现适应性治疗策略。新兴靶点与新型形式 正在研究的新兴靶点包括：用于整合检查点阻断的免疫检查点受体、用于增强T细胞功能的肿瘤微环境靶点，以及用于克服T细胞功能障碍的代谢靶点。 研发中的新型三特异性形式包括：仅在肿瘤微环境中激活的条件性活性构建体、允许快速靶点切换的模块化设计，以及可控制作用持续时间的可降解形式。这些创新可能进一步拓展三特异性策略的治疗潜力。临床试验格局当前临床项目 三特异性抗体的临床研发管线迅速扩张，多数项目处于不同血液系统恶性肿瘤的临床前阶段。目前临床活动主要集中在多发性骨髓瘤领域——这既反映了该适应症免疫治疗的既定先例，也得益于其良好的安全性特征，为新型构建体的测试提供了适宜环境（表1）。 关键临床项目包括：ISB 2001（BCMA×CD38×CD3），其Ⅰ期成熟数据显示缓解率达90%；多个处于早期临床试验阶段的BCMA×GPRC5D×CD3构建体；共刺激构建体SAR442257（CD38×CD3×CD28）；以及用于AML的NK细胞重定向疗法CC-96191（CD33×CD16a×NKG2D）。 终点考量 三特异性抗体的临床开发需谨慎选择适宜终点，以证明其相较于现有双特异性抗体的优势。传统缓解率和生存期终点可能不足以捕捉三特异性设计的独特获益（如减少抗原逃逸或增强持久性）。 正在考量的新型终点包括：抗原逃逸或耐药发生时间、缓解深度（包括微小残留病评估）、缓解持续时间和无进展生存期、反映毒性降低的生活质量指标，以及评估免疫功能和抗原表达的生物标志物终点。结论 三特异性T细胞重定向疗法通过创新设计策略，解决了双特异性抗体的关键局限性，代表了血液系统恶性肿瘤免疫治疗的重大进步。双重抗原靶向策略有望预防抗原逃逸，而共刺激整合可增强多线治疗患者的T细胞功能。 早期临床数据（尤其在多发性骨髓瘤中）显示出良好疗效信号，且安全性可控——ISB 2001在早期研究中实现90%的缓解率，表明三特异性抗体可能实现其理论潜力。然而，在该领域迈向监管审批和临床应用的过程中，仍需解决若干挑战。 持续研发的关键领域包括：优化靶点选择和构建体设计、阐明耐药机制并制定缓解策略、建立合理联合治疗方案，以及证明其相较于现有双特异性抗体的临床获益。三特异性抗体在结构和功能上的复杂性带来了显著的制备和监管挑战，需要生物制药行业的持续创新和协同努力。 三特异性抗体在血液系统恶性肿瘤中的成功，可能推动其在实体瘤和其他疾病领域的研发，有望建立精准免疫治疗的新模式。随着对肿瘤生物学和免疫功能的理解不断深入，三特异性平台具备整合新型靶点和作用机制的灵活性。 三特异性T细胞重定向疗法研发的最终目标，是为血液系统恶性肿瘤患者提供毒性最小的根治性免疫治疗选择。尽管仍面临重大挑战，但早期临床成功以及分子设计和转化研究的快速进展表明，这一治疗模式有望惠及更广泛的患者群体。 将三特异性抗体整合到血液系统恶性肿瘤的标准治疗模式中，需要谨慎考量其与现有治疗的序贯使用、预测性生物标志物的研发，以及长期安全性数据库的建立。随着这些挑战通过持续临床研究和真实世界经验得到解决，三特异性T细胞重定向疗法有望从根本上改变血液系统肿瘤患者的治疗格局。 参考文献： Semin Hematol. 2025 Nov 20. pii: S0037-1963(25)00051-4.