Scopolamine Hydrobromide Hydrate

口干是一种常见的临床问题，病因复杂且缺乏系统性临床研究数据，影响患者身心健康，给社会带来较大经济负担。本共识由全科医学、风湿免疫学和口腔医学等多学科专家共同撰写，详细论述了口干的定义、分类、流行病学、病因与病理生理机制，全面总结了口干的诊断方法，包括详细问诊、体格检查和评估，具体阐述了口干的个体化治疗原则和治疗措施。共识还强调了口干的社区综合管理，包括筛查、风险评估、随访、分级转诊、健康教育及数智赋能等，同时从临床实践、教育培训和科研创新等方面提出了口干诊治与管理的未来方向，旨在为规范开展口干诊治和全程管理提供帮助和指导。 一、概述 1.1 定义 口干指自觉口腔干燥的主观症状，通常由于唾液腺功能障碍导致唾液分泌减少或成分变化引起。部分患者虽唾液腺功能未见异常，仍主观感觉口腔干燥不适，可能与唾液流失、神经感觉异常、心理因素等有关。 当唾液流率下降45%～ 50%时，患者多出现主观口干症状，而唾液成分变化亦可导致口腔湿润度感知异常，即使唾液流率正常仍可产生口干感觉。充足且成分正常的唾液对于口腔保护、清洁以及预防牙齿脱矿至关重要。 口干在中医学理论体系中归属于“燥证”“燥痹”等病证范畴，是指因机体津液代谢失调，导致水谷精微化生不足、输布障碍或过度耗伤，致使口腔、咽喉、舌体等官窍失于濡润而出现的干燥不适症状。 1.2.1 根据发病机制分类 1.2.1.1 真性口干（原发性口干）指唾液分泌量不足引发的口干，常见于唾液腺结构破坏或功能减退、神经调节失调、激素水平失衡等。 1.2.1.2 假性口干（症状性口干）指唾液分泌量正常但患者主观感觉口干，常见于神经感觉异常、口腔水分蒸发。 1.3 分度 基于临床评估，口干严重程度分为三度：轻度：唾液黏稠或口腔干燥感，尚未影响正常饮食，通常不需要干预。中度：需频繁饮水或使用口腔润滑剂缓解症状，饮食受限，仅能进食泥状或软质湿润食物，可能需要干预。重度：口腔干燥严重影响摄食功能，需依赖管饲、部分或完全肠外营养支持，通常需要干预。二、病因与病理生理机制 [小结1]口干的病因及病理生理机制复杂，老年人群的口干症状更倾向与基础疾病和使用的药物有关。部分个体存在多种病因并存的情况，应注意甄别。 2.1 病因 2.1.1 病理性因素 2.1.1.1 口腔局部因素 多见于唾液腺疾病和口腔黏膜疾病。全口义齿佩戴者常出现唾液流量减少，加重口干症状。 3.1.2 起病情况及症状特点 2.1.1.1.2 口腔黏膜疾病 口腔念珠菌病与口干密切相关。口腔黏膜非感染性疾病中，约45%的红斑性和溃疡性口腔扁平苔藓患者有口干感觉；口腔黏膜下纤维化，症状包括溃疡、口腔干燥、烧灼感和张口减少，嚼槟榔是重要风险因素；灼口综合征临床上虽常无明显黏膜病损，但有口干、味觉障碍和刺痛感或感觉异常。 2.1.1.2 全身性因素 2.1.1.2.1 神经系统疾病 中枢神经系统疾病包括脑干损伤、脑卒中、肿瘤、多发性硬化、神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等。周围神经损伤如颅底骨折等。糖尿病神经病变、多系统萎缩等引起自主神经功能障碍也可出现口干。 2.1.1.2.2 内分泌和代谢性疾病 38%～53%的1型糖尿病和14%～ 63%的2型糖尿病患者存在口干症状，糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗状态时更突出。尿崩症、甲状腺功能亢进或减退症、肾上腺皮质功能减退症、电解质紊乱可伴口干。 2.1.1.2.3 风湿免疫病 口干是大多数原发干燥综合征患者的特征性症状。类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、皮肌炎、原发性胆汁性胆管炎和自身免疫性肝炎等常与继发性干燥综合征并存导致口干。结节病和IgG4相关性疾病可伴口干症状。 3.1.2.2.2 口干波动时间 口干波动时间段为夜间、白天、进食时和清醒时。唾液分泌在夜间会减少，故口干症状可能在夜间比白天更困扰患者。 2.1.1.2.5 呼吸系统疾病 慢性鼻炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲、睡眠呼吸暂停综合征、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部感染及肿瘤等可导致口干，罕见病肺朗格汉斯细胞组织增生症亦可引起口干。 2.1.1.2.6 消化系统疾病 消化性溃疡、慢性萎缩性胃炎、消化道肿瘤、肝硬化、慢性胰腺炎、胃食管反流病、幽门螺杆菌感染、腹泻等可引起口干。 2.1.1.2.7 泌尿系统疾病 28%～59%的终末期肾病患者、52.3%的血液透析患者有口干症状。 表1 导致口干的药物列表 2.1.1.4 医源性因素 头颈部放疗、手术、禁食、术中失血、全身麻醉、气管插管、容量管理等。 2.1.2 非病理性因素 2.1.2.1 生理性因素 包括：①年龄因素：老年人、围绝经期及行经期女性。②环境因素：高温、干燥环境、空调、供暖、高寒地区等。③行为因素：饮食因素：饮水不足、饮酒、刻意节食、高盐饮食、高糖饮食、营养失调（维生素A、B、D等缺乏，蛋白质缺乏，微量元素锌、铁缺乏等）、食用含单宁酸的食物（如未成熟的柿子和香蕉、葡萄酒等）、多食坚果等。非饮食因素：吸烟、吸毒、咀嚼槟榔、频繁吞咽唾液或舔唇等不良口腔习惯、主播或教师等职业过度用嗓、睡眠时间过长、张口呼吸、剧烈运动等。 2.1.2.2 精神心理因素 压力、紧张和惊恐等可能会导致口干，焦虑症、抑郁症、精神分裂症等疾病可能伴随口干。 2.1.2.3 社会经济因素 低收入群体口干患病率达24.5%，口腔卫生不佳、口腔科就诊不良者风险更高。 2.1.3 中医病因 口干与燥邪伤津、津液失布、精血内夺、禀赋不足、劳欲过度、饮食失节、情志失调等有关。三、诊断 2.2.2.1.4 免疫介导损伤 自身抗体（抗SSA/Ro、抗SSB/La）及CD4+T细胞浸润破坏腺泡及导管细胞；炎性细胞因子如干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）抑制AQP5及胆碱能信号转导，导致功能衰竭。 3.1 详细问诊 可采用RICE问诊法（见表2），并针对病史要点进行深入询问。当口干伴有预警征时，应高度警惕严重疾病的可能性。 表2 口干的RICE问诊 3.1.1 本次就诊原因 明确就诊原因，快速了解患者的主要症状。 2.1.1.1.1 唾液腺疾病 唾液腺炎症，包括化脓性、病毒性和特异性感染等。唾液腺肿瘤，如多形性腺瘤、腺淋巴瘤、黏液表皮样癌和腺样囊性癌等。唾液腺结石不仅使唾液排出受阻，且常继发腺体急性或慢性炎症。唾液腺损伤和涎瘘多发于腮腺及其导管，颌面部外伤是主要原因。 3.1.2.1 口干的诱因 需详细询问可能导致口干的诱因，包括：不合理的饮食习惯、情绪波动、睡眠改变、呕吐或腹泻、近期用药史等。 3.1.2.2 发生特征与持续时间 3.1.2.2.1 口干持续时间 询问口干发生的时间，明确口干是缓慢发生还是迅速出现。缓慢发生者通常可能与慢性疾病或长期因素相关；迅速发生者，则可能与急性因素相关。同时记录口干发作呈间歇性还是持续性。 2.1.1.2.4 血液系统疾病 缺铁性或巨幼细胞性贫血、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、严重血小板减少、原发性淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症等可导致口干。移植物抗宿主病患者发生口干症状高达70%～ 80%。 3.1.2.3 口干严重程度 评估口干症状严重程度对患者生活质量的不同影响。生活影响核心领域包括身体功能、社会功能、心理功能、对口腔健康的影响、口干特异性生活质量、口腔健康相关生活质量和一般健康相关生活质量。可采用标准化问卷，详见3.3的口干主观评估表。 3.1.3.4 口干的预警征见表3。 表3 口干的预警征及可能严重的原因 3.1.4 诊疗经过 是否曾因口干就诊，曾接受过的相关检查及诊疗情况。 3.1.5 既往史 在简单自学环节教学设计中可以利用短时记忆的特点来进行互助式的学习，阅读环节完成后两人一组进行复述或者随机抽查，一个学生的语义记忆转成语言复述出来，如果有遗忘给予10秒回忆时间，之后另一名同学将以语言进行提醒，视觉语义认知中遗忘的用听觉语言认知来补充记忆，实现听觉语义和视觉语义的互相转换，认知系统将使用不同的大脑区域来进行存储，并在此过程中将短时记忆推送入长时记忆，如图1所示。 3.1.5.1 用药史 有无长期或近期服用已知可引起口干的药物，需特别关注老年人药物使用情况。 3.2.1 系统查体 见表4。 表4 口干系统查体内容及临床意义 3.2.2 重点查体 见表5。 表5 口腔及唾液腺查体内容及临床意义 3.3 评估 口干的评估既要关注患者的主观感觉，又需通过唾液流率测定等客观指标评估生理功能异常；在系统筛查全身性病因的基础上，精细评估口腔局部损伤程度；同时，需根据分级诊疗动态推进：基层社区初筛以量表与静息唾液流率为核心，综合医院精查则逐步整合影像学、病理学等检查。通过这一综合框架，实现对口干病因、严重程度及口腔健康影响的全面解析。 评估内容应包括详细的主观问卷量表（见表6）、唾液功能评估及必要的辅助检查（见表7）。 表6 口干主观问卷量表 表7 口干客观评估指标 续表7 口干客观评估指标 续表7 口干客观评估指标 [小结2]临床接诊口干患者时，首先结合红色预警征快速识别并排除危急重症，继而结合RICE问诊模式详细采集病史，系统体格检查重点关注口腔、唾液腺情况及伴随体征，结合量表评估与个体化辅助检查形成莫塔诊断策略（见图1）。中医基于藏象理论将其辨证分为两类核心证候——实证“口干欲饮”多因外感燥热或内生火邪灼伤津液，虚证“口干不欲饮”则源于脏腑阴亏或阳衰所致津液化生输布失常[8]。中西医结合为口干的精准诊疗提供了多维解析框架。 图1 口干的莫塔诊断策略四、治疗 口干治疗的核心目标是缓解症状、改善患者生活质量并预防并发症。具体治疗措施涵盖一般治疗、病因治疗（针对可逆因素）、对症治疗（缓解主观不适）、中医中药治疗及外科/其他疗法（干预特定情况）。同时，需充分考虑特定疾病患者的个体化需求。 4.1 治疗原则 口干的治疗决策应遵循以下核心原则：①病因优先：识别并积极处理可逆性病因是治疗的基石。②分层递进：以局部对症治疗为基础，疗效不佳时可用促唾液分泌药物、中医辨证治疗，必要时考虑外科或其他新型干预手段。③个体化决策：需与患者充分沟通，共同决策。 4.2 治疗措施 4.2.1 一般治疗 4.2.1.1 口腔卫生 包括口腔洁牙、义齿护理、正确刷牙。①定期口腔洁治与检查：唾液腺功能减退患者龋齿风险增加。因此，所有患者每年应接受2～4次专业牙科护理。②佩戴义齿的患者需特别注意义齿清洁，夜间取下浸泡于清水或碳酸氢钠溶液中，避免压迫口腔小腺体或引发真菌感染。③正确刷牙与氟化物应用：每日使用高浓度、中性pH值的含氟牙膏刷牙至少2次，配合牙线清洁牙缝，必要时使用含氟漱口水或氟凝胶，降低龋齿风险。应避免使用含月桂基硫酸钠和强烈香味的口腔护理产品。 4.2.2 病因治疗 4.2.2.1 口腔局部因素 ①唾液腺疾病：治疗应针对病因，急性唾液腺炎可应用抗生素、热敷、按摩促进引流；结石需手术或内镜取石；肿瘤行外科切除，必要时辅以放化疗。唾液腺损伤和涎瘘应手术修复。②口腔黏膜疾病：口腔念珠菌病以抗真菌治疗为主，癌症治疗相关口干通过氨磷汀保护腺体、调强放疗减少唾液腺照射，重度损伤可用人工唾液。灼口综合征可用中药、口腔湿润剂和心理治疗。萎缩性舌炎需补充维生素B12、铁剂和维生素C。口腔扁平苔藓及黏膜下纤维化治疗以去除病因、改善症状为主，可用糖皮质激素、免疫抑制剂，并保持口腔清洁，避免刺激性食物。 4.2.2.2 全身性因素 4.2.2.2.1 内分泌和代谢性疾病 内分泌疾病引起的口干常见于糖尿病、甲状腺疾病等。糖尿病患者应通过合理控制血糖来减少口干症状；甲状腺功能亢进症患者则需通过抗甲状腺药物、放射性碘治疗或手术治疗，调节甲状腺功能。此外，可使用人工唾液替代品，保持口腔湿润，避免刺激性食物，定期检查口腔健康。 4.2.2.2.2 风湿免疫病 干燥综合征系统性免疫治疗的药物有糖皮质激素、羟氯喹、免疫抑制剂或生物制剂等。IgG4相关性疾病对糖皮质激素治疗敏感，肿大的唾液腺体及口干在强的松治疗后迅速缓解。原发性胆汁性胆管炎一线治疗药物是熊去氧胆酸。 4.2.2.2.3 其他疾病 终末期肾病和透析患者出现口干注意调整超滤量，避免过度脱水，限制高钠饮食，减少抗胆碱能药物，积极管理合并症。合并心力衰竭的患者避免过度利尿导致口干加重。高血压患者优选血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）/血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/钙离子拮抗剂（calcium channel blocker，CCB）类药物降压治疗，避免大剂量利尿剂单药治疗。神经系统疾病、血液系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、感染性疾病等均以治疗原发病为主，辅以对症治疗。 4.2.2.3 药物性因素 多种药物能够引起口干（见表1），当药物引起口干时，如果症状较为严重，影响生活质量，或口腔健康受到显著影响时，应考虑停药或调整治疗方案。除此之外，减少剂量、分次服用、采用最低有效剂量并长期维持也是有效的策略。 如晕动症患者可选用东莨菪碱透皮贴剂替代口服东莨菪碱片；膀胱过度活动症患者可将中枢渗透性强的奥昔布宁替换为索利那新或达非那新；抑郁症患者可咨询专科医生建议，将口干风险高的药物调整为口干风险较低的药物。高血压患者将利尿剂调整为早晨单次服用，避免夜间利尿加重口干，并且可使用口干风险较低的吲达帕胺；将ACEI换用ARB、ARNI类或CCB类降压药。 4.2.2.4 精神心理因素 针对心理因素如抑郁症、焦虑症导致的口干，应整合情绪调节策略，采用标准化心理疗法（如认知行为疗法、正念干预等）可缓解症状，间接改善口干的主观感受，必要时加用口干风险较低的精神类药物。 4.2.3 对症治疗 4.2.3.1 刺激唾液分泌治疗 唾液刺激剂是一类能够促进唾液腺分泌唾液的药物或物质，在缓解口干症状、改善口腔健康方面具有重要作用。 4.2.3.1.1 药物性唾液腺分泌促进剂 ①毛果芸香碱：代表药物匹罗卡品，是非特异性毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，具有轻度的β-肾上腺素能活性，可作用于唾液腺上的毒蕈碱乙酰胆碱受体促进唾液的分泌。适应证为放疗和干燥综合征引起的口干，推荐剂量为5 mg/次、每日3次，4周可显效。②西维美林：一种类似于毛果芸香碱的药物，通过激活唾液腺上的毒蕈碱乙酰胆碱受体（主要作用于M1和M3受体），促进唾液腺。常用于干燥综合征引起的口干治疗，推荐剂量是30 mg/次、每日3次。③茴三硫：一种胆汁分泌刺激药物和二硫基硫酮衍生物，茴三硫具有拟副交感神经作用，并由此影响唾液分泌，可用于治疗口干。④育亨宾：一种α-2肾上腺素能拮抗剂，用于治疗口干，可引起外周胆碱能活性的增加，提高唾液分泌。⑤α-干扰素：推荐剂量150 IU/次、每日3次，持续12周可显著增加唾液分泌量。 4.2.3.1.2 天然唾液刺激剂 柠檬酸和苹果酸是最常用的刺激唾液分泌的植物酸，其机制是口腔环境局部酸化产生刺激唾液分泌，稀释酸浓度。 4.2.3.2 替代/润滑治疗 4.2.3.2.1 人工唾液 人工唾液是开发用于模拟天然唾液生物学性质和功能的口腔护理产品，是对症治疗口干的重要方法之一。此类制剂尤其适用于药物副作用（如抗胆碱能药物）或头颈部放疗后引发的唾液腺功能损伤患者。 4.2.3.2.2 无酒精漱口水 无酒精漱口水是一种安全方便的口腔护理干预措施，能够有效的清除食物残渣与细菌，改善唾液分泌不足导致的口腔自洁能力下降。含有薄荷的漱口水可有效改善危重患者口干，柠檬酸漱口水对血液透析患者的口干症状有效。此类产品适用于日常口腔护理及口干症状急性发作期的辅助治疗。 4.2.3.2.3 口腔凝胶 凝胶可与口腔黏膜紧密粘附，提供润滑和水分以缓解干燥和不适。凝胶通常含有甘油、木糖醇或纤维素衍生物等成分，可保持水分和缓解口干症状。研究表明，含有芦荟薄荷的口腔凝胶可缓解重症患者的口腔干燥，防止牙菌斑形成，改善口腔健康。 4.2.3.2.4 锭剂 锭剂是不同形状的固体制剂，像糖果一样吮吸给药，在口腔中缓慢溶解，释放出活性成分润滑和滋润口腔，可发挥较久的效果。 4.2.3.2.5 口腔喷雾剂 含1%苹果酸和人工唾液的口腔喷雾剂都可有效缓解口干，且口腔喷雾剂是一个便携式的设备，可在旅途中使用，随时为口腔补充水分。 4.2.3.2.6 口香糖 咀嚼口香糖通过机械刺激和改变唾液pH值，可有效刺激唾液腺增加唾液流量，从而减轻口干症状，延长咀嚼天数可增强唾液分泌速率。 4.2.5 中医中药治疗 口干的中医治疗，需根据不同疾病出现的口干辨证论治，证型总体可归纳为“实证”“虚证”“虚实夹杂证”，再综合痰、毒、瘀等病理因素，实证常见有外感燥邪、湿热内蕴证、肺热证、血热证、瘀血内阻等证，虚证常见有阴虚内热、气阴两虚、脾胃气虚、阳气不足等证，虚实夹杂证常见有阴虚痰热、阴虚血瘀、气虚血瘀、气阴两虚伴瘀毒内阻、肺肾阴虚伴痰瘀互结等证。常采用清热润燥、分消湿热、升清布津、养阴生津、温阳化饮、益气养阴、活血化瘀、调理三焦等治法。 干燥综合征（Sjögren syndrome，SS）是一种以外分泌腺受累为主的风湿类疾病，其发病机制尚未明确，现代医学认为可能与病毒感染、基因表达、自身激素等多种因素有关，导致免疫功能紊乱，从而引发口干、眼干、龋齿等一系列症状，并可累及肺、脾等多个器官。现代医学多用人工唾液及泪液、玻璃酸钠滴眼液等缓解局部症状，羟氯喹、艾拉莫德等免疫抑制药物控制病情进展，对于难治性SS患者，生物制剂、靶向治疗等也在逐步被应用于临床实践，但其远期疗效不佳，且副作用仍未得到有效解决。SS在中医古籍中并无记载，路志正教授将其命名为“燥痹”，多数医家认为其基本病机为津液枯竭、燥热内炽、瘀阻脉络。在临床诊疗实践中，口干作为SS患者的主要症状，反复发作，迁延难愈，严重影响了其生活质量。 何焕荣教授为江苏省名中医，从事中医内科临床工作60余年，在类风湿性关节炎、干燥综合征等风湿疾病的诊疗方面积累了深厚的理论功底与丰富的实践心得。《本草思辨录·卷二》云：“水停而不行于三焦，则水不化气而津不生，是以口舌干燥”，若气化失序，水液滞于三焦，不得流通畅达，则无以化气生津，内燥由生，周身乃至口舌皆失于濡养。基于此，何老认为治疗SS口干不可离“气”，气能生津，亦能行津、摄津，三焦乃气液流转之通道，病在气则伤在津，以三焦气化理论为指导，益气助津为基本治则，重肺脾肾之气，兼顾阴津，可保气机升降出入有序不紊，津液布散如常，燥象得缓。笔者有幸侍诊何老，受益匪浅，现将何老从三焦气化理论角度治疗SS口干之临证心得总结如下。1、“三焦气化”之理论内涵 《难经》有云：“三焦者，水谷之道路，气之所终始也”，尽管历代医家对于三焦之界定各抒己见，但都认同其司水液运行与统诸气之行的生理功能，三焦乃六腑之一，循经而行原气，流通于脏腑经络形体间，是人体之气出入之通路，也为气行全程之场所。另《诸病源候论》有言：“三焦者，谓上、中、下也”，点明三焦在位置上有所区分。后有吴鞠通提出三焦辨证思路，认为三焦与脏腑息息相关，即：上焦关联心肺，中焦归系脾胃，下焦则与肝肾相应，并根据传变规律划分病情的深浅层次。故三焦是六腑三焦，亦是部位三焦。 “阳化气，阴成形”，揭示了阴阳二气升降出入构成气化的基本框架，并强调了阳气在气化过程中的主导作用。“气”可具物质性，作为宇宙间万物生成的起始；“化”则是指运动变化的特征，具体表现为升降浮沉、聚散离合等多种形态［7]。所谓“气化”，是指气的动态变化过程，它立足于物质构成与功能表现来揭示万物生成。明代赵献可认为尿液之生成代谢与肾膀胱之气化功能有关，并涉及三焦、肺、脾等脏腑的协同作用，首先提出“三焦气化”理论。《灵枢·五癃津液别》言：“三焦出气，以温肌肉，充皮肤，为其津；其流而不行者为液”，三焦为气机升降之枢，以气化条畅温煦之功，助津液生成代谢。据此，三焦气化是指由人体之气的运行而引发的精气血津液生化、宣发、输布、转化的过程，其核心为诸气的生成与运行，肺、脾、肾三脏各司其职，枢调三焦气化之常。2、基于“三焦气化”认识干燥综合征口干之病机 2.1 上焦肺气失宣，津失敷布 《证治汇补》云：“一身之气关于肺，肺清则气行，肺浊则气壅……”，上焦肺气宣肃失常，气化失宣，则津液无以布散，肌肤孔窍不得其润，可见干咳、咽痒鼻塞、气短等症。叶天士言：“上焦之气不化，津液不注于下”，肺为百脉之朝宗，不仅输精于皮毛，以润泽皮肤腠理，还为“水之上源”，掌管着三焦水液的通调运行。若肺之气化不畅，宣肃之职衰微，水液停滞不得润泽，燥象丛生，可见口眼鼻肤皆燥。又《临证指南医案》云：“燥自上伤……均是肺气受病”，肺为华盖，在体合皮，其位高悬，且肺脏娇嫩，外燥易犯。一旦外邪乘虚而侵，肺首当其冲，往往致使肺之宣发与肃降机能紊乱。故何老以为，上焦气化失常，以肺失宣肃、气不布津为主，且肺之外候为口鼻，易感外邪，内外交互均可见口干之症，应以宣肃肺气、调畅枢机为治疗SS口干之首要。 2.2 中焦脾气失运，化源匮乏 《脾胃论》云：“脾胃虚弱，阳气不能生长……五脏之气不生”，中焦脾胃为生化并运行水谷精微之所在，后天之本所系。若脾虚气化不足，运化无权，升清失职，则水谷精微无以化生，亦不能遍泽周身，可见纳呆脘胀、神疲乏力、便溏泄泻等症。何老结合《素问·太阴阳明论》：“今脾病不能为胃行其津液，四支不得禀水谷气……筋骨肌肉皆无气以生”，认为脾助胃行其津液，运行得宜，气化如常，脾气升而清阳布，则津液上行，滋养周身。若脾气化不足，则津液不布，营血精微生成乏源，四肢及筋骨肌肉失养，内燥之势愈盛。《冯氏锦囊秘录》借弄舌之症，揭示脾虚可致津液乏源：“弄舌者，是脾脏小热……亦脾虚津液不足耳”，李东垣有言：“气少则津液不行，脾在液为涎，脾气化失序时，斡旋不利，气难生津及行津，导致津液输布失常，无以上承润口舌。此外，李用粹曰：“脾虚不运，清浊停留，津液凝滞，变为痰饮”，何老对此进一步发挥，强调脾虚不运则湿浊内生，气机缠滞易生痰饮，燥象愈显。故补脾益气、培土运中以资化源则为治疗SS口干之要务，同时也要谨防痰浊滋生。 2.3 下焦肾气失权，蒸腾无力 下焦肾为先天之本，主司生殖与生长发育，其内藏之精是机体生命活动的原始物质基础。肾精化生肾气，复分为肾阴与肾阳：肾阳能振奋脏腑机能，促进气化过程；肾阴则既制约阳气过亢，又可将无形之气聚而成形，滋润脏腑。二者相依相济，共同调和机体阴阳与气化功能。故肾气的气化作用体现在其肾阳蒸腾促进精微物质的转化与输送，以及肾阴肾阳的协同作用。《素问·水热穴论》云：“肾者，胃之关，关门不利，故聚水而从其类也”，肾脏为“胃之关”，肾气充盈，则阴津得以通达调顺，气化顺畅；反之，则水液代谢受阻，排泄失常。肾主水液代谢，为阴阳之本，若下焦气化失宣，肾气蒸腾失常，则无以上承温煦化津，肾在液为唾，则口干之症越盛，并多伴乏力畏寒、腰膝酸软、夜尿频等症。故何老认为燥病久羁伤及下焦肾气，应温肾化气，使肾阳得振，阴平阳秘，蒸腾气化复常，此乃治疗SS口干之根本所在。3 基于“三焦气化”论治干燥综合征口干 何老深谙《类经·藏象类》中“三焦气治，则脉络通而水道利”之理，认为气行则津行，三焦作为决渎之官，为气液运行之通道，人体精气血津液皆仰赖三焦气化之能，方得布散周身。若三焦气化失其常度，则水液代谢受阻，津液难以升腾上奉，燥邪遂由此而生，易见口燥等症。故遵益气助津之原则，分焦论治，同时辅以揿针外治，基础选穴为承浆、廉泉、颊车、外关。其中外关归手少阳三焦经，善通经活络，使得气行而津亦行。颊车、廉泉、承浆，三穴皆布于口周，分隶属于足阳明胃、任二经，协同为用，能利喉舌、生津液，以纾口干之苦。 3.1 宣肺利气，布津去燥 李东垣曾言：“津液与气入于心，贯于肺，充实皮毛，散于百脉。”气津经心肺，流通全身，布润皮毛，维系身体机能，故治疗上当重视宣肺利气、布津去燥，有气化得常而阴自生之意。据此，何老常以杏苏散化裁：紫苏叶10 g、苦杏仁10 g、蜜紫菀10 g、前胡10 g、枳壳10 g、麦冬10 g、桔梗6 g、生甘草6 g。方中以紫苏叶、苦杏仁宣肺为君，配伍前胡、枳壳、桔梗、蜜紫菀调畅气机，麦冬养阴润燥，制紫苏叶、苦杏仁辛温之性，生甘草调和诸药。若外邪化毒者，加金银花、酒黄芩以解毒清热；眼干者，加密蒙花、菊花以疏风明目。揿针除基础选穴之外，增列缺、天突二穴以助外治。《会元针灸学》认为列缺为“肺阴生阳”之穴，可推动肺气升降，而天突又为任脉与阴维脉之交会穴，有疏三焦之功，二者皆属肺经范畴。加针此二穴，可润肺解表、宣肺理气，使肺气之化行无阻，水道通调。 3.2 补脾益气，运津除燥 中焦气化不足，致津液耗伤，躯体失于濡养之燥象，本质为中焦脾气亏虚，运化失职，致津液生化之源匮乏，脾气无以散精，周身亦失其滋养。治当补脾益气，以复中焦气化之常，使津液得生，周身得养。唐容川曾言：“脾阳不足，水谷固不化，脾阴不足，水谷仍不化”，故治疗当补脾益气，运津除燥。据此，何老临证选用补中益气汤加减，药物组成：炙黄芪15 g、生地黄15 g、知母10 g、麸炒白术10 g、柴胡10 g、陈皮6 g、炙甘草6 g、升麻3 g。若中焦积滞，腹胀纳差者，加焦山楂、鸡内金；心烦不寐者，加酸枣仁、煅龙齿；兼情绪焦虑，属肝郁脾虚者，加醋香附、郁金。方中升麻、柴胡相须为用，升举清阳复脾土升发之机，生地黄、知母清热养阴不致使甘温过亢而伤津液，炙黄芪、陈皮、麸炒白术、炙甘草补气健脾益胃。外治则加施揿针于足三里、三阴交穴。足三里为阳明胃经之合穴，旨在补中益气、调理脾胃；三阴交为肝脾肾三经之交会穴，长于健脾祛湿，调肝和胃。二穴并用，共助脾气之化。内外相济，使脾气得煦而不伤阴津，中气得振而运化复常，清阳上奉以濡官窍，则口干等症可渐瘳。 3.3 温肾化气，行津润燥 下焦气化失司，肾阳蒸腾无力，阴阳失衡，水液失其温煦，聚而为饮，壅滞下焦。肾为水脏，主司开阖，然开阖不利，清阳不升，浊阴不降，津液布散失常，内燥由生，上窍失濡，故见口干。SS多发于中老年女性，年逾七七，正是肾气由盛转衰之时，故针对SS口干，何老常治以温肾化气，行津润燥，以金匮肾气丸为基础方加减，药物组成：熟地黄15 g、巴戟天15 g、山萸肉10 g、麸炒山药10 g、盐牛膝10 g、茯苓10 g、泽泻10 g、牡丹皮10 g、桂枝6 g、附子3 g，全方寓肾阳得温而肾气生之意。方中巴戟天辛温，辅桂枝、附子微生火气，熟地黄、盐牛膝、麸炒山药、山萸肉益肾固精，茯苓、泽泻疏利下焦水路，牡丹皮辛以润之，制约桂附温燥太过。若完谷不化，脾肾阳虚者，加肉豆蔻、五味子；若神疲乏力，加烫狗脊、盐杜仲。揿针选肾俞、照海穴：肾俞乃肾气输注之所，有疏通经脉、温肾壮阳之能；照海穴又称“阴跷”［22]，为八脉交会穴，长于滋阴益精。二穴合用，共奏温阳滋阴、固本培元、补益肾气之效。治疗SS口干，当从肾气着眼，温补肾阳，行津润燥，恢复其蒸腾之职能，下焦得温，阴阳复常，则水饮自化；气机得畅，则津液上承，解燥象之扰。4、验案举隅 李某，女，56岁。2024年3月6日初诊。 主诉：口干5年，加重伴乏力1个月。患者5年前因口干于外院查抗核抗体：阳性（滴度：1∶320核颗粒型），抗干燥综合征抗原A抗体（+），抗干燥综合征抗原B抗体（+），诊断为干燥综合征，服中药汤剂加羟氯喹片，1年后自行停药。其间仍觉口干，但尚能忍受。1个月前患者口干加重，伴乏力，为求中医治疗遂来就诊。刻下：口干需频繁饮水，进食需水送服，伴明显乏力，易自汗，偶发眼干，皮肤干燥略有瘙痒，无龋齿，纳差，进食后腹胀，小便尚可，大便每日2～3次，质溏薄，有无力感。舌淡红、边缘可见齿痕、苔白腻，脉细。西医诊断：干燥综合征；中医诊断：燥痹（脾气亏虚，内燥伤津证）。治法：补脾行气，运津除燥。方选补中益气汤加减。处方： 炙黄芪15 g，生地黄15 g，麸炒白术10 g，知母10 g，当归10 g，柴胡10 g，酸枣仁10 g，地肤子10 g，焦山楂10 g，鸡内金10 g，陈皮6 g，炙甘草6 g，升麻3g。14剂。每日1剂，水煎，早晚分服。 揿针选穴：廉泉、颊车、承浆、外关、足三里、三阴交（保留3 d，每周2次）。嘱患者注重饮食情志调护，揿针保留期间每日自行垂直按压3～4次，每次按压1～2 min为宜，如有不适立刻就诊。 2024年3月27日二诊：患者诉仍觉口干，需饮水辅助进食，乏力有所改善，偶感眼干，自汗减少，无皮肤瘙痒，进食后腹胀好转，大便每日2～3次，质溏，仍有无力感但较前稍畅，食欲好转，但睡眠仍差，舌脉同前。予初诊方去地肤子，酸枣仁加量至15 g，14剂，揿针治疗同前。 2024年4月17日三诊：口干症状较前缓解，饮水次数减少，进食干性食物偶需饮水，乏力感明显缓解，稍有眼干，自汗，无进食后腹胀，纳尚可，大便每日1次，已成形，小便如常，夜寐好转。舌体淡红、边缘可见齿痕、苔微白腻，脉象同前。守二诊方续进7剂，继予揿针治疗。 后因患者未再复诊，于2024 年6 月29日电话随访，患者诉自行转方服药及外治揿针1 个月，现已停药，目前稍有口干，无频繁饮水，不需饮水辅助进食，无眼干及乏力，大小便正常，纳眠尚可，嘱其定期复查，规律生活作息，避免过度劳累及情绪波动。 按 本案患者西医诊断为干燥综合征，病程五载，以口干乏力为主症，迁延不愈。其核心病机在于中焦脾虚气化不足，脾运化无力，则水谷不化，故见食后腹胀，大便质溏，乏力自汗。气既不化津，则燥象内生，津液不上承，口眼肌肤皆失润泽，燥甚则虚热内炽，阴液更伤，阴阳失和，遂致寐不安稳。综上中医辨证为脾气亏虚、内燥伤津证。治疗上以补脾行气、运津除燥为法，选用补中益气汤为基础方重振中州气化。方中炙黄芪、麸炒白术补益脾胃，升麻、柴胡升提阳气，共奏“补中益气、升阳举陷”之效。陈皮理气，防止补药壅滞脾胃；当归养血，使气血双补。佐生地黄、知母养阴润燥，焦山楂、鸡内金助消食化积，地肤子祛风止痒，酸枣仁养心安神。外治揿针，取外关活络，使气行而津亦行；取颊车、廉泉、承浆，协同为用，利喉舌、生津液，以纾口干之苦；取足三里健运脾气，三阴交顾护津液。二诊时已无皮肤瘙痒，但睡眠仍差，故去地肤子，酸枣仁增量以助安神助眠。三诊时患者口干、乏力等症状明显缓解，大便成形，睡眠亦有改善，续用二诊方巩固疗效，经2 个月治疗，随访患者获效良好。综观此医案，病之所在实为气之失调，伤之所及乃津液之耗损，故治燥非独滋阴，当察气化之源，以甘温之品复脾气，助气化，少兼养阴，余则对症处理。内外合治，脾气既复，中焦气化调和。 另外，针刺廉泉、大迎、下关、太溪、照海、颊车、翳风、三阴交、足三里等穴位，或外用中药含漱、喷雾、雾化吸入等，配合口服中药可有效减轻口干症状，并缩短远期口干症状缓解时间，改善生活质量[75]。 4.2.6 其他疗法 如口内电刺激装置和经皮电刺激、轻型微型泵、干细胞治疗、基因治疗、新型唾液替代品等，有望成为严重口干患者的长期解决方案[76,77]。 4.3 治疗路径 口干治疗简易路径详见图2。 图2 口干治疗简易路径 [小结3]口干的有效治疗依赖于综合化、个体化策略。明确并处理可逆病因是改善预后的关键点，对症干预是缓解不适的核心。积极的生活方式调整、必要的心理支持和中医中药等其他疗法具有重要价值。通过上述综合措施，旨在最大程度地缓解患者口干症状，提升其生活品质。五、管理与随访 口干病因复杂多样，患者主观症状存在显著个体差异，且病程可呈周期性或持续性特征，因此社区管理具有关键意义。完善的社区管理能及时识别并转诊危重病症，有效缓解患者临床症状，消除患者焦虑情绪，延缓病情进展，从而显著提高患者生活质量。口干社区管理流程图见图3。 图3 口干社区管理流程图 5.1 管理方式 5.1.1 病因学与认知管理 强化患者认知管理。对于病因明确的口干，按疾病规范管理；病因不明确的需与患者沟通，做好心理疏导，强调口腔卫生、定期口腔检查及健康生活方式宣教。 5.1.2 心理管理 良好的情绪如：放松心情、积极乐观、避免熬夜、作息规律、情绪稳定、避免情绪过度紧张等有助于缓解口干症状。建立良好的社交圈，积极参加有益活动。 5.1.3 营养管理 口干患者易因味觉受损、吞咽困难易导致营养不良，建议由营养师评估后制定个性化饮食方案。食物质地以湿、润、软、滑为宜；烹饪方式以清淡为主；保持充足水分；改变进餐习惯：做到小口慢咽、充分咀嚼、餐间饮水。 5.1.4 用药管理 指导患者认识和了解药物，包括药物名称、主要作用、不良反应的预防和处理措施及特殊注意事项，使患者能够主动配合治疗。 5.1.5 运动管理 可选择低强度有氧运动，如太极拳、八段锦等。气功、瑜伽或冥想呼吸法可有助于调节自主神经功能，减少口干症状。多模态运动有助于改善鼻咽癌放疗后口干、疲劳等，运动前后及时补充水分。鼓漱咽津、叩齿咽津等口腔内运动或对口腔及周边部位进行局部按摩，有助于增加唾液，改善口干。 5.1.6 多学科综合管理 非病理性口干需协调全科医学、妇产科及心理科共同干预；病理性口干需依托县域医共体、城市医联体平台，联合风湿免疫科、口腔科及药学团队进行病因管理。重点平衡疾病控制与生活质量，避免过度使用加重黏膜干燥的药物。 5.2 随访模式 5.2.1 随访内容 内容包括口干及伴随症状、客观指标、口干并发症筛查、监测使用药物的疗效、依从性和安全性，同时动态评估口干症状变化情况。 5.2.2 随访频率 非病理性口干，建议2～ 3个月随访1次六、未来方向 口干作为涉及多系统的复杂症状，面临诊断标准化缺失、多学科协作壁垒、科研与临床的转化断层与多源数据孤岛等突出问题，对临床医生综合处置能力和资源整合能力提出了较高要求。未来亟需发展的重点方向如下： 6.1 医疗实践方向 6.1.1 引领智能诊断革新 6.1.1.1 唾液成分多维度智能检测 唾液成分的动态变化是口干症病理机制的关键生物标志物。未来智能评估体系需突破传统流量测定局限，深度融合唾液多组学检测技术，实现从“流量导向”向“成分-功能导向”的精准诊断转型。聚焦唾液电解质与基础成分分析、蛋白组学与功能标志物、微生物与代谢产物，以期实现技术转化路径。 6.1.3 加强口腔健康管理 6.1.3.1 构建综合防控体系 包括防治龋齿、治疗口腔念珠菌感染及改善黏膜萎缩，建立基于风险分级的预防性干预路径。 6.1.3.2 加强老年口干监测 对65岁以上居家老年人开展主动筛查，结合口腔检查与主观症状评估，通过家庭健康服务体系实现常态化监测，降低营养不良等继发风险。 6.1.3.3 聚焦围绝经期女性 研发雌激素受体调节剂局部凝胶，避免全身用药风险；建立“妇科-口腔科-骨科”协作路径，同步监测骨密度与唾液腺功能；开发基于唾液雌激素/骨代谢标志物的分层干预模型。 6.2 教育培训方向 6.2.1 开展全科医生能力进阶培训 开展药物性口干专题培训，指导全科医生通过用药评估识别高危患者，联合专科医生与药师制定个体化治疗方案。同时，强化口干识别能力，通过共识解读与案例分析，提升全科医生对口干的识别与诊疗能力。 6.3 科学研究方向 6.3.1 诊疗技术创新研究 探索唾液生物标志物检测如抗碳酸酐酶6抗体[3]、抗腮腺分泌蛋白抗体等新型无创诊断方法，以及磁共振扩散张量成像和便携式唾液传感器等技术。研究中药外治方案、耳穴疗法与穴位电刺激等非药物治疗方法，探索其与口干的相关性及适配性。 6.3.2 循证医学研究 建立全国性口干登记系统，构建大规模、标准化数据库，为研究提供高质量真实世界数据支持。开发用药分析算法，利用流行病学特征挖掘空间异质性与疾病聚类，建立区域特异性风险预测模型。应用创新数据捕获技术，如便携式唾液传感器实现数据自动上传，提升登记效率。 贾晓周，毕业于河北医科大学，中西医结合、临床医学双学历，后于辽宁中医药大学附属医院进修，曾就职于辽宁航空航天附属医院，曾受聘于北京至道中医研究院任副院长，重庆慢性呼吸系统病防治中心会诊专家、国家生活方式医学领域专家顾问，传统武式太极拳精英传承人，世界医疗健康管理协会会员，长年从事创新性医药领域及临床诊疗技术应用学术研究工作。    目前主要从事呼吸领域相关疾病临床诊疗进展、儿童生长发育及慢性骨病中西医联合诊疗领域科研工作，国内外先进特色诊疗技术挖掘及整理。曾参加中国咳嗽诊疗指南万里行巡讲，作为“气道炎症专场”特邀专家，2018年发起“中国基层咳嗽诊疗指南万里行”活动，2020年发起“中国基层儿童咳喘病全国巡讲”活动，2021年发起“中国基层慢病规范化诊治”全国巡讲活动，2023年新冠病毒感染及其并发症的临床规范化诊治方案更新，推进基层《新冠感染咳嗽专科门诊》、《呼吸慢病专科门诊》等专科门诊机构的建立，2025年进行关于儿童生长发育及慢性骨病中西医临床最新诊疗模式进展探究，深入研究“疏木六君子汤”在神经内分泌肿瘤领域的应用进展，进一步提升最新生物制剂相关特效雾化治疗方案相关难治性、难愈性呼吸系统疾病治疗，推进基层“气道炎症计”呼出气一氧化氮精准化气道炎症水平测定及指导相关呼吸系统疾病中西医结合治疗方案。立足于目前临床最新医学进展领域：阶梯式治疗方案、呼吸免疫治疗方案、上下气道同治治疗方案、精准化诊治治疗方案、常见病快速评估等及针对中西医结合临床一线指南推荐用药等做全面总结研究，以帮助更多的同仁完成科学、精准、规范的诊治，开展更多医疗领域学术交流会议，推进常见多发病的预防、科学的健康管理新理念。

2022年6月1日，总部位于美国加利福尼亚的Zosano Pharma，向特拉华州破产法院提交了自愿救济申请，正式宣告破产，结果令人唏嘘不已。值得注意的是，该公司是全球第一家完成透皮微针贴片类药物Ⅲ期临床的公司，也是第一个向美国FDA提交透皮微针药品上市申请的公司，但令人遗憾的是，在核心管线M207被FDA连续拒绝之后，该公司也走到了山穷水尽。根据Zosano提交到法院的报告，截止2022年3月31日，公司累计亏损已达3.95亿美金，而公司现金却仅剩1300万美金。2022年10月12日，总部位于英国的Emergex Vaccines（现已更名为Gylden Pharma）宣布收购Zosano的所有资产，包括知识产权、许可协议以及全套生产设备等。成立于2006年的Zosano Pharma，是一家专注于通过微针（Microneedle）透皮药物递送系统进行给药的Biotech公司。而说起Zosano，就不得不提透皮贴片行业的“鼻祖”Alza Corporation。1968年，Alejandro Zaffaroni博士在美国成立了Alza，专注于通过“控释”技术对药物进行递送，公司名字则是他自己“名”和 “姓”的两个首字母。1979年，美国FDA批准上市的第一款透皮贴片产品– 东莨菪碱透皮贴片Transderm Scop，就是由Alza设计开发。此后Alza又陆陆续续开发了可乐定透皮贴片Catapres-TTS，芬太尼透皮贴片Duragesic以及尼古丁贴片Nicoderm CQ。毫不夸张的讲，是Alza公司开启了近现代透皮贴片行业发展的序幕。2001年，强生公司斥巨资105亿美金收购Alza，并于2006年对透皮贴片业务进行剥离并独立运营，至此就有了我们所熟悉的Zosano Pharma。独立运营后的Zosano则专注于开发微针透皮贴片产品，其技术平台如下图所示，包括单次使用的微针贴片与可重复使用的给药器，其中微针矩阵（Microneedle Array）由金属钛材料制成，每个微针矩阵为圆形结构，直径与2欧元硬币相当（~2.5 cm），上面遍布约2000个微针，每个微针长度在200-350μm左右，药物则涂布在微针的表面。载药后的微针与含有压敏胶的背衬覆合，然后压入聚合物圆环中，最后封装在四边封的铝袋中。而给药器则可以保证微针每次以垂直的角度、可控的速度贴敷在患者的皮肤表面，保证了给药的均一性。由于给药技术新颖，且出身根红苗正，Zosano的前半生可谓是顺风顺水。在公司成立的第2年便完成了9000万美金的风险投资，该资金主要用于开发每日一次的甲状旁腺激素特立帕肽微针贴片ZP-PTH项目，用于治疗严重骨质疏松，该项目于2008年在美国、墨西哥和阿根廷完成Ⅱ期临床，根据Zosano披露的数据，相比于注射20μg特立帕肽（商品名Forteo®），通过微针给药显示出更快的Tmax，更高的Cmax以及更短的半衰期，且治疗效果与注射相当。而储藏稳定性方面微针则表现优异，室温储藏36个月其有效成分含量仍在97%以上，而市售注射液Forteo®尽管放在2-8℃的冰箱条件下，经过12个月的储藏就已经低于95%，详细可见下图。基于此临床数据，Zosano又于2009年完成了3000万美金的新一轮融资，用于开展ZP-PTH项目的Ⅲ期临床。2014年到2015年，Zosano迎来了其高光时刻。2014年1月，Zosano宣布与诺和诺德达成达成战略合作及许可协议，基于其微针技术平台开发司美格鲁肽微针贴片，用于治疗二型糖尿病。根据协议内容，Zosano将收到100万美金的预付款，以及共计6000万美金的里程碑款，如果诺和诺德需要增加管线，则需额外为每个管线再支付5500万美金。同年11月，Zosano再次宣布与礼来公司（Eli Lilly）公司达成战略合作与许可协议，其中Zosano负责ZP-PTH系列产品的研发、临床与生产，而礼来公司负责产品上市后全球商业化推广，协议包含3亿美金的研发里程碑款与最高1.25亿美金的销售里程碑款。2015年1月，Zosano以11美金/股的发行价在美国纳斯达克成功IPO，再次募集5000万美金。然而上市后Zosano的情况却急转直下，2015年7月，诺和诺德单方面通知Zosano终止之前签署的合作、开发和许可协议。而就在2个月之后，Zosano宣布与礼来公司之间的合作也将终止，原因是无法保证在2019年之前完成ZP-PTH项目在全球的批准上市。诺和诺德和礼来的相继离开，对Zosano可谓是打击极深。此前的Zosano手握重金，产品也是多管齐下，其中包括治疗偏头痛的佐米曲坦项目ZP-Triptan，治疗严重骨质疏松的特立帕肽项目ZP-PTH，治疗严重低血糖的胰高血糖素项目ZP-Glucagon，以及治疗2型糖尿病的司美格鲁肽项目等，但随着合作伙伴的离开，Zosano也不得不重新整合资源，集中资金开发ZP-Triptan项目，也就是我们之前说的M207项目。然而M207项目（Qtrypta）的开发也充满了波折，2019年12月，Zosano宣布首次以505(b)(2)的途径向美国FDA提交了M207的上市申请，次年10月，Zosano收到了美国FDA的完整回复信（Complete response letter, CRL），其中指出在药物临床药理学研究中观察到了佐米曲坦暴露水平存在不一致的情况，即受试者在接受不同生产批次的Qtrypta贴片时药物暴露量存在差异，且有5名受试者佐米曲坦血浆浓度异常之高，因此建议Zosano再进行一次生物等效性试验，以比较不同生产批次之间微针贴片的差异。2021年2月，在与美国FDA开完A类会议（Type A meeting）之后，Zosano计划重新进行一次药代动力学（PK）研究。2021年10月，Zosano完成了第二轮PK试验并得到所有研究数据。在经过与美国FDA的多次沟通之后，2022年1月，Zosano再次提交了Qtrypta的上市申请，1个月之后，FDA给出了回复信，其中指出，此次Zosano所提交的PK桥接数据并不能满足2020年FDA所发出的CRL内的要求，并且指出在收到Zosano完整的回复之前，FDA并不会对该申请进行实质性的审查。可以说FDA的这封回复信成为了压死骆驼的最后一根稻草，因为根据Zosano所披露的数据，截止2021年12月31日，Zosano现金及现金等价物余额仅为1150万美金，这些现金根本不足以支撑Zosano再进行新一轮的PK试验。在苦苦挣扎半年之后，Zosano不得已走向了破产，而收购了Zosano的Emergex Vaccines则表示，将继续推进M207的上市之路，虽然Zosano已经破产，但属于它的传奇故事却仍在继续。或许未来，我们可以见证全球第一款药物微针贴片的诞生！参考文献：1.Zosano各年年报2.Pastore, Michael N, et al. "Transdermal patches: history, development and pharmacology." British Journal of Pharmacology 172.9(2015).药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿