A Single-Center, Open-Label, Randomized, Two-Sequence, Two-Period Crossover Study to Evaluate the Relative Bioavailability of Two Formulations of Deuterated Remdesivir Hydrobromide for Oral Suspension in Healthy Chinese Adult Participants

A single-center, open-label, randomized, two-sequence, two-period crossover study in 48 healthy subjects to compare the relative bioavailability of two formulations. The test (T, 0.2 g/sachet) and reference (R, 0.1 g/sachet) are administered at a dose of 0.2 g per period: sequence T-R receives 1 sachet T (period 1) and 2 sachets R (period 2); sequence R-T receives 2 sachets R (period 1) and 1 sachet T (period 2). Subjects are randomized 1:1 to either sequence.

开始日期2026-04-20

申办/合作机构

先聲藥業集團有限公司

NCT06014385

/ Withdrawn临床1期IIT

A Trial to Evaluate Target Occupancy of Scopolamine at the Muscarinic M1 Receptor

The purpose of this study is to assess the target occupancy (TO) of scopolamine at M1 Muscarinic Receptors in the brain after single I.V. doses of scopolamine, in healthy control subjects, using the radiotracer [11C]EMO (also known as [11C]LSN3172176).

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Yale University

[+1]

ChiCTR2500097562

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Prognostic impact of scopolamine hydrobromide injection in patients with hyperlactate septic shock: a prospective, multicentre, randomised, double-blind, placebo-parallel controlled clinical study

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属瑞金医院

[+1]

100 项与氢溴酸东莨菪碱相关的临床结果

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100 项与氢溴酸东莨菪碱相关的转化医学

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100 项与氢溴酸东莨菪碱相关的专利（医药）

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895

项与氢溴酸东莨菪碱相关的文献（医药）

2026-05-01·AJOG global reports

Comparison of the effects of vaginal hyoscine butylbromide and misoprostol on cervical preparation for gynecological intrauterine interventions: a double-blind clinical trial

Article

作者: Aghaamoo, Shahrzad ; Khakzad, Mahshid ; Sarandili, Sadra ; Mousavi, Safa ; Mirmohammadkhani, Majid

Background:

Effective cervical preparation is crucial for procedures requiring transcervical uterine access. Insufficient dilation can complicate these interventions. While chemical agents are commonly used, the optimal method remains under investigation.

Objective:

This study aimed to compare the effectiveness and safety of vaginal hyoscine butylbromide vs vaginal misoprostol for cervical preparation prior to gynecological intrauterine surgery.

Methods:

This double-blind, randomized controlled trial included 71 women scheduled for gynecological intrauterine interventions requiring cervical preparation. Participants were randomly assigned to receive either vaginal hyoscine butylbromide (n=36, 40 mg total dose) or vaginal misoprostol (n=35, 200 µg) 2 to 4 hours before the procedure. The primary outcome was the diameter of the first Hegar dilator that could be inserted through the internal os without resistance. Secondary outcomes included cervicovaginal-uterine complications and drug-related side effects.

Results:

The mean diameter of the first dilator passed without force was (4.91±1.10) mm in the hyoscine group and (5.54±1.50) mm in the misoprostol group; this difference was not statistically significant (P=.081). Notably, the incidence of uterine pain and cramping was significantly lower in the hyoscine group (0% vs 34.3%, P<.001), representing a key clinical advantage. No significant differences were observed in other complications or side effects between the groups. No cases of uterine or cervical rupture occurred.

Conclusion:

Vaginal hyoscine butylbromide demonstrated comparable cervical dilation to misoprostol but resulted in significantly less uterine pain and cramping, which constitutes a meaningful clinical advantage. The complete elimination of uterine cramping in the hyoscine group highlights its distinct benefit as a cervical priming agent. Hyoscine appears to be a safe and more comfortable option for cervical preparation in premenopausal women undergoing gynecological procedures.

2026-02-01·JOURNAL OF BIOCHEMICAL AND MOLECULAR TOXICOLOGY

Antiemetic Efficacy of Esculetin via Dopaminergic, Serotonergic, and Muscarinic Pathway Modulation: Insights From In Vivo and In Silico Studies

Article

作者: Oni, Israt Jahan ; Alfaifi, Mohammed ; Munni, Mst Muslima ; Chowdhury, Raihan ; Hossen, Rakib ; Islam, Muhammad Torequl ; Saha, Chinmoy Kumar ; Ajmee, Afiya ; Bithi, Sumaya Akter ; Al Hasan, Md. Sakib ; Chakrabarty, Anike ; Mia, Emon

ABSTRACT:

Esculetin (ELN), a naturally occurring coumarin derivative, possesses a range of pharmacological activities, yet its antiemetic potential remains underexplored. This study assessed the efficacy of ELN against copper sulfate pentahydrate (CuSO 4 .5H 2 O)‐induced emesis through a combined in vivo and in silico approach. In a validated chick emesis model, 3‐day‐old chicks were orally administered CuSO₄·5H 2 O (50 mg/kg) to induce vomiting. Standard antiemetic agents domperidone (DOM‐6 mg/kg), ondansetron (OND‐5 mg/kg), and hyoscine (HYO‐21 mg/kg) served as reference drugs. ELN was tested at doses of 5, 10, and 20 mg/kg, both as monotherapy and in combination with standard drugs, to evaluate dose−response relationships and potential drug−drug interactions. ELN‐20 demonstrated the most pronounced efficacy among the individual doses, producing the longest latency, surpassing the standard treatments OND, DOM, and HYO. Furthermore, the combination therapies ELN‐10 + DOM‐6 and ELN‐10 + HYS‐21 showed marked improvements, suggesting a synergistic interaction that enhances the overall therapeutic effect. Molecular docking studies were performed to investigate ELN's binding affinity (BA) with key emetogenic receptors, including dopaminergic (D 2 , D 3 ), serotonergic (5‐HT 3 ), and muscarinic (M 1 –M 5 ) subtypes. Docking results demonstrated supportive, moderate binding across dopaminergic (D 2, D 3 ), serotonergic (5‐HT 3 ), and muscarinic (M 1 –M 5 ) receptors, which, together with in vivo efficacy and synergistic effects with standard antiemetics, suggest a multi‐receptor involvement rather than definitive receptor blockade. Given its efficacy and multi‐target profile, ELN shows promise as a novel candidate for emesis management, warranting further preclinical and clinical investigations.

2025-12-20·Cureus Journal of Medical Science

Oesophageal Soft Food Bolus Obstruction: A Retrospective Review of the Management of 384 Cases in Two UK Hospitals

Article

作者: Love, Aimee ; Cooper, Fergus ; Shakeel, Muhammad ; Naismith, Douglas ; Sheikh, Hayfa ; Shah, Faizan

Objectives Oesophageal soft food bolus obstruction (OSFBO) is a frequent emergency presentation to otolaryngology, gastroenterology, and general surgery departments. While many cases resolve without intervention, others require urgent endoscopy, with no UK consensus on referral pathways, timing, or technique. This study evaluates the real-world management of OSFBO across two UK hospitals over 12 years, examining rates of conservative resolution, procedural intervention, associated complications, and the diagnostic utility of post-resolution contrast swallow imaging. Methods A retrospective review of all adult patients (≥16 years) presenting with OSFBO between August 2008 and August 2020 at one tertiary and one district general hospital was conducted. Sharp or non-organic foreign body cases were excluded. Data were collected from electronic records, anonymized, and analysed using IBM SPSS (IBM Corp., Armonk, NY). Categorical and continuous variables were compared using appropriate statistical tests. Kaplan-Meier survival analysis assessed time to resolution, and logistic regression (visualized via a forest plot) identified predictors of procedural intervention. Results Among 384 cases, 65% (n = 249) resolved with conservative management. Of the 135 patients requiring intervention, 58% (n = 70) underwent rigid oesophagoscopy, and 42% (n = 51) had flexible oesophagoscopy. One case of oesophageal perforation occurred following rigid oesophagoscopy (1.4% complication rate). Flexible nasendoscopy dislodged the bolus in 3% (n = 7) of all cases. Hyoscine butylbromide was used in 71% (n = 193), with 32% (n = 62) subsequently requiring intervention, compared to 6% (n = 5) in those not receiving it. Plain radiographs were diagnostic in only 6% (n = 7) of 122 cases. Post-resolution contrast swallow imaging was performed in 20% (n = 75), with 48% (n = 36) revealing oesophageal abnormalities such as webs, achalasia, and strictures. Kaplan-Meier analysis showed most conservative resolutions occurred within 24-48 hours. Regression analysis identified age and absence of hyoscine as significant predictors of intervention. Conclusions The majority of OSFBO cases resolve without the need for invasive procedures. Rigid and flexible oesophagoscopy are both effective, though rigid carries a higher risk of complications. Flexible nasendoscopy may offer a low-risk, bedside option for select patients. Post-resolution contrast swallow studies have a high diagnostic yield and should be considered in follow-up. These findings support the need for national guidelines and further prospective research into pharmacological and procedural strategies for OSFBO.

项与氢溴酸东莨菪碱相关的新闻（医药）

2026-05-19

·Ocular Biomaterial Team

文献分享346期|Mater Today Bio|原位自组装瑞巴派特滴眼液促进黏蛋白分泌治疗干眼症

欢迎阅读，感谢关注期刊截图摘要瑞巴派特对干眼症治疗有效，但其难溶性限制了制剂的开发。优化制剂设计对于提升患者舒适度和最大化药物生物利用度至关重要。本研究将瑞巴派特与肽基序 (FFFYpEH) 共价偶联，制备了一种肽 - 药物偶联物，该偶联物显著提高了药物溶解度并具备原位自组装能力。局部滴注后，偶联物在酶的诱导下发生自组装，使药物在眼表的滞留时间延长至25分钟以上。体外实验表明，该偶联物可刺激人角膜上皮细胞分泌黏蛋白 MUC1，并促进人结膜上皮细胞分泌黏蛋白 MUC5AC。在小鼠干眼症模型中，该偶联物的治疗效果优于市售瑞巴派特滴眼液 (Mucosta®)，可显著缓解干眼症状、促进角膜上皮修复、恢复泪液分泌并增加结膜杯状细胞密度。与未干预的14天对照组相比，经该偶联物治疗后，角膜上皮厚度增加 3 倍，恢复至正常水平；泪液分泌量提升近 5 倍；结膜杯状细胞密度增至3倍，达到与健康角膜相当的水平。综上，该研究通过开发一种既能提高药物溶解度又能通过原位自组装增强眼表滞留的策略，解决了现有药物的局限性，为干眼症的临床治疗提供了一种有前景的方案。研究背景干眼症以眼部不适、视力障碍和眼表组织损伤等为主要特征，严重影响患者的日常工作和生活质量。其主要病因是泪液微环境失衡，包括泪液分泌不足、泪液蒸发过快或泪液成分异常。若不及时治疗，病情可进展为角膜溃疡或继发性感染，严重威胁视力。目前干眼症的首选治疗方法为药物治疗，包括人工泪液、抗炎药物和激素类药物等。抗炎和激素类药物通过减轻眼表炎症、恢复眼表组织正常生理功能来缓解症状；人工泪液则常用于轻度干眼症的治疗或作为辅助疗法。另一类药物是黏蛋白促泌剂，如地夸磷索钠和瑞巴派特，这类药物可同时改善泪液的量和质，从而缓解干眼症状。与地夸磷索钠滴眼液的澄清透明制剂不同，瑞巴派特滴眼液 (如 Mucosta®) 为白色混悬液，使用前需充分摇匀以保证药物分布均匀，这种状态可能会在给药后短时间内影响视力清晰度。因此，有必要进一步优化瑞巴派特滴眼液的制剂配方，以提升患者舒适度并最大化药物生物利用度。近年来，研究者开发了多种提高瑞巴派特溶解度的策略。例如，Choi 等人制备了由瑞巴派特、葡甲胺和聚乙烯醇组成的瑞巴派特喷雾干燥微球，该制剂提高了药物溶解度，成功开发出可口服的水溶性瑞巴派特药物。Lee 等人通过在碱性氢氧化钠溶液中和药物、在酸性盐酸溶液中加入泊洛沙姆 407 的成盐工艺，制备了含瑞巴派特的纳米混悬液，这种盐诱导的药物纳米混悬液显著提高了药物的溶出速率。随后，该团队进一步通过在制备过程中加入不同电荷的表面活性剂或在溶出介质中利用分子间静电相互作用，调节了盐笼纳米混悬液的增溶能力。Xin 等人采用甘草酸二钾作为纳米载体包封瑞巴派特，提高了其在水溶液中的溶解度，并制备出具有增强治疗活性的眼用溶液，用于治疗角膜碱烧伤。然而，这些方法通常需要添加多种辅料，且可能受成分复杂性的限制。因此，开发一种新型的瑞巴派特增溶策略仍十分必要。另一方面，由于泪液的冲刷和排泄作用，滴眼液滴入眼表后会被快速清除，导致药物生物利用度极低。虽然频繁、大剂量给药可达到所需的治疗药物浓度，但会显著增加患者发生不良反应的风险。增强药物在眼表的滞留是提高药物生物利用度的新兴策略。在过去几十年中，研究者开发了多种药物递送系统以延长药物在眼表的滞留时间。其中，肽-药物偶联物作为全球药物研发的新兴前沿领域，能够自组装形成具有粘弹性和触变性的超分子水凝胶，这种独特的性质可显著延长局部滴注后药物在眼表的滞留时间。此外，由于其构建单元多样且可精确调控，这种超分子水凝胶具有生物相容性高、免疫原性低、药物释放效率高等优势，为眼部药物递送开辟了新的可能。受此启发，该研究将瑞巴派特与肽基序 (Phe-Phe-Phe-pTyr-Glu-His, FFFYpEH) 共价偶联，制备了肽-药物偶联物 (Reb-FFFYpEH)。眼表疾病患者泪液微环境中碱性磷酸酶 (ALP) 的表达水平升高，使得磷酸化酪氨酸可作为 ALP 的酶切位点，实现偶联物在泪液中的原位酶诱导自组装，从而延长药物递送时间。在酶响应性磷酸化酪氨酸中引入强效自组装肽基序 (Phe-Phe-Phe)，赋予了肽-药物偶联物原位成胶能力，进而增强药物在眼表的滞留。此外，在偶联物中引入谷氨酸和组氨酸，可调节其在水溶液中的溶解度和自组装行为。Reb-FFFYpEH 在磷酸盐缓冲液中呈澄清透明状，与 ALP 共孵育后转变为粘弹性水凝胶。因此，肽基序的引入不仅显著提高了瑞巴派特的溶解度，还赋予了偶联物自组装能力。局部滴注后，该偶联物可延长药物在眼表的滞留时间至25分钟，有望提高药物生物利用度。在小鼠干眼症模型中，Reb-FFFYpEH 可有效缓解干眼症状，促进角膜上皮修复，恢复泪液正常分泌，并增加结膜杯状细胞数量。免疫荧光染色证实，该设计的偶联物可促进角膜上皮细胞分泌黏蛋白 MUC1 和结膜上皮细胞分泌黏蛋白 MUC5AC，从而改善泪液的量和质。此外,Reb-FFFYpEH在体外和体内均表现出优异的生物相容性。综上，该肽-药物偶联物有望成为干眼症治疗的候选药物，同时为临床眼部药物递送系统的设计提供新思路。方案1.基于瑞巴派特的原位自组装滴眼液治疗干眼症的作用机制示意图研究内容 1.分子设计与合成先前的研究表明，眼表疾病患者的泪液微环境中表达高浓度的碱性磷酸酶（ALP）。临床研究发现，这些患者的ALP水平（586.43±470.86 U/L）显著高于对照组（165.25±128.58 U/L）。磷酸化酪氨酸（pTyr）为ALP提供酶切位点，实现泪液中原位酶诱导自组装，从而延长药物递送时间。因此，除了强效自组装肽基序（即苯丙氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸）外，引入酶响应性pTyr赋予肽-药物偶联物原位水凝胶形成能力，以增强药物在眼表的滞留。此外，谷氨酸（Glu）和组氨酸（His）均为亲水性氨基酸，在维持生物体的酸碱平衡和渗透压平衡中发挥重要作用。将Glu和His引入肽-药物偶联物有望调节其在水溶液中的溶解和自组装性能。经过合理设计，通过固相肽合成法（SPPS）直接获得肽-药物偶联物（即Reb-FFFYpEH）。通过反相高效液相色谱（RP-HPLC）纯化粗产物。通过LC-MS测定产物纯度为95%，并通过¹H NMR和FTIR分析确认其结构。图 1. 瑞巴派特肽 - 药物偶联物的分子设计与表征。(A) Reb 和 Reb-FFFYpEH 的分子结构。(B) Reb-FFFYpEH 在不同温度下的化学稳定性。(C) Reb-FFFYpEH 的临界聚集浓度 (CAC) 值。(D) Reb-FFFYpEH 与碱性磷酸酶 (1 U/mL) 孵育不同时间前后的透射电镜 (TEM) 图像。插图：相应的光学图像。(E) Reb-FFFYpEH 与碱性磷酸酶 (1 U/mL) 孵育后的去磷酸化率 (n=5)。(F) 10 mg/mL 和 20 mg/mL 的 Reb-FFFYpEH 加入碱性磷酸酶后，在 1% 应变和 1 Hz 频率下的时间扫描流变学曲线。(G) 泪液中加入 Reb-FFFYpEH 孵育不同时间的 TEM 图像。(H) 小鼠眼局部滴注 Reb-FFFYpEH 不同时间后的眼前节光学相干断层扫描 (AS-OCT) 图像。 2.表征在不同储存温度（如4℃和37℃）下，肽偶联瑞巴派特在28天的研究期间保持稳定，这表明所设计的偶联物具有灵活的储存特性，有望提高临床便利性并延长保质期。通过芘荧光探针测定的临界聚集浓度（CAC）约为0.015 mg/mL，表明偶联物具有自组装能力。接下来，我们探究了肽偶联瑞巴派特的溶解度和酶响应性。结果显示，Reb-FFFYpEH的水溶液澄清透明，微观结构由纳米颗粒和纳米纤维组成（长度200~500 nm，直径3.5~5.5 nm）。市售瑞巴派特混悬液（即Mucosta®）含有药物辅料，其微观结构由可能属于辅料的扭曲纳米纤维和属于结晶药物的纳米颗粒组成。与ALP孵育20分钟后，Reb-FFFYpEH溶液变得浑浊黏稠，与ALP孵育5小时后完全转变为稳定的水凝胶。TEM图像显示，Reb-FFFYpEH水凝胶的微观结构呈现致密的纳米纤维（长度300~700 nm，直径5.5~6.6 nm）。Reb-FFFYpEH的预组装可能有助于纳米颗粒和纳米纤维的形成。加入ALP后，Reb-FFFYpEH发生去磷酸化，形成更高阶的结构（即纳米纤维），这与文献报道一致。相应地，Reb-FFFYpEH经ALP催化去磷酸化，20分钟和5小时后的转化率分别达到15.91±1.17%和45.73±1.47%。圆二色谱（CD）分析表明，Reb-FFFYpEH在ALP孵育前后均以β-折叠二级结构为主，在195 nm附近有一个正峰，在210 nm附近有一个负谷。227 nm附近的小正峰归因于芳香环的π-π堆积，表明加入ALP后Reb-FFFYpEH去磷酸化增强了疏水性，进一步促进π-π堆积和疏水相互作用。因此，F（苯丙氨酸）和Y（酪氨酸）之间的芳香堆积可能是形成致密纳米纤维的核心驱动力。进一步的流变学测量证实，当Reb-FFFYpEH（10 mg/mL）与ALP共孵育时，约484秒时出现凝胶状态（G'>G''）。随着Reb-FFFYpEH浓度增加（20 mg/mL），形成凝胶状态的时间更短（约152秒），表明在ALP催化下可快速形成水凝胶。对形成的水凝胶进行时间、频率和应变扫描。结果显示，水凝胶的时间扫描表明在整个研究期间G'主导G''，表明持续的凝胶状态。水凝胶的频率扫描也显示在0.1-100 rad/s的频率下G'均主导G''，证实水凝胶的弹性特征。应变扫描结果显示，在低应变下G'大于G''，而随着应变增加，G''的增加幅度大于G'，表明从凝胶到溶胶的转变。阶跃应变结果表明，当应变从100%变为1%时，G'和G''立即恢复到初始状态，证实了在剪切力变化时溶胶和凝胶状态之间的快速转变。所有这些结果表明，肽基序与瑞巴派特的偶联显著提高了瑞巴派特的溶解度，并赋予其自组装能力。所形成的偶联物（即Reb-FFFYpEH）能够经ALP催化去磷酸化，改变亲疏水平衡，进一步诱导分子自组装行为，生成黏弹性和触变性水凝胶。为模拟滴眼液局部滴注，将等体积的Reb-FFFYpEH加入离体泪液中，观察泪液微观结构的变化。结果显示，泪液中含有深色颗粒和浅色团簇，可能属于矿物质盐、蛋白质和脂质等。加入Reb-FFFYpEH后，泪液中出现大量纳米纤维。随着共孵育时间的延长，10分钟时纳米纤维转变为纳米纤维团簇，20分钟时形成致密的纤维网络，这与Reb-FFFYpEH与ALP共孵育时的变化一致。该结果还表明，泪液中的Reb-FFFYpEH通过去磷酸化实现自组装，这可能是由于泪液中存在ALP。基于这些结果，有望在局部滴注Reb-FFFYpEH溶液后，在泪膜中实现原位酶诱导自组装。为进一步探究Reb-FFFYpEH的原位自组装能力，使用眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）可视化眼表形成的水凝胶。局部滴注后，Reb-FFFYpEH立即发生原位凝胶化，形成的水凝胶在眨眼的帮助下，随着时间的推移均匀分布在眼表。这些结果证实，Reb-FFFYpEH可在眼表发生原位自组装，形成水凝胶。 3.分子对接许多先前的研究表明，黏蛋白通过表皮生长因子受体（EGFR）信号通路受到调控，EGFR的激活会导致黏蛋白分泌。瑞巴派特的应用通过其喹诺酮环结合到酪氨酸激酶结构域的口袋中，上调EGFR的表达。为探究肽的偶联是否影响药物与蛋白质的结合，我们分别对Reb和Reb-FFFYpEH与EGFR进行了分子对接。结果显示，Reb与Glu762、Arg748和Glu749残基形成氢键。除这些氢键相互作用外，Reb还能与EGFR的活性位点残基形成范德华力和疏水相互作用。参与疏水相互作用的疏水氨基酸包括Ile759、Phe723、Ala755、Leu858和Leu747等残基。Reb-FFFYpEH与EGFR的分子对接结果显示，Reb-FFFYpEH与Tyr727、Thr783、Ser784、Lys714和Glu709残基形成的氢键支持分子在口袋中的稳定性，此外还有范德华力和疏水相互作用（Val717、Ile715、Phe712和Leu747等残基）。与EGFR结合时，Reb-FFFYpEH能够释放能量，结合自由能为-5.816 kcal/mol，与Reb（-6.452 kcal/mol）相当。这些结果也与报道的研究一致，即分子中作为主要药效团的喹唑啉嵌入EGFR的ATP结合口袋中。因此，通过瑞巴派特中羧基的酰胺化反应，肽的共价偶联几乎不影响药物的生物功能。图2.（A）Reb与EGFR的三维表面模式。（B）Reb与EGFR的结合模式。（C）参与Reb与EGFR相互作用的氨基酸残基。（D）Reb-FFFYpEH与EGFR的三维表面模式。（E）Reb-FFFYpEH与EGFR的结合模式。（F）参与Reb-FFFYpEH与EGFR相互作用的氨基酸残基。蓝色卡通和球体模式：EGFR。黄色棒状：Reb或Reb-FFFYpEH。绿色虚线：氢键距离。 4. 体外生物相容性和对黏蛋白分泌的影响为比较Reb-FFFYpEH与市售瑞巴派特滴眼液（即Mucosta®）的体外生物相容性，我们检测了Mucosta®（Reb）和Reb-FFFYpEH处理后人角膜上皮细胞（HCEC）、人结膜上皮细胞（HCjEC）和小鼠成纤维细胞（L929）的细胞活力。结果显示，Reb-FFFYpEH不仅对所有细胞系无毒性，还能以浓度依赖的方式促进细胞增殖，这与瑞巴派特可辅助细胞增殖的报道一致。值得注意的是，HCjEC的细胞活力远高于其他细胞，表明HCjEC对Reb-FFFYpEH的敏感性。其潜在机制可能涉及HCjEC中ALP的表达，这会影响Reb-FFFYpEH的去磷酸化。从机制上讲，持续的磷酸化酪氨酸残基可能模拟内源性磷蛋白，从而诱导下游信号分子的募集或激活，这些信号分子调控增殖和分泌。同样，Reb对所有细胞系也表现出低细胞毒性。然而，HCEC和HCjEC的细胞活力呈现相反的浓度依赖性，即Reb在较低浓度下促进细胞增殖。这种趋势可能与市售瑞巴派特滴眼液中存在增稠剂和其他辅料有关。低剂量给药后，由于辅料浓度相对较低，Reb总体表现出促进细胞增殖的作用。随着剂量增加，辅料浓度也升高，导致毒性逐渐增加，进而抵消Reb对细胞增殖的促进作用。接下来，该团队评估了Reb-FFFYpEH对体外细胞黏蛋白分泌的影响。根据文献报道，MUC1黏蛋白存在于角膜上皮的所有层中，是上皮完整性的关键指标，而结膜杯状细胞表达的主要黏蛋白是MUC5AC黏蛋白，作为泪膜黏液层的主要成分。因此，通过分别测量HCEC中的MUC1和HCjEC中的MUC5AC来研究黏蛋白分泌，探究Reb-FFFYpEH对黏蛋白分泌和上皮屏障完整性的影响。共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像显示，Reb处理组的MUC1免疫荧光染色与对照组（未处理组）几乎相同，而Reb-FFFYpEH处理显著上调了MUC1的表达，表明Reb-FFFYpEH对MUC1分泌的促进作用优于Reb。同样，Reb-FFFYpEH处理组的MUC5AC表达显著高于其他组，表明Reb-FFFYpEH对MUC5AC分泌的促进作用更优。此外，属于MUC5AC的红色荧光比属于MUC1的红色荧光更亮，表明处理后结膜细胞中MUC5AC分泌的激活比角膜细胞中MUC1分泌的激活更显著。该结果也与HCjEC对Reb-FFFYpEH的敏感性显著促进HCjEC增殖的结果一致。流式细胞术进一步量化了HCEC中MUC1和HCjEC中MUC5AC的表达水平，其平均荧光强度与CLSM图像结果一致。此外，MUC1和MUC5AC的分泌呈时间和剂量依赖性，其水平与治疗持续时间和Reb-FFFYpEH浓度均呈正相关。所有这些结果表明，Reb-FFFYpEH对黏蛋白分泌的促进作用优于市售瑞巴派特滴眼液，这可能与Reb-FFFYpEH的优异溶解度有关。可溶性Reb-FFFYpEH提高了药物生物利用度，从而辅助黏蛋白分泌。此外，Reb-FFFYpEH的自组装能力诱导纳米结构的形成，这种纳米结构可能更容易被细胞摄取，从而激活黏蛋白分泌。图3.（A）不同浓度Mucosta®（Reb）处理后HCEC、HCjEC和L929的细胞活力。****P<0.0001 vs. HCEC组（n=12）。（B）不同浓度Reb-FFFYpEH处理后HCEC、HCjEC和L929的细胞活力。ΔΔΔΔP<0.0001 vs. HCEC组（n=12）。（C）100 μM Reb和Reb-FFFYpEH处理后HCEC中MUC1免疫荧光染色的代表性CLSM图像。（D）100 μM Reb和Reb-FFFYpEH处理后HCjEC中MUC5AC免疫荧光染色的代表性CLSM图像。（E）HCEC中MUC1的流式细胞术图谱。（F）HCEC中MUC1的平均荧光强度。（G）HCjEC中MUC5AC的流式细胞术图谱。（H）HCjEC中MUC5AC的平均荧光强度。对照组：未处理组。####P<0.0001，ns：无显著性（n=4）。 5. 眼表药物滞留为可视化和评估所设计的偶联物在眼表的滞留情况，我们在Reb-FFFYpEH、Mucosta®（Reb）、透明质酸钠（SH）和PBS中负载荧光素钠，比较它们的眼表滞留情况。结果显示，与先前的研究一致，PBS和SH的滞留时间均约为5分钟。Reb的平均滞留时间约为13分钟，这可能是由于增稠剂的存在。然而，Reb-FFFYpEH的平均滞留时间显著超过25分钟，证实所设计的肽-药物偶联物能够增强局部滴注后药物在眼表的滞留，有望提高药物生物利用度。Reb-FFFYpEH的药物滞留延长可能源于通过原位酶诱导自组装形成黏弹性水凝胶。 6.干眼症的体内治疗效果采用氢溴酸东莨菪碱联合干燥环境诱导建立小鼠干眼症模型，以评估Reb-FFFYpEH的体内治疗效果（图4A）。为验证该效果是由瑞巴派特特异性介导的，该团队通过在偶联物中去除瑞巴派特合成了Ac-FFFYpEH作为对照（补充图S2及图S4–S6）。如图4B裂隙灯图像所示，角膜荧光素染色结果显示，正常小鼠的角膜表面光滑，无荧光斑点。对照组在研究期间绿色荧光逐渐减弱，但第14天仍有大量斑点，这表明在干燥环境中，若不进行治疗，角膜上皮损伤修复缓慢。玻璃酸钠（SH）和Ac-FFFYpEH组与对照组相比几乎未显示出显著效果，而瑞巴派特（Reb）和Reb-FFFYpEH治疗则在不同程度上修复了角膜上皮损伤。第7天的荧光素评分表明，Reb和Reb-FFFYpEH均降低了评分，且两者的治疗效果相当（图4C）。到第14天，Reb-FFFYpEH治疗组的荧光素评分在所有组中最低，表明局部滴注Reb-FFFYpEH可显著促进角膜上皮损伤的修复（图4D）。泪液分泌功能障碍是干眼症的主要特征之一。因此，该团队在第7天和第14天测量了泪液分泌量。如图4E–F所示，SH和Ac-FFFYpEH对促进泪液分泌无影响。然而，Reb和Reb-FFFYpEH均能增加泪液分泌量，且Reb-FFFYpEH的效果优于Reb。与对照组相比，Reb-FFFYpEH治疗使泪液分泌量增加了近五倍。治疗结束时，该团队制备了角膜和结膜切片进行免疫组织化学检查。如图4G和I中苏木精-伊红（H&E）染色所示，Reb组和Reb-FFFYpEH组的角膜上皮厚度明显大于对照组。值得注意的是，Reb-FFFYpEH治疗后角膜上皮厚度增加了三倍，接近正常角膜上皮水平。这一结果进一步证实，所设计的偶联物可促进角膜上皮细胞增殖。如图4H和J中过碘酸-雪夫（PAS）染色所示，对照组的杯状细胞数量显著减少，而SH组和Ac-FFFYpEH组的杯状细胞形态和数量与对照组相似。经Reb和Reb-FFFYpEH治疗后，结膜杯状细胞数量显著增加，且细胞形态完好。值得注意的是，Reb-FFFYpEH组的结膜杯状细胞数量增加了三倍，达到与健康角膜相当的水平。这一结果表明，瑞巴派特可促进结膜杯状细胞的增殖和活化，且Reb-FFFYpEH的效果优于Reb。这些结果证实，该肽-药物偶联物可有效缓解干眼症症状，且疗效优于市售瑞巴派特滴眼液，能够促进角膜上皮修复、恢复正常泪液分泌并增加结膜杯状细胞数量。图4. （A）小鼠干眼症模型建立、治疗及评估示意图。（B）角膜荧光素染色代表性图像。第7天（C）和第14天（D）的荧光素染色评分（n=6）。第7天（E）和第14天（F）通过酚红棉线试验检测的泪液分泌量（n=6）。（G）角膜苏木精-伊红（H&E）染色图像。（H）结膜过碘酸-雪夫（PAS）染色图像。（I）角膜上皮厚度统计结果（n=5）。（J）结膜杯状细胞数量统计结果（n=4）。对照组：未治疗组；SH组：玻璃酸钠治疗组；Reb组：Mucosta®治疗组。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，ns：无显著性差异。随后，分别对角膜和结膜进行MUC1和MUC5AC的免疫荧光染色。如图5A–B所示，与正常组相比，对照组的MUC1表达水平显著降低。玻璃酸钠（SH）治疗几乎不影响MUC1的表达水平，表明单独补充玻璃酸钠对黏蛋白分泌无作用。不含瑞巴派特的Ac-FFFYpEH几乎不能刺激黏蛋白分泌，证实该作用归因于瑞巴派特。Reb组和Reb-FFFYpEH组的MUC1表达水平显著升高，表明两者在体内具有促进MUC1黏蛋白分泌的作用。此外，Reb-FFFYpEH组的MUC1水平高于Reb组。同样，经Reb和Reb-FFFYpEH治疗后，结膜中MUC5AC的表达水平显著改善，且Reb-FFFYpEH的效果优于Reb（图5C–D）。这一结果证实，Reb-FFFYpEH可促进结膜杯状细胞的增殖和分泌功能。这些体内免疫荧光染色结果均表明，所设计的偶联物作为滴眼液，有望通过改善泪液的量和质来缓解干眼症症状。图5. （A）角膜MUC1表达的免疫荧光染色图像。（B）角膜MUC1的平均荧光强度。（C）结膜MUC5AC表达的免疫荧光染色图像。（D）结膜MUC5AC的平均荧光强度。对照组：未治疗组；SH组：玻璃酸钠治疗组；Reb组：Mucosta®治疗组。**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001，ns：无显著性差异（n=3）。 7. 体内生物相容性良好的体内生物相容性是未来临床转化的基本要求。因此，该团队检测了Reb-FFFYpEH连续重复给药后的体内生物相容性。按照干眼症体内治疗效果研究中的给药频率和剂量，将Reb-FFFYpEH每日局部滴注三次，连续14天。与正常组和PBS治疗组一样，Reb-FFFYpEH治疗组的角膜表面光滑，无明显荧光斑点。荧光素染色评分进一步证实，各组之间无显著差异。此外，Reb-FFFYpEH治疗组的泪液分泌量也与其他两组相当。值得注意的是，苏木精-伊红（H&E）染色显示，连续给药Reb-FFFYpEH后，角膜上皮厚度有所增加。这一结果与干眼症体内治疗效果的研究结果一致，即Reb-FFFYpEH可促进角膜上皮细胞增殖。因此，Reb-FFFYpEH作为滴眼液具有良好的体内生物相容性，无明显眼毒性，为其未来的临床应用提供了可能。总结与讨论总之，该研究将瑞巴派特与肽基序（即FFFYpEH）共价偶联，制备出一种肽-药物偶联物（即Reb-FFFYpEH），该偶联物显著提高了瑞巴派特的溶解度，并赋予其原位自组装能力。局部滴注后，该偶联物可发生酶诱导自组装，从而增强药物在眼表的滞留能力。体外实验证实，该偶联物可促进人角膜上皮细胞分泌MUC1黏蛋白和人结膜上皮细胞分泌MUC5AC黏蛋白。该研究采用氢溴酸东莨菪碱联合干燥环境建立小鼠干眼症模型，在干眼症治疗中，该偶联物可缓解干眼症症状，且疗效优于市售瑞巴派特滴眼液，能够促进角膜上皮修复、恢复正常泪液分泌并增加结膜杯状细胞数量。总体而言，与分子对接分析结果一致，肽段的共价偶联保留了瑞巴派特的生物学功能，并显著提高了其溶解度。因此，该肽-药物偶联物沿用瑞巴派特的作用机制，通过其喹诺酮环与表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶结构域的口袋结合，促进MUC1和MUC5AC黏蛋白分泌，从而实现有效的干眼症治疗。此外，Reb-FFFYpEH作为滴眼液具有良好的体内生物相容性，无明显眼毒性，进一步为其未来的临床应用提供了可能。同时，Reb-FFFYpEH在不同储存温度（如4℃和37℃）下具有良好的稳定性，提供了灵活的储存选择，提升了临床使用便利性和保质期，这一特性显著提高了其作为滴眼液制剂的临床转化潜力。规模化生产的主要关注点在于固相肽合成（SPPS）固有的局限性，这可能导致工业化生产面临诸多挑战，包括试剂消耗量大、纯化负担重、加工周期长以及成本高。因此，要实现工业化规模生产，可能需要在研发早期就对最合适的生产路线（如全固相合成、片段缩合或混合方法）进行战略性评估和选择。本研究通过优化设计解决现有药物的不足，采用原位自组装策略同时改善了药物的溶解度和滞留性，最终有望为临床干眼症治疗提供帮助。 END 供稿|周畅排版|贾海玲审核|LZR 校队|SX

2026-04-12

·信狐药迅

两个国产1类新药：凌科药业泽普昔替尼和映恩生物帕康曲妥珠单抗提交上市申请|新受理（4.6-4.12）

本周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(4.6-4.12）新药上市申请药品名称企业注册分类受理号泽普昔替尼胶囊凌科药业(浙江)股份有限公司 1 CXHS2600049 司美格鲁肽注射液江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 2.2 CXHS2600053 司美格鲁肽注射液江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 2.2 CXHS2600052 司美格鲁肽注射液江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 2.2 CXHS2600051 司美格鲁肽注射液江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 2.2 CXHS2600050 富马酸伏诺拉生氯化钠注射液宜昌东阳光长江药业股份有限公司 2.2;2.4 CXHS2600048 注射用帕康曲妥珠单抗映恩生物科技(上海)有限公司 1 CXSS2600063 新药临床申请药品名称企业注册分类受理号注射用KR25102 江西科睿药业有限公司 1 CXHL2600430 LY4064809片礼来苏州制药有限公司 1 CXHL2600429 LY4064809片礼来苏州制药有限公司 1 CXHL2600428 LY4064809片礼来苏州制药有限公司 1 CXHL2600427 LY4064809片礼来苏州制药有限公司 1 CXHL2600426 LY4064809片礼来苏州制药有限公司 1 CXHL2600425 LXH-2103注射液山东新华制药股份有限公司 1 CXHL2600424 HRS-8829注射用浓溶液北京盛迪医药有限公司 1 CXHL2600423 BX-2501片武汉熙瑞医药科技有限公司 1 CXHL2600422 BX-2501片武汉熙瑞医药科技有限公司 1 CXHL2600421 VVD-133214 片拜耳医药保健有限公司 1 CXHL2600415 VVD-133214 片拜耳医药保健有限公司 1 CXHL2600412 VVD-133214 片拜耳医药保健有限公司 1 CXHL2600411 VVD-133214 片拜耳医药保健有限公司 1 CXHL2600410 HSK46256片沈阳海思科制药有限公司 1 CXHL2600419 HSK46256片沈阳海思科制药有限公司 1 CXHL2600418 VVD-133214 片拜耳医药保健有限公司 1 CXHL2600417 VVD-133214 片拜耳医药保健有限公司 1 CXHL2600416 PC-0120片江苏长泰药业股份有限公司 1 CXHL2600420 68Ga-NYM096注射液制备用药盒安徽诺宇生物制药有限公司 1 CXHL2600409 ANS02胶囊北京鞍石生物科技股份有限公司 1 CXHL2600414 ANS02胶囊北京鞍石生物科技股份有限公司 1 CXHL2600413 LT-010391片领泰生物医药(绍兴)有限公司 1 CXHL2600408 LT-010391片领泰生物医药(绍兴)有限公司 1 CXHL2600407 重组带状疱疹疫苗(CHO细胞) 石药集团巨石生物制药有限公司 1.3 CXSL2600383 HLX3902注射液上海复宏瑞霖生物技术有限公司 1 CXSL2600400 注射用LY4175408 礼来苏州制药有限公司 1 CXSL2600399 SHR-3079注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600390 SHR-3079注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600389 人脐带间充质干细胞注射液广州百暨基因科技有限公司 1 CXSL2600388 SHR-4685注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600391 YB1-X7注射液(静脉输注) 绍兴缮维特生物技术有限公司 1 CXSL2600396 SGT003注射液北京舜景生物医药技术有限公司 1 CXSL2600397 SHR-3079注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600387 SHR-3079注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司 1 CXSL2600386 FB1003重组人源化单克隆抗体注射液福贝医药科技(上海)有限公司 1 CXSL2600385 FB1003重组人源化单克隆抗体注射液福贝医药科技(上海)有限公司 1 CXSL2600384 HCL001 细胞注射液上海慧存医疗科技有限公司 1 CXSL2600382 SYS6041 石药集团巨石生物制药有限公司 1 CXSL2600381 注射用SIM0692 山东先声再明生物制药有限公司 2.2 CXSL2600398 依苏帕格鲁肽α注射液上海银诺医药技术有限公司 2.2 CXSL2600395 依苏帕格鲁肽α注射液上海银诺医药技术有限公司 2.2 CXSL2600394 依苏帕格鲁肽α注射液上海银诺医药技术有限公司 2.2 CXSL2600393 依苏帕格鲁肽α注射液上海银诺医药技术有限公司 2.2 CXSL2600392 仿制药申请药品名称企业注册分类受理号艾地骨化醇片安徽四环科宝制药有限公司 3 CYHS2600842 艾地骨化醇片安徽四环科宝制药有限公司 3 CYHS2600841 乙酰半胱氨酸颗粒重庆科瑞制药(集团)有限公司 3 CYHS2600840 盐酸苯海拉明注射液江苏润恒制药有限公司 3 CYHS2600837 盐酸苯海拉明注射液江苏润恒制药有限公司 3 CYHS2600836 左乙拉西坦氯化钠注射液南京正大天晴制药有限公司 3 CYHS2600834 左乙拉西坦氯化钠注射液南京正大天晴制药有限公司 3 CYHS2600833 盐酸溴己新注射液河南普瑞药业有限公司 3 CYHS2600830 盐酸溴己新口服溶液贵州黔药集团制药有限公司 3 CYHS2600829 低钙腹膜透析液(乳酸盐-G2.55%) 石家庄四药有限公司 3 CYHS2600812 厄贝沙坦氨氯地平片(III) 浙江昂利康制药股份有限公司 3 CYHS2600814 厄贝沙坦氨氯地平片(I) 浙江昂利康制药股份有限公司 3 CYHS2600813 盐酸美金刚缓释胶囊力品药业(厦门)股份有限公司 3 CYHS2600809 盐酸美金刚缓释胶囊力品药业(厦门)股份有限公司 3 CYHS2600808 复方硫酸钠片保定天浩制药有限公司 3 CYHS2600806 氯化钾颗粒淄博万杰制药有限公司 3 CYHS2600797 注射用乳糖酸红霉素哈尔滨三联药业股份有限公司 3 CYHS2600795 注射用乳糖酸红霉素哈尔滨三联药业股份有限公司 3 CYHS2600794 盐酸毛果芸香碱滴眼液浙江莎普爱思药业股份有限公司 3 CYHS2600793 盐酸右哌甲酯缓释胶囊宜昌人福药业有限责任公司 3 CYHS2600792 盐酸右哌甲酯缓释胶囊宜昌人福药业有限责任公司 3 CYHS2600791 非奈利酮片福建东瑞制药有限公司 4 CYHS2600843 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液上海浦津林州制药有限公司 4 CYHS2600838 吸入用布地奈德混悬液山东禾琦制药有限公司 4 CYHS2600835 富马酸依美斯汀滴眼液珠海前列药业有限公司 4 CYHS2600832 氧氟沙星滴耳液南京帝昌医药科技有限公司 4 CYHS2600826 铝碳酸镁咀嚼片葵花药业集团湖北武当有限公司 4 CYHS2600825 艾拉莫德片江苏康缘药业股份有限公司 4 CYHS2600831 非布司他片广州市联瑞制药有限公司 4 CYHS2600828 双氯芬酸二乙胺乳胶剂瑞华(中山)制药有限公司 4 CYHS2600827 氧(液态) 章丘秦风气体有限公司 4 CYHS2600839 盐酸奥布卡因滴眼液成都普什制药有限公司 4 CYHS2600844 蒙脱石混悬液北京诚济制药股份有限公司 4 CYHS2600805 阿哌沙班片南京三迭纪医药科技有限公司 4 CYHS2600804 盐酸特比萘芬喷雾剂湖北华傲制药有限公司 4 CYHS2600803 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装浙江爱生药业有限公司 4 CYHS2600822 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装浙江爱生药业有限公司 4 CYHS2600821 阿法骨化醇滴剂南京集萃剂鼎医药有限公司 4 CYHS2600824 克立硼罗软膏马应龙药业集团股份有限公司 4 CYHS2600823 富马酸伏诺拉生片上海衡山药业有限公司 4 CYHS2600820 富马酸伏诺拉生片上海衡山药业有限公司 4 CYHS2600819 盐酸氨溴索口服溶液江西盛翔制药有限公司 4 CYHS2600818 布洛芬混悬液国药控股星鲨制药(厦门)有限公司 4 CYHS2600817 布洛芬混悬液国药控股星鲨制药(厦门)有限公司 4 CYHS2600816 盐酸氨溴索口服溶液江西盛翔制药有限公司 4 CYHS2600815 硫酸氨基葡萄糖胶囊广州艾格生物科技有限公司 4 CYHS2600811 瑞维那新吸入溶液山东鲁抗医药股份有限公司 4 CYHS2600810 乌帕替尼缓释片山东裕欣药业有限公司 4 CYHS2600807 瑞舒伐他汀钙片悦康药业集团股份有限公司 4 CYHS2600798 注射用头孢他啶阿维巴坦钠山东鲁抗医药股份有限公司 4 CYHS2600796 布洛芬混悬液云鹏医药集团有限公司 4 CYHS2600790 玻璃酸钠注射液广州市联瑞制药有限公司 4 CYHS2600789 盐酸胺碘酮片珠海润都制药股份有限公司 4 CYHS2600788 洛索洛芬钠片江苏鹏鹞药业有限公司 4 CYHS2600787 甲磺酸倍他司汀片云鹏医药集团有限公司 4 CYHS2600786 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液山东京卫制药有限公司 4 CYHS2600802 氟比洛芬钠滴眼液宁夏康亚药业股份有限公司 4 CYHS2600801 双氯芬酸二乙胺乳胶剂瑞华(中山)制药有限公司 4 CYHS2600800 双氯芬酸二乙胺乳胶剂瑞华(中山)制药有限公司 4 CYHS2600799 东莨菪碱透皮贴片亚宝药业集团股份有限公司 3 CYHL2600045 吸入用盐酸溴己新溶液山东辉成药业有限公司 3 CYHL2600044 吸入用盐酸溴己新溶液山东辉成药业有限公司 3 CYHL2600043 氟轻松氢醌维A酸乳膏杭州倍特生物医药有限公司 3 CYHL2600042 托吡酯缓释胶囊昆药集团股份有限公司 3 CYHL2600041 托吡酯缓释胶囊昆药集团股份有限公司 3 CYHL2600040 托吡酯缓释胶囊昆药集团股份有限公司 3 CYHL2600039 盐酸他喷他多口服溶液宜昌人福药业有限责任公司 3 CYHL2600038 进口申请药品名称企业注册分类受理号塞匹蝶呤散剂 PTC Therapeutics International Limited 5.1 JXHS2600037 塞匹蝶呤散剂 PTC Therapeutics International Limited 5.1 JXHS2600036 贝组替凡片 MERCK SHARP & DOHME (UK) LIMITED 5.1 JXHS2600035 奥妥珠单抗注射液 Roche Pharma (Schweiz) AG 3.1 JXSS2600034 帕博利珠单抗注射液(皮下注射) Merck Sharp & Dohme B.V. 3.1 JXSS2600033 帕博利珠单抗注射液(皮下注射) Merck Sharp & Dohme B.V. 3.1 JXSS2600032 恩扎卢胺片 HETERO LABS LIMITED 5.2 JYHS2600007 恩扎卢胺片 HETERO LABS LIMITED 5.2 JYHS2600006 GSK6042981片 GlaxoSmithKline Research & Development Limited 1 JXHL2600104 PF-07799933片 Pfizer Inc. 1 JXHL2600103 PF-07799933片 Pfizer Inc. 1 JXHL2600101 BI 3034701注射液 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2600109 BI 3034701注射液 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2600108 BI 3034701注射液 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2600107 BI 3034701注射液 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2600106 BI 3034701注射液 Boehringer Ingelheim International GmbH 1 JXHL2600105 盐酸阿曲生坦片 Novartis Pharma AG 2.4 JXHL2600102 他舒替尼片 Eisai Co., Ltd. 5.1 JXHL2600100 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600097 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600096 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600095 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600094 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600093 NNC0487-0111注射液 Novo Nordisk A/S 1 JXSL2600092 古塞奇尤单抗/戈利木单抗(JNJ-78934804)注射液 Janssen Research & Development, LLC 2.3 JXSL2600098 中药相关申请药品名称企业注册分类受理号半夏泻心颗粒长沙新林制药有限公司 3.1 CXZS2600019 龙丹颗粒青岛颐圣康和生物科技有限公司其他情形 CYZL2600001 注：绿色字体部分为潜在首仿品种；咸达数据2026年1月每月药讯已出！关注“咸达数据”，微信关键词回复 ” 年+月，如202601” 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疫苗申请上市

2026-04-06

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文献分享334期|Materials Today Bio|原位自组装瑞巴派特滴眼液促进黏蛋白分泌用于治疗干眼症

点击蓝字关注我们欢迎阅读期刊封面摘要瑞巴派特对干眼症治疗有效，但其水溶性差限制了制剂的开发。为实现患者舒适度与生物利用度最大化，优化制剂设计至关重要。本研究通过将瑞巴派特与多肽基序（FFFYpEH）共价结合，生成一种肽-药物偶联物，显著提高了药物溶解性并实现原位自组装。局部滴眼后，该偶联物经酶引导发生自组装，使药物在眼表的滞留时间延长至超过25分钟。体外实验显示，该偶联物可刺激人角膜上皮细胞分泌黏蛋白1（MUC1）及人结膜上皮细胞分泌黏蛋白5AC（MUC5AC）。在小鼠干眼模型中，该偶联物较市售瑞巴派特滴眼液（Mucosta®）展现出更优的治疗效果，具体表现为症状显著缓解、角膜上皮修复增强、泪液分泌恢复以及结膜杯状细胞密度增加。与非干预组相比，治疗14天后，偶联物治疗组角膜上皮厚度增加三倍，达到正常水平；泪液分泌量提升近五倍；结膜杯状细胞密度增长三倍，达到与健康角膜相当的水平。综上所述，本研究通过开发一种新型策略解决了现有药物的局限性，该策略不仅提高了药物溶解度，还通过原位自组装促进眼表滞留，为干眼症治疗提供了具有前景的临床解决方案。研究背景干眼症以眼部不适、视力障碍及眼表组织损伤等症状为特征，严重影响日常工作与生活质量。其主要病因在于泪膜微环境的破坏，可能涉及泪液分泌不足、泪液过度蒸发或泪液成分异常。若未及时治疗，病情可能进展为角膜溃疡或继发性感染，严重威胁视力。干眼症的首选治疗方案为药物干预，包括使用人工泪液、抗炎药物及激素类药物等。抗炎药物和激素类药物通过减轻眼表炎症、恢复眼表组织正常生理功能来缓解症状。人工泪液通常用于轻度干眼症或作为辅助治疗。另一类药物为促黏蛋白分泌剂，如地夸磷索钠和瑞巴派特，可通过改善泪液数量和质量来缓解干眼症状。与地夸磷索钠滴眼液澄清透明的制剂不同，瑞巴派特滴眼液（如Mucosta®）为白色混悬液，使用前需充分振摇以确保药物均匀分布。这种临时状态可能影响给药后的视力清晰度。因此，有必要对瑞巴派特滴眼液制剂进行进一步优化，以提高患者舒适度并最大化药物的生物利用度。近年来，研究人员已开发出多种提高瑞巴派特溶解度的策略。例如，Choi等制备了由瑞巴派特、葡甲胺和聚乙烯醇（PVA）组成的载药喷雾干燥微球（RSM）。该制剂提高了药物溶解度，从而获得一种口服可用的水溶性瑞巴派特药物产品。Lee等通过成盐（NaCl）工艺制备了含瑞巴派特的纳米混悬液（NSPs），该工艺涉及药物在碱性NaOH溶液与波洛沙姆407在酸性HCl溶液中的中和过程。这种盐诱导的药物NSPs显著提高了药物溶出速率。随后，该团队通过在制备过程中添加不同电荷的表面活性剂，或通过分子间静电相互作用将表面活性剂引入溶出介质，进一步调控了盐笼NSPs的增溶能力。Xin等采用甘草酸二钾作为纳米载体包封瑞巴派特，提高了其在水溶液中的溶解度，并成功制备出眼用溶液制剂，该制剂在治疗角膜碱烧伤方面具有增强的治疗活性。然而，这些方法通常需要使用多种添加剂，且可能仍受限于其组成的复杂性。因此，开发提高瑞巴派特溶解度的新策略仍然十分必要。另一方面，由于泪液的冲刷和排泄，滴眼液滴眼后从眼表快速清除，导致药物生物利用度极低。尽管频繁和大剂量给药可以达到预期的治疗药物浓度，但这极大地增加了患者出现副作用的风险。增强药物在眼表的滞留是提高药物生物利用度的新兴策略。过去几十年来，人们已经开发出多种药物递送系统以增强药物在眼表的滞留。特别是，作为全球药物研发的新兴前沿领域，肽-药物偶联物具有自组装形成粘弹性及触变性超分子水凝胶的能力。这一独特性质显著增强了药物局部滴眼后在眼表的滞留。此外，由于其多样且精确可控的构建模块，这种超分子水凝胶还具有高生物相容性、低免疫原性、药物释放高效等优势，从而为眼部药物递送开辟了新的可能性。受此启发，本研究将瑞巴派特与多肽基序（即苯丙氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-磷酸化酪氨酸-谷氨酸-组氨酸，FFFYpEH）通过共价连接，生成肽-药物偶联物（即Reb-FFFYpEH）。眼表疾病患者泪液微环境中碱性磷酸酶（ALP）表达升高，使得磷酸化酪氨酸（pTyr）可作为ALP的酶切位点，从而实现泪液中原位酶引导的自组装，以达到延长药物递送的目的。将强效自组装多肽基序（即苯丙氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸）与酶响应性的pTyr结合，赋予该肽-药物偶联物原位水凝胶化的能力，从而增强药物在眼表的滞留。此外，在偶联物中引入谷氨酸（Glu）和组氨酸（His）有望调节其在水溶液中的溶解度和自组装行为。可溶性的Reb-FFFYpEH在PBS中呈澄清透明状态，而与ALP共孵育后则转变为具有粘弹性的水凝胶。因此，多肽基序的引入不仅显著提高了瑞巴派特的溶解度，还赋予了偶联物自组装能力。局部滴眼后，该偶联物增强了药物在眼表的滞留，滞留时间达25分钟，这有可能提高药物的生物利用度。在小鼠干眼模型中，Reb-FFFYpEH有效减轻了干眼症状，促进了角膜上皮的修复，恢复了正常的泪液分泌，并增加了结膜杯状细胞的数量。免疫荧光染色证实，所设计的偶联物促进了黏蛋白的分泌，包括角膜上皮细胞中的黏蛋白1（MUC1）和结膜上皮细胞中的黏蛋白5AC（MUC5AC），从而改善了泪液的数量和质量（Scheme1）。此外，Reb-FFFYpEH在体外与体内均表现出优异的生物相容性。综上，该肽-药物偶联物有望成为治疗干眼症的候选药物，同时为临床眼部药物递送系统的设计提供新思路。 Scheme1. 原位自组装瑞巴派特滴眼液治疗干眼症示意图（Figdraw创建）。正文分子设计与合成既往研究表明，眼表疾病患者泪液微环境中碱性磷酸酶（ALP）呈现高表达。临床数据显示，这些患者的ALP水平（586.43 ± 470.86 U/L）较对照组（165.25 ± 128.58 U/L）显著升高。磷酸化酪氨酸（pTyr）可作为ALP的酶切位点，从而实现泪液中原位酶引导的自组装，以达到延长药物递送的目的。因此，除了引入强效自组装多肽基序（即苯丙氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸）外，整合具有酶响应性的pTyr赋予了该肽-药物偶联物原位水凝胶化的潜力，从而增强药物在眼表的滞留。此外，谷氨酸（Glu）和组氨酸（His）均为亲水性氨基酸，在维持生物体的酸碱平衡和渗透压平衡中发挥重要作用。将Glu和His引入肽-药物偶联物，有望调节其在水溶液中的溶解和自组装性能。经过合理设计后，通过固相肽合成（SPPS）直接获得目标肽-药物偶联物（即Reb-FFFYpEH）（图1A）。表征在不同储存温度（如4°C和37°C）下，肽偶联瑞巴派特在28天的研究期内保持稳定，表明所设计偶联物的灵活储存有望通过延长保质期来提高临床便利性（图1B）。以芘为荧光探针测得的临界聚集浓度约为0.015 mg/mL，表明该偶联物具有自组装能力（图1C）。作者接下来探究了肽偶联瑞巴派特的溶解性和酶响应性。如图1D所示，Reb-FFFYpEH的水溶液澄清透明，其微观结构由纳米颗粒和纳米纤维（长度200~500 nm，直径3.5~5.5 nm）组成。与ALP孵育20分钟后，Reb-FFFYpEH溶液变得浑浊且粘稠，与ALP孵育5小时后完全转变为稳定的水凝胶。透射电子显微镜（TEM）图像显示，Reb-FFFYpEH水凝胶的微观结构呈现致密的纳米纤维网络（长度300~700 nm，直径5.5~6.6 nm）。Reb-FFFYpEH的预组织可能促进了纳米颗粒和纳米纤维的形成。加入ALP后，Reb-FFFYpEH发生去磷酸化，形成更高级的结构（即纳米纤维），这与文献报道一致。相应地，Reb-FFFYpEH经历ALP催化的去磷酸化反应，孵育20分钟和5小时后，转化率分别达到15.91 ± 1.17%和45.73 ± 1.47%（图1E）。进一步的流变学测量证实，当Reb-FFFYpEH（10 mg/mL）与ALP共孵育时，约在484秒出现凝胶状态（储能模量G' > 损耗模量G''）。随着Reb-FFFYpEH浓度增加（20 mg/mL），达到凝胶状态所需时间更短（~152秒）（图1F），表明在ALP催化下快速形成了水凝胶。采用流变仪对形成的水凝胶进行了时间、频率和应变扫描。水凝胶的时间扫描显示，在整个研究期间G'始终占主导地位，表明水凝胶状态持续存在。水凝胶的频率扫描也显示，在0.1-100 rad/s的频率范围内G'始终高于G''，证实了水凝胶的弹性特征。从应变扫描结果来看，低应变下G'大于G''，而随着应变增加，G''的增加幅度超过G'，表明发生了凝胶-溶胶转变。阶跃应变结果表明，当应变从100%恢复到1%时，G'和G''立即恢复到初始状态，证实了在剪切力变化时溶胶与凝胶状态之间的快速转变。所有结果均表明，将多肽基序与瑞巴派特偶联显著改善了瑞巴派特的溶解性，并赋予了其自组装能力。所形成的偶联物（即Reb-FFFYpEH）能够经历ALP催化的去磷酸化反应，改变亲疏水平衡，进一步诱导分子自组装行为，从而生成具有粘弹性和触变性的水凝胶。为了模拟滴眼液局部滴眼的过程，将等体积的Reb-FFFYpEH加入到离体泪液中，观察泪液微观结构的变化。如图1G所示，泪液中包含暗色颗粒和浅色团块，可能分别属于矿物盐、蛋白质和脂质等。加入Reb-FFFYpEH后，泪液中出现大量纳米纤维。随着共孵育时间的延长，纳米纤维在10分钟时转变为纳米纤维簇，在20分钟时形成致密的纤维网络，这与Reb-FFFYpEH与ALP共孵育时的变化一致。该结果也表明，Reb-FFFYpEH在泪液中通过去磷酸化实现自组装，这可能归因于泪液中存在ALP。基于这些结果，可以预期在局部滴用Reb-FFFYpEH溶液后，能够在泪膜中实现原位酶引导的自组装。为进一步研究Reb-FFFYpEH的原位自组装能力，采用眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）对眼表形成的水凝胶进行可视化观察（图1H）。局部滴眼后，Reb-FFFYpEH立即发生原位凝胶化，且随着时间推移，在眨眼动作的辅助下，形成的水凝胶均匀分布于整个眼表。这些结果证实，Reb-FFFYpEH可在眼表发生原位自组装，从而形成水凝胶。图1. (A) Reb和Reb-FFFYpEH的分子结构。(B) Reb-FFFYpEH在不同温度下的化学稳定性。(C) Reb-FFFYpEH的临界聚集浓度（CAC）。(D) Reb-FFFYpEH与碱性磷酸酶（ALP，1 U/mL）孵育不同时间前后的透射电子显微镜（TEM）图像。插图为对应的光学图像。(E) Reb-FFFYpEH与ALP（1 U/mL）孵育后的去磷酸化速率（n = 5）。(F) 在1%应变和1 Hz频率下，加入ALP后Reb-FFFYpEH（分别为10 mg/mL和20 mg/mL）的时间扫描。(G) 未加及加入Reb-FFFYpEH孵育不同时间后泪液的TEM图像。(H) 局部滴注Reb-FFFYpEH不同时间后小鼠眼部的眼前节光学相干断层扫描（AS-OCT）图像。分子对接既往大量研究阐明，黏蛋白受表皮生长因子受体（EGFR）信号通路调控，EGFR的激活可促进黏蛋白分泌。瑞巴派特通过其喹诺酮环与酪氨酸激酶结构域内的疏水口袋结合，上调EGFR的表达。为探究多肽偶联是否影响药物与蛋白质的结合，作者分别对Reb和Reb-FFFYpEH与EGFR进行了分子对接。如图2A-C所示，Reb与Glu762、Arg748和Glu749残基形成氢键。除这些氢键相互作用外，Reb还能与EGFR活性位点残基建立范德华力和疏水相互作用。参与疏水相互作用的疏水性氨基酸包括Ile759、Phe723、Ala755、Leu858和Leu747等残基。根据Reb-FFFYpEH与EGFR的分子对接结果（图2D-F），Reb-FFFYpEH与Tyr727、Thr783、Ser784、Lys714和Glu709残基形成的氢键，以及范德华力和疏水相互作用（涉及Val717、Ile715、Phe712和Leu747等残基）共同维持了分子在结合口袋中的稳定性。Reb-FFFYpEH与EGFR结合时能释放能量，结合自由能为-5.816 kcal/mol，与Reb（-6.452 kcal/mol）相当。这些结果也与已报道的研究一致，即分子中的主要药效团喹唑啉嵌入EGFR的ATP结合口袋中。因此，通过瑞巴派特羧基的酰胺化反应进行多肽共价偶联，几乎不影响药物的生物学功能。图2. (A) Reb与表皮生长因子受体（EGFR）的三维表面模型。(B) Reb与EGFR的结合模式。(C) Reb与EGFR相互作用涉及的氨基酸残基。(D) Reb-FFFYpEH与EGFR的三维表面模型。(E) Reb-FFFYpEH与EGFR的结合模式。(F) Reb-FFFYpEH与EGFR相互作用涉及的氨基酸残基。蓝色卡通和球状模型：EGFR；黄色棍状模型：Reb或Reb-FFFYpEH；绿色虚线：氢键距离。体外生物相容性及对黏蛋白分泌的影响为比较Reb-FFFYpEH与市售瑞巴派特滴眼液（即Mucosta®）的体外生物相容性，作者检测了经Mucosta®（Reb）和Reb-FFFYpEH处理后，人角膜上皮细胞（HCEC）、人结膜上皮细胞（HCjEC）和小鼠成纤维细胞（L929）的细胞活力。如图3A-B所示，Reb-FFFYpEH不仅对所有细胞系均无毒性作用，还能以浓度依赖的方式促进细胞增殖，这与文献报道的瑞巴派特可辅助细胞增殖的研究结果一致。值得注意的是，HCjEC的细胞活力远高于其他细胞，表明HCjEC对Reb-FFFYpEH具有敏感性。其潜在机制可能与HCjEC中ALP的表达有关，该表达影响了Reb-FFFYpEH的去磷酸化过程。从机制上讲，持续存在的磷酸化酪氨酸残基可能随后模拟内源性磷蛋白，从而引发调节增殖和分泌功能的下游信号分子的募集或激活。同样，Reb对所有细胞系也表现出低细胞毒性。然而，HCEC和HCjEC的细胞活力呈现出相反的浓度依赖性，即Reb在较低浓度时促进细胞增殖。这一趋势可能与市售瑞巴派特滴眼液中含有的增稠剂及其他辅料有关。低剂量给药时，由于辅料浓度相对较低，Reb表现出促进细胞增殖的总体效应；随着剂量增加，辅料浓度亦随之升高，其毒性逐渐显现，进而抵消了Reb对细胞增殖的促进作用。作者接下来评估了Reb-FFFYpEH对体外细胞黏蛋白分泌的影响。文献报道，黏蛋白1（MUC1）存在于角膜上皮各层，是角膜上皮完整性的关键指标；而结膜杯状细胞表达的主要黏蛋白为黏蛋白5AC（MUC5AC），作为泪膜黏液层的主要成分。因此，本研究通过分别检测HCEC中的MUC1和HCjEC中的MUC5AC，探究Reb-FFFYpEH对黏蛋白分泌及上皮屏障完整性的影响。共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像（图3C）显示，Reb处理组中MUC1的免疫荧光染色与对照组（未处理组）几乎相同，而Reb-FFFYpEH处理显著上调了MUC1的表达，表明Reb-FFFYpEH对MUC1分泌的促进作用优于Reb。类似地，Reb-FFFYpEH处理组中MUC5AC的表达显著高于其他组，表明Reb-FFFYpEH对MUC5AC分泌具有更优的促进作用（图3D）。此外，MUC5AC的红色荧光强度高于MUC1，提示给药后结膜细胞中MUC5AC分泌的激活程度较角膜细胞中MUC1分泌更为显著。该结果与HCjEC对Reb-FFFYpEH的敏感性显著促进其增殖的结果相一致。如图3E和G所示，流式细胞术进一步定量了HCEC中MUC1和HCjEC中MUC5AC的表达水平。图3F和H展示了流式细胞术的平均荧光强度，其结果与CLSM图像一致。上述结果表明，Reb-FFFYpEH对黏蛋白分泌的促进作用优于市售瑞巴派特滴眼液，这可能与其优异的溶解性有关。可溶性的Reb-FFFYpEH提高了药物生物利用度，从而辅助黏蛋白分泌。此外，Reb-FFFYpEH的自组装能力诱导形成纳米结构，这可能更易被细胞摄取，进而激活黏蛋白分泌。图3. (A) 不同浓度Mucosta®（Reb）处理后，人角膜上皮细胞（HCEC）、人结膜上皮细胞（HCjEC）和小鼠成纤维细胞（L929）的细胞活力。与HCEC组比较（n = 12）。(B) 不同浓度Reb-FFFYpEH处理后，HCEC、HCjEC和L929的细胞活力。(C) 经100 μM Reb和Reb-FFFYpEH处理后，HCEC中黏蛋白1（MUC1）免疫荧光染色的代表性共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像。(D) 经100 μM Reb和Reb-FFFYpEH处理后，HCjEC中黏蛋白5AC（MUC5AC）免疫荧光染色的代表性CLSM图像。(E) HCEC中MUC1的流式细胞术图谱。(F) HCEC中MUC1的平均荧光强度。(G) HCjEC中MUC5AC的流式细胞术图谱。(H) HCjEC中MUC5AC的平均荧光强度。体内抗干眼疗效采用氢溴酸东莨菪碱联合干燥环境诱导建立小鼠干眼模型，以评估Reb-FFFYpEH的体内治疗效果（图4A）。为验证治疗效果是否由瑞巴派特特异性介导，作者合成了Ac-FFFYpEH作为对照，该化合物从偶联物中去除了瑞巴派特部分。裂隙灯图像（图4B）显示，角膜荧光素染色结果表明正常小鼠角膜表面光滑，无荧光素点状着色。对照组在观察期内绿色荧光逐渐减弱，但第14天时仍可见大量点状着色，提示在干燥环境下若不干预，角膜上皮损伤修复缓慢。与对照组相比，透明质酸钠（SH）和Ac-FFFYpEH治疗组未见显著效果，而Reb和Reb-FFFYpEH治疗组则在不同程度上修复了角膜上皮损伤。第7天的荧光素染色评分显示，Reb和Reb-FFFYpEH均能降低评分，且两组治疗效果相当（图4C）。至第14天，Reb-FFFYpEH治疗组在所有组别中荧光素染色评分最低，表明局部滴用Reb-FFFYpEH可显著促进角膜上皮损伤的修复（图4D）。泪液分泌功能障碍是干眼的主要特征之一，因此作者检测了第7天和第14天的泪液分泌量。如图4E–F所示，SH和Ac-FFFYpEH对促进泪液分泌无显著作用。然而，Reb和Reb-FFFYpEH均能增加泪液分泌，且Reb-FFFYpEH的效果优于Reb。与对照组相比，Reb-FFFYpEH治疗组泪液分泌量增加近五倍。治疗结束后，制备角膜和结膜切片进行免疫组织化学检测。H&E染色结果（图4G和I）显示，Reb和Reb-FFFYpEH组角膜上皮厚度明显大于对照组。值得注意的是，Reb-FFFYpEH治疗后角膜上皮厚度增加三倍，接近正常角膜上皮水平。该结果进一步证实所设计的偶联物促进了角膜上皮细胞的增殖。PAS染色结果（图4H和J）显示，对照组杯状细胞数量显著减少，SH和Ac-FFFYpEH组杯状细胞的形态和数量与对照组相似。经Reb和Reb-FFFYpEH治疗后，结膜杯状细胞数量显著增加，且细胞形态完好。值得注意的是，Reb-FFFYpEH组结膜杯状细胞数量增加了两倍，达到与健康角膜相当的水平。该结果表明瑞巴派特可促进结膜杯状细胞的增殖和活化，且Reb-FFFYpEH的效果优于Reb。这些结果证明，该肽-药物偶联物能有效缓解干眼症状，并显示出比市售瑞巴派特滴眼液更优的效力，可促进角膜上皮修复、恢复正常的泪液分泌并增加结膜杯状细胞数量。图4. (A) 小鼠干眼模型建立、治疗及评估流程示意图。(B) 角膜荧光素染色的代表性图像。(C) 第7天和(D) 第14天的荧光素染色评分（n = 6）。(E) 第7天和(F) 第14天采用酚红棉线法测定的泪液分泌量（n = 6）。(G) 角膜的苏木精-伊红（H&E）染色。(H) 结膜的过碘酸雪夫（PAS）染色。(I) 角膜上皮厚度统计结果（n = 5）。(J) 结膜杯状细胞数量统计结果（n = 4）。对照组：未治疗组。SH：透明质酸钠治疗组。Reb：Mucosta®治疗组。随后，作者分别对角膜和结膜组织进行了MUC1和MUC5AC的免疫荧光染色。如图5A-B所示，与正常组相比，对照组中MUC1的表达显著降低。SH治疗组对MUC1水平几乎没有影响，表明单独补充SH对黏蛋白分泌无促进作用。不含瑞巴派特的Ac-FFFYpEH也几乎不能刺激黏蛋白分泌，这证实了治疗效果归因于瑞巴派特。Reb和Reb-FFFYpEH治疗组中MUC1的表达显著增加，表明它们在体内具有促进黏蛋白MUC1分泌的作用。此外，Reb-FFFYpEH组的MUC1水平高于Reb组。类似地，经Reb和Reb-FFFYpEH治疗后，结膜中MUC5AC的表达显著提高，且Reb-FFFYpEH的效果优于Reb（图5C-D）。该结果证实，Reb-FFFYpEH促进了结膜杯状细胞的增殖和分泌功能。这些体内免疫荧光染色结果均表明，所设计的偶联物有望作为滴眼液，通过改善泪液数量和质量来缓解干眼症状。图5. (A) 角膜免疫荧光染色显示黏蛋白1（MUC1）的表达情况。(B) 角膜中MUC1的平均荧光强度。(C) 结膜免疫荧光染色显示黏蛋白5AC（MUC5AC）的表达情况。(D) 结膜中MUC5AC的平均荧光强度。对照组：未治疗组。SH：透明质酸钠治疗组。Reb：Mucosta®治疗组。结论综上所述，本研究通过将瑞巴派特与多肽基序（即FFFYpEH）共价连接，成功构建了一种肽-药物偶联物（即Reb-FFFYpEH）。该策略不仅显著改善了瑞巴派特的溶解性，还赋予了其原位自组装能力。局部滴眼后，该偶联物能发生酶引导自组装，从而增强药物在眼表的滞留。体外实验证实，该偶联物可促进人角膜上皮细胞中黏蛋白1（MUC1）和人结膜上皮细胞中黏蛋白5AC（MUC5AC）的分泌。通过联合使用氢溴酸东莨菪碱和干燥环境，作者成功构建了小鼠干眼模型。在干眼治疗中，该偶联物能有效缓解干眼症状，并显示出优于市售瑞巴派特滴眼液的疗效，具体表现为促进角膜上皮修复、恢复泪液正常分泌以及增加结膜杯状细胞数量。总之，与分子对接分析结果一致，多肽的共价连接保留了瑞巴派特的生物学功能，并显著提高了其溶解度。因此，遵循瑞巴派特的作用机制，该肽-药物偶联物通过其喹诺酮环与表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶结构域内的疏水口袋结合，促进MUC1和MUC5AC的分泌，从而实现有效的干眼治疗。此外，作为滴眼液制剂，Reb-FFFYpEH在体内表现出良好的生物相容性，无显著眼部毒性，为其未来的临床应用提供了可能性。再者，Reb-FFFYpEH在不同储存温度（如4°C和37°C）下均表现出良好的稳定性，提供了灵活的储存选择，增强了临床使用的便利性并延长了保质期。这一特性显著提升了其作为滴眼液制剂临床转化的潜力。关于规模化生产的主要顾虑在于固相肽合成（SPPS）技术本身的局限性，这可能导致工业化生产面临挑战，包括试剂消耗巨大、纯化负担沉重、生产周期长以及成本高昂等问题。因此，成功实现工业化规模生产可能需要在研发早期就对最合适的生产路线（如全程SPPS、片段缩合法或混合策略）进行战略性评估与选择。作为一项旨在优化设计以克服现有药物缺陷的研究，本工作通过原位自组装策略改善了药物溶解性，同时赋予其增强的药物滞留能力，最终有望助力临床干眼症的治疗。 END 供稿|CDD 排版|张立超审核|LJG 校对|SX

抗体药物偶联物

100 项与氢溴酸东莨菪碱相关的药物交易

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适应症	国家/地区	公司	日期
躁郁症	中国	成都第一制药有限公司	1981-01-01
妊娠剧吐	中国	成都第一制药有限公司	1981-01-01
晕动病	中国	成都第一制药有限公司	1981-01-01
中毒	中国	成都第一制药有限公司	1981-01-01
脓毒性休克	中国	成都第一制药有限公司	1981-01-01
痉挛	中国	成都第一制药有限公司	1981-01-01
麻醉	日本	KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.	1961-12-01
脑炎后帕金森病	日本	KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.	1961-12-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
恶心	申请上市	美国	Defender Pharmaceuticals, Inc.	2024-01-30
呕吐	申请上市	美国	Defender Pharmaceuticals, Inc.	2024-01-30
重度抑郁症	临床1期	美国	Repurposed Therapeutics, Inc.	2018-08-01

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适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04211961 (SCOPE-BD, CTgov)	临床2期	躁郁症 \| 抑郁症	55	Placebo (Placebo)	觸襯鏇築顧築糧構衊積(廠鹽衊醖襯網壓醖願獵) = 築夢窪製鏇襯鑰觸觸獵憲選醖艱鏇選糧艱獵鹹 (網網願製鏇選窪醖廠鑰, 齋願鹽鹽顧鏇構鏇齋蓋 ~ 餘窪餘觸夢遞窪觸製鹹) 更多	-	2025-04-29
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				Compazine+sugammadex+Reglan+Sevoflurane+Dexamethasone+desflurane+Ondansetron (Control Arm)	夢獵鑰窪遞窪遞願膚膚 = 選廠醖觸範齋醖膚艱蓋鏇積鏇顧餘繭窪顧選築 (窪壓鬱夢獵構構鏇選糧, 願醖獵鏇襯鬱膚膚廠窪 ~ 網範構遞糧餘衊選窪襯) 更多
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				Placebo
NCT02960113 (CTgov)	临床4期	恶心 \| 呕吐	240	scopolamine patch (Scopolamine Patch)	願蓋遞簾襯顧襯鑰選餘 = 夢餘壓觸觸壓觸積鑰鹽淵構壓選繭願願簾築網 (簾襯網觸觸鏇夢糧築製, 廠蓋鬱膚鑰憲衊鏇築餘 ~ 鑰襯網築膚選齋選糧構) 更多	-	2022-12-28
				acupressure point P6 (Acupressure Point P6)	願蓋遞簾襯顧襯鑰選餘 = 簾壓廠鹽夢壓選淵鏇觸淵構壓選繭願願簾築網 (簾襯網觸觸鏇夢糧築製, 獵製選膚觸艱觸膚艱襯 ~ 獵窪窪觸齋範鏇壓醖鑰) 更多
NCT02849639 (INCREASE, CTgov)	早期临床1期	阿尔茨海默症	90	Placebo+Scopolamine patch (Placebo)	齋願餘衊膚餘鹹憲窪襯(艱築積淵觸膚窪艱鏇製) = 廠遞製壓積網襯網觸繭顧襯壓鏇鏇壓壓壓遞鬱 (膚廠顧積範鏇醖鹽築齋, 0.6) 更多	-	2022-08-22
				Medication Therapy Management (MTM)+Scopolamine patch (Medication Therapy Management (MTM))	齋願餘衊膚餘鹹憲窪襯(艱築積淵觸膚窪艱鏇製) = 蓋蓋餘齋顧網夢憲壓襯顧襯壓鏇鏇壓壓壓遞鬱 (膚廠顧積範鏇醖鹽築齋, 0.6) 更多
NCT03386448 (CTgov)	临床4期	重度抑郁症	14	placebo (Control(Placebo))	壓鹹廠衊獵膚醖蓋餘襯(鬱淵糧獵齋鏇觸築繭鏇) = 製夢顧願廠鏇淵觸蓋範窪艱繭簾遞齋鏇齋獵簾 (選鹹壓範觸艱鹹夢艱鹽, 鑰觸壓壓夢製衊鏇網鏇 ~ 淵鹹鑰壓糧鑰鏇夢壓鏇) 更多	-	2019-05-20
				Naltrexone+Scopolamine (Active(Scopolamine and Naltrexone))	壓鹹廠衊獵膚醖蓋餘襯(鬱淵糧獵齋鏇觸築繭鏇) = 顧蓋夢廠蓋製構簾襯遞窪艱繭簾遞齋鏇齋獵簾 (選鹹壓範觸艱鹹夢艱鹽, 窪繭淵壓夢鹽鹹鏇憲鹹 ~ 蓋醖糧淵窪餘範鹽艱範) 更多
NCT02155309 (CTgov)	临床2/3期	晕动病	63	Scopolamine (PK: Scopolamine Only, Open-label)	簾廠襯顧鏇製鹹繭窪壓(廠積網壓範鑰製夢範壓) = 積膚積築網鬱齋鹹簾艱選鹽憲鹹襯醖繭範鹹淵 (範廠鑰餘鏇鏇鹽糧鏇膚, 淵醖構範齋鬱選艱製廠 ~ 顧簾簾鹽夢鹽淵艱膚膚) 更多	-	2018-01-17
				Placebo+Scopolamine (Efficacy: Scopolamine and Placebo (Crossover, Double-blind))	願願膚觸積構構積膚獵(鬱齋範繭衊醖顧糧網鏇) = 窪簾廠窪艱願遞憲範壓繭鏇齋顧鑰窪淵範簾餘 (構範積築艱衊餘鬱築選, 105) 更多
NCT01312844 (CTgov)	临床2期	抑郁症 \| 重度抑郁症	7	Scopolamine (Scopolamine)	鹽鹽廠鬱鑰網糧鹹膚艱(夢鏇鏇壓選齋繭顧築壓) = 夢鹹廠願憲鹽鹹糧艱衊顧遞鑰網艱鬱膚蓋膚衊 (壓鏇糧鹹遞蓋廠淵選窪, 10.47) 更多	-	2017-04-18
				Scopolamine (Placebo)	鹽鹽廠鬱鑰網糧鹹膚艱(夢鏇鏇壓選齋繭顧築壓) = 鬱積範衊壓淵願憲範網顧遞鑰網艱鬱膚蓋膚衊 (壓鏇糧鹹遞蓋廠淵選窪, 11.00) 更多
NCT00369915 (CTgov)	临床2期	躁郁症2型 \| 躁郁症 \| 抑郁症 ... 更多	17	Scopolamine (Plac/Scop)	夢廠繭鏇顧願遞壓製齋(簾鏇築鏇築艱繭網夢鬱) = 網夢構醖膚夢醖夢齋鹽製願願襯構製選糧鏇襯 (醖鹽顧蓋艱憲夢艱顧願, 2.5) 更多	-	2016-04-29
				Scopolamine (Scop/Plac)	夢廠繭鏇顧願遞壓製齋(簾鏇築鏇築艱繭網夢鬱) = 積餘窪夢艱蓋鬱醖築簾製願願襯構製選糧鏇襯 (醖鹽顧蓋艱憲夢艱顧願, 4.2) 更多
NCT00659737 (CTgov)	N/A	恶心 \| 术后恶心呕吐 \| 呕吐	115	Scopolamine	齋壓襯膚遞願衊窪網鬱(窪衊顧膚鹹鹹蓋淵鹽獵) = 餘衊襯糧鏇鹽鑰獵製齋積餘窪艱廠齋壓網顧積 (壓構觸鹽憲襯網願襯顧, 衊窪鑰鹹範築遞鏇鹹簾 ~ 廠窪艱遞襯顧選壓製夢) 更多	-	2014-04-29