Panitumumab

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 根据国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据，2022年因结直肠癌而去世的患者超过90万例，在癌症相关死亡中高居第二位。值得警惕的是，近年多项流行病学研究显示，结直肠癌正呈现显著的“年轻化”趋势——年轻成人群体（确诊时年龄低于50岁）的结直肠癌发病率正以每年1%–4%的速度攀升，这一现象已成为公共卫生领域的重要挑战。 面对严峻的疾病形势，结直肠癌的治疗领域历经数十年探索，实现了从单一手段到多手段综合治疗的深刻变革，每一步突破都凝聚着医药界的心血。在这一进程中，药明康德依托25年的行业深耕，不仅见证了结直肠癌治疗药物从实验室走向临床转化应用的突破历程，同时凭借其独特的CRDMO业务模式，助力全球合作伙伴加速包括结直肠癌在内的多种疾病创新疗法的研发进程，造福广大病患。 图片来源：123RF 跨越千年的古老疾病 目前可考的最早结直肠癌病例，来自一具生活于公元200-400年的古埃及木乃伊。1977年，美国病理学家迈克尔·齐默尔曼（Michael Zimmerman）教授借助现代检测技术对其进行分析，最终确诊该病例为直肠癌。 事实上，人类对结直肠癌的探索可追溯至更为久远的古代。早在公元10世纪的医学文献中，就已出现对结直肠癌相关症状的生动描述。其中一段记载明确提及“患者频繁产生排便欲望，却因肠道阻塞无法排出，只能长时间困在厕所里”，结合现代医学认知，这极可能是人类对肿瘤导致肠梗阻这一状况的最早临床观察之一。约四百年后的14世纪，英国外科医生约翰·阿德恩（John Arderne）在著作中详细记录了直肠癌的病理特征、临床表现及预后。这些零散的观察，为后世结直肠癌研究奠定了经验基础。 19世纪显微技术的普及，成为推动肿瘤学研究从宏观走向微观的重要转折点，也让结直肠癌的认知进入细胞层面。1838年，德国生理学家西奥多·施旺（Theodor Schwann）与植物学家马蒂亚斯·施莱登（Matthias Schleiden）共同提出细胞学说，首次明确“细胞是生物体的基本结构单元”——这一理论不仅重塑了生物学认知框架，更为理解癌症的“细胞起源”提供了核心理论支撑。同年，德国生理学家约翰内斯·缪勒（Johannes Müller）在此基础上进一步提出癌症的细胞病因学说，该学说认为癌症源于病变器官内异常新生细胞的增殖，且这些细胞可能通过血管扩散至全身（即转移）。至19世纪末，“癌症细胞起源理论”逐渐被学界接受，这不仅深化了人类对癌症本质的理解，更为后续结直肠癌等实体瘤的机制探索与治疗创新铺平了道路。 尽管早期对癌症的认知已触及细胞层面，但结直肠癌的治疗仍长期依赖外科手术。对于不可切除或转移性病例，单纯手术难以彻底清除病灶，术后复发率高、患者长期生存状况不理想的问题亟待解决。这一困境直到化疗的出现才被打破，而化疗的诞生也真正开启了结直肠癌“全身治疗”的新纪元。 结直肠癌化疗七十年进化史 结直肠癌化疗的关键突破始于1957年。美国威斯康星大学查尔斯·海德尔伯格（Charles Heidelberger）博士团队基于“肿瘤细胞对尿嘧啶消耗远高于正常细胞”的发现，提出了“设计尿嘧啶结构类似物干扰肿瘤代谢”的创新思路。随后，研究团队进一步锁定DNA合成的核心环节——脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）向脱氧胸苷酸的转化过程，最终成功研发出5-氟尿嘧啶（5-FU）。 不过，早期单用5-FU时疗效有限：转移性结直肠癌患者的中位总生存期（mOS）仅7.7个月，客观缓解率（ORR）仅10%。直到20世纪80年代，临床中加用增强5-FU效力的调节剂亚叶酸后，转移性结直肠癌患者的中位总生存期才被大幅提升至12.2个月，客观缓解率达到26%，这一联合方案也为后续结直肠癌化疗的“联合治疗时代”奠定了基础。 随着化疗药物研发的不断进展，更多化疗药物的涌现推动结直肠癌化疗进入“联合治疗时代”，进一步突破疗效瓶颈。 图片来源：123RF 1976年奥沙利铂（oxaliplatin）、1983年伊立替康（irinotecan）相继问世，催生了两大经典联合方案：5-FU/亚叶酸+奥沙利铂、5-FU/亚叶酸+伊立替康；而在此基础上优化的三药联合方案——5-FU/亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康，更是将转移性结直肠癌患者的中位总生存期进一步提升至22.6个月，较早期单药5-FU时代实现了近3倍的生存期突破。 此后，化疗药物的突破仍在持续：2001年口服卡培他滨（capecitabine）获FDA批准用于转移性结直肠癌的一线治疗，其疗效与静脉输注5-FU/亚叶酸相当，但使用更便捷，显著提升了患者治疗依从性；2015年曲氟尿苷/替匹嘧啶复方制剂被FDA批准用于转移性结直肠癌的三线治疗，将难治性结直肠癌患者的中位总生存期从5.3个月延长至7.1个月。 不过，化疗“无差别杀伤”机制的固有局限性，往往导致患者耐受性不佳，也推动科研人员将目光转向更精准的治疗方向——靶向治疗与免疫治疗。 精准破局：靶向治疗的探索与征程 随着分子生物学技术的发展，结直肠癌的分子驱动机制逐渐清晰，靶向治疗应运而生。这类疗法通过特异性阻断肿瘤生长、转移相关的信号通路或分子靶点，实现“精准打击”，不仅成为传统化疗的重要补充，更显著改善了特定分子亚型结直肠癌患者的预后。其中，抗血管内皮生长因子（VEGF）和抗表皮生长因子受体（EGFR）等方向的探索尤为关键，其对应的靶点异常在结直肠癌患者中具有较高发生率。针对这两大靶点的深入探索与药物研发，也逐步构建起结直肠癌精准治疗的核心框架。 图片来源：123RF 抗血管生成靶向疗法的开发最早可以追溯到1971年哈佛大学犹大·福克曼（Judah Folkman）教授提出的“肿瘤血管生成”假说。福克曼教授认为，肿瘤的生长依赖于新生血管的形成，以获取氧气和养分。若能抑制血管生成，即可“饿死”肿瘤，这有望成为一种全新的抗癌策略。尽管这一理论最初备受质疑，但经过后续数十年的基础研究，其科学性得到了充分验证，最终为后续抗血管生成药物的研发奠定了坚实基础。 2004年，首个靶向VEGF的单克隆抗体Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）获美国FDA批准用于治疗转移性结直肠癌，正式开启结直肠癌抗血管生成治疗的新纪元。此后，该领域药物持续丰富：抗VEGF-A重组融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗体Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤单抗）先后获FDA批准用于转移性结直肠癌二线治疗；口服VEGFR-1/2/3小分子抑制剂爱优特（呋喹替尼）也先后获中国国家药品监督管理局（NMPA）和美国FDA批准用于转移性结直肠癌治疗。这些药物的成功，不仅充分验证了“抑制血管生成”理论的临床价值，更让靶向治疗成为转移性结直肠癌综合管理中的重要一环，也为后续其他靶点的探索提供了实践基础。 在肿瘤细胞生长信号通路的靶向探索中，EGFR是另一核心靶点。EGFR在多种癌细胞表面过度表达，可通过持续接收并传导生长信号，导致肿瘤细胞无限增殖，因此抑制EGFR信号通路可直接阻断癌细胞的“生长指令”。2004年，抗EGFR抗体Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）获FDA批准，用于伊立替康化疗失败后的转移性结直肠癌治疗；2006年，全人源化抗EGFR抗体Vectibix（panitumumab，帕尼单抗）获批同类适应症，其更低的免疫原性进一步提升了临床应用安全性。 然而，尽管EGFR靶向治疗为转移性结直肠癌患者带来了显著的生存益处，但多项研究却证实，携带KRAS基因突变的肿瘤患者无法从中获益。这一发现推动临床建立了EGFR靶向治疗的适用人群筛选标准，让治疗的精准度显著提升。 图片来源：123RF 值得关注的是，曾长期被认为是“不可成药”靶点的KRAS，近年来也取得突破性进展：两款KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）在近两年先后获FDA批准，分别联合西妥昔单抗、帕尼单抗用于治疗携带KRAS G12C突变的经治转移性结直肠癌成人患者，成功填补了这一结直肠癌难治亚型的治疗空白。 除KRAS外，BRAF靶点同样是结直肠癌靶向治疗的重要探索方向。BRAF蛋白是细胞生长信号通路中的关键分子，通过向细胞内传递促进分裂等信号参与细胞生长调控；一旦BRAF发生突变，其蛋白会持续处于活性状态，导致细胞持续接收分裂信号却无法停止，最终引发肿瘤。目前已发现多种BRAF突变类型，其中BRAF V600E是最为常见的突变类型之一，携带该突变的结直肠癌约占全部病例的8%，且患者预后普遍较差。2020年，西妥昔单抗联合口服BRAF V600E抑制剂Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）的方案获FDA批准，用于治疗携带BRAF V600E突变且至少接受过一次前期治疗的转移性结直肠癌患者，为特定突变亚型患者带来了针对性治疗方案。 此外，多激酶抑制剂的出现为结直肠癌治疗提供了“多靶点协同抑制”的新思路，进一步丰富了现有治疗体系。2012年，多激酶抑制剂Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）获FDA批准用于转移性结直肠癌三线治疗，其可同时抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多个与肿瘤生长、血管生成相关的靶蛋白。临床试验数据显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼可使经多线治疗后的转移性结直肠癌患者的中位总生存期延长1.4个月（6.4个月对比5.0个月），为转移性结直肠癌后线治疗提供了重要补充选择。 填补“罕见”分子亚型的治疗空白 除上述常见靶点外，针对其他相对罕见的分子亚型的靶向治疗也逐步落地。 图片来源：123RF HER2基因扩增/过表达是转移性结直肠癌中一类罕见分子亚型，其发生率仅约为3%，但这类患者往往面临预后不良的困境：此类分子亚型与侵袭性肿瘤表型、疾病复发风险增加和化疗获益有限相关，并且这类患者对传统化疗及抗EGFR治疗响应有限，长期面临治疗选择匮乏的难题。这一局面在近几年迎来关键突破： 2022年，HER2抗体Perjeta（pertuzumab，帕妥珠单抗）与Herceptin（trastuzumab，曲妥珠单抗）组成的联合方案在日本获批，用于治疗化疗后疾病进展、无法进行根治性切除的晚期或复发性HER2阳性结肠癌或直肠癌，其临床试验中报告的客观缓解率达到29.6%。 2023年，美国FDA批准了首款针对HER2阳性转移性结直肠癌的疗法Tukysa（tukatinib，图卡替尼），该疗法可与曲妥珠单抗联用治疗RAS野生型HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌，这些患者在接受化疗后出现疾病进展。该联合方案在上述结直肠癌患者群体中展现出显著优势，其客观缓解率高达38.1%，中位总生存期达24.1个月。随后，抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）作为首款具有不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法获FDA批准，为包括结直肠癌在内的HER2阳性实体瘤患者提供了新的治疗选择。 除HER2这一靶点之外，其他罕见基因变异也在转移性结直肠癌的靶向治疗中逐渐受到关注。例如，涉及RET、NTRK1、ALK、ROS1、FGFR2及NRG1等酪氨酸激酶基因的融合事件，在结直肠癌中的总体发生率约为1.4%。针对这些靶点，多款“不限癌种”的高效抑制剂已陆续获批。 图片来源：123RF 自2018年起，美国FDA批准了多款TRK抑制剂，包括Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）、Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），适用于NTRK融合突变实体瘤，丰富了NTRK融合突变相关结直肠癌患者的治疗选项。此外，2022年FDA批准选择性RET受体酪氨酸激酶抑制剂Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼），用于治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者，也为RET基因融合亚型的转移性结直肠癌患者提供了针对性治疗方案。 解锁免疫系统的抗癌潜能 在靶向治疗取得突破的同时，免疫治疗也为结直肠癌患者带来了新的希望。 免疫疗法通过调动自身T细胞攻击肿瘤，其核心机制之一在于调控免疫检查点——如PD-1/PD-L1、CTLA-4等，这些分子原本是免疫系统的“刹车装置”，却常被肿瘤利用以逃避免疫攻击，而免疫治疗正是通过阻断这些通路，恢复免疫系统的抗肿瘤能力。 在结直肠癌患者中，微卫星高度不稳定（MSI-H）与错配修复缺陷（dMMR）是两类常见的遗传异常。这类变异会影响细胞内的DNA修复机制，导致肿瘤细胞积累大量突变，形成极高的肿瘤突变负荷，使肿瘤具备更强的免疫原性。也正因如此，MSI-H/dMMR型肿瘤对免疫治疗的响应潜力良好。目前，已有多款免疫疗法获批用于携带此类突变的结直肠癌患者。 图片来源：123RF 2017年，PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）单药治疗获FDA加速批准用于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌化疗后的二线治疗。此后，另一款同类药物Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）的单药方案在2020年也获得了FDA的批准，用于上述结直肠癌分子亚型的一线治疗。在临床研究中，帕博利珠单抗单药治疗将MSI-H/dMMR型不可切除或转移性结直肠癌患者疾病进展或死亡风险降低了40%，并且实现了中位无进展生存期翻倍——帕博利珠单抗单药治疗组的中位无进展生存期为16.5个月，是标准疗法化疗组（8.2个月）的两倍多；同时，帕博利珠单抗单药治疗组的两年无进展生存率也远高于化疗组（48%对比19%）。 其他免疫检查点抑制剂药物也在MSI-H/dMMR型结直肠癌治疗中展现出价值。Jemperli（dostarlimab）于2021年获得了FDA的加速批准，用于dMMR型复发性或晚期实体瘤（包括结直肠癌）患者化疗后的二线治疗。中国NMPA也先后批准了多款PD-1/PD-L1抑制剂——恩维达（恩沃利单抗）、百泽安（替雷利珠单抗）以及普佑恒（普特利单抗），用于MSI-H/dMMR型实体瘤。 此外，科学家们还在积极探索联合用药策略，以提升免疫治疗的疗效，目前该策略已在临床研究中展现出良好的应用前景。纳武利尤单抗联合Yervoy（ipilimumab，伊匹木单抗）一线治疗转移性结直肠癌的客观缓解率达69%，28个月随访期间中位无进展生存期与中位总生存期均尚未达到。今年4月，纳武利尤单抗及其与伊匹木单抗联用方案获FDA批准用于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患者。 图片来源：123RF 一体化CRDMO平台铺就希望之路 尽管目前结直肠癌患者已经有了丰富的治疗手段，但仍面临耐药性频发、肿瘤异质性造成的个体疗效差异等关键挑战亟待解决。近年来，得益于医学科技的进步，分子生物学、蛋白质功能研究和生物信息学领域的进展极大增进了我们对结直肠癌病理基础的理解；与此同时，全球医药行业也在持续聚焦结直肠癌治疗领域的未满足需求，致力于开发更多创新疗法。根据公开资料，目前有超过1000种结直肠癌疗法已进入临床开发阶段，针对上百种不同的靶点，疗法类型涵盖小分子、单抗、ADC、多特异性抗体、寡核苷酸疗法、多肽、靶向蛋白降解、溶瘤病毒等多种类型。 新药研发的加速离不开强大的技术平台支撑。药明康德多年以来通过其一体化、端到端的CRDMO平台，为包括结直肠癌在内的广泛疾病新药研发提供从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性疗法面世，早日造福病患。在全球监管机构批准的数十款结直肠癌治疗药物中，就有多款得到了药明康德的支持。 在科学力量的推动下，我们坚信，更多突破性疗法将不断涌现，为患者带来更光明的未来。展望未来，药明康德也将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。 参考资料： [1] Cervantes, A et al. “Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 34,1 (2023): 10-32. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.003 [2] Colorectal Cancer. Retrieved July 4, 2025, from https://www.aacr.org/patients-caregivers/cancer/colorectal-cancer/ [3] COLORECTUM. Retrieved July 4, 2025, from https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/41-colorectum-fact-sheet.pdf [4] What Is Colorectal Cancer? Retrieved July 4, 2025, from https://www.cancer.org/cancer/types/colon-rectal-cancer/about/what-is-colorectal-cancer.html [5] Bray, Freddie et al. “Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 74,3 (2024): 229-263. doi:10.3322/caac.21834 [6] Kumar, Anil et al. “Current and emerging therapeutic approaches for colorectal cancer: A comprehensive review.” World journal of gastrointestinal surgery vol. 15,4 (2023): 495-519. doi:10.4240/wjgs.v15.i4.495 [7] Svec, Jiri et al. “Origin, development and therapy of colorectal cancer from the perspective of a biologist and an oncologist.” Critical reviews in oncology/hematology vol. 204 (2024): 104544. doi:10.1016/j.critrevonc.2024.104544 [8] Qi, Gao-Xiu et al. “Recent advances and challenges in colorectal cancer: From molecular research to treatment.” World journal of gastroenterology vol. 31,21 (2025): 106964. doi:10.3748/wjg.v31.i21.106964 [9] Xie, YH., Chen, YX. & Fang, JY. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-0116-z [10] Strickler, John H et al. “Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study.” The Lancet. Oncology vol. 24,5 (2023): 496-508. doi:10.1016/S1470-2045(23)00150-X [11] Amado, Rafael G et al. “Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 26,10 (2008): 1626-34. doi:10.1200/JCO.2007.14.7116 [12] Hajdu, Steven I. “A note from history: landmarks in history of cancer, part 3.” Cancer vol. 118,4 (2012): 1155-68. doi:10.1002/cncr.26320 [13] Rehemtulla, Alnawaz. “Dinosaurs and ancient civilizations: reflections on the treatment of cancer.” Neoplasia (New York, N.Y.) vol. 12,12 (2010): 957-68. doi:10.1593/neo.101588 [14] Hajdu, Steven I. “A note from history: the first tumor pathologist.” Annals of clinical and laboratory science vol. 34,3 (2004): 355-6. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

近日，港股创新药IPO板块传来了一则好消息，劲方医药已经通过了聆讯阶段，即将正式上市，于大而言，这是港股18A闸门扩大的又一标志，于小而言，这也标志着劲方医药迈过了一个里程碑，迈入了一个新阶段。在新股发行阶段，它也被资金抢得火热。 那么劲方医药，这家在KRAS领域深耕的药企，也确实值得我们去仔细拆解。它的天花板是否高，下限是否稳健呢？ 01 KRAS突变与市场 劲方医药的代表性管线即为一款KRAS G12C抑制剂——氟泽雷塞。说起KRAS G12C，相信大家并不陌生。它全称是Kirsten大鼠肉瘤病毒，最初是在Kirsten RA t S瘤病毒中被鉴定为病毒致癌基因。该致癌基因源自细胞基因组，因此，当KRAS存在于细胞基因组中时，它被称为原癌基因。根据文献统计，在全球范围内，每年约有1800万例新诊断癌症病例，其中估计约有260万例癌症患者携带KRAS突变，约占所有癌症病例的14%，在特定癌症类型中， KRAS突变占主导地位的三种癌症是胰腺癌（约88%）、结直肠腺癌（50%）[结肠腺癌 (50%) 和直肠腺癌 (50%)] 和肺腺癌 (32%)。 而在KRAS基因当中，KRAS G12突变占比最高，占到了所有突变位点的83%。 并且有意思的是，KRAS突变虽然是一个颇具吸引力的药物靶点，但是它由于缺乏药物的变构调控位点，因此长时间内难倒了众多科学家，直到2013年，K. Shokat实验室首次报道了利用小分子共价结合KRAS G12C突变体的可行性：通过晶体学分析，Shokat等发现，共价化合物可与KRAS上先前未被发现的“开关-II口袋”（switch-II pocket）结合。 通过这个全新发现的机制，KRAS G12C抑制剂终于得到了研发并上市。首个上市的KRAS G12C抑制剂为安进研发的sotorasib。2019-2020年，该药做了NSCLC的单臂临床II期试验，入组标准之一是接受过PD-1或者化疗治疗，算是比较典型的后线疗法，最后，疗效上，3.2%的CR，42名患者PR（33.9%），ORR为37.1%，在124例可评估的患者中，中位无进展生存期为6.8个月。也正是这一数据，使其得以获批上市。2024年，其销售额为3.5亿美元。 不过说实话，不能说这个销售额很高，应该说是不达预期的表现，毕竟根据沙利文的预测，随着KRAS G12C抑制剂药物的持续市场渗透和新药的开发，全球KRAS G12C抑制剂药物市场预计将从2024年的4.89亿美元快速增长至2033年的34.91亿美元，复合年增长率将会达到24.4%。以现在first in class这样不温不火的销售数字，要达到这个销售额真的不简单，因此还需要其它KRAS G12C抑制剂对该市场的加持。 第二款全球性的KRAS G12C抑制剂是Mirati Therapeutics研发的Adagrasib，后来该公司被BMS收购，该药于2022年年底获批，不过同样放量也不是很理想，其2024年全年销售额也才1.18亿美元。 国内方面，除了劲方医药的氟泽雷塞之外，剩下的KRAS G12C抑制剂就属加科思研发，艾力斯商业化的戈来雷塞了，艾力斯以1.5亿首付款，7亿开发及商业化里程碑付款拿下国内商业化权益，今年数月之前该药已经获批上市。 总体来说，该药目前的市场应该是一个不温不火的情况，急需要一匹黑马来拯救这个市场。 02 氟泽雷塞会是黑马吗？ 氟泽雷塞会是黑马吗？确实，氟泽雷塞早早就被国内大药企看上。2021年9月信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，信达生物获得氟泽雷塞片（IBI351，GFH925）在大中华区的开发和商业化权利。 没有具体金额，我们只能从临床试验去看该药物是否有成为best in class的潜力。首先我们来看它在NSCLC适应症中的疗效。 此次同样是后线治疗，纳入的患者都是标准治疗后失败的患者，并且既往接受过PD-(L)1单抗或者铂类治疗的患者占到了患者总数的84.5%，这个患者基线和我们上文提到的sotorasib是非常有可比性的，最后疗效上，该药也不负众望，拿下了49.1%的cORR（未经证实的ORR达到了61.2%），可以说该药优于这个领域的first in class是没有任何问题的。 此外，该适应症的mPFS达到了9.7个月，12个月的PFS率达到了37.9%。虽然说不上多么惊艳（因为没有CR）,但至少算是达到中规中矩的范畴了。 （图片来源：Efficacy and Safety of KRASG12C Inhibitor IBI351 Monotherapy in Patients With Advanced NSCLC: Results From a Phase 2 Pivotal Study） 而如果拿氟泽雷塞和加科思的戈来雷塞相比，可以说属于是旗鼓相当。戈来雷塞用于二线NSCLC适应症治疗时，ORR也达到了47.9%，不过戈来雷塞的优势在于出了4例CR。 现在下结论说这两个药哪个更好，应该说还是太早，需要等到两个药都做完了三期临床，去看两个药的mPFS和mOS才能最后彻底去决出胜负。 氟泽雷塞除了在NSCLC适应症上深耕，还拓展了KRAS G12C突变的另一个常见适应症——肠癌适应症。根据文献数据，约3%–4%的CRC患者会出现KRAS G12C突变。在这个适应症上，两种KRAS G12C抑制剂——索托拉西布 (sotorasib) 和阿达格拉西布 (adagrasib)——已在美国获批，用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变结直肠癌成人患者。我们同样拿sotorasib举例，根据III期CodeBreaK 300这项临床研究来看，sotorasib 960mg联合panitumumab三线治疗CRC组的ORR达到了30.2%，OS的HR达到了0.7。还算中规中矩。 而根据氟泽雷塞的临床I期试验，56例患者入组接受了不同剂量的氟泽雷塞治疗（绝大多数患者是600mg每日两次服药），最后结果方面，仍然是由于安进的sotorasib：55名患者中，46名患者病灶缩小，cORR达到了44.6%。这还是在临床I期阶段，使用不同剂量进行治疗的情况下，仍然达到了这么不错的效果。 （图片来源：Efficacy and safety of IBI351 (fulzerasib) monotherapy in KRAS G12C inhibitor-naïve Chinese patients with KRASG12C-mutated metastatic colorectal cancer: a pooled analysis from phase I part of two studies） 总体来说，氟泽雷赛确实在多个适应症上可以说是超过了first in class——sotorasib，可以说是该市场中best in class的有力竞争者。但是目前该药物的总体市场仍然处于有待挖掘的阶段，目前并不好说sotorasib的销量不好就是疗效有限造成的，有可能还有很多其它问题。 该项BD的现金流方面，2021年11月，信达生物向公司支付一次性且不可退还预付款850万美元（5512.6万元人民币），用于大中华区的GFH925许可，及中国境外选择权付款1350万美元（8755.3万元人民币）。2022年12月，信达生物向公司支付开发里程碑付款500万美元，2023年，信达生物向公司支付开发里程碑付款1000万美元（NDA申请里程碑）。 但是在2024年，2024年1月，劲方医药与信达生物订立补充协议，终止氟泽雷塞授权协议项下的中国境外选择权。这或许释放了一个不算很好的信号，值得投资者谨慎，或许该药信达也不看好能够在全球大卖。 03 其它管线 氟泽雷塞说得再多，KRAS G12C的营收也不算乐观，所以我们可以把目光投向另一个突变位点：KRAS G12D。劲方医药的KRAS G12D抑制剂——GFH375在今年ASCO上出了first in human临床数据：共治疗32例患者，包括11例胰腺导管腺癌（PDAC）、11例非小细胞肺癌（NSCLC）、5例结直肠癌（CRC）和5例其他患者。剂量在100mg-900mg每天之间，任何剂量下都没观察到DLT。 在22名至少进行过一次治疗后肿瘤评估的患者中，客观缓解率（ORR）为 27.3%（6/22），疾病控制率（DCR）为86.4%（19/22）。而在9名可评估疗效的NSCLC患者中，PR率达到了33.3%。这也为它在之后的肺癌数据show上埋下了伏笔。 之后即将进行的WCLC大会上，它将会口头报告它的数据：26名可评估NSCLC（均为肺腺癌）患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%。非常惊艳。 此外，该次临床入组的患者中，胰腺癌患者达到了85名，后面胰腺癌患者的疗效更值得期待。 KRAS G12D这条管线早早被BD了出去。2023年，其与Verastem达成合作，该公司是一家专注于RAS通路的biotech，劲方医药授予了它三款管线授权的选择权，在大中华区以外的地方开发管线。其中包括GFH375，该交易的首付款为1150万美元，三个项目交易的潜在总规模达到6.255亿美元。 2022年，劲方医药与SELLAS生命科学集团（nasdaq：SLS）达成BD协议，劲方医药授予SELLAS GFH009在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾）之外的全球开发和商业化权益。根据协议，SELLAS将支付劲方1000万美元首付款及技术转让费，以及基于不超过3个适应症开发、累计达4800万美元的开发里程碑付款。此外，劲方将获得大中华区之外累计达9200万美元的销售里程碑付款。基于GFH009的年度净销售额百分比，SELLAS还将支付劲方梯度特许权使用费。 总体来看不算是个很大的BD，但也一次性获得了七千多万人民币的首付款，算是为研发回了一大波血。 除此之外，劲方医药剩下的管线都比general，没有太值得拆解的有想象力的管线。 结语：劲方医药的情况大抵如此，这家药企深耕于KRAS突变，但是目前授权出去的情况来看，交易的金额并不算大，该药企其它的管线也不算特别有想象力，因此它的天花板不算太高。但鉴于目前已经发生了三次BD，该biotech有着较为稳健的现金流，也鉴于此，该药企应该说能保住下限。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。 联系我们 SIT 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩！