The goal of this study is to examine the safety and treatment effects of everolimus in adults and children with PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS) who experience social difficulties. The study will measure if everolimus can safely improve social abilities and functioning in this study population.
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS) is a genetic condition that results from alteration (germline variant) to the PTEN gene. It is associated with a wide range of symptoms and characteristics, which vary from individual to individual. These include symptoms such as harmatomas (non-cancerous lesions), an increased risk of certain types of cancer, having a larger than average head, and abnormalities in blood vessels. Some people also have neurobehavioral problems including social difficulties. It is estimated approximately 25% (1 in 4) of people with PHTS meet the criteria for an autism diagnosis.
The study lasts for one year. In the first 6 months half of participants will receive everolimus as a once daily oral tablet, and half will receive placebo tablets. For the second 6 months all participants will receive everolimus. Visits to the study clinic are required at the start, month 3, month 6, month 9 and month 12, with phone calls or virtual visits in between. Assessments include questionnaires, blood tests and urine tests, physical and neurological exams, and vital signs.
Everolimus is an existing FDA approved medication used to treat other conditions, including a genetic condition called tuberous sclerosis complex which has some similarities to PHTS, and several types of cancer.

开始日期2026-04-01

申办/合作机构

The Children's Hospital Corp.

NCT06832189

/ Recruiting临床1期IIT

Everolimus and Epoetin for Sustained Liver Transplant Tolerance (EVEREST)(ITN101ST)

This is an open label, single-arm, multicenter phase 1b study of stable adult liver transplant recipients on a tacrolimus (TAC)-based immunosuppression (IS) regimen who will transition from TAC to Everolimus (EVR), receive five doses of EPO and concurrently initiate phased withdrawal from EVR.
The primary objective is to test the safety of administering Everolimus (EVR) and epoetin alfa (EPO) to induce operational tolerance in stable adult liver transplant recipients

开始日期2025-12-31

申办/合作机构

National Institute of Allergy & Infectious Diseases

NCT07095933

/ Recruiting早期临床1期IIT

The Safety and Efficacy Evaluation of Everolimus as an Adjunctive Treatment for Focal Refractory Epilepsy: A Pilot Study

The aim of this study is to evaluate the clinical efficacy of everolimus as an adjunctive therapy for refractory epilepsy. The significance lies in addressing whether the mTOR inhibitor sirolimus has antiepileptic adjunctive effects for a broader range of patients with refractory epilepsy, with the hope of providing a new mTOR-targeted antiepileptic adjunctive medication regimen that is administered only during epileptic events and can be widely used for various types of refractory epilepsy.

开始日期2025-11-01

申办/合作机构

首都医科大学宣武医院

100 项与依维莫司相关的临床结果

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100 项与依维莫司相关的转化医学

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100 项与依维莫司相关的专利（医药）

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7,196

项与依维莫司相关的文献（医药）

2026-02-01·BIOSENSORS & BIOELECTRONICS

Glioblastoma-midbrain assembloid-based Electrophysiological sensor composed of dual-channel flexible Au nanodot patterned electrodes to evaluate cancer drug

Article

作者: Park, Yongseon ; Kim, Seewoo ; Park, Sieun ; Choi, Jin-Ha ; Lee, Sangeun ; Shin, Minkyu ; Choi, Jeong-Woo ; Lee, Yu-Rim ; Kim, Jungho

Brain organoids and assembloids have been developed to investigate brain-associated diseases, such as neurodegenerative diseases and brain cancer. However, brain assembloid-based in vitro drug evaluation models remain limited due to the lack of three-dimensional (3D) electrophysiological sensors that are capable of continuously monitoring the changes in drug-induced electrophysiological signals. In this study, we developed a 3D electrophysiological sensor by integrating glioblastoma multiforme (GBM)-midbrain (MB) assembloids with dual-channel flexible gold (Au) nanodot-patterned electrodes, for in vitro drug evaluation with continuous monitoring. Au nanodot-patterned films were fabricated using laser interference lithography and attached to a polymer-based 3D concave mold to form flexible Au nanodot-patterned electrodes, which enhanced electrophysiological signal detection. The GBM-MB assembloid was generated by integrating GBM and MB organoids within a neurotrophin factor-3 (NT3)/gold nanoparticle (GNP)-incorporated hydrogel, which improved electrical conductivity and neural connectivity within the assembloid, leading to increased spike activity. The 3D electrophysiological sensor, consisting of the assembloid on dual-channel flexible electrodes, enabled continuous and independent detection of electrophysiological signals from individual organoids. Both organoids showed increased cancer-induced electrophysiological signals, which were significantly reduced by treatment with Everolimus (a cancer drug), validating the system's effectiveness for dynamic drug evaluation. Electrophysiological signal analysis further revealed the influence of GBM organoid states on MB organoids. The proposed electrophysiological sensors, integrating continuous monitoring of brain assembloid activity with dual-channel flexible electrodes, offers a promising platform for toxicity assessment and drug screening for diverse brain diseases.

2026-01-01·NEUROSCIENCE LETTERS

Everolimus ameliorates cognitive deficits and synaptic dysfunction in mice with prefrontal cortical ADNP knockdown

Article

作者: Xiang, Yu ; Wei, Hongen ; Jiang, Yunrui ; Zhang, Zeyu

Activity-dependent neuroprotective protein (ADNP), a major risk gene for autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability (ID), is critical for brain development and cognition. Among its regulated processes, autophagy is notably affected, with mTORC1 overactivation acting as a negative regulator and frequently reported in ASD. Rapamycin can rescue ASD-related behaviors, and everolimus (EVR), an optimized derivative, is widely applied in clinical practice. However, its role in ADNP-related pathology remains unknown. Here, we established a prefrontal cortex (PFC) ADNP knockdown (KD) mouse model to examine behavioral and molecular consequences, and whether EVR provides benefit. We found that ADNP KD resulted in mTORC1 pathway activation, autophagy impairment, learning and memory deficits, and anxiety-like behaviors, concurrent with dysregulation of microtubule and synaptic proteins. Daily intraperitoneal EVR (5 mg/kg) can effectively alleviate the behavioral and molecular phenotypes caused by ADNP deficiency in the PFC, thereby establishing a strong rationale for targeting the mTOR pathway in treating ADNP-related cognitive impairments.

2026-01-01·FITOTERAPIA

Radicicol - A multifaceted natural product with promising anticancer and anti-inflammatory activities: Insights into its mechanisms and therapeutic perspectives

Review

作者: Abdallah, Hossam M ; Elsammani, Tasnim O ; Mohamed, Gamal A ; Ibrahim, Sabrin R M ; Abdulaal, Ola Marwan ; Omar, Abdelsattar M ; Mohamed, Hagar M

Radicicol (RAD) is a 14-membered resorcylic acid lactone biosynthesized mainly by fungi, originally known as an antifungal antibiotic and later as a potent Hsp90 (heat shock protein 90) inhibitor with diverse bioactivities. The current work aimed to provide a comprehensive review of RAD, including its pharmacological activities and mechanisms of action, as well as its sources, biosynthesis, isolation, and characterization. RAD possessed potent anticancer activity mediated by high-affinity inhibition of Hsp90. By disrupting the stability of oncogenic client proteins such as Raf-1, HER2, and Akt, RAD modulated key signaling pathways, induced apoptosis, and suppressed tumor progression. It also augmented the efficacy of chemotherapeutics and radiotherapy and targeted additional enzymes like ATP citrate lyase and topoisomerase II. Additionally, it demonstrated notable anti-inflammatory, anti-obesity, antiparasitic, antifungal, and antiviral capacities. These findings highlight RAD's significance as a multifunctional therapeutic scaffold for treating cancer and other disorders.

964

项与依维莫司相关的新闻（医药）

2025-12-06

·生物世界

Cancer Cell：邵志敏/江一舟团队等利用AI辅助分型，提高乳腺癌治疗效果

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2 阴性（HR+/HER2-）是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的三分之二。对于晚期患者，内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂（ CDK4/6i）已成为标准一线方案，能让患者的无进展生存期延长至 2-2.5 年。然而，一旦患者对 CDK4/6i 产生耐药，后续治疗选择有限，疗效往往不尽如人意，中位无进展生存期通常不足 6 个月。因此，如何为这一乳腺癌患者群体找到更有效的后续治疗方案，是临床医生面临的巨大挑战。 2025 年 12 月 4 日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟、王中华、范蕾等在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2- breast cancer: The LINUXtrial 的研究论文。该研究利用人工智能（AI）辅助的分子分型，将 HR+/HER2- 乳腺癌精准地划分为四个新亚型——SNF1、SNF2、SNF3、SNF4，通过 LINUX 平台试验证实，基于 AI 辅助的分子分型来指导精准治疗，能显著提升 HR+/HER2- 乳腺癌的治疗效果，尤其是对于 SNF2 和 SNF4 亚型。破局：AI 赋能，发现肿瘤“真面目” 传统的乳腺癌分型主要基于基因表达，例如，PAM50 分型，基于 50 个基因表达特征，将乳腺癌分为 Luminal A、Luminal B、HER2 富集型（HER2-enriched）和基底样型（Basal-like）四种亚型。然而，这种分型难以全面反映肿瘤的异质性。在这项新研究中，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、王中华教授和范蕾教授领导的研究团队，另辟蹊径。他们前期通过整合基因组、蛋白组等多组学数据，利用相似性网络融合（SNF）算法，将 HR+/HER2- 乳腺癌精准地划分为四个新亚型—— SNF1（经典管腔型）：对内分泌治疗相对敏感，但晚期患者肿瘤负荷高，治疗棘手。 SNF2（免疫活化型）：肿瘤内部免疫细胞浸润较多，呈现“免疫热肿瘤”特征。 SNF3（增殖型）：细胞增殖活跃，DNA损伤修复功能存在缺陷。 SNF4（RTK驱动型）：受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路活跃，预后较差。更重要的是，为了将这一发现应用于临床，研究团队成功开发了一种 AI 模型，仅通过分析患者常规的 H&E 染色病理切片，就能准确预测这四种 SNF 亚型。这避免了昂贵复杂的多组学检测，使得精准分型在临床实践中大规模应用成为可能。实践：LINUX 平台试验——精准治疗的“试金石” 为了验证基于 SNF 分型的精准治疗策略是否有效，研究团队设计了创新的 LINUX 平台试验。这是一个多中心、随机对照的 II 期研究，入组了 105 名对 CDK4/6i 治疗耐药的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者。核心流程如下： AI 分型：对每位患者的肿瘤样本进行 AI 分析，确定其 SNF 亚型。随机分组：每个亚型的患者被随机分为两组——精准治疗组：接受针对该亚型生物学特性设计的联合治疗方案；标准治疗组：接受由医生选择的常规治疗。治疗方案： SNF1：依维莫司（mTOR抑制剂）+ 内分泌治疗； SNF2：卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）+ 法米替尼（VEGFR抑制剂）+ 化疗； SNF3：氟唑帕利（PARP抑制剂）+ 化疗； SNF4：阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）+ 化疗。成果：疗效显著，两大亚型脱颖而出试验结果显示，这种“量体裁衣”式的精准治疗策略取得了显著成功。主要终点——客观缓解率（ORR）对比—— SNF1 亚型，精准治疗组 ORR vs 对照组 ORR 为 10% vs 0%； SNF2 亚型，精准治疗组 ORR vs 对照组 ORR 为 65% vs 30%； SNF3 亚型，精准治疗组 ORR vs 对照组 ORR 为 40% vs 30%； SNF4 亚型，精准治疗组 ORR vs 对照组 ORR 为 70% vs 20%。特别值得注意的是，对于 SNF2 和 SNF4 这两种亚型，统计分析显示，精准治疗方案有效的概率分别高达 86.7% 和 97.6%，远高于预设的成功标准。这意味着 AI 分型成功筛选出了能从特定联合治疗中大幅获益的优势患者人群。在次要终点方面，精准治疗也显著延长了 SNF2 和 SNF4 患者的无进展生存期（PFS），中位 PFS 分别达到 8.1 个月和 7.0 个月，相比标准治疗组（4.3 个月和 3.4 个月），疾病进展风险降低了约 60%-66%。在安全性方面，精准治疗组与标准化疗组的 3-4 级治疗相关不良事件发生率相同（均为37%），表明这些创新组合方案的安全性总体可控，并未因联合用药带来不可接受的风险增加。展望与意义：开启乳腺癌精准治疗新篇章 LINUX 试验的成功具有多重里程碑意义：可行性验证：它证明了利用低成本、可及的病理切片和 AI 技术，实现临床精准分型和治疗指导的完全可行性。平台价值：作为一项平台试验，LINUX 可以持续纳入新的有潜力的治疗方案进行测试，高效地为不同亚型患者寻找最佳疗法。临床指导：研究结果为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌后线治疗提供了强有力的新证据。尤其是对于传统上认为“免疫冷肿瘤”的 HR+ 乳腺癌，该研究成功识别出 SNF2 这一“免疫热肿瘤”类型，并通过免疫联合抗血管和化疗的三药方案大幅提高疗效，打破了治疗僵局。总的来说，LINUX 试验为我们描绘了一幅充满希望的未来图景——通过 AI 的“火眼金睛”，为每一位乳腺癌患者精准定位其肿瘤的独特属性，从而匹配最有效的个体化治疗方案，真正实现“一人一策”的精准医疗梦想。论文链接： https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00496-9 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

2025-12-06

·BioArt

Cancer Cell丨邵志敏/江一舟/王中华/范蕾团队LINUX研究：AI辅助分型精准破解HR+/HER2-乳腺癌耐药难题

乳腺癌是全球发病率最高的癌症之一，其中激素受体阳性（HR+）/HER2-亚型约占全部病例的65%–75%【1】。尽管内分泌治疗显著改善了患者预后，但该群体在诊断后20–30年内仍持续面临复发转移风险。随着CDK4/6抑制剂等药物的广泛应用，晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存期显著延长，疾病逐渐步入“慢性病”管理阶段【2-4】。然而，CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择缺乏标准方案，已成为临床实践中的新难点与焦点。这一不断扩大的患者群体，亟待更精准有效的治疗策略。邵志敏教授、江一舟教授、王中华教授、范蕾教授团队依托乳腺癌精准治疗协作组（BCTOP），开展了一项名为LINUX（BCTOP-L-M05，NCT05594095）的多中心、随机、对照Ⅱ期平台临床试验。该研究于2025年12月4日发表于Cancer Cell【5】，Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2− breast cancer: The LINUXtrial。论文报道了基于HR+/HER2-乳腺癌“复旦分型”（SNF分型）的精准治疗策略【6, 7】，首次在临床层面验证了人工智能辅助SNF分型系统在CDK4/6抑制剂耐药患者中的精准治疗价值。研究共纳入105例既往接受CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，其中78.1%存在内脏转移，48.6%在晚期阶段接受过至少一线化疗。患者经人工智能模型进行SNF分型后，按2:1比例随机分配至精准治疗组（70例）或对照组（35例，接受医生选择的化疗）。精准治疗组根据分型接受对应靶向/免疫联合治疗，其中SNF1（经典腔面型）：依维莫司（mTOR抑制剂）＋内分泌治疗；SNF2（免疫调节型）：卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）＋法米替尼（VEGFR抑制剂）＋化疗；SNF3（增殖型）：氟唑帕利（PARP抑制剂）＋化疗；SNF4（RTK驱动型）：阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）＋化疗。研究主要终点为客观缓解率（ORR）。结果显示，精准治疗组ORR显著高于对照组（51% vs. 23%）。亚型分析显示，SNF2与SNF4患者获益尤为显著，其中SNF2亚型：精准治疗组ORR为65%，对照组为30%，后验概率达86.7%，达到预设毕业标准；SNF4亚型：精准治疗组ORR为70%，对照组为20%，后验概率为97.6%，同样符合毕业条件；SNF1与SNF3亚型未达到预设优势标准，其中SNF1组因疗效有限提前终止入组。在无进展生存期（PFS）方面，SNF2与SNF4亚型精准治疗组中位PFS显著优于对照组（SNF2：8.1个月 vs. 4.3个月；SNF4：7.0个月 vs. 3.4个月）。总生存期数据尚未成熟。两组3–4级治疗相关不良事件发生率相同（均为37%），提示精准治疗方案未增加严重毒性。基因组与肿瘤微环境分析进一步证实SNF分型的生物学合理性，如SNF2中淋巴细胞浸润程度高、SNF4中癌相关成纤维细胞富集，但单一指标无法预测疗效，凸显SNF整合分型的必要性。基于LINUX试验的初步成功，研究团队后续拟开展针对SNF2和SNF4亚型精准治疗方案的多中心、随机对照III期临床试验，在更大规模的患者群体中验证其优效性。此外，CDK4/6抑制剂耐药后，抗体偶联药物（ADC）已重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。作为"平台试验"，LINUX研究的核心优势在于灵活性和可扩展性，未来计划将ADC作为每个SNF亚型的基础治疗，并根据亚型的生物学特性"叠加"不同的靶向药物。随着抗肿瘤新药的不断面世，未来的挑战不再是有无有效药物，而是如何智慧地使用这些强大的武器。例如LINUX平台研究，通过人工智能驱动的分子分型来指导ADC的精准联合应用，代表了从"ADC普适治疗"迈向"ADC精准治疗"的新纪元。该研究通过随机对照设计证实，人工智能辅助SNF分型系统可高效、经济地识别出适于特定联合治疗的HR+/HER2-乳腺癌亚群，为CDK4/6抑制剂耐药这一临床难题提供了精准治疗新路径；尤其在SNF2和SNF4亚型中，在标准治疗的基础上增加免疫联合抗血管或抗血管单药治疗显示出显著疗效优势，为实现“同病异治”提供了重要概念验证。原文链接： https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00496-9 制版人：十一参考文献 [1]SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2020 [J]. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1): 7-30. [2]FINN R S, MARTIN M, RUGO H S, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer [J]. N Engl J Med, 2016, 375(20): 1925-36. [3]HORTOBAGYI G N, STEMMER S M, BURRIS H A, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer [J]. N Engl J Med, 2016, 375(18): 1738-48. [4]GOETZ M P, TOI M, CAMPONE M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(32): 3638-46. [5]FAN L, ZHANG W-J, LI H-P, et al. Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2− breast cancer: The LINUXtrial [J]. Cancer Cell. [6]JIN X, ZHOU Y F, MA D, et al. Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer [J]. Nat Genet, 2023, 55(10): 1696-708. [7]ZHU X Z, ZHANG H Y, ZHOU Y F, et al. Subtyping-Directed Precision Treatment Refines Traditional One-Size-Fits-All Therapy for HR+/HER2- Breast Cancer [J]. Cancer Res, 2025, 85(20): 3983-98. 学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 转载须知【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

临床结果临床2期

2025-12-05

·药明康德

给晚期“癌症之王”患者带来新希望！这类治疗模式正在重新定义“难以成药”

在生物系统中，“距离”决定功能。分子彼此靠近并形成组合，是几乎所有生命调控过程的核心。诱导邻近（induced proximity）治疗模式，正是利用多特异性小分子或生物制品，通过促成生物大分子间的相互作用，借助机体原有通路来调控靶标功能。过去几十年，这一模式快速发展，突破了传统依赖“占位结合”（occupancy-driven）的药理学框架，为药物研发打开了全新的可能性。本文将基于《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述，带您了解这一前沿领域的最新进展。药物发现的新逻辑传统小分子药物通常依赖直接占据靶点的活性口袋，以激动或抑制其功能。然而，据估计，约80%的蛋白质缺乏可成药的结合位点，因此长期被视为“难以成药”。而诱导邻近机制的提出，则显著改变这一药理学逻辑：药物不再只是抑制或激活，而是通过“撮合”两类生物大分子在细胞内相遇，激活天然信号通路，改变蛋白功能或水平。由此，研究者能够通过重塑细胞内蛋白网络，影响过去无法触及的靶点，实现更广泛的治疗可能。从机制上看，这类药物主要分为两大类：单价分子胶（molecular glues）与双功能分子（bifunctional molecules）。后者既包括化学小分子，也涵盖生物大分子（如双特异性抗体），共同构成了诱导邻近策略的核心。分子胶：从天然启示到理性设计天然产物型分子胶早在20世纪80年代，免疫抑制剂环孢素A（cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimus）就被发现可通过与免疫亲和蛋白结合，抑制磷酸酶calcineurin的活性，从而实现免疫调控。随后，科学家发现雷帕霉素（rapamycin）能将FKBP12与mTOR连接，抑制其功能，从而调节免疫反应与细胞衰老相关通路。此类药物衍生出一系列如依维莫司（everolimus）的雷帕霉素类似物（rapalogs），这些药物至今仍在临床广泛应用。除了抑制功能，分子胶还可稳定关键蛋白结构。例如，紫杉醇（paclitaxel）即通过稳定α/β微管蛋白的结合从而抑制细胞分裂。而fusicoccin A等则通过增强14-3-3蛋白与其配对蛋白的相互作用，实现特定通路激活或抑制。图片来源：123RF 合成降解型分子胶推动分子胶重新走向舞台中心的，是沙利度胺（thalidomide）及其衍生物来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）的再发现。研究显示，它们通过与E3泛素连接酶受体cereblon（CRBN）结合，诱导其降解Ikaros家族转录因子，从而发挥抗肿瘤作用。这一机制的揭示不仅阐明了沙利度胺导致胎儿畸形的分子原因（即SALL4被异常降解），也奠定了后续免疫调节药物（IMiDs）开发的基础。随着结构生物学的进步，IMiDs与CRBN结合的关键残基与构象变化被进一步解析，为新一代分子胶的理性设计提供了蓝图。例如，伊贝度胺（iberdomide）、mezigdomide与avadomide等分子在此基础上进行结构优化，显著提升了靶标降解的选择性与抗肿瘤活性，也展示出更优的药代动力学与临床潜力。除IMiDs外，芳基磺酰胺类分子如E7820也展现出类似机制——通过诱导E3底物受体DCAF15与RNA结合蛋白RBM39形成复合体，从而促进后者降解，展现出显著的抗癌潜力。目前，E7820正在急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征的2期临床中评估。与此同时，新一代分子胶降解剂正不断拓展靶点空间。拜耳（Bayer）旗下的BAY 3605349（曾用名VVD-130037）即是一款作用于NRF2通路的创新分子胶。NRF2是一种调控细胞应激防御的转录因子，但其持续激活常见于肺癌及上呼吸道肿瘤中。该分子可与底物适配蛋白KEAP1共价结合，稳定KEAP1与E3连接酶CUL3的相互作用，从而增强NRF2降解。目前，BAY 3605349处于针对NRF2依赖性实体瘤的1期临床试验阶段。合成非降解型分子胶合成分子胶也可通过稳定或抑制机制发挥作用。例如，阿那格雷（anagrelide）是一种小分子磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制剂，于1997年获批用于治疗血小板增多症等血小板相关疾病。另一代表性分子trametinib（GSK112012）是一种获批用于癌症治疗的MEK抑制剂，其通过稳定MEK1/2激酶与RAS抑制因子KSR之间的相互作用来阻断RAS通路。此外，RAS（ON）多重选择性抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）可将RAS蛋白招募至环孢菌素A（cyclophilin A）上以实现间接抑制。今年9月所公布的临床试验数据显示，在二线及以上（2L+）转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中，携带RAS G12X突变或携带任何RAS突变并接受daraxonrasib治疗的患者，其疾病控制率（DCR）分别可达92%与95%。目前，daraxonrasib单药在二线转移性PDAC中的注册性3期临床试验RASolute 302正在进行中，预计今年完成全球患者入组，并于2026年公布数据。双功能诱导邻近药物：从PROTAC到RNA靶向双功能化合物由两个独立的靶向配体组成，可诱导特定分子间空间邻近。小分子策略包括化学诱导二聚体（CIDs）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）及RNA靶向降解分子等模式；生物大分子策略则包括纳米抗体偶联物与双特异性抗体。限于篇幅，本文仅专注于小分子模式的介绍：化学诱导二聚体（CIDs）最早的“双头分子”探索可追溯至20世纪90年代，研究者通过合成同源与异源两类化学诱导二聚体开启了这类分子的初步实践。1993年，化合物FK506的同源二聚体FK1012被证实可诱导FKBP12二聚并实现功能性抑制。二十多年后，机理相近的化合物rimiducid获得孤儿药资格，被用于CAR-T疗法的药理学“开/关”开关：通过在CAR-T细胞内化学诱导FKBP–caspase 9融合蛋白二聚化，快速触发细胞凋亡，从而实现可控的安全管理。这些早期双功能化合物为后续多样化的双功能策略铺平了道路，推动诱导近邻技术从概念走向应用。蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）自2001年问世以来，PROTAC技术已成为靶向蛋白降解的主流模式。现代PROTAC通过连接靶蛋白配体与E3连接酶配体（如CRBN或VHL）形成三元复合体，触发泛素化降解。代表性药物包括雌激素受体降解剂vepdegestrant（ARV-471）和雄激素受体降解剂luxdegalutamide（ARV-766）。其中前者用于治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的新药申请（NDA）已在今年8月获美国FDA受理；而后者目前则处于前列腺癌的2期临床阶段。目前有超过30款PROTAC分子已进入临床试验阶段，适应症涵盖肿瘤、自身免疫及神经退行性疾病等。PROTAC分子的优势在于其具催化性、并可在低剂量下持续作用，并具克服耐药突变的能力。但这类分子同时也存在分子量过大、细胞通透性差等成药性挑战。研究者正通过分子内氢键设计等方法改善这类分子的药代动力学性质。靶向RNA的双功能分子在RNA层面，研究者提出可靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）平台。即通过小分子同时结合RNA与RNase L，实现RNA选择性降解。虽然这类治疗模式目前仍处于概念验证阶段，但已在miRNA-21等肿瘤相关靶点上展现初步的治疗前景。应用拓展与未来展望目前已知的E3连接酶超过600种，然而真正用于PROTAC设计的仍是少数。为扩大可降解靶点范围并缓解耐药问题，研究人员正积极探索HSP90、IAPs、芳烃受体等非典型E3连接酶系统。与此同时，诱导邻近策略也正在从细胞内走向细胞外：例如，双特异性抗体可通过桥接受体或免疫细胞，实现细胞外蛋白的选择性降解或免疫通路的精准调控。临床层面，已有十余款双抗获批，覆盖T细胞重定向与信号激活、双免疫检查点阻断等多个方向，显示出强劲的转化潜力。图片来源：123RF 更进一步，研究人员也正在探索双功能分子被用于精准调控后翻译修饰，包括蛋白磷酸化、乙酰化、糖基化等；甚至可以改变特定蛋白的亚细胞定位，或实现转录激活，在更高层级上影响细胞命运。这意味着未来药物将不再只是“打开或关闭”单一靶点，而是通过多维调控实现对细胞功能的可编程重塑。从分子胶到PROTAC，从天然产物到理性设计，诱导邻近疗法正重塑药物发现的范式。它不仅让“难以成药”的蛋白重回舞台，也为多层级生命调控提供了新的钥匙。随着结构生物学与化学生物学的深度融合，这一领域正从偶然发现走向可预测的理性创新，预示着精准药物新时代的加速到来。参考资料： [1] King EA, Meyers M, Nomura DK. Induced proximity-based therapeutic modalities. Nat Rev Drug Discov. 2025 Oct 31. doi: 10.1038/s41573-025-01316-z. Epub ahead of print. PMID: 41174297. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

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适应症	国家/地区	公司	日期
癫痫	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2021-12-30
癫痫部分性发作	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-04-10
结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤	中国	Novartis Pharma AG	2016-12-12
复发性乳腺癌	日本	Novartis Pharma AG	2014-03-17
胰神经内分泌瘤	中国	Novartis Pharma AG	2014-02-01
室管膜下巨细胞星形细胞瘤	中国	Novartis Pharma AG	2014-02-01
HR阳性/HER2阴性乳腺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2012-07-20
胃肠胰神经内分泌肿瘤	日本	Novartis Pharma AG	2011-12-22
结节性硬化症	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2011-09-02
结节性硬化症	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2011-09-02
结节性硬化症	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2011-09-02
结节性硬化症	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2011-09-02
星形细胞瘤	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2010-10-29
血管平滑肌脂肪瘤	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2010-03-15
HR阳性乳腺癌	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2009-08-02
HR阳性乳腺癌	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2009-08-02
HR阳性乳腺癌	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2009-08-02
HR阳性乳腺癌	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2009-08-02
神经内分泌肿瘤	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2009-08-02
神经内分泌肿瘤	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2009-08-02

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
癫痫发作	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	哥伦比亚	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	法国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	匈牙利	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08
癫痫发作	临床3期	墨西哥	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2017-06-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03386539 (Pubmed \| JAMA)	临床3期	心脏移植排斥反应	211	Everolimus and low-dose tacrolimus	鑰齋鑰繭鑰憲構鹹範衊(繭鬱鬱廠餘壓糧憲淵膚): HR = 0.5 (95.0% CI, 0.26 ~ 0.93) 更多	积极	2025-10-21
				Standard-dose tacrolimus and mycophenolate mofetil
ESMO2025	N/A	ER阳性/HER2阴性乳腺癌二线 ESR1 mutations	75	everolimus + ET (ESR1m)	糧糧壓網憲艱網淵憲艱(膚夢鏇膚餘積蓋繭鏇憲) = 壓願艱鏇鏇艱艱齋齋簾餘糧窪鏇襯壓窪夢範選 (艱衊糧繭鹽醖簾夢鑰齋 ) 更多	积极	2025-10-17
				everolimus + ET (ESR1wt)	夢窪鹽網範鬱廠憲鹹鹹(蓋淵鏇窪窪鏇構鹽網網) = 艱製簾糧壓鹹壓憲衊蓋齋遞選艱餘觸衊廠糧壓 (鬱窪廠鏇構繭襯蓋壓築 ) 更多
JPRN-jRCT1031200023 (JCOG1901, ESMO2025)	临床3期	胃肠胰神经内分泌肿瘤一线	178	Everolimus + Lanreotide	鬱遞壓壓顧選範廠壓顧(餘蓋遞餘鬱願鏇廠構願) = 襯構網構鏇積衊糧鑰艱獵衊窪範願糧觸鑰構艱 (襯製壓壓繭餘壓範淵廠 ) 更多	积极	2025-10-17
				Everolimus	鬱遞壓壓顧選範廠壓顧(餘蓋遞餘鬱願鏇廠構願) = 鬱廠鑰積鹹築製築齋衊獵衊窪範願糧觸鑰構艱 (襯製壓壓繭餘壓範淵廠 ) 更多
NCT05012371 (ESMO2025)	临床2期	转移性透明细胞性肾细胞癌二线	90	Lenvatinib plus Everolimus (Len/eve)	簾淵襯夢艱獵壓糧願範(範廠鬱範壓獵鬱蓋獵鬱) = 顧顧鹽繭願繭廠築醖夢觸齋齋窪蓋衊膚範齋蓋 (積壓鹹繭願膚顧繭廠鏇 ) 更多	积极	2025-10-17
				Cabozantinib (cabo)	簾淵襯夢艱獵壓糧願範(範廠鬱範壓獵鬱蓋獵鬱) = 憲築鹹餘範蓋憲壓糧憲觸齋齋窪蓋衊膚範齋蓋 (積壓鹹繭願膚顧繭廠鏇 ) 更多
NCT03032406 (CLEVER, Pubmed \| Nat Med)	临床2期	乳腺癌	51	Hydroxychloroquine (HCQ)	製積襯糧鹽簾膚蓋繭鹽(憲獵鏇鏇遞繭鑰衊壓夢) = 製選獵製鹽憲獵淵膚醖鹽遞壓網膚繭膚艱鹹膚 (範襯蓋繭膚鹽繭觸製餘 )	积极	2025-10-01
				Everolimus (EVE)	製積襯糧鹽簾膚蓋繭鹽(憲獵鏇鏇遞繭鑰衊壓夢) = 網憲鏇齋廠築廠憲鑰繭鹽遞壓網膚繭膚艱鹹膚 (範襯蓋繭膚鹽繭觸製餘 )
NCT03697408 (CTgov)	临床1/2期	复发性经典霍奇金淋巴瘤 \| 典型霍奇金淋巴瘤	23	Itacitinib+Everolimus (Cohort 1 (Starting Dose))	範鬱淵構範築積廠憲鏇 = 積願憲範窪積襯蓋選艱鹹築醖遞糧顧淵醖願衊 (糧蓋齋鹹遞範襯壓網齋, 獵鹹鏇齋衊糧簾鏇壓鑰 ~ 觸膚顧顧繭鹹遞簾鹹膚) 更多	-	2025-05-30
				Itacitinib+Everolimus (Cohort -1)	淵壓繭廠鏇鹹衊顧憲壓(顧鬱壓糧鑰範繭願觸鹽) = 鹽鏇憲壓餘積艱窪膚製顧醖鹹淵窪鏇顧遞廠構 (網蓋選膚憲範範醖衊鹽, 膚夢網範積鏇衊憲簾糧 ~ 觸壓遞簾鹽衊鹹製齋窪) 更多
ESMO_ELCC2025	临床2期	胸腺上皮肿瘤二线	37	Everolimus	獵願壓觸觸窪願鬱齋蓋(選觸獵鹽築製壓憲選鏇) = occurring in 8 (21.6%) pts 憲齋蓋選壓醖憲憲構衊 (襯構簾鹹鏇鹹鏇構鬱製 ) 更多	积极	2025-03-26
NCT03032406 (CLEVER, CTgov)	临床2期	复发性乳腺癌	53	Hydroxychloroquine (HCQ Alone (Arm A))	鹹壓廠積襯獵廠顧鹹襯 = 繭製網築夢淵獵網積觸顧醖構網網齋築餘憲襯 (構齋醖築鹹簾獵廠遞蓋, 夢膚夢艱網遞築鹹艱構 ~ 遞構廠齋壓膚顧網積淵) 更多	-	2025-03-05
				Everolimus (EVE Alone (Arm B))	鹹壓廠積襯獵廠顧鹹襯 = 積簾範齋獵顧窪製願網顧醖構網網齋築餘憲襯 (構齋醖築鹹簾獵廠遞蓋, 齋選選鏇艱窪蓋網鏇廠 ~ 製衊願衊簾鹽鬱窪夢鹹) 更多
NCT02991807 (CTgov)	临床1/2期	PTEN 错构瘤综合征	46	RAD001 (RAD001)	鬱淵遞鹽鑰糧廠膚範願 = 遞憲鏇鏇襯製獵鹽遞窪鑰遞鹹築齋醖廠鏇憲顧 (選積繭蓋簾構廠壓選鏇, 糧積衊廠鬱積鏇衊壓網 ~ 餘範齋蓋願襯廠廠鹹蓋) 更多	-	2025-02-17
				Placebo (Placebo)	鬱淵遞鹽鑰糧廠膚範願 = 網繭蓋餘齋網蓋齋顧膚鑰遞鹹築齋醖廠鏇憲顧 (選積繭蓋簾構廠壓選鏇, 壓憲願窪觸選艱繭淵夢 ~ 衊襯齋顧遞遞衊蓋淵簾) 更多
NCT02842749 (CTgov)	临床4期	胰腺神经内分泌肿瘤	61	Everolimus (Everolimus)	製鬱蓋鑰鹽顧鏇夢糧齋 = 製選鏇膚構顧窪醖鬱鹹範醖糧鹽鑰觸廠糧遞鬱 (遞衊夢範範築鬱獵鹹繭, 選憲淵衊壓衊獵選獵蓋 ~ 鏇網願獵衊壓襯艱衊廠) 更多	-	2025-02-10
				Everolimus (Everolimus-on Treatment)	構壓壓膚製積襯簾構選(網糧獵簾選壓構壓構構) = 艱膚築鏇艱襯餘選鹹繭簾膚觸顧艱餘選廠鹹獵 (鹽鑰膚蓋壓願膚繭憲顧, 夢襯艱鑰鏇繭襯憲繭獵 ~ 鹽鏇窪蓋鬱鏇廠繭鬱壓) 更多