Sorafenib Tosylate

导语： 在美国，每 500 例急性肝衰竭中就有 250 例由药物引起；它也是药物上市后被撤回的首要原因。每 10,000 人中约 1 人每年会被它击中，而在大多数国家，这个数字被严重低估。药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）是一个既古老又未解的难题——在实验室里我们能看清它的三条杀伤通路，但到了患者床边，我们却几乎只能靠猜。这篇文章拆解 DILI 的机制全貌，也解释为什么它至今仍是新药研发最凶险的悬崖。一、为什么肝脏是药物的"重灾区" 故事要从器官的"职业特性"讲起。 肝脏是人体内异源物质代谢（xenobiotic metabolism）的中枢——它日复一日地处理从肠道吸收进来的所有外源性化合物。药物的生物转化分两步： I 相反应：给母体药物加上一个极性基团（如 -OH 或 -NH₂），主要靠CYP450 酶系 II 相反应：与小分子结合，进一步增加水溶性，使其能经胆汁或尿液排出 问题在于：I 相代谢本身就可能制造出"活性代谢物"（reactive metabolite）。 这些反应性代谢物具备直接破坏细胞的能力。而肝脏的特殊性在于——它同时是"解毒车间"和"受害现场"。脂溶性药物越容易在肝内蓄积，越容易出事。 一个更残酷的事实：全球范围内，因不良反应被撤市的 462 个药物中，DILI 是最主要的原因。 更值得警惕的是：这个比例还在恶化。 需要特别指出的是，草药与膳食补充剂的滥用正在推高 DILI 发病率： 美国人群使用草药/膳食补充剂比例达49%（自 1970 年起持续上升） 补充剂导致的 DILI 占比从 2004 年的7%升至 2013 年的20% 中国的一项回顾性研究显示，中药或草药/膳食补充剂是 DILI 的首要病因，占全部病例的 26.8%；普通人群 DILI 发病率为23.80/10 万，高于西方国家 韩国全国前瞻性研究中，草药药物占 DILI 的 27.5%，是最大的单一病因来源 常见的"肝损伤元凶"包括：绿茶提取物、合成代谢类固醇、南非醉茄（ashwagandha）、藤黄果（garcinia cambogia）、姜黄。 这些补充剂的问题在于监管真空：多数不受严格审批，缺乏对照盲法随机研究，且常常多种活性成分混装——DILIN 研究中 1418 例肝损伤患者里，22 例与藤黄果相关，但化学分析发现 3/8 存在标签错误。你甚至不知道吃进去的是什么。二、DILI 的三种"面貌" 在深入机制前，需要先分清 DILI 的三种分类——它们的临床特征完全不同。 内在性（Intrinsic） 特异质性（Idiosyncratic） 间接性（Indirect） 可预测性 是 否（少数情况可预测） 部分 剂量依赖 是 否 否 发生率 高 罕见 中等 潜伏期 短（数天） 长（数天至数年） 中等（数月） 典型药物 对乙酰氨基酚、静脉甲氨蝶呤、可卡因、化疗药 阿莫西林-克拉维酸、异烟肼、头孢类、丙戊酸钠肝衰竭 免疫检查点抑制剂、利妥昔单抗 三个分类背后的逻辑： 内在性 DILI是"剂量决定一切"——所有人吃够量都会中毒。代表是对乙酰氨基酚过量。 特异质性 DILI是真正的"玄学"——与剂量基本无关，取决于个体易感性。这是临床上最棘手的一类。 间接性 DILI则是药物的"副作用外溢"——肝损伤不是药物或代谢物直接造成的，而是药物生物学作用的次生后果。例如 TNF-α 抑制剂可导致乙肝病毒再激活；洛美替诺（lomitapide）通过改变肝外脂质代谢，使脂肪肝进展为脂肪性肝炎。 **但这三类的边界并不干净。**综述举了一个极好的例子： 丙戊酸钠通常被归为特异质性毒物，但 POLG 基因突变会预测其肝损伤风险——对携带 POLG 突变的患者而言，丙戊酸钠按定义就不是"特异质性"的，因为这个风险是基因决定的。 同样的道理适用于其他药物——一旦易感基因被识别，分类就会被重新定义。 还有一个被低估的事实：**超过 100 mg/日剂量的脂溶性药物，DILI 风险显著升高。**所以"特异质性"与"剂量依赖"之间的界限，比教科书描述的更模糊。三、三条杀伤通路 现在进入核心。DILI 的细胞损伤机制可以归纳为三条主要通路 + 一个放大器：3.1 第一条：线粒体应激——能量的崩溃 线粒体是细胞的"发电厂"，也是 DILI 的主战场。它通过电子传递链和氧化磷酸化生产 ATP，同时是凋亡/坏死信号通路的关键触发点。 机制一：线粒体通透性转换（MPT） 这是 APAP（对乙酰氨基酚）肝损伤的核心事件： APAP 经CYP2E1代谢为活性代谢物NAPQI 正常情况下 NAPQI 与谷胱甘肽结合后解毒排出 过量时谷胱甘肽储备耗尽，未结合的 NAPQI 形成蛋白加合物 加合物触发线粒体 ROS 生成 → 引发 MPT 同时 APAP 生成的 ROS 激活JNK（c-Jun N 端激酶），放大线粒体氧化应激 MPT → 线粒体膜完整性崩塌 → ATP 生产骤停 → 细胞膜释放促凋亡蛋白 → 坏死 关键细节：MPT 发生在"大部分线粒体"时导致立即的 ATP 崩塌与坏死；若只发生在少数线粒体，损伤可以被缓解。这就是为什么 APAP 过量的病理改变主要是坏死。 格列木酮（troglitazone，胰岛素增敏剂，已退市）也是通过 JNK 通路：在 HepG2 细胞中增加 JNK 活化、促凋亡蛋白 Bax 表达和细胞色素 c 释放，JNK 抑制剂预处理可阻断这一过程。 机制二：线粒体 DNA 损伤 线粒体 DNA 编码呼吸链复合体 I、III、IV 和 ATP 合酶的核心亚基。它特别脆弱——没有组蛋白保护，且紧邻 ROS 产生源。 最典型的例子是 HIV 治疗的核苷类似物类药物（齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定）：线粒体 DNA 聚合酶更容易错误掺入核苷类似物，导致复制终止和线粒体 DNA 耗竭，结果是 ATP 生产下降。 机制三：脱偶联——"把能量变成热量" 线粒体质子梯度是 ATP 的动力来源。有些药物会"拆掉发电厂的水轮机"： 酸性化合物（低 pKa）：如乙酰水杨酸（pKa 3.5）、丙戊酸钠（pKa 4.8）。在酸性线粒体膜间隙中以未带电形式存在，易于穿过进入基质；在碱性基质中释放 H⁺，干扰质子循环 两性阳离子药物（cationic amphiphilic drugs）：如胺碘酮、他莫昔芬、哌克希林。这些药物有极高的"肝/血比"，在溶酶体和线粒体膜间隙的酸性环境中被质子化而被困住，同时造成脱偶联 脱偶联有个不太好的副作用：能量变成热量而非 ATP——这也是某些减肥药早期思路的来源3.2 第二条：内质网应激——蛋白折叠的崩溃 内质网（ER）是蛋白质合成与折叠的工厂。它承担高代谢负荷，因而持续暴露于 ROS。 当未折叠蛋白积累时，细胞启动"未折叠蛋白反应"（UPR）——三个跨膜受体，三条信号通路： 通路 正常时的作用 严重应激时 IRE1α 剪接 XBP1 mRNA → sXBP1 入核 → 启动 UPR 基因表达 招募 TRAF2 → 激活 ASK1 和 JNK → 激活 p38 MAPK 和转录因子 CHOP → CHOP 入核启动凋亡基因表达 PERK 磷酸化 eIF2α → 抑制全局翻译，只让 ATF4 等少数转录本通过 ATF4 激活 CHOP → 转向凋亡基因表达 ATF6 转运至高尔基体被 S1P/S2P 切割 → 入核启动 UPR 激活 CHOP → 凋亡 除了 UPR，ER 应激还能引发 Ca²⁺ 释放到胞质 → 激活 Calpain → Caspase 12 → 凋亡。 多个药物可上调 sXBP1、ATF4、p-eIF1α 或 CHOP——这些因此成为肝毒性机制研究的分子标志物。3.3 第三条：胆汁淤积——胆管"堵车" 胆汁淤积（cholestasis）是 DILI 中最常见的损伤模式。 正常胆汁流至关重要——它防止胆汁酸达到细胞毒性浓度，并负责将胆固醇、药物、有毒代谢物和磷脂排向肠道。 胆汁酸积累的毒性：肝细胞内胆汁酸增多会破坏质膜、诱导线粒体和 ER 应激，并直接触发死亡通路。 肝内胆汁淤积由三类机制启动： 机制一：转运体改变（最主要研究方向） 外排侧：BSEP（胆盐输出泵）、MDR3、MRP2 摄取侧：NTCP、OATP1B1、OATP1B3 正常逻辑：胞内胆汁酸升高 → 激活核受体FXR→ 刺激三个胆小管转运体表达、抑制 CYP7A1（胆汁酸合成限速酶）、减少 NTCP/OATP1B1 摄取。 药物可：降低外排转运体表达或直接抑制之；或干扰 FXR 通路本身。 机制二：细胞骨架改变 紧密连接（tight junction）的完整性依赖微管、微丝和中间丝等骨架结构。药物干扰骨架可导致：细胞极性丧失、转运体定位异常、紧密连接破坏→ 胆汁反流。 小鼠实验显示，利福平诱导的胆汁淤积中血清总胆汁酸升高，提示"漏"的紧密连接导致胆汁反流；在大鼠中，雌二醇-17β-D-葡萄糖醛酸导致 MRP2 部分重新分布至肝细胞基底外侧膜，同时紧密连接蛋白occludin 和 ZO-1碎裂、错位。 机制三：胆小管动力学改变 胆小管收缩由磷酸化 MLC2 控制——磷酸化→收缩，去磷酸化→扩张。 RhoA → ROCK → MLCP 磷酸化（失活）→ MLC2 保持磷酸化 → 收缩 Ca²⁺/钙调蛋白 → MLCK 活化 → MLC2 磷酸化 → 收缩 某些药物抑制 ROCK 或 MLCK，导致胆小管扩张、胆汁流动受阻。 遗传背景同样重要：ABCB4 和 ABCC2（编码 MRP2）的特定多态性与 DILI 风险的关系，研究结论并不一致——有研究显示相关，也有研究未发现关联。这说明单个易感因素远不足以预测风险。3.4 放大器：免疫反应 前三通路造成细胞损伤，而免疫系统则决定了损伤是就此终止，还是雪崩式放大。 启动：DAMP 释放 药物损伤的肝细胞释放损伤相关分子模式（DAMP）——ATP、角蛋白 18（K18）、HMGB1。这些信号激活肝脏固有免疫细胞：Kupffer 细胞、自然杀伤 T 细胞（NKT）、抗原提呈细胞（APC）。 级联放大 活化的NKT 细胞释放骨桥蛋白（osteopontin）和IL-17，招募循环中的单核细胞和中性粒细胞 活化的Kupffer 细胞释放大量细胞因子/趋化因子：IL-18 和 TNFα 刺激细胞死亡；IL-1β、CXCL8、CXCL2、CCL2 招募循环中性粒细胞和单核细胞 受损肝细胞处理并释放药物-蛋白加合物，被 APC 内化后经 MHC 呈递为新抗原（neoantigen） 另一种模式：某些药物（如磺胺甲噁唑）可绕过 APC 处理，直接刺激 T 细胞——这被称为药理学相互作用模型（p-i 模型） 归巢与杀伤 APC 成熟后上调迁移受体，迁移至淋巴结，启动 CD8+ 和 CD4+ T 细胞，产生药物特异性效应 T 细胞。这些 T 细胞进入循环，到达肝脏后识别对应抗原，释放细胞因子招募免疫细胞或直接发起细胞毒性杀伤。 这个模型有一个关键前提：共刺激信号。 新抗原的呈递本身不足以引发免疫反应——还需要一个共刺激信号使 APC 完全成熟。而这个信号可以来自受损肝细胞释放的 DAMP——这就模糊了内在性 DILI 与特异质性 DILI 的界限。 HLA 的作用 多个研究发现 HLA 基因变异与 DILI 易感性相关。例如携带HLA-B*57:01等位基因的患者，其 T 细胞在遇到**氟氯西林（flucloxacillin）**新抗原呈递的树突状细胞时被激活。 一个有趣的推论：呈递抗原的细胞类型可能决定临床表型——胆管细胞是免疫介导胆汁淤积性 DILI 的靶点，而肝细胞是肝细胞性 DILI 的靶点。四、一个反直觉的发现：免疫有时是保护性的 综述中提到一个很有意思的现象，它彻底改变了"免疫=有害"的直觉： 在 APAP 肝损伤中，免疫系统的激活扮演的是有益角色——它促进组织修复和坏死细胞碎屑的清除。 甚至在两个不同的 NKT 细胞敲除小鼠模型（CD1d-/-、Jα18-/-）中，APAP 诱导的肝损伤在敲除鼠中比野生型更严重，说明NKT 细胞具有保护而非致病作用。 同样，Cxcl2 招募的中性粒细胞呈剂量依赖性——只有在高剂量 APAP 时才加重肝损伤。 这与阿莫西林-克拉维酸 DILI 形成鲜明对比——在后者中，免疫激活通常被认为是有害的、进一步加重细胞死亡。 这强调了 DILI 中免疫反应的复杂性：同一个免疫通路，在不同的药物和剂量下，可能是"救火队"也可能是"纵火犯"。这正是为什么预测 DILI 的严重程度和发作时机如此困难。五、为什么诊断这么难 现在可以回答开头那个问题了：为什么我们至今无法给 DILI 下一个准确诊断？5.1 四个结构性难题 难题一：没有疾病特异性生物标志物 目前 DILI 的检测依靠传统生化指标：AST、ALT、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBIL），然后做因果关系评估。 这些指标之所以被沿用，是因为它们在临床上唾手可得；但它们缺乏特异性——升高只说明"肝细胞在受伤"，不说明"是谁弄伤的"。 难题二：R 值只能分类，不能定因 R 值 =（ALT ÷ ULN_ALT）÷（ALP ÷ ULN_ALP），用于区分损伤模式： 模式 判断标准 肝细胞性 ALT ≥ 5×ULN，或 R ≥ 5 胆汁淤积性 ALP ≥ 2×ULN，或 R ≤ 2 混合性 其余情况 R 值告诉你伤的是哪类细胞，不是被什么伤的。 难题三：多病共存、多药联用 许多患者同时患有多种疾病并接受多药治疗方案——这让归因变得极其困难。 难题四：机制知识与具体药物的脱节 寻找疾病特异性生物标志物的努力受阻，根源在于缺乏将特定药物与其损伤通路耦合起来的机制知识。5.2 Hy's Law：一个被低估的硬标准 在 DILI 领域，Hy's Law是最重要的安全信号之一： Hy's Law：药物性肝损伤导致 ALT/AST 升高（>3×ULN）同时伴总胆红素升高（>2×ULN），且无胆道梗阻。 这个看似朴素的组合之所以重要，是因为它高度提示预后不良。它的名字来自 1959 年 Hy Zimmerman 等人的经典观察——急性肝细胞性黄疸的病死率高达 60%，而单纯胆汁淤积性黄疸的预后要好得多。 **这个标准在当下的意义尤其重大。**在最近的 BTK 抑制剂研发中，正是Hy's Law 病例的出现——而非单纯的肝酶升高——成为决定项目生死的分水岭： 某款 BTK 抑制剂在约 2700 例受试者中出现6 例 Hy's Law 病例，其中 1 例需要肝移植后死亡 而另一款 BTK 抑制剂在更大样本中实现了 0 例 Hy's Law，ALT>3×ULN 发生率仅 2.0% 同一类靶点、同一类机制，安全性的差距是数量级的。5.3 分类的移动靶标 还有一个临床现实：DILI 的病因谱在持续变化。 综述提到一个直接证据：在西班牙一家参考医院收治的 76 例 DILI 患者中，免疫检查点抑制剂已经取代抗生素成为 DILI 的首要病因。 这直接说明：每批准一个新药，就可能引入一种新的 DILI 表型，也就需要更新诊断手段。 而间接性 DILI 的发生率值得单独注意：免疫检查点抑制剂的肝毒性发生率约为 5%–10%，而典型 DILI 是"每 10,000 名使用者中 1 例"——高出两个数量级。  六、我们如何寻找答案：模型与计算6.1 体外模型的困境 广泛使用的 HepG2 细胞和 HepaRG 细胞是永生化细胞系，药物代谢酶能力有限，转化价值受限。 原代人肝细胞虽被称为肝毒性测试的"金标准"，但难以获取且寿命短。 更致命的问题：体外实验使用的药物浓度常常比治疗性 Cmax 高数个数量级——这严重限制了体外结果向临床患者的可转化性。 体内筛选同样受限：CYP 酶催化活性存在物种差异，使临床前结果难以外推；而且特异质性 DILI 在动物中和人一样罕见，大量使用动物在伦理上不可接受。6.2 三个正在突破的方向 方向一：人源化肝脏小鼠 研究者已开发出带有人源肝脏的小鼠，并成功在PD1-/- 小鼠中用**抗 CTLA-4 抗体 + 阿莫喹（amodiaquine，一种已知致 DILI 的抗疟药）**重现了特异质性 DILI 的部分特征。 方向二：器官芯片与类器官 Zhang 等人的研究应用患者来源的肝芯片（liver-on-chips）和人肝类器官来建模和预测 DILI 风险，评估指标包括 ALT、AST、白蛋白、基于显微镜的形态学分析和单细胞测序。 该研究发现了这些模型具备类体内功能，并成功重现了**替诺福韦-阿利吉仑（tenofovir-inarigivir）**肝毒性的临床 DILI 表现。 方向三：计算预测 已有大规模公共数据库可供使用：LiverTox和开放数据库TG-gates。 已建立的计算模型包括： INSIGHT 模型：使用来自人和啮齿动物的治疗后转录组数据 MACS_SVM 模型：使用定量结构-活性关系（QSAR） 预测准确率对比很有意思： MACS_SVM 模型准确率约80% 两个更新的机器学习数据集（基于化学结构）准确率分别为0.746 和 0.783 这些数字不算高——因为现有模型大多只考虑了药物的理化性质和结构。综述强调：要改进模型，必须纳入宿主特异性因素和免疫反应，因为"单个风险因素（如 BSEP 抑制或 HLA 基因型）无法单独预测一个药物的 DILI 潜力"。七、这些机制认识，对做药的人意味着什么 这一节是给做药的人看的——也是这篇综述最有实用价值的部分。7.1 一个可以直接用的思路：系统化机制识别 综述提出了一个非常清晰的策略： 系统性地识别特定药物的 DILI 机制，可以构建大型数据库，进而支撑高级计算建模，为已知药物和未来候选物提供准确的 DILI 潜力预测。 具体怎么做？把每个药物"对号入座"到三条通路的每一步： 通路 可检测的靶点 举例药物 线粒体应激 MPT、JNK 激活、细胞色素 c 释放、线粒体 DNA 损伤、脱偶联 APAP（MPT）、格列木酮（JNK）、索拉非尼/瑞戈非尼（脱偶联）、齐多夫定（mtDNA 耗竭） ER 应激 sXBP1、ATF4、p-eIF1α、CHOP 多种药物可上调 胆汁淤积 BSEP、MDR3、MRP2、MRP3/MRP4 抑制；NTCP、OATP1B1 表达改变；细胞骨架；ROCK/MLCK 抑制 利福平、雌二醇-17β-D-葡萄糖醛酸等 免疫 DAMP（K18、HMGB1）、HLA、p-i 模型 磺胺甲噁唑（p-i）、氟氯西林（HLA-B*57:01） 已有筛查手段：线粒体应激检测、肝细胞转运体抑制检测、HLA 等位基因多基因风险评分计算——这些方法已相当成熟。 而 ER 应激、胆小管动力学、细胞骨架改变、免疫反应的检测方法仍不完善——这正是该领域最需要投入的地方。7.2 早期预警：三个可以提前拿到的信号 如果把这套机制认识用于实际项目，以下三个信号值得在早期就纳入评估： 信号一：线粒体/ER 应激的标志物升高。在细胞模型中检测 CHOP、ATF4、sXBP1 等指标，可以在临床前阶段提示风险。 信号二：转运体抑制谱。BSEP、MRP2、OATP1B1/1B3 的抑制情况，是胆汁淤积性 DILI 最强的预测因子之一。 信号三：反应性代谢物的形成。母体药物经 CYP 代谢产生反应性代谢物，是许多 DILI 的起点。在早期化学设计阶段就评估这一风险，成本远低于临床期的代价。7.3 一个仍未解开的悖论 综述明确指出： "勾勒出特定药物在特定患者中的因果信号通路是困难的，APAP 仍然是唯一一个发病机制被大体阐明的药物。" 这句话值得反复咀嚼。六十多年过去了，人类对 DILI 机制的理解，集中在一个 1950 年代的老药上。 这意味着什么？ **第一，对"完全阐明机制"的目标要保持清醒。**期望在临床前把一个分子的 DILI 机制彻底搞清楚是不现实的——应该追求的是"足够好的风险分层"，而非"完美的机制解释"。 **第二，机制多样性本身是安全窗的一部分。**一条通路上有风险，不代表整条路都堵死；关键是这个风险能否被监测和被管理。 **第三，宿主因素不可忽视。**同一个药，10 万个患者中可能有 1 个发生严重肝损伤。DILI 从来不是"药的问题"，而是"药 × 人"的乘积——这也是为什么纯结构基础的 AI 模型准确率卡在 75%–80% 就难以突破。八、尾声：一门仍在生长的学科 回到开头那个数字——每 500 例急性肝衰竭中有 250 例由药物引起。 这个数字背后，是一整套仍未完善的机制理解、一套依赖经验判断的诊断标准、一批仍在服役的"毒理学黑名单"（LiverTox、open TG-gates），以及一条正在被新药持续改写的病因谱。 但也有清晰的进展方向： 从"描述损伤"到"预测损伤"——机制识别 + 数据库 + 计算建模 从"通用模型"到"患者化模型"——肝芯片、类器官、人源化小鼠 从"事后归因"到"风险分层"——把 BSEP 抑制、HLA 基因型、反应性代谢物形成纳入早期评估 而对临床医生来说，最实用的一条可能是： 当患者出现不明原因肝酶升高时，最有效的干预往往不是"找出精确机制"，而是"及时停掉可疑药物"。因为除极少数药物外，DILI 的治疗选择非常有限——停药之外几乎无药可用；而且停药后病情仍可能继续甚至恶化，或留下不可逆的肝硬化。 **这正是为什么预防永远优于治疗。**而在预防这件事上，机制研究是唯一的希望。 免责声明 本文为疾病与药物研发知识科普，仅供学术交流与团队知识沉淀参考，不构成任何临床诊疗建议。具体病情诊断与治疗方案请遵循最新版指南，由临床医师结合患者个体情况决策。文中所引数据来源于公开发表的学术综述与临床研究，机制模型与预测方法的描述可能随领域进展而更新。 参考文献 Skat-Rørdam J, Lykkesfeldt J, Gluud LL, Tveden-Nyborg P.Mechanisms of drug induced liver injury.Cellular and Molecular Life Sciences. 2025;82:213. doi:10.1007/s00018-025-05744-3.（本文主要依据） Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK.BMC Med. 2016;14:284.（上市后撤市药物的系统综述） Reuben A, Koch DG, Lee WM.Hepatology. 2010;52:1043-1049.（美国多中心 ALF 研究） Hy SZ et al.Ann Intern Med. 1959;50:535-548.（Hy's Law 原始观察） Vuppalanchi V et al.（DILIN 研究：补充剂相关肝损伤） Larson A et al.Drug Saf. 2019;42:69-77.（DILI 流行病学） Li S et al.（草药与膳食补充剂致 DILI 的机制与证据） Zhang Y et al.（患者来源肝芯片与类器官预测 DILI） LiverTox（NIH/NIDDK 肝脏毒性数据库）；open TG-gates（DILI 知识库）

1. 总览：IL-2药物开发经验对白介素类药物开发的影响 自1992年高剂量IL-2获批治疗转移性肾癌以来，白介素类细胞因子作为”药物本身”的开发路径长期受制于两大瓶颈：一是体内半衰期极短，需要高频大剂量给药；二是系统性给药带来广泛免疫激活，疗效窗与毒性窗高度重叠。但作为免疫系统调控最活跃的细胞因子，他们的药用价值不言而喻。过去十年间，围绕IL-2的突变体与免疫白蛋白融合改造屡有推进。在之前的公众号文章中，对IL-2药物进展已做过详细的介绍，而本文关注其余白介素家族成员——IL-7、IL-15、IL-12、IL-21、IL-10、IL-18——同样在工程化改造的驱动下形成了活跃的在研管线。 从获批状态看，除IL-2之外，整个白介素家族仅有IL-15方向跑通了监管审批：ImmunityBio的N-803（Anktiva，nogapendekin alfa inbakicept）于2024年4月获FDA批准，成为全球首个且唯一获批的IL-15靶向药物。其余五个方向均处于临床不同阶段，且每一个方向都同时存在阳性信号与终止案例，呈现出”高潜力、高淘汰率”的典型细胞因子疗法格局。 从技术形态看，有着IL-2药物开发先例，当前白介素药物开发已明显分化出五条工程化路线： 其一，PEG化或Fc融合延长半衰期，代表如PEG化IL-15的NKTR-255与PEG化IL-10的Pegilodecakin； 其二，受体亚基”顺带呈递”的超级激动剂设计，代表如N-803与SOT101； 其三，瘤内或疾病部位局部递送以规避系统毒性，代表如mRNA-LNP瘤内注射的MEDI1191与STX-001； 其四，抗体-细胞因子融合蛋白实现靶向递送，代表如PD-1×IL-21的Latikafusp、PD-1×IL-10的FP008与EGFR×IL-10的DF203； 其五，将白介素基因装载进细胞治疗产品实现肿瘤微环境原位分泌，代表如表达IL-7与CCL19的7×19 CAR-T、自分泌IL-10的META 10-19以及IL-18武装的GB-5267与huCART19-IL18。 2. IL-15：超级激动剂率先跑通，二代管线密集跟进 IL-15与IL-2共用IL-2Rβ/γc信号受体，但优 扩增CD8+ T细胞与NK细胞，且不刺激具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg），因此被视为在肿瘤治疗领域中“去掉了IL-2缺陷”的下一代T/NK刺激因子。这一差异化机制使IL-15成为除IL-2外进展最快的白介素药物方向，并已产生家族内唯一的获批产品。 2.1 N-803（Anktiva）：从机制验证到商业化 N-803的分子由三部分构成：IL-15突变体（IL-15N72D）、IL-15Rα的sushi结构域与IgG1 Fc片段。 •IL-15N72D 突变体 + IL-15Rα sushi/Fc 融合支架，非共价复合物； •sushi结构域使分子无需依赖天然的IL-15反式呈递即可直接激活下游信号； •IgG1 Fc则显著延长体内暴露，半衰期约7.2-8小时； •功能上特异性激活CD8+ T细胞和NK细胞而不扩增Treg。 N-803 选“两条链 + 非共价” 的工程优势： •各自独立折叠：IL-15N72D 和 sushi-Fc 分开翻译、分开折叠，正确率高，不易聚集  •pM 级亲和力：解离极慢，体内基本不会散（前面聊过“动力学陷阱”）  •构象自由：组装后 IL-15 仍能在 sushi 上轻微调整角度，最优贴合 βγ 受体  •可分别优化：IL-15 突变（N72D）和支架可以独立迭代 监管与商业化层面，N-803于2024年4月22日获FDA批准，联合BCG治疗BCG无应答的伴原位癌（CIS）非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）；2026年10月14日，FDA将适应症扩展至包括仅乳头状瘤表现的BCG无应答NMIBC患者；2026年1月还获得沙特SFDA有条件批准用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC），成为全球首个获批该适应症的IL-15药物。 支撑获批的核心研究QUILT-3.032纳入77例BCG无应答高危NMIBC患者，完全缓解率（CR）为62%（95% CI: 51-73），获得CR的患者中58%缓解持续时间（DOR）达到12个月以上、40%达到24个月以上；后续更新数据显示CR率提升至71%，中位CR持续26.6个月。肺癌探索性研究QUILT-3.055显示，免疫检查点抑制剂耐药后联用N-803的中位总生存期（OS）为14个月，优于化疗历史对照的11.4个月，确证性III期研究ResQ201a正在进行。商业化上，2025年N-803全年净产品收入约1.13亿美元，同比增长700%。 N-803 的“成”是有边界的  ·它没证明 IL-15 系统给药能打实体瘤——静脉/皮下 N-803 单药实体瘤Ⅰ期同样 ORR=0%  ·它没脱离BCG单独成立——单药 N-803 队列（QUILT-3.032 Cohort C）是用来证明贡献度，不是主力  ·2026 年扩展到的乳头状人群是增量，核心锚点仍是 CIS  ·系统实体瘤、联合 PD-1 这些方向 N-803 还在试，目前没复制膀胱里的成功 2.2 NKTR-255与在研梯队：PEG化、双功能与靶向递送 NKTR-255是Nektar Therapeutics开发的PEG偶联重组人IL-15，保留了天然IL-15的全部受体结合界面。与预复合IL-15/IL-15Rα分子不同，NKTR-255依赖内源性IL-15Rα发挥作用：其对IL-15Rα的亲和力较重组IL-15降低4.5倍、对IL-2Rβ的亲和力降低4.4倍，换取更长的体内半衰期与持续的受体占有，从而持久促进NK与CD8+ T细胞增殖而不扩增Treg。 药效学数据显示，3μg/kg两个周期后NK细胞计数提高约7倍，6μg/kg组提高约10倍。临床端，其I期试验（NCT03233854）联合CD19/22双特异性CAR-T治疗复发/难治B-ALL/LBCL，12个月无进展生存率达67%（历史对照38%），89%的患者达到CR；II期数据显示6个月CR率73%对比安慰剂组50%；RESCUE II期研究联合durvalumab治疗放化疗后局部晚期NSCLC，观察到显著逆转放疗诱导的淋巴细胞减少、外周血绝对淋巴细胞计数恢复优于对照，PFS与OS仍在随访；联合C-TIL051治疗PD-1耐药NSCLC的I期研究亦在进行中，NKTR-255是目前除N-803外进展较快的IL-15分子。 中国与创新药企的梯队同样密集： •恒瑞医药的SHR-1501为IL-15/IL-15Rα/IgG1-Fc融合蛋白，正在膀胱灌注联合BCG或阿得贝利单抗治疗NMIBC的I/II期临床中，数据尚未公布； •HCW Biologics的HCW9218将可溶性TGF-β受体II与IL-15/IL-15Rα sushi结构域组合为异二聚体，兼具中和TGF-β与免疫刺激双重功能，I期剂量爬坡中半衰期约25小时； •更前沿的方向是把IL-15与抗PD-1抗体融合、将细胞因子定向递送至PD-1阳性T细胞，代表管线包括SOT-201、盛禾生物的IAP0971与赛诺菲的SAR445877，多项I/II期试验进行中。 2.3 SOT101与hetIL-15：系统性给药策略的两面镜子 IL-15方向的失败案例同样具有信息量。 SOTIO Biotech的SOT101（nanrilkefusp alfa）是IL-15与IL-15Rα sushi+结构域的皮下给药融合蛋白，设计逻辑与N-803类似——激活NK与CD8+ T细胞而不刺激Treg。其I期在CPI难治性实体瘤中报告了24%的ORR且安全性良好，但2023年10月SOTIO宣布中期分析显示”疗效不足”，终止包括单药及联合帕博利珠单抗在内的全部II期研究。 另一面镜子是Novartis/NIH合作的hetIL-15（NIZ985），即重组人IL-15/IL-15Rα异二聚体，模拟天然生物活性形式；I/Ib期（NCT04261439）联合PD-1抗体spartalizumab治疗晚期实体瘤，最佳总体缓解仅为5%的PR（3/56），另有29%疾病稳定、54%疾病进展，PD-1敏感队列中位PFS仅1.9个月、耐药队列仅1.6个月，单药组最佳缓解为30%疾病稳定，此后未见大型确证性试验报道。 两款分子的共同启示是：IL-15的系统性激动在实体瘤中的疗效窗口依然狭窄，机制合理并不足以保证临床成功。 N-803 的成功不是“IL-15 通路赢了”，而是验证了三条产业规律： 1.细胞因子的第一性原则是“空间控制”——系统性 IL-15 激活的回报/风险比目前看不成立，局部或条件激活才是出路  2.别让细胞因子单打独斗——它适合做“放大器”，不适合做“启动器”。前面要有 BCG、CPI、放疗、溶瘤病毒把抗原和炎症铺好  3.适应症要“小而锋利”——泛实体瘤是伪需求，找解剖学可局部给药的腔道肿瘤（膀胱、胸腔、腹腔、瘤内）反而更容易跑通 3. IL-7：以“补充T细胞”切入的差异化路径 与IL-15、IL-2偏向“激活现有淋巴细胞”不同，IL-7的生物学定位是T细胞的发育、存活与稳态增殖（homeostatic proliferation），其价值主张在于把淋巴细胞“数量补上来”，因此临床场景更多落在免疫缺陷、淋巴细胞减少症与免疫重建，而非直接的肿瘤杀伤。这一差异化定位使IL-7管线的成败评价体系与其余白介素明显不同。 3.1 Efineptakin alfa（GX-I7/NT-I7） Efineptakin alfa（亦称GX-I7/NT-I7，商品方向名Hyleukin）由Genexine与NeoImmuneTech开发，是重组人IL-7与hyFc长效化片段融合的蛋白。 Ib期实体瘤 dose-escalation 研究（NCT03478995）纳入35例患者，最大耐受剂量确立为1200μg/kg每6周一次，药代动力学显示半衰期达60.8-139.7小时，远超天然IL-7； 药效学上观察到绝对淋巴细胞计数与CD4+/CD8+ T细胞呈剂量依赖性增加（p<0.05），5例配对活检患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显著增加（p<0.01）；但单药抗肿瘤效力有限，ORR为0%（疾病稳定18.75%），中位PFS仅5.69周；安全性总体良好，以1-2级注射部位反应（71.4%）和发热（34.3%）为主，1700μg/kg剂量组出现3级超敏反应作为剂量限制性毒性。 联合策略则释放出更积极的信号：在Kaposi肉瘤的I期研究中ORR达42.9%（3/7），与CAR-T联合治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床试验ORR达81.8%。这一”单药弱、联用强”的格局与IL-7作为免疫增强剂而非直接杀伤因子的定位一致。 3.2 CYT107：多适应症探索与IMPULSE-7的教训 CYT107（RevImmune，源自Cytheris的重组人IL-7）走的是“裸”天然分子路线，适应症覆盖脓毒症、HIV、癌症治疗相关骨髓抑制等多个免疫低下场景。其失败案例IMPULSE-7试验针对肺分枝杆菌感染（MAC肺病）合并HIV相关免疫功能低下，8例入组仅6例完成，无一例达到痰培养转阴的微生物学主要终点，虽然受试者淋巴细胞计数上升，研究仍提前终止——提示“补上T细胞”并不自动转化为抗感染结局。新冠时期的研究则给出部分正面信号：JCI Insight发表的研究显示CYT107降低COVID-19患者继发感染达44%。 3.3 同轴对照：阻断IL-7通路的Lusvertikimab与IL-7武装载CAR-T IL-7轴的开发并不只有”把IL-7做成激动剂”一条路。 •OSE Immunotherapeutics的Lusvertikimab是抗IL-7Rα单抗，走阻断方向用于溃疡性结肠炎（UC），其II期CoTikiS试验达到主要终点：850mg组第10周内镜评分（MMS）较安慰剂改善0.82分（p=0.047），成为IL-7R靶向疗法的首个阳性临床结果。 •另一条路线是把IL-7基因装进CAR-T：表达IL-7与趋化因子CCL19的“7×19” CAR-T在大B细胞淋巴瘤I期中ORR达79.5%、CR率56.4%、中位PFS 13个月，通过T细胞原位分泌IL-7并重塑肿瘤微环境，实现了避免系统给药毒性的“局部IL-7疗法”。 这两条对照路线共同说明：IL-7的治疗价值既可通过补充细胞因子实现，也可通过干预其受体轴或细胞内源表达来实现，而后者在肿瘤场景中展现出更强的效力。 4. IL-12：被毒性困住的老因子，靠局部递送翻身 IL-12是连接先天免疫与Th1型适应性免疫的核心因子，能强力驱动IFN-γ分泌并激活NK与CD8+ T细胞，理论上是最具抗肿瘤潜力的促炎白介素之一。但它在临床上研发三十年，决定性变量始终是给药方式：全身暴露带来致命毒性，局部递送则重新打开了治疗窗口。 4.1 历史教训：重组IL-12的系统给药失败 早期的重组人IL-12采用静脉全身给药，剂量爬坡区间为3-1000 ng/kg/日，最大耐受剂量仅500 ng/kg，剂量限制性毒性为口腔炎与肝毒性；II期在淋巴瘤中ORR为21%但伴随显著毒性，在肾细胞癌（RCC）中ORR仅7%，研究因低效提前终止。这一轮失败使IL-12在随后近二十年内几乎退出主流开发视野，也奠定了后来所有IL-12管线的设计前提：必须把细胞因子限制在肿瘤部位或疾病部位释放。 4.2 mRNA编码IL-12：MEDI1191、STX-001与SAR441000的分化 mRNA-LNP瘤内注射是当下最被看好的IL-12翻身路线，但瘤内注射的应用场景却是该类药物的主要限制。 •Moderna与阿斯利康（AstraZeneca）合作的MEDI1191以脂质纳米颗粒包裹编码IL-12的mRNA做瘤内给药，I期联合durvalumab纳入61例实体瘤患者，ORR为9.8%，未出现剂量限制性毒性，91.3%的患者血清IL-12升高达到基线2倍以上——血清暴露的大幅升高与良好耐受性并存，说明mRNA递送确实改变了IL-12的安全性特征。 •Strand Therapeutics（与嘉晨西海同源技术）的STX-001/JCXH-211采用自复制mRNA编码IL-12、LNP瘤内注射，I期剂量爬坡设5/25/50/100μg每4周一次，10例实体瘤入组、9例完成剂量限制性毒性观察期内无一例出现DLT，也无药物相关严重不良事件；7例可评估疗效的患者中，3例注射病灶分别缩小13.0%、33.3%、43.0%（对应乳腺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤），1例头颈鳞癌患者的非注射病灶缩小31%，提示存在远隔效应；瘤内活检显示T细胞与NK细胞浸润最高增加138倍（ASCO 2024以JCXH-211名义报道，与STX-001为同一自复制mRNA平台分子）。 •反面案例来自赛诺菲与BioNTech的SAR441000——一种同时编码单链IL-12、IFN-α、GM-CSF与IL-15 sushi的mRNA混合物，其首次人体试验（NCT03871348）未能建立有效的疗效-安全性窗口，2023年7月双方宣布终止该项目，提示多因子共表达的mRNA鸡尾酒策略在工程上尚不成熟。 4.3 融合蛋白与前药：靶向递送的多种分子答案 蛋白工程路线则通过抗体或载体把IL-12定向送入肿瘤。 •Tolododekin alfa将IL-12锚定在氢氧化铝颗粒上局部给药，I期15例实体瘤患者中60%疾病稳定、1例部分缓解，无DLT且治疗相关严重不良事件为零。 •NHS-IL12/M9241是靶向肿瘤坏死区域游离DNA的免疫细胞因子，I期确立MTD为16.8μg/kg，每4周与每2周给药均耐受良好，联合avelumab的Ib期进行中。前药（prodrug）策略更进一步： •Gilead收购的XTX301为IL-12前药，I期剂量爬坡至45μg/kg仍未出现DLT； •康抗生物的KGX101是IL-12 Fc融合前药，已获FDA IND批准并启动I期。 •Fc融合与抗体偶联方向，Dragonfly与BMS合作的DF6002（BMS-986415）为IL-12 Fc融合蛋白，2020年启动I/II期（NCT04423029）并在2022年达成I期里程碑，2023年2月BMS将权益退回Dragonfly，后续开发由其自行推进，临床前数据显示半衰期延长同时保持与重组IL-12等效的效力； •Audax与安斯泰来合作的抗体-IL-12融合蛋白DAX-044处于临床前，交易总额达13.4亿美元，显示大药企对靶向IL-12递送赛道的定价。 5. IL-21：从单药失败到工程化复兴 IL-21经JAK1/JAK3-STAT3通路促进CD8+ T细胞与NK细胞的增殖和效应功能，还能诱导干细胞样记忆T细胞（TSCM）分化，并具备抗血管生成作用。它的开发史是”天然分子直接上临床”路线的教科书级反面教材，也是工程化改造重启老方向的正面样本。 重组人IL-21（rIL-21，曾用名NN028、BMS-982470，源于ZymoGenetics，后经Novo Nordisk与BMS推进）完成了黑色素瘤与肾癌的II期试验：黑色素瘤II期（NCT00514085）ORR为22.5%、中位OS 12.4个月，且疗效与BRAF突变状态无关；肾癌I/II期（NCT00389285）联合索拉非尼ORR达21%、疾病控制率82%，淋巴瘤I期（NCT00347971）联合利妥昔单抗ORR达42%。 但系统性给药的毒性天花板随之显现：联合舒尼替尼治疗肾癌的研究（NCT00617253）因血液学剂量限制性毒性中止；对比达卡巴嗪的研究（NCT01152788）虽显示可比疗效，单药活性被评价为有限，未推进至III期注册研究，rIL-21作为单药全身给号的开发基本停滞，如今主要退居过继细胞治疗的体外扩增因子角色。 工程化复兴沿四条路线展开。 •第一条是PD-1×IL-21双功能融合蛋白：Amgen的Latikafusp（AMG 256）将PD-1抗体与IL-21突变体连接，把IL-21信号定向递给肿瘤部位浸润的PD-1阳性T细胞，同时阻断PD-1通路，意在绕开系统性IL-21毒性，目前处于I期（NCT04362748），是IL-21融合蛋白中临床进度靠前的管线。 •第二条是长效化：Anwita Biosciences的JS014把IL-21与抗人血清白蛋白纳米抗体（VHH）融合以延长半衰期，I期（NCT05296772）评估单药或联合帕博利珠单抗。 •第三条是病毒载体原位表达：杭州康沃德的hV01（CVD-1301.V01）是双基因缺失（TK/VGF）溶瘤痘苗病毒携带人IL-21基因，瘤内注射后病毒裂解肿瘤并在微环境内持续表达IL-21，针对晚期肉瘤与复发/转移性宫颈癌处于IIa期（NCT05914376），是国内少数进入II期的IL-21武装溶瘤病毒。 •第四条代表最新范式：哈佛医学院与Baker Lab用AI从头设计出IL-21模拟蛋白21h10，稳定性与半衰期优于天然IL-21，且抗肿瘤机制依赖cDC2树突状细胞与CD4+ Th1细胞分泌IFN-γ而非CD8+ T细胞，2025年发表于Cell，联合KRAS抑制剂MRTX1133在胰腺癌小鼠模型中实现超过70%的持久完全缓解，尚未进入临床。 值得注意的是IL-21轴同时存在反向用药：Boston Pharmaceuticals的抗IL-21中和抗体Avizakimab（BOS161721）用于系统性红斑狼疮等自免疾病，处于I/II期；诺和诺德的抗IL-21单抗NNC0114-0006曾用于自免适应症，2024年授权给Almirall转向皮肤科。此外Baylor医学院的GPC3-CAR-T共表达IL-15/IL-21（NCT02932956、NCT02905188）与膜结合IL-21扩增NK细胞的多项I期试验（如NCT04220684），显示IL-21作为细胞治疗辅助因子的第三重身份。 6. IL-10：免疫调节双刃剑 IL-10是家族内机制最矛盾的成员：它既抑制炎症性CD4+ T反应，又能通过刺激CD8+ T细胞细胞毒性发挥抗肿瘤作用，这种双重性让”IL-10做激动剂治肿瘤”的尝试以III期失败收场，却也让”IL-10做抗炎药治自免”的路线重获生机。 6.1 Pegilodecakin：从I期信号到III期溃败 Pegilodecakin（AM0010）是PEG化重组人IL-10，由ARMO BioSciences开发、礼来在2018年以16亿美元收购后接手，设计意图是延长血清半衰期同时保留免疫刺激谱；机制上作为长效IL-10R激动剂诱导寡克隆T细胞扩增、刺激肿瘤浸润CD8+ T细胞并抑制炎症性CD4+ T细胞。I期IVY试验（NCT02009449）纳入111例晚期实体瘤联合PD-1抑制剂，肾癌队列20μg/kg剂量组ORR达27%（4/15），并有1例葡萄膜黑色素瘤部分缓解，安全性总体可控（93%出现治疗相关不良事件，以贫血、疲劳、血小板减少为主）。然而确证性研究全线崩塌：III期SEQUOIA在567例转移性胰腺癌二线治疗中，Pegilodecakin联合FOLFOX对比FOLFOX未达到OS主要终点；II期CYPRESS 1/2在NSCLC中一线联合帕博利珠单抗、二线联合纳武单抗均未改善生存且毒性增加。归因分析指向三点：系统给药使肿瘤内药物积累不足、高剂量血液学毒性压缩疗效窗口、以及IL-10促炎与抑炎双重效应在不同微环境中方向不一致。 6.2 第二代IL-10策略：靶向融合、局部递送与细胞内源表达 失败之后，新管线全部转向”不让IL-10在血液里自由游荡”。 •菲鹏制药的FP008是抗PD-1抗体与工程化IL-10单体（IL-10M）的融合蛋白，通过IL-10单体化降低血液毒性、借PD-1靶向富集到肿瘤微环境，顺式激活逆转CD8+ T细胞终末耗竭并增强IFN-γ与颗粒酶B分泌，意在克服PD-1耐药，2024年获FDA IND批准进入I期，食蟹猴10mg/kg毒理耐受良好。 •苏州丁孚靶点与施慧达药业的DF203（SHD203）基于西妥昔单抗骨架构建抗EGFR×IL-10二聚体Fc融合蛋白，向EGFR阳性肿瘤递送IL-10并抑制树突状细胞介导的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞凋亡，目前处于I期（实体瘤，CTR20210299）与II期（恶性胸腔积液，CTR20260918，2026年5月启动）。 •细胞治疗路线上，莱芒生物与中国科大附一院的META 10-19是自分泌IL-10的代谢增强型CAR-T，利用IL-10重编程T细胞代谢、保护线粒体功能、防止耗竭并促进干性记忆形成：ASCO 2026摘要报告复发/难治DLBCL 14例患者以超低剂量（自2×10^3个CAR-T/kg起）获得92.3% ORR与84.6% CR率、1年OS率92.9%，细胞因子释放综合征与神经毒性主要为1-2级；其复发/难治B-ALL I期研究是全球首项IL-10 CAR-T临床验证。 自免方向则是IL-10的抗炎本源： •Philogen/辉瑞的Dekavil（F8-IL10）把靶向纤维连接蛋白EDA结构域的人F8抗体与IL-10融合，将抗炎信号定向送到炎症部位新生血管，类风湿关节炎Ib期联合甲氨蝶呤耐受至600μg/kg仍未达MTD，34/35例患者观察到ACR20应答趋势，现已启动关节腔注射新试验（NCT07245992）。 •更早期的储备管线包括Synthekine与赛诺菲2024年1月达成的选择性IL-10受体激动剂合作（首付4000万美元，自免方向，临床前/IND申报阶段），以及哈佛大学陶伟团队2025年发表于Nature Nanotechnology的IL-10 mRNA纳米颗粒——静脉给药联合免疫检查点抑制剂在中晚期肝癌模型实现43%完全缓解，仍处临床前。 7. IL-18：与内源性诱饵受体的博弈 IL-18属IL-1家族，强效诱导IFN-γ并激活NK与T细胞，但它绕不开的一个主要问题是：内源性结合蛋白IL-18BP会以极高亲和力中和游离IL-18，天然重组IL-18单药在临床上的客观应答几乎为零。围绕”绕开IL-18BP”，激动剂侧演化出工程化变体与武装细胞疗法；同时，反向的IL-18拮抗剂在自身免疫疾病形成了一个独立的第二战场。 激动剂侧的是重组IL-18 SB-485232（iboctadekin）：联合PLD治疗卵巢癌的I期中PR仅6%、疾病稳定38%，安全性可接受但客观应答极低，直接暴露了IL-18BP中和这一核心瓶颈。 •设计思路一是改造分子本身：Simcha Therapeutics（与强生Janssen合作）的ST-067/vovoxatidekin（vevoctadekin）是通过定向进化获得的”抗诱饵”IL-18变体（DR-18），保留与IL-18Rα的结合但对IL-18BP的亲和力降至10μM以上的逃逸水平，处于I/II期——NCT04787042评估单药及联合帕博利珠单抗治疗实体瘤，2024年12月又新增针对AML/MDS与多发性骨髓瘤的血液肿瘤试验（NCT06492707），临床前模型显示肿瘤完全消退与免疫记忆建立，是首个进入临床的DR-18分子。 •思路二是给IL-18加”盾牌”：Sonnet BioTherapeutics的SON-1411/SON-1400用FHAB融合蛋白平台把IL-18定向到肿瘤与淋巴组织并使IL-18结构域不结合IL-18BP，2024年获美国专利（US12,134,635），SON-1411为IL-18/IL-12双功能融合，处于临床前与早期IND阶段。 •思路三是细胞因子受控分泌，就地激活：Generate Biomedicines 的 GB-5267 是一款由生成式 AI 设计的 IL-18 分泌型装甲 CAR-T，靶向 MUC16（CA125 膜结合形式），用于铂耐药卵巢癌。其设计思路是：CAR-T 在肿瘤局部受控分泌 IL-18，旨在把免疫抑制性微环境重编程为促炎性环境、增强自身增殖与持久性，并招募内源免疫细胞协同杀伤；同时试验设计上不采用清淋化疗预处理，经静脉+腹腔双路给药。目前处于Ⅰ期（NCT07489287），仅完成首例给药，安全性和有效性尚待验证。UCLA刘傲团队（Lili Yang）的huCART19-IL18在复发/难治非霍奇金淋巴瘤I期取得81% ORR与52% CR率，细胞因子释放综合征均为1-2级（62%）、神经毒性14%，安全性优于此前报道的IL-15武装方案。 拮抗剂侧则呈现完全不同的情况： •Evommune的EVO301是长效IL-18BP融合中和蛋白，特应性皮炎（AD）II期70例患者12周EASI评分下降55%（安慰剂校正33%）、4周起效，中重度患者达到IGA 0/1的比例为23%对比安慰剂0%，安全性良好无严重不良事件，已推进至IIb期，其II期AD数据被认为可与度普利尤单抗对标。 •AB2 Bio的Tadekinig alfa（重组人IL-18BP）以III期开发XIAP缺陷相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），并获EMA孤儿药资格；成人Still病（AOSD）II期中80mg组10例中5例、160mg组12例中6例达到预设反应标准，安全性良好。 抗IL-18单抗： •Apollo/Avalo的Camoteskimab（AVTX-007）在AD IIa期读数阳性，EASI降低约80%、65%患者达到EASI-75； •而GSK的人源化抗IL-18单抗GSK1070806在AD II期因疗效不足于2025年4月被数据安全监查委员会建议终止该适应症，转向克罗恩病探索，成为拮抗剂赛道的失败案例。 •诺华的双靶点策略MAS825同时阻断IL-1β与IL-18，在全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征（sJIA/MAS）的病例报告中实现双周给药后MAS指标迅速改善并长期维持缓解； •原BMS的抗IL-18通路抗体BMS-986481于2025年7月授权给新公司Beeline Medicines更名为BLN-481，处于I期SAD/MAD准备阶段（IND-ready）。 8. 横向比较与趋势研判 把六条白介素管线并置观察，可以提炼出三条跨方向的规律。 第一，成药性的分水岭不在机制而在暴露方式。机制层面IL-12、IL-21、IL-18各有充分的前临床免疫学依据，但凡是”天然分子全身给药”的形态——早期rhIL-12静脉给药、rIL-21联合舒尼替尼、天然rhIL-18、PEG化IL-10的III期——全部倒在毒性或疗效窗上；而活下来或推进快的管线无一例外做了暴露方式的改造：N-803用sushi结构域与Fc融合实现受控持久激活并选择膀胱灌注这种局部给药场景，mRNA管线用瘤内注射把IL-12锁在肿瘤内，武装CAR-T用细胞作为细胞因子的运输容器。 第二，半衰期工程与靶向递送呈技术叠加而非替代关系。PEG化（NKTR-255、Pegilodecakin）、Fc/白蛋白融合（Efineptakin alfa、JS014、DF6002）、抗体融合（Latikafusp、FP008、DF203）、前药掩蔽（XTX301、KGX101）四条技术路线并行推进，且正在交叉：PD-1×白介素融合蛋白同时出现在IL-15、IL-21、IL-10三个方向，说明”检查点抗体作为细胞因子定向投递载体”已成平台化共识。 第三，适应症选择决定成败评价的时间表。进展最快的获批产品N-803选择了NMIBC膀胱灌注这个”局部给药+巨大未满足需求”的场景；IL-7方向避开实体瘤单药，深耕免疫重建与感染；IL-10与IL-18则各自分裂出”抗肿瘤激动剂”与”抗炎拮抗剂”两个方向，IL-18拮抗剂在特应性皮炎上反而跑出了对标度普利尤单抗的数据。