Sorafenib Tosylate

↑关注靶药设计，一起探讨药物研发与AIDD 近日，沈阳药科大学刘丹团队在药物化学权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry期刊上发表了一篇题目为《CSF1R抑制剂是治疗癌症的新兴免疫药物》的综述。该文章综述了集落刺激因子-1受体（CSF1R）调控组织驻留巨噬细胞、破骨细胞分化维持的受体酪氨酸激酶，及其突变与神经退行性疾病、骨骼异常及癌症相关。内源性细胞因子结合CSF1R胞外域可激活受体，触发胞内酪氨酸激酶域自磷酸化，激活PI3K、ERK1/2等下游促存活通路。含活性CSF1R的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）会释放促肿瘤细胞因子，恶化肿瘤微环境，故抑制CSF1R是潜在抗肿瘤策略。PLX3397于2019年获FDA批准治疗腱鞘巨细胞瘤，新型小分子抑制剂研发及适应症拓展备受关注。该综述聚焦CSF1R抑制剂的临床与临床前最新进展，探讨了单药及联合治疗的前景。 1. 研究背景 集落刺激因子受体（CSF1R）作为保守的酪氨酸激酶跨膜受体，在CSF1R信号传导中发挥核心作用，其配体为集落刺激因子1（CSF-1）和白细胞介素34（IL-34）。这两种配体与CSF1R胞外域结合后，会诱导受体的同源二聚化，接触胞内酪氨酸激酶结构域的自身释放，通过激活PI3K、Grb2等下游通路，调控细胞存、增值与分化。此外，CSF1R 的周转还与γ-分泌酶介导的膜内切割相关。 CSF1R的表达具有特异性，在巨噬细胞、小胶质细胞、破骨细胞和髓系树突状细胞中预先表达，在造血干细胞中不表达。其正常信号传导对于胚胎发育和组织修复至关重要。而CSF1R的功能异常与多种疾病相关，功能缺失会引发成人脑白质病和骨硬化症，激活突变则与组织细胞肿瘤有关。融合基因作为诊断和预后标志物在大多数的肿瘤中得到了鉴定，CSF-1和CSF1R相关融合基因已在腱鞘巨细胞瘤和白血病中被发现，可能参与细胞发展。 CSF1R在免疫调控中的作用备受关注，癌症等疾病可利用这一功能促进进展。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，在某些情况下可以达到实体肿瘤质量的一半以上，由组织驻留巨噬细胞和单核细胞衍生的细胞通过“教育”因素的刺激下分化而来。TAMs分为M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤），在特定的细胞因子刺激下M1型可极化成M2型，而CSF1R对TAMs的积累和迁移起关键作用，TAMs的积累往往导致患者预后不良和化疗不敏感。 阻断CSF-1/ CSF1R轴成为热门的TAM靶向免疫治疗策略。在不同肿瘤模型中，CSF1R抑制剂的疗效存在差异：PDGFB驱动型胶质母细胞瘤（GBM）小鼠模型中，其可实现肿瘤消退并延长存活期；但在RAS驱动型GBM模型早期，却会加速肿瘤生长，这与肿瘤微环境复杂性、异质性相关。在髓母细胞瘤、结直肠癌等肿瘤中，CSF1R耗竭的治疗效果也存在争议。 相比早期靶向CSF-1/CSF1R的抗体在实体瘤临床研究中受阻，小分子抑制剂展现出优势，2019年PLX3397获批治疗腱鞘巨细胞瘤，成为首款相关药物。近年来，多款结构多样的小分子抑制剂进入后期临床，其应用还扩展到过敏性哮喘、神经退行性疾病等领域。本综述从药物化学视角，总结了CSF1R抑制剂在单药及联合治疗中的最新进展，重点阐述其发现、优化与生物学特性。 2. CSF1R蛋白及其结构 集落刺激因子1受体（CSF1R）属于III类受体酪氨酸激酶（RTK III）家族，由972个氨基酸残基构成，成熟的蛋白因高度糖基化，分子量介于110-165kDa之间。其结构与RTK III的其他成员一致，呈典型的三段式分布，包括胞外结构域（aa1-512）、跨膜区（aa513-537）和胞内结构域（aa538-972）组成。各结构域分工明确，共同支撑其信号传导功能。 胞外结构域由五个免疫球蛋白（Ig）样结构域和一个短的接头区组成。前三个Iｇ结构域（D１－D３）是配体识别的关键区域，负责结合CSF-1和IL-34两种同源细胞因子；后两个Ig结构域（D4-D5）则在配体结合后介导受体同源二聚化，为后续信号激活奠定基础。而胞内的结构域更为复杂，可进一步指定为质膜（JM）结构域、激酶结构域和羧基末端尾部。其中激酶结构域被亲水性插入序列分为KD１和KD2两个模块，KD1负责与ATP结合，而KD2则介导大多数底物的结合和催化。值得注意的是，CSF1R的激酶域在不同物种之间高度保守，体现了其功能的重要性和进化稳定性。 翻译后修饰是CSF1R激活与调控的关键环节。除糖基化外，胞内域的酪氨酸磷酸化尤为重要。配体结合后，至少六个酪氨酸残基会发生磷酸化，且各位点功能具有特异性：p-Tyr699与Grb2相互作用，p-Tyr699通过与Grb2结合，经SOS-Ras-Raf通路激活MAPK，直接调控细胞增殖与分化；p-Tyr723与PI3K相互作用，激活该通路以调节巨噬细胞迁移；p-Tyr969通过结合c-Cbl，并转录调控Src家族激酶表达，长期影响巨噬细胞运动能力；p-Tyr559则介导CSF1R与SFK的相互作用。此外，Tyr545、Tyr561和Tyr809的磷酸化也参与CSF1R激活状态调控和巨噬细胞增殖过程，共同构成了复杂的磷酸化调控网络。 在结构生物学研究方面，目前尚未获得CSF1R在细胞膜内的完整原位晶体结构，相关认知主要依赖电子显微镜和小角X射线散射技术。研究发现，CSF-1与CSF1R结合后会形成四元复合物，通过氢键、π-π堆积和疏水作用稳定结构，且D1-D3Ig结构域具有高度可塑性，CSF-1和IL-34可诱导其形成不同构象，这种可塑性是受体正确组装活性信号复合物的关键。激酶域的构象变化直接决定其催化活性：非活性状态下，激活环的Tyr809作为假底物阻断ATP结合位点，DFG基序的Asp796呈“DFG-out”构象，导致激酶失活；而活性状态的激活则依赖DFG基序转换为“DFG-in”构象，使激活环重组并暴露ATP结合位点，启动催化反应。 这些结构特征的发现，为理解CSF1R的信号传导机制提供了重要基础，也为靶向CSF1R的药物研发（如针对激酶域构象的抑制剂设计）提供了关键靶点参考。 3. CSF1R抑制剂作为单药治疗 3.1 introduction 药物靶向CSF-1/CSF1R信号通路是目前研究最充分、唯一真正具有选择性的癌症患者巨噬细胞调控策略，可通过限制CSF-1/CSF1R表达或使CSF1R失活实现。除GBM和髓母细胞瘤（MB）外，CSF-1和CSF1R过表达在乳腺、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌等多种癌症中普遍存在，而抑制该轴不仅可以直接靶向表达CSF1R的肿瘤细胞，还可在CSF1R低表达的肿瘤中重构肿瘤微环境（TME）。因此，相关适应症拓展研究正积极推进。 单克隆抗体（mAbs）是CSF1R靶向治疗的重要方向，被改造为可识别CSF-1或CSF1R的Ig结构域，阻止CSF1R二聚化和胞内信号激活。人源化抗体在临床前已显示出良好的抗肿瘤作用，但同时存在单克隆抗体治疗实体瘤的常见局限性——肿瘤穿透性差、分布不均，且部分CSF-1/CSF1R特异性单克隆抗体会意外升高CSF-1水平或在临床前模型中表现严重毒性。其中，RG-7155（emactuzumab）是首个进入临床研究的CSF1R靶向单克隆抗体，I期临床试验显示其耐受性良好、未达最大耐受剂量（MTD），且能显著减少肿瘤及替代皮肤组织中CSF1R阳性和CD68/CD163阳性的巨噬细胞，近期已启动针对腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的III期临床试验。 酪氨酸激酶抑制剂通过靶向CSF1R胞内区，阻止其自磷酸化及胞质信号转导。PLX3397作为首款小分子口服CSF1R抑制剂，于2019年获批治疗TGCT，已被学术界广泛用作探索CSF-1/CSF1R信号通路调控巨噬细胞生理功能的工具，同时也是临床开发范围最广的CSF1R抑制剂，研究证实其可降低CSF1R磷酸化水平、提高M1/M2巨噬细胞比例，后续将展开详细介绍。 本节将介绍已进入临床研究的CSF1R抑制剂、临床前抑制剂的最新进展及其配体-受体结合模式分析，且从药物化学视角仅覆盖小分子抑制剂。若需了解含生物药物的CSF1R抑制剂临床评估，可参考Ordentlich博士的最新综述。 3.2 CSF1R抑制剂的临床研究 目前有超过10项处于临床阶段的CSF1R抑制剂肿瘤学研发项目正在招募受试者，另有更多项目已成功完成（数据截至2022年9月），但这些研究在安全性和有效性方面的临床结果大多有限。已公开的I期临床试验结果显示，多数药物耐受性良好，常见副作用为该类药物的常见毒性反应，包括疲劳、恶心、眶周/外周水肿，以及与肝毒性或器官损伤相关的血清酶升高。作者总结了所有CSF1R药物的化学结构、涉及的激酶靶点和临床研究说明；部分已上市的酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼，虽具有一定CSF1R抑制活性，但因有效治疗浓度下的疗效多与CSF1R无关，未被纳入本文讨论范围。 3.2.1 PLX3397（培西达替尼） PLX3397（培西达替尼）是Plexxikon公司研发的口服小分子CSF1R抑制剂，获FDA批准用于治疗TGCT，同时对RTK III家族的c-KIT和FLT3也有强效抑制作用（IC50值分别为12 nM、9 nM）。该药物带有严重且可能致命的肝损伤黑框警告，因此，欧洲药品管理局尚未批准其用于TGCT患者。除TGCT外，其还在黑色素瘤、前列腺癌、肺癌等适应症中开展测试，但多项单药或联合治疗试验因商业决策或临床结果不佳已终止或撤销。在胶质母细胞瘤的临床试验中，尽管已证实肿瘤内药物暴露充足，但未体现疗效，有假说认为GBM亚型的相对比例可能导致治疗耐药性，该机制仍需进一步研究验证。 3.2.2 HMPL-012（索凡替尼） HMPL-012（索凡替尼）是和黄医药研发的药物，2020年在中国获批用于非胰腺神经内分泌肿瘤（基于III期临床试验显示的无进展生存期改善）。其对CSF1R、VEGFR1-3等少数RTKs有选择性抑制作用，对多数其他激酶抑制较弱，在体外能阻断CSF1R磷酸化及相关细胞增殖，在多种异种移植模型中可抑制肿瘤生长。目前正针对肝细胞癌、胆道癌等多种实体瘤进行单药或联合治疗评估，但在软组织肉瘤经多线治疗患者中显示单药活性微弱。FDA就其海外应用发出函件，认为当前数据不支持批准，要求开展纳入美国代表性患者的多区域临床试验。 3.2.3 PLX5622 PLX5622是Plexxikon基于PLX3397开发的CSF1R抑制剂，对CSF1R特异性更高、血脑屏障穿透性更好，对c-KIT和FLT3的选择性提升20倍以上，晶体结构显示Gly795可能是增强选择性的潜在靶点。其曾进入健康成人安全性评估和类风湿关节炎临床试验，但这两项试验的结果均未正式披露，且未开展后续试验。近期Spangenberg等人研究显示其或可用于阿尔茨海默病治疗。此外，PLX73086（选择性CSF1R抑制剂，靶向TAMs）和PLX7486（Trk/CSF1R双抑制剂）也具有强效体内外活性，分别启动过实体瘤等相关I期试验，但均于2018年终止。因开发商2022年关闭，这三种候选药物的进一步临床评估已无望。 3.2.4 JNJ-40346527（埃迪替尼） JNJ-40346527（埃迪替尼）是强生制药研发的高效特异性CSF1R抑制剂（IC50 = 3.2 nM），对c-KIT和FLT3抑制作用较弱。其临床前与早期临床结果已有相关综述，已完成的复发或难治性（R/R）霍奇金淋巴瘤试验仅获有限结局，类风湿关节炎（RA）和克罗恩病相关试验结果未披露，一项针对复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者的试验因入组不足于2021年终止。目前仍有针对特定类型前列腺癌和阿尔茨海默病的两项试验在开展。 3.2.5 BLZ945（索妥替尼） BLZ945（索妥替尼）是诺华公司研发的口服、可穿透血脑屏障的CSF1R抑制剂，具有强效（IC50 = 1nM）和高选择性（对其他激酶选择性>3200倍），其临床前数据已有综述。目前正开展两项试验：一项针对晚期实体瘤，另一项针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）。早期结果显示，BLZ945单药治疗或与spartalizumab（PD-1单克隆抗体）联合治疗的安全性可接受，单药推荐II期剂量为1200mg（4天给药/10天停药），联合用药最大耐受剂量为700mg，且在GBM患者中观察到初步抗肿瘤活性。 3.2.6 ARRY-382（PF-07265804） ARRY-382是一种高选择性口服CSF1R抑制剂（IC50= 9nM），对c-KIT、PDGFR等200多种激酶无显著抑制作用。体内实验显示其以剂量依赖性方式抑制CSF1R磷酸化，减少肿瘤浸润髓系细胞和M2样巨噬细胞，延缓肿瘤生长。I期研究在晚期实体瘤患者中确定了最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D），观察到良好药代动力学和部分缓解。2016年启动的与PD-1单抗联合治疗的Ib/II期试验，因疗效不足于2022年6月终止，非安全性问题所致。 3.2.7 ABT-869（利尼法尼） ABT-869是一种多靶点激酶抑制剂，可强效抑制CSF1R（IC50 = 3nM）及VEGFs、PDGFs等，在低纳摩尔水平即可显著抑制相关激酶磷酸化，且选择性作用于依赖突变激酶增殖的癌细胞，能强效抑制CSF-1依赖的细胞生长，对非依赖型细胞抑制较弱，还可降低小鼠模型中TNF-α释放。其2007年进入临床，多项实体瘤或血液肿瘤研究已完成，安全性良好但高剂量不良事件增加，部分研究因商业原因或未达标准终止；目前有一项比较其与索拉非尼治疗晚期肝癌疗效的试验在进行，计划招募70人，预计2023年6月完成。 3.2.8 DCC-3014（vimseltinib） DCC-3014（vimseltinib）是Deciphera制药研发的强效CSF1R抑制剂（IC50 = 2.2nM），选择性显著优于PLX3397。体外可抑制M–NFS–60细胞增殖、CSF1R磷酸化及破骨细胞分化；体内实验中，口服或腹腔注射能剂量依赖性减少肿瘤内巨噬细胞。其类药特性良好，共晶结构显示通过氢键与CSF1R结合并中断其催化必需的盐桥。目前多项临床试验正在招募，I期数据显示其单药或联合治疗在晚期实体瘤中安全可耐受，TGCT患者中客观缓解率达42%，近期启动了针对不可手术TGCT患者的III期试验，是目前唯一进入晚期临床的真正CSF1R选择性抑制剂。 3.2.9 CS2164（西奥罗尼） CS2164（西奥罗尼）是深圳微芯生物通过计算机辅助设计开发的多激酶抑制剂，以喹啉为骨架，可强效抑制CSF1R（IC50 = 7nM）及VEGFR1-3、Aurora B等多个靶点（IC50均为个位数纳摩尔）。体外能抑制单核细胞向巨噬细胞分化，减少肿瘤组织中CSF1R+细胞及巨噬细胞浸润；体内在多种异种移植模型中呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，且无毒性迹象。其2014年进入临床，目前正进行针对两线化疗后进展/复发小细胞肺癌的III期试验，首次人体试验显示安全性和药代动力学良好，推荐II期剂量为50mg/天。针对卵巢癌、淋巴瘤等的四项I/II期试验已完成（数据未披露），联合治疗三阴性乳腺癌及两项小细胞肺癌试验正在进行；一项复发/难治性淋巴瘤I期试验因未达预期于2019年终止。 3.2.10 3D185 3D185最初是强效FGFR1/2/3抑制剂（IC50值为0.5 nM、1.3 nM和3.6 nM），经激酶组筛选意外发现其对CSF1R也有相当抑制活性（IC50 = 3.8 nM），可同时抑制肿瘤细胞并重塑TME。其对FGFRs和CSF1R选择性高，在依赖这两种受体的癌细胞中活性强（平均IC50 = 17.3 nM），对低表达细胞抑制弱。作用机制包括抑制巨噬细胞存活和M2极化、逆转对CD8+T细胞的免疫抑制、抑制相关癌细胞迁移。体内可剂量依赖性抑制FGFR驱动肿瘤生长，在TAM主导模型中延缓肿瘤生长并调节免疫细胞浸润。目前进入I/II期试验，针对晚期实体瘤和既往治疗的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA），其安全性、耐受性、药代动力学及疗效将在 2026 年底完成评估。未来或开展与标准治疗的联合试验。 3.2.11 NMS-03592088 NMS-03592088是一种可穿透血脑屏障的RTK III抑制剂，对CSF1R、c-KIT和FLT3均有强效抑制作用（Kd均<1 nM）。体外能强效抑制FLT3驱动的急性髓系白血病（AML）和c-KIT驱动的胃肠道间质瘤（GIST）生长及CSF1R依赖的信号通路；体内可抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间，且在动物实验中安全性良好。目前正针对复发或难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）患者开展临床评估，第一阶段旨在确定MTD和RP2D，第二阶段关注客观缓解率（ORR），试验预计2023年9月完成，同时评估其在R/R AML或慢性粒单核细胞白血病（CMML患者中的安全性、耐受性及PK/PD特征。 3.2.12 OSI-930 OSI-930是安斯泰来制药研发的多靶点激酶抑制剂，可抑制CSF1R（IC50 = 15 nM）及c-KIT、KDR等多个靶点（纳摩尔水平）。临床前表现出强效抗肿瘤活性、生存期延长及良好药代动力学特征。2007年进入临床，I期试验（单药或联合厄洛替尼）确定了MTD和RP2D，在晚期卵巢癌患者中观察到抗肿瘤应答，19名经多线治疗的伊马替尼耐药胃肠道间质瘤（GIST）患者中，有11名达到疾病稳定。尽管I期数据乐观，但过去十年间未开展后续研究。 3.2.13 Q702 Q702是Qurient Therapeutics公司研发的口服有效的CSF1R、Axl和Mer三重激酶抑制剂，通过调节先天免疫激活T细胞，具有增强抗原呈递和直接发挥细胞毒性的双重作用机制，从而促使肿瘤消退。目前有两项临床试验正在进行：一项I期研究评估其在晚期实体瘤中的安全性等特征，另一项I/II期临床试验旨在评估Q702联合帕博利珠单抗在晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效。 3.2.14 TPX-0022（elzovantinib） TPX-0022是Turning Point Therapeutics研发的强效选择性的CSF1R（IC50 = 0.76 nM）、MET和Src抑制剂，结构含紧凑大环骨架，可抑制CSF1R自磷酸化及相关肿瘤细胞增殖。目前针对晚期实体瘤的研究正在进行，预计招募330人，2023年11月完成。初步数据显示其耐受性良好，主要为低级头晕，未出现高级别水肿，推荐II期剂量目前仍在评估中。与PD-1抗体联合使用的临床前数据良好，突显了其与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗的潜在价值。 3.2.15 ARQ087（derazantinib） ARQ087是一种口服泛FGFR抑制剂，对FGFR1-3（IC50 = 1.8-4.5 nM）及CSF1R（IC50 = 3.8 nM）等多种激酶有抑制作用，在体外和体内肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。其2012年进入临床，两项已完成的试验显示安全性可控，能产生临床意义且持久的应答，改善无进展生存期。目前多项针对iCCA及其他肿瘤的研究正在进行，探索其单药或联合治疗的潜力。 3.2.16 X-82（伏罗尼布） X-82是一种口服多靶点激酶抑制剂，设计源于舒尼替尼，可抑制CSF1R、VEGFRs和PDGFRs，从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移等。三项I期试验已完成并确定MTD和RP2D，部分试验因非药物特性原因终止。目前多项II期联合试验在评估其对小细胞肺癌和黑色素瘤的疗效，其中与特瑞普利单抗联合治疗黑色素瘤显示出前景，无进展生存期延长、疗效改善且毒性可控。一项X-82联合依维莫司治疗转移性肾细胞癌的III期试验已启动，原计划2021年12月完成，但后续无更新。 3.3实验室研究阶段的CSF1R抑制剂 PLX3397作为首个获批的CSF1R抑制剂，推动了学术界和工业界对更多结构多样的新型化合物的研发，但该药物存在家族内选择性差、潜在危及生命的混合性或胆汁淤积性肝毒性等缺陷，限制了其应用范围。因此，下一代CSF1R抑制剂的开发需权衡利弊，且迫切需要新型小分子药物以减轻已知副作用。鉴于已有综述总结了PLX3397获批前的相关抑制剂，本节将聚焦2019年以来的最新进展，基于结构特征分组介绍这些抑制剂的发现、优化及临床前特性。 3.3.1 吡啶类化合物 吡啶类化合物是CSF1R抑制剂开发中应用广泛的结构单元，多个含吡啶骨架的分子（如PLX3397等）已展现出良好的临床前和临床活性。近年来，多家机构通过结构修饰持续优化吡啶类CSF1R抑制剂：Deciphera的A2通过修饰提高了效力和选择性，在动物模型中显示持久抑制作用；Abbisko Therapeutics的A3结构类似但效力稍低，细胞选择性改善；Adlai Nortye的A4、A5为CSF1R/c-KIT双抑制剂，药代动力学良好且能抑制肿瘤生长；MedShine Discovery的A7、A8效力强但选择性数据缺失；上海润石的A9兼具CSF1R和其他激酶抑制活性，可调节免疫微环境并与PD-1抗体协同抗肿瘤；SIMM的A11选择性优异，抗炎和抗肿瘤活性良好；Chung-Ang University的A13活性提升，需进一步研究。这些进展为吡啶类CSF1R抑制剂的优化和应用奠定了基础。 3.3.2 嘧啶类化合物 嘧啶类化合物是CSF1R抑制剂开发的另一重要方向，近年来取得多项进展：Roche通过结构修饰得到A15，作为CSF1R/Lck双靶点抑制剂，可抑制LPS诱导的炎症因子；AstraZeneca的A18源于DNA-PKcs抑制剂优化，保留对CSF1R的强效抑制，共晶结构揭示其结合模式；YKL-05-099基于SIK抑制剂修饰，稳定性改善且强效抑制CSF1R，可能用于骨质疏松治疗（促进骨形成）；Czako等人通过骨架跃迁设计的A19和IACS-9439具有良好选择性和抗肿瘤活性，IACS-9439在动物模型中可调节巨噬细胞表型（增加M1、减少M2）。这些研究为嘧啶类CSF1R抑制剂的优化和多领域应用提供了依据。 3.3.3 芳基稠合嘧啶类化合物 芳基稠合嘧啶类是CSF1R抑制剂的重要类别，代表性进展包括：BPR1K871因脱靶毒性和低生物利用度需修饰，经优化得到的BPR1R024对CSF1R和c-KIT强效且选择性高，体外可抑制相关信号通路和M2样巨噬细胞，体内口服有效并能调节肿瘤微环境中巨噬细胞比例；韩美制药的A20经苄基侧链修饰得到A21，CSF1R抑制活性显著提升，对依赖CSF1R的肿瘤细胞生长抑制增强，药代动力学良好且与紫杉醇有协同作用。这些研究为该类抑制剂的优化和应用提供了依据。 3.3.4 喹啉类化合物 喹啉是设计激酶抑制剂的优势骨架，近年来相关研究取得进展：Qurient Therapeutics的A22作为CSF1R、Axl、Mer三重抑制剂，在生化和细胞层面活性显著，动物实验中能抑制肿瘤生长甚至使肿瘤完全消退；南京驯鹿生物的A23和A24与A22结构相似，对CSF1R及Axl等多靶点有强效抑制，细胞实验中可降低相关磷酸化蛋白表达并抑制肿瘤细胞增殖，且在多种动物中表现出良好的稳定性和药代动力学特性。这些为喹啉类CSF1R抑制剂的开发提供了支持。 3.3.5 氮杂环丁烷类化合物 氮杂环丁烷类化合物中，GW2580作为首个CSF1R选择性抑制剂，因其优异特性为后续研究奠定基础。日本烟草公司基于其结构开发了线性氮杂环丁烷类似物，其中A25的CSF1R抑制活性优于GW2580，进一步优化得到的JTE-952虽非最强效，但激酶选择性和药代动力学特性优异（生物利用度高、半衰期长）。JTE-952可抑制相关信号通路和促炎因子，在关节炎模型中效果显著，与甲氨蝶呤联合可增强抗RA疗效，是炎症疾病的潜在候选物。其共晶结构揭示了与CSF1R的具体结合模式，为结构优化提供了依据。 3.3.6 其他类化合物 其他类CSF1R抑制剂的研究包括：以舒尼替尼为灵感，经SBDD开发的A26和A27，其中A27活性强效，可抑制CSF1R磷酸化、调节巨噬细胞表型（M2→M1）、诱导肿瘤细胞凋亡，体内外均能抑制肿瘤生长；SIMM专利中的A28对CSF1R及相关细胞增殖有抑制作用，在异种移植模型中可剂量依赖性抑瘤，与PD-1单抗联合有协同效果，但激酶选择性数据缺失。这些研究丰富了CSF1R抑制剂的结构类型和作用潜力。 3.4 CSF1R抑制剂的结合模式分析 X射线晶体学为CSF1R抑制剂的设计提供了关键指导，多数抑制剂（15/16）结合于CSF1R的失活构象（“DFG-out”），通过与Cys666、Asp796等残基形成氢键，以及π-阳离子、范德华力等多种非键相互作用稳定结合，同时破坏保守盐桥以抑制催化活性，其平均结合表面积和体积分别约为577Ų和578ų。仅有一种抑制剂结合于“DFG-in”构象，但其结合口袋小，不利于高亲和力和选择性。 CSF1R选择性抑制剂的开发得益于其与其他RTK III成员的结构差异：CSF1R的Gly795形成“甘氨酸选择性口袋”，而其他RTK III成员为大体积半胱氨酸。基于此，DCC-3014（利用甲基）和PLX5622（引入氟原子）通过空间位阻提高了选择性，JM区域取向也可能参与选择性调控。这些发现为高选择性CSF1R抑制剂的设计提供了重要依据。 4. CSF1R 抑制剂作为联合治疗 CSF1R抑制剂在非恶性肿瘤TGCT的治疗中取得了突破性进展，但在恶性实体瘤的单药治疗中疗效不佳。其原因包括：单药难以激活适应性免疫系统以实现长期控瘤、肿瘤类型对药物的敏感性尚不明确、仅能减缓肿瘤进展而难以促使消退，以及肿瘤可通过分泌CSF-1等形成免疫抑制性微环境导致治疗耐药。因此，CSF1R抑制剂常与免疫治疗、化疗或靶向治疗联合使用以增强疗效，目前多项相关联合治疗的临床试验正在进行中。 4.1 与免疫疗法联合 CSF1R抑制剂与免疫治疗联合的机制基础在于：激活的CD8+T细胞分泌的细胞因子会诱导CSF-1表达，进而促进M2样巨噬细胞极化形成免疫抑制微环境，而联合阻断CSF-1/CSF1R通路与免疫检查点可协同改善CD8+T细胞功能。临床前研究显示，在黑色素瘤、胰腺导管腺癌等模型中，该联合方案能显著消退肿瘤、减少M2样TAMs并增加T细胞浸润，效果优于单药。临床试验方面，多数I期试验显示联合方案（与PD-1/PD-L1等抗体）耐受性良好，部分患者（如经ICB治疗的NSCLC、GBM）有初步抗肿瘤活性，但部分II期试验因疗效不足、安全性问题等中途终止。目前更多II期联合试验正在进行，尚无III期或更晚期试验启动。 4.2 与化疗和放疗联合使用 CSF1R抑制剂与化疗、放疗联合的核心机制是破解“治疗诱导免疫抑制”循环：化疗或放疗会诱导肿瘤微环境分泌CSF-1、IL-34，招募并激活TAM，而TAM会削弱治疗效果、促进耐药复发，CSF1R抑制剂可阻断该通路，与放化疗形成协同作用，这一机制已在临床前模型中验证，能减瘤并改善生存。 临床试验中，紫杉醇是目前CSF1R联合治疗中最常用的搭档，PLX3397、emactuzumab与紫杉醇的I期试验均显良好耐受性，PLX3397联合组完全缓解或部分缓解率16%、疾病稳定率34%，疗效更优；CS2164联合化疗的II期已完成，针对复发/难治性卵巢癌的III期正在招募。但部分方案疗效未达预期，如PLX3397联合艾瑞布林治疗转移性乳腺癌客观缓解率（ORR）仅16%，lacnotuzumab联合吉西他滨+卡铂治疗晚期三阴性乳腺癌未改善活性，部分试验终止。总体而言，该联合策略机制明确、部分数据积极，但疗效受药物组合和肿瘤类型影响较大，需更多大样本试验验证其临床价值。 4.3 与靶向治疗联合使用 CSF1R抑制剂与靶向治疗联合的抗肿瘤策略，核心机制是通过阻断CSF1R通路重塑肿瘤微环境，降低免疫抑制性巨噬细胞浸润，使肿瘤细胞对靶向药物更敏感，该潜力已在多项临床前实验中得到验证。 临床试验方面，多项I/Ib期研究取得阶段性进展：PLX3397联合BRAFV600E抑制剂维莫非尼、MEK抑制剂比美替尼、c-KIT抑制剂PLX9486等方案，均显示出良好耐受性，部分伊马替尼耐药的晚期胃肠道间质瘤患者观察到临床活性，但部分研究因商业决策等原因未推进至后续阶段。 针对特定耐药场景的联合方案成效显著：在脑转移瘤中，CSF1R抑制剂单药易因CSF2Rb-STAT5介导的代偿性耐药导致抑瘤效果短暂，联合STAT5抑制剂可破解该耐药机制，实现强效且持续的抗肿瘤应答；在BRCA缺陷型三阴性乳腺癌中，PARP抑制剂易产生获得性耐药，而CSF1R抑制可减少免疫抑制性巨噬细胞，与PARP抑制剂联合能重塑肿瘤微环境、增强先天和适应性抗肿瘤免疫力，成功克服耐药并延长荷瘤小鼠生存期。 总体而言，该联合策略为耐药肿瘤治疗提供了全新方向，尤其在破解靶向药耐药、改善难治性肿瘤预后上价值突出，但目前多数研究处于早期阶段，需更多大样本、长期随访的临床试验进一步验证其临床实用性。 5 作者观点 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境的核心成分，在多数癌症中大量存在，其调控已成为抗肿瘤治疗的重要方向。CSF1R因在巨噬细胞、单核细胞及TAMs中普遍表达，成为靶向TAMs的优选靶点，相关抑制剂在TGCT治疗中取得初步成功，但仍面临多重核心挑战。 靶点特异性是首要难题，CSF1R与RTK III家族成员结构相似，导致激酶抑制剂易产生非特异性抑制。目前已形成多种解决策略：以II型结合剂为主的抑制剂通过占据疏水口袋提升特异性；含2-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶等结构单元的化合物成为高选择性特权基序；晶体学技术助力骨架精细修饰，变构抑制剂开发也为特异性提升提供新路径。脱靶毒性同样不容忽视，如PLX3397会影响肝驻留库普弗细胞，引发肝酶异常，限制其临床应用。 疗效方面，CSF1R抑制剂单药仅能减缓肿瘤进展，难以实现消退，因此精准定位敏感适应症（如FLT3-ITD突变型AML、c-KIT突变型黑色素瘤）及开发联合治疗成为关键。与免疫治疗、化疗、靶向治疗的联合方案已在临床中显示协同效应，显著提升原本不敏感患者的应答率。此外，临床前模型不足、M1/M2二分法难以精准定义TAMs亚群等问题，也需通过多组学分析、跨物种比较等技术逐步解决。 综上，CSF1R抑制剂通过调控巨噬细胞发挥作用，与依赖CD8+T细胞的传统免疫治疗形成互补，有望拓展免疫治疗的应用边界。尽管在特异性、毒性控制、疗效提升等方面仍需突破，但随着结构优化策略的完善、联合治疗的推进及临床前模型的革新，其在癌症治疗中的潜力将进一步释放，为更多难治性肿瘤患者提供新的治疗选择。 靶药设计公众号主要分享最新科研成果或CADD/AIDD方法，标记【原创】内容为阅读文献提炼总结的内容，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，交流请后台私信联系。欢迎课题组投稿，可刊载研究成果宣传，人才招聘信息。

编者按：肝癌作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，约60%-70%患者确诊时已进展至中晚期，如何通过创新治疗策略实现生存获益，是国际学界长期关注的焦点。在此背景下，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士担任PI，孙惠川教授在ESMO 2025大会口头报告的TALENTOP研究引发全球瞩目。 ESMO重磅丨从控制到根治：TALENTOP研究引领晚期肝癌围术期治疗新范式 2025年10月20日 ESMO大咖说丨孙惠川教授：中国方案推动全球晚期肝癌治疗范式升级——TALENTOP研究详解 2025年10月27日 该研究首次为“局部晚期肝癌患者能否通过系统治疗联合手术实现生存突破”这一国际公认难题提供了高级别循证答案，其成功标志着转化治疗理念在晚期肝癌中的临床价值获得关键验证，更将为全球肝癌治疗指南的更新与策略优化提供重要依据，推动多学科协作（MDT）模式下的个体化治疗范式走向国际实践。 《肿瘤瞭望》编辑部特邀肝癌领域诸位国际权威专家，于ESMO 2025大会现场围绕该项研究对于肝癌临床转化路径及全球肝癌治疗格局影响，进行深刻解读与剖析，为全球肝癌患者探索更优生存解决方案，助力构建肝癌诊疗的国际新标准。 TALENTOP研究介绍及中期数据解读 孙惠川 教授 复旦大学附属中山医院 当前，肿瘤降期/缩小后切除策略在东亚，尤其中国备受关注——早年虽开展过此类手术，但因缺乏高效缩瘤手段，受益患者有限；随着阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（atezo/bev）等全身性疗法的应用，更多患者获得切除机会，但尚无高级别证据证实系统性治疗联合手术比单纯持续治疗更能改善生存。TALENTOP 研究旨在评估atezo/bev基础上联合切除手术与atezo/bev持续单独治疗的疗效/安全性差异，重点关注患者生存获益。 入组标准：研究纳入经确诊的HCC患者，要求既往未接受过抗肿瘤治疗，至少存在1个可测量病灶，伴有大血管侵犯（macrovascular invasion，MVI），不伴有肝外转移（EHS），残余肝体积（RLV）≥25%，肝功能Child-Pugh A级，ECOG PS 0-1分。 具体流程：所有患者在随机分组前均先接受诱导治疗：即3个周期的阿替利珠单抗1200 mg（每3周1次，静脉输注）联合贝伐珠单抗15 mg/kg（每3周1次，静脉输注），以及1个周期的阿替利珠单抗治疗。之后，对于根据RECIST v1.1标准达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）、且经研究者判定适合接受根治性切除术的患者，按1:1比例随机分为 A组（手术+维持治疗组）和 B组（atezo/Bev持续治疗组）。A组患者接受手术治疗，术后维持atezo/bev治疗12个月或直至出现治疗获益丧失/不可接受的毒性等（以先发生者为准）；B组患者则持续接受atezo/bev治疗直至相同的终点。主要终点为至治疗失败时间（TTF），次要终点包括总生存期（OS）等；分层因素包括肿瘤缓解深度及体能状态评分（PS），确保组间均衡。 中期分析：研究招募627例患者，489例符合标准并接受诱导治疗，201例达PR/SD且研究者判定适合手术切除，随机分为A组（101例，83例完成手术）与B组（100例），两组基线特征均衡。结果显示，A组TTF显著优于B组（中位TTF 20.4个月 vs 11.8个月，HR=0.60，P=0.015）。OS曲线未成熟，但A组有持续获益趋势（HR=0.67[0.35,1.29]）。安全性方面，本研究未发现atezo/bev治疗新安全性信号，观察到A组≥3级的手术相关并发症发生率为21.7%，但总体风险在可控范围内。 试验设计的科学性与严谨性 谭广 教授 大连医科大学附属第一医院 该试验的设计科学严谨。前期给予3个周期的atezo/bev进行诱导治疗，这一举措既充分发挥了系统治疗的缩瘤效应，又通过1个周期的atezo单药治疗，有效规避了贝伐珠单抗可能带来的手术出血风险。在对照组的设计上，通过持续atezo+bev治疗，避免了混杂因素的干扰。该研究成果为转化治疗策略的优化提供了关键的证据支持。 中期结果分析 Peter R. Galle 教授 德国美因茨大学医院 筛选适合系统治疗联合手术的潜在患者，可依托外科试验获取肿瘤组织样本的独特优势——这些样本不仅能帮助我们定义最佳疗效人群，更能深入揭示肿瘤生物学特性。当前的关键在于明确疗效来源：是肿瘤自身的生物学特性、系统治疗的有效性，抑或是二者的协同作用？为此，建议重点利用外科手术中获取的组织样本，通过分析其分子特征与治疗反应痕迹，精准识别对联合治疗敏感的肿瘤类型，进而建立基于肿瘤内在特性与治疗协同效应的筛选标准。 刘连新 教授 中国科学技术大学 针对B组患者，若在初始两三个周期系统治疗后评估显示疗效良好，建议进一步探讨局部治疗（如TACE、放疗）的合理应用时机与后续手术转化可能性。临床实践中需重点关注此类患者在经过atezo+bev的系统治疗后，一年内仍有手术意愿或机会的比例，这涉及治疗耐受性、肿瘤生物学行为及患者个体化反应的差异。 特定亚组患者的治疗反应与转化 元云飞 教授 中山大学肿瘤防治中心 针对随机分组后病情稳定（SD）的患者群体中，肿瘤略有增大的这部分患者的疗效和肿瘤缩小的患者之间的差异，需通过亚组分析明确其临床意义。同时，对于技术上不可切除的患者，建议系统评估并量化其经治疗后转化为技术上可切除状态的实际比例，这一关键数据不仅能反映治疗方案的转化潜力，更为手术干预时机的选择提供重要依据。 Chi-Leung Chiang 教授 香港大学医学院 针对随机分组后持续原方案治疗的患者，若出现显著治疗反应，建议研究方案建立动态评估机制，明确允许根据治疗反应及时调整治疗策略，包括转为手术干预的可能性——这一机制对于把握最佳手术时机、提升整体疗效具有重要临床价值。后续研究应重点开展两项关键分析：一是系统评估基线患者的可切除性分类，为精准化治疗决策提供依据；二是就当前试验方案而言，虽然暂未设置跨组手术的动态调整机制，但建议未来研究应积极探索这一方向——通过建立基于治疗反应的灵活分组调整策略，允许对治疗有效但初始分组受限的患者提供手术干预机会，这不仅符合个体化医疗理念，更有望进一步提升整体治疗效果和患者获益。 刘作金 教授 重庆医科大学附属第二医院 作为外科医生，我认为这项研究带来了重要突破——数据显示，经过成功的转化治疗后实施手术干预，能够为患者带来更优甚至更显著的预后改善。这对我们外科医生而言是极具价值的积极信号，对此我深感振奋。 多学科视角：手术策略、风险管控与精准治疗的协同探索 手术可行性动态评估的重要性——欧美肿瘤外科专家视角 Peter R. Galle 教授 德国美因茨大学医院 本研究的核心价值在于，它着重强调了在使用atezo/bev进行治疗时，动态评估手术可行性的必要性。我们不能仅仅采取被动等待手术机会的策略，而应积极主动地对手术可行性进行持续监测，并及时把握合适的手术时机。尽管生存曲线出现交叉，提示部分患者在短期内可能面临更高的风险，但从长远来看，手术组患者有可能实现更优的预后。 Christoph Roderbur 教授 德国杜塞尔多夫大学医院腹部肿瘤中心 基于当前数据，我认为这是一个极具临床指导价值的重要发现。研究结果明确提示：当我们采用atezo/bev联合方案治疗患者时，必须建立动态评估机制——持续监测手术可行性的变化。我必须强调，单纯以“先进行药物治疗，寄希望于未来可能获得手术机会”的被动策略是不可接受的。正如本研究所证实的，我们应该积极把握手术时机，将手术干预作为治疗计划中明确且必要的组成部分。 Richard S. Finn 教授 美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院 在西方临床实践中，对于伴有 VP3/VP4 侵犯的肝硬化或门脉高压患者，外科医生通常会避免进行激进的切除手术。但本研究表明，对于特定患者（例如治疗后肿瘤出现退缩的患者），手术干预的价值需要重新进行评估。我定会将此研究核心信息带回，并在肿瘤多学科会诊（Tumor Board）及专业讲座中系统分享。这些具有重要临床价值的发现，应当通过学术交流渠道广泛传播。 手术并发症与经验积累——肿瘤内科专家视角 Stephen L. Chan 教授 香港中文大学医学院 本人虽未参与TALENTOP研究，但我认为它的意义重大——证实系统治疗有效后，可为合适患者提供手术等更积极选择（而非仅依赖持续治疗）。需注意的是，该项研究中3级手术并发症率仍达约22%，这提示在外科技术与经验较弱的其他中心，该比例可能更高，因此并发症问题是本研究的一个非常关键的关注点。不过，这仍是一项具有重要价值的研究。 高危亚组缓解深度与预后关联——肿瘤放疗科专家视角 林锡铭 教授 长庚纪念医院 在本研究中，超过 50%的患者伴有 VP3/VP4 门脉癌栓（这是临床处理中极具挑战性的高危特征）。在我们台湾医院的临床实践中，针对这类 VP3/VP4门脉癌栓患者，通常会优先采用放疗来控制局部病灶。因此，我建议后续分析应重点细化肿瘤缓解深度与预后的关联：深入探究不同缓解程度与总生存期OS的具体关联；尤其对于VP3/VP4亚组患者，建议分析其缓解深度是否存在独特特征及其对OS获益的影响。此类细化分析能为临床提供关键依据，帮助医生根据肿瘤缓解的具体程度制定个体化治疗决策，尤其对伴有高危门脉癌栓的肝癌患者具有重要指导价值。 可切除性判定的主体与选择偏倚问题——肝病专家视角 高嘉宏 教授 台湾大学医院 该研究在设计上展现出对关键环节的合理把控，整体设计框架具备较强的临床实践指导价值。建议可切除性判定通过MDT多学科专家集体决策来替代单一研究者的主观判断，以此减少个体差异带来的偏差；同时在后续研究设计中优化患者筛选策略，通过明确标准、统一判断等方式提升随机分组患者的代表性，从而确保研究结论更可靠且更具普适性。 不同治疗方式疗效差异的思考——介入放射科视角 刘瑞宝 教授 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 结合本中心开展的TALENTACE研究（对比atezo/bev联合TACE与单纯TACE治疗不可切除肝癌患者）及TALENTOP研究成果，现有数据已证实对于不可切除肝癌患者，atezo/bev联合TACE在无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面显著优于单纯TACE治疗。基于此，建议进一步探索以下治疗策略的可行性与临床价值：对于初始评估不适合手术切除的患者，可优先采用atezo/bev联合TACE进行系统治疗，通过药物干预促使肿瘤缩小、降期，待肿瘤获得显著反应并体积缩减后，再评估实施根治性手术的可能性。这一阶梯式治疗模式，有望通过肿瘤学效应改善手术可行性，为部分初始不可切除患者创造更多的手术机会，从而提升整体治疗效果。 展望：MDT框架下肝癌精准治疗策略的全球协作与挑战 Peter R. Galle 教授 德国美因茨大学医院 TALENTOP是一项关键研究。从21世纪初肝癌治疗手段匮乏，到索拉非尼开启新篇章，如今术前治疗通过缩瘤降期追求治愈充满希望，但精准筛选获益患者仍极具挑战。当前需清醒认识手术潜在风险，制定方案时须谨慎，但对合适患者而言手术仍是重要选择——该策略不仅限于单纯手术，还可能包含系统联合局部治疗后再手术的综合模式。现有治疗选择因人而异，需通过MDT深入讨论。这一复杂决策过程短期内将持续，需在MDT框架下充分交流以制定个体化方案。 Stephen L. Chan 教授 香港中文大学医学院 晚期肝癌的临床治疗决策必须依靠MDT模式，既用于制定一线方案，也需根据治疗反应动态调整策略。精准选择个体化方案是全球MDT团队的关键课题。这里特别指出，令我印象最深刻的是中国研究团队展现出惊人速度与规模——当国际同行仍在探讨辅助治疗方案时，中国已快速产出系列高质量数据，且另有三四个同类试验正推进。这种高效转化能力与执行力堪称全球标杆。我们期待中国研究数据早日发布，也欢迎国际研究者们的积极参与。肝癌突破需全球智慧共享，相信我们通过MDT国际合作优化诊疗策略，能够为患者创造更大福祉。 专家简介 按姓氏首字母排序 Stephen L. Chan 教授 国际肝癌协会（ILCA）候任主席、香港中文大学医学院 Chi-Leung Chiang 教授 香港立体定向放射治疗（SBRT）研究组现任主席及联合创始人、香港大学医学院 Richard S. Finn 教授 国际肝癌协会（ILCA）前任主席、美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院 Peter R. Galle 教授 国际肝癌协会（ILCA）前任主席、德国美因茨大学医院 高嘉宏 教授 台湾大学医院副院长、台湾消化系医学会理事长、亚太肝脏研究协会前任主席 林锡铭 教授 第一届亚洲肿瘤消融会议主席、台湾肝癌协会前任主席、长庚纪念医院 刘连新 教授 中国科学技术大学副校长、中国医师协会外科医师分会副会长、中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主委 刘瑞宝 教授 中国医师协会介入学分会肿瘤专委会副主任委员、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院介入科主任 刘作金 教授 中国医师协会器官移植专委会委员、重庆医科大学附属第二医院肝胆外科主任 Christoph Roderburg 教授 德国杜塞尔多夫大学医院腹部肿瘤中心主任 谭广 教授 中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会副主任委员、大连医科大学附属第一医院肝胆外科主任 孙惠川 教授 中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会主任委员、复旦大学肝癌研究所副所长、复旦大学附属中山医院肝外科副主任 元云飞 教授 华南肿瘤学国家重点实验室PI、中山大学肿瘤防治中心肝脏外科 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。