Camrelizumab

点击上方蓝字 关注我们 2026年4月24~26日，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会在哈尔滨隆重召开，作为中国肿瘤临床实践的“风向标”，《CSCO胃癌诊疗指南》迎来重要更迭。本次更新深度贯彻“精准分型驱动诊疗”的理念，不仅强化了分子标志物的检测地位，更在晚期一线治疗领域实现了里程碑式的突破：中国原研PD-L1/TGF-β双抗瑞拉芙普α以I级推荐入选PD L1 CPS≥1人群一线治疗。指南会现场，肿瘤瞭望特别邀请到北京大学肿瘤医院张小田教授，深度解析2026版指南综合治疗的更新亮点。 精准分型引领策略升级，原研双抗瑞拉芙普α获一线治疗I级推荐 张小田 教授 北京大学肿瘤医院 2026版CSCO胃癌诊疗指南在综合治疗推荐方面做了一些重要的更新。其更新的逻辑可以概括为“精准分型驱动诊疗策略”。 首先在诊断维度上，指南全面强化了分子标志物的地位，将PD-L1检测从II级推荐升级为I级推荐，并将NTRK检测从III级升至II级推荐。这不仅是检测级别的提升，更意味着精准检测已成为后续治疗路径中必要的导航图。 其次，指南在围手术期领域实现了基于分子分型的精细化分层。针对可切除局部进展期胃癌，新版指南首次推荐根据HER2表达状态进行分层治疗。对于HER2高表达人群，推荐采用化疗、曲妥珠单抗联合阿替利珠单抗的三药联合新辅助治疗模式，这为局部进展期患者争取根治手术机会提供了更强大的武器。 最后，在晚期胃癌一线治疗领域，格局发生了里程碑式的重塑。针对HER2高表达胃癌，新型双特异性抗体泽尼达妥单抗获得II级推荐。最令我们振奋的是，中国原研的PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白瑞拉芙普α重磅入选，以I级推荐列入PD-L1 CPS≥1人群的一线治疗。该药已于今年1月在我国获批，是全球首个获批的PD-L1/TGF-β双抗药物。 瑞拉芙普α以最高推荐级别入选指南，系源于多中心III期RELIGHT研究的结果。该研究最早在2024年ESMO大会上报告的数据显示：化疗联合瑞拉芙普α使ITT全人群的中位总生存期（OS）延长至近16个月（安慰剂联合化疗对照组11.2个月），HR为0.66[1]，在后续的2025 ESMO Asia会议上，该研究更新了PD-L1 CPS≥1人群的数据，显示瑞拉芙普α联合化疗较对照组中位OS延长6.4个月（16.7个月 vs 10.3个月），死亡风险降低43%（HR=0.57）[2]。亚组分析显示，瑞拉芙普α在肝转移亚组中也获益明确[3]。此外，该药展现出独特的骨髓保护功能，能显著降低化疗导致的血液学毒性发生率，减少了因不良反应导致的治疗延迟[4]。同时，针对RELIGHT研究健康相关生活质量（HRQoL）的分析显示，该药能延缓胃癌相关症状如恶心/呕吐、胃痛及反流的恶化时间[5]。 瑞拉芙普α纳入指南，为胃癌一线治疗树立了一个生存获益显著、不良反应可耐受、体感优的新标杆。未来我们也期待在指南落地后，能收集更多真实世界数据来服务临床。 攻克高风险转移亚型，双靶点封锁破局生存困境 张小田 教授 北京大学肿瘤医院 胃癌治疗的难点在于异质性强，特别是发病率低、经验匮乏的特殊亚型及转移部位，如腹膜、骨髓或脑膜转移。针对这些高风险或难治性胃癌，我们需要深入挖掘其背后的分子机制与肿瘤微环境，进行针对性的AI驱动新药研发，并设计更灵敏的临床研究，以保证从机制探索到临床验证的产学研闭环。 在各类转移病灶中，肝转移与腹膜转移因发生率高、预后极差而成为临床关注的焦点。这两类转移均具有独特的肿瘤微环境，因此在既往的一线治疗研究中，常被列为关键亚组进行分层分析。作为一种新型双功能融合蛋白，瑞拉芙普α通过双靶点封锁，能够双向解除肿瘤微环境对免疫细胞的束缚，有效促进CD8+ T细胞的增殖与募集 。2025 ESMO IO大会上公布的RELIGHT研究亚组分析进一步证实了其临床价值：ITT人群中，肝转移患者中位OS达16.8个月，比对照组提升6.5个月，死亡风险降低54%（HR=0.46）；而在PD-L1 CPS≥1人群中，肝转移患者中位OS达16.9个月，较对照组延长7.2个月，死亡风险降低59%（HR=0.41）[3]。这些数据表明，肝转移患者能从这种双靶点封锁中获得显著的生存获益。基于这一有力证据，我们近期启动了RELIGHT-Liver研究，专门针对胃癌肝转移人群开展前瞻性探索，力求通过专项研究实现诊疗水平的跨越式进步。 胃癌腹膜转移常导致肠梗阻并恶化营养状况，一直是实现根治性切除的障碍。目前我们正探索“全身加局部”的方案，除静脉给药外，还在逐步探索腹腔内注射、PIPAC加压腹腔气溶胶化疗等新技术。同时，腹膜转移在弥漫型胃癌中更为多见，这部分患者多属于GS（基因组稳定型）分子亚型，且往往伴随更高水平的CLDN18.2表达，因此我们需要呼唤精准诊断与评估，通过筛选CLDN18.2高表达人群来前移有效治疗。 此外，针对AFP高表达、MET扩增及FGFR2b高表达等亚型，相关研究也在推进。例如，一项针对产AFP胃癌的II期研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及SOX方案达到了66.7%的客观有效率[6]，因此被写入指南一线推荐。MET扩增靶向药物塞沃替尼的临床研究也正在核查中，期待其适应症尽快获批。未来专委会将继续聚焦这些临床难点，推动中国自主知识产权药物进入临床并走向国际舞台，在欧美、日韩等地区展现中国临床研究的引领作用。 数字化赋能与MDT协作，推动基层诊疗规范化落地 张小田 教授 北京大学肿瘤医院 这是一个涉及“武器”与“应用”的重大问题。对于胃癌这种消耗性大的疾病，每一次治疗选择都是在衡量利弊，寻找最适合患者的方案是临床医生的使命。推动优质医疗资源下沉，首要任务是让前线医生把好武器用好。 首先，指南的基本任务是实现全国范围内的规范化诊疗。对于指南已有明确回答的问题，医生必须做到规范化执行；对于指南尚未涵盖的问题，则是开展临床研究的方向。治得对往往比治得快更重要，缩小诊疗差距的关键就在于规范化。 其次，对于特殊及难治人群，需要精准的诊断与评估。各级医疗机构应将指南推荐的核心标志物规范化检测作为临床路径的指标。目前我们正利用数字化工具推动诊疗同质化，CSCO智慧诊疗专委会已将指南文字转化为逻辑化的路径图，帮助临床医生简便、高效地落地规范。 第三，针对复杂病例，无论是局部进展期的新辅助治疗，还是通过转化治疗寻求根治机会的人群，都需要多学科团队（MDT）的深度参与。我们希望在现有的医疗环境下，由多学科共同为患者制定个体化方案。 最后，感谢全国同道每年为指南提供的建议，这些反馈有些转化为了临床研究，有些优化了指南的表述，希望我们的指南能越做越好。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1] Peng Z, Wang JF, Zhang YQ, et al. Phase 3 study of SHR-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1L) therapy for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA). 2024 ESMO. LBA60. [2] Peng Z, Wang JF, Zhang YQ, et al. SHR-1701 Plus CAPOX in Patients with Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma and PD-L1 Combined Positive Score ≥1: A Post-hoc Analysis of a Phase III Study2025 ESMO Asia, 298P. [3] Peng Z, et al. SHR-1701 plus CAPOX for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma with high-risk features: Results from a phase III study. 2025 ESMO IO, 243MO. [4] Peng Z, Wang JF, Zhang YQ, et al. Effect of SHR-1701 on chemotherapy (chemo)-induced myelosuppression: data from a phase 3 study in HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA). 2025 ASCO GI. Rapid Oral 335. [5] Peng Z, Wang J, Zhang Y, et al. Health-related quality of life with first-line SHR-1701 versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: results from a randomized phase 3 trial. 2025 ESMO, 2108P. [6] Wang Y, Lu J, Chong X, et al. PD-1 antibody camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with AFP-producing gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (CAP 06): a multi-center, single-arm, phase 2 trial. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):100. 张小田 教授 北京大学肿瘤医院副院长 北京大学肿瘤医院内蒙古医院执行院长 主任医师、教授、博士生导师 科研方向：消化系统肿瘤（胃癌）防诊治一体化的临床与基础研究 首届国家杰出医师 北京市“登峰”人才培养计划团队负责人 消化系肿瘤整合防治全国重点实验室PI 中国临床肿瘤学会 理事、胃癌专家委员会 副主任委员等 中国抗癌协会 理事、肿瘤信息化管理专业委员会 主任委员等 中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会 秘书长 北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会 主任委员 致力于推动我国胃癌等消化系统恶性肿瘤精准诊疗水平走向国际前沿，牵头临床研究推动10种药物/方案进入临床实践，获批专利10项；近5年以第一或通讯作者（含共同）在JAMA、Nature、Lancet、JCO等主刊/子刊发表文章33篇，总影响因子447分，单篇最高引用371次；撰写指南27项， 24项研究改写33项国内外指南。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

前言 评价中国生物医药BD（商务拓展，Business Development）交易当前所处的发展阶段，最直观的方式是将其置于近三年的纵向坐标系中审视。根据医药魔方NextPharma数据库及公开监管披露信息的统计口径，三条核心指标呈现出近乎陡峭的上升曲线： 2024年，中国创新药对外授权（License-out）交易完成94笔，披露总交易金额达519亿美元，首付款累计41亿美元，交易金额在全球创新药BD市场中的占比已升至约28%——这本身已是当时历史最高纪录，同比增幅约26%。 2025年，上述纪录被全面改写。截至当年12月31日，中国创新药BD出海授权全年交易总金额达到1,356.55亿美元，首付款累计70亿美元，交易数量157笔，中国交易金额占全球份额跃升至49%，首次超越美国，成为当年全球第一大创新药对外授权来源国。从94笔到157笔、从519亿到1,357亿，不仅仅是数量级的跃迁，更标志着中国生物医药产业从"跟跑"阶段进入了"并跑乃至局部领跑"的全球分工新格局。 2026年第一季度，热度不仅未退，反而进一步加速。根据医药魔方《2026Q1医药交易趋势报告》，一季度中国医药BD交易共98笔，总金额614亿美元，首付款36亿美元；其中对外授权（License-out）为交易主力，总额约596亿美元，首付款约34亿美元。这一单季成交额不仅大幅超越同期海外市场266亿美元的交易规模，更已超过2024年全年的交易总和（约519亿–590亿美元区间）；当期全球医药交易总额为880亿美元，中国占比高达69.7%。业内基于该斜率预测，2026年全年交易总额有望突破1,500亿美元大关。 以上这些数据说明，中国生物医药企业的商务拓展（Business Development, 简称“BD”）交易，已不再仅仅是补充性融资手段，而是跃升为企业实施全球化战略的核心基础设施。行业格局发生了根本性逆转：曾经由跨国药企单向引进中国管线的传统路径，正被双向、多边且结构高度定制化的战略合作所取代。 无论交易最终以许可费、里程碑付款、销售分成、股权投资抑或是合资公司形式落地，其法律本质始终如一——即将高度不确定的技术研发过程，转化为一套可执行、可审计、可救济的精密契约机器。生物医药BD交易不再是可以凭一份标准许可合同模板走天下的简单资产买卖，而是演变为集知识产权许可、跨境监管合规、公司股权结构、反垄断审查与国际争议解决于一体的复杂系统工程。千亿量级的交易规模，要求律师在架构设计中必须具备更高的精密性与前瞻性。 本文将结合近年来的若干典型交易案例，依据公司官方公告及公开披露文件，从法律实务视角系统梳理交易模式的选型逻辑、对价条款等条款细节，以及律师在谈判中必须锚定的关键风险点。 一、BD交易模式的演进：从单向授权、联合开发、战略联盟到股权合作 （一）传统单向授权（对外授权，License-out）：现金流工具与下游控制权的平衡 以恒瑞医药与Elevar Therapeutics（2023年10月）关于“双艾”组合的交易为例。恒瑞医药发布公告，将其自主研发的卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（Rivoceranib，亦称“艾坦”）治疗肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma）的海外权益，授权给Elevar Therapeutics。此次授权的区域范围为除大中华区和韩国以外的全球市场。值得注意的是，双方并未在此次授权中重置新一轮的开发或临床里程碑付款。这是因为该联合疗法的基础临床证据（即CARES-310全球三期临床试验）已在双方既往的合作框架下推进完成，本次授权更侧重于将已接近终点的资产交由具备准入能力的伙伴进行最后的注册冲刺与商业化。因此，协议架构被精简为：Elevar在联合疗法于美国、日本及约定的欧洲国家分别首次获批上市后，依据累计净销售额达标情况，向恒瑞支付累计最高6亿美元的销售里程碑（Sales Milestones）；此后，按实际年净销售额（Annual Net Sales）的20.5%支付销售分成（Royalties）。 法律评析： 这一案例确立了“开发里程碑不重复计取”的行业惯例。对于律师而言，当许可标的是已进入后期或已获批、核心开发风险已被部分消化的资产时，起草的重点必须从“如何支付开发里程碑”转移至三个更为关键的维度：第一，净销售额（Net Sales）定义的完备性，必须对可扣除项（如税费、运费、合理折让）进行逐项枚举，杜绝开放式解释；第二，审计权（Audit Rights）与报告标准的确立，否则20.5%的提成比例仅是纸面富贵；第三，也是最重要的一点，必须锁定被许可方的商业化勤勉义务（Commercially Reasonable Efforts / Diligent Efforts）。由于许可方的收款几乎完全依赖对方的销售表现，合同中必须设定最低的市场准入标准和推广投入义务，并配套违约终止（Termination for Cause）与资产回转（Reversion）机制，防止管线被对方“雪藏”。 （二）联合开发（共同开发，Co-development）：从“收租逻辑”升级为“损益共担” 信达生物与武田制药（2025年10月官宣，2025年12月交割）关于IBI363（PD-1/IL-2α偏向型双抗）等项目的合作，是近年来联合开发模式的典范。根据双方披露，信达生物授予武田IBI363在全球范围内（除中国和美国外）的独家开发及商业化权利，同时保留在美国与中国市场的共同开发与共同商业化权益。双方约定，全球开发成本按武田60%、信达40%的比例分摊；在美国市场，双方共同承担损益，即不再采用传统的销售分成模式，而是按同样的60/40比例直接分享利润或分担亏损。此外，信达还授予武田IBI343（CLDN18.2抗体偶联药物）除大中华区外的全球独家许可，以及IBI3001（EGFR/B7H3双抗）的独家选择权。在对价方面，武田支付了12亿美元的首付款（Upfront Payment），其中包含1亿美元的战略股权投资（Strategic Equity Investment），即以每股112.56港元的价格认购信达生物股份；同时，三项资产合计设置了最高约102亿美元的研发及销售里程碑付款，使得该交易的总潜在价值达到约114亿美元。 法律评析： 这一交易在法律结构上最值得研究之处，在于它将“对外授权”与“类合资企业（Joint Venture）式共治”缝合在同一份主协议体系中。对于IBI363这类共同开发资产，律师的工作重心必须超越简单的金额条款，深入至运营规则的构建：首先是联合指导委员会（Joint Steering Committee, JSC）的决策机制，当科学判断与商业预算发生冲突时，谁拥有最终决定权（Casting Vote）；其次是成本分摊政策（Cost Allocation Policy）与损益结算机制（True-up Mechanism），必须明确60/40的比例是名义比例还是基于实际可核验的允许成本（Allowable Costs），并严格界定哪些费用可被计入成本；最后是利润池（Profit Pool）的定义，必须是收入减去经审计的允许成本，而非对方的内部管理会计黑箱。简言之，共同开发模式80%的法律功力体现在附件里的账簿规则与决策程序。 （三）双向授权（相互授权，Co-Co）：多管线、双向流动与分阶段切分 恒瑞医药与百时美施贵宝（BMS，2026年5月12日官宣）的合作，则是双向授权模式的集大成者。双方围绕13款涵盖肿瘤学、血液学及免疫学的早期项目达成全球战略合作。这13个项目包括4项恒瑞原研的肿瘤学/血液学项目、4项BMS原研的免疫学项目，以及5项为双方依托恒瑞发现引擎共同研发的项目（含选择权机制）。在区域权益划分上，恒瑞原研资产由BMS获得除中国大陆、香港、澳门以外的全球独家权益，而BMS原研的免疫学资产则由恒瑞获得大中华区的独家权益。在研发分工上，双方采取了典型的“分阶段切分”策略：恒瑞全面负责早期临床开发（直至概念验证阶段，Proof of Concept），以加速推进；BMS则负责海外区域的后期关键注册临床及全球商业化。在对价方面，BMS支付了6亿美元的首付款，并设置了两笔有条件的周年付款（Anniversary Payments），分别为2026年的1.75亿美元和2028年的1.75亿美元（视条件达成情况），这部分前端对价总计可达9.5亿美元；若所有选择权全部行使且全部项目达成开发、注册及商业化里程碑，潜在总价值约为152亿美元；此外，恒瑞有权收取除大中华区外净销售额的分梯度销售分成。 法律评析： 这份交易在法律技术上展现了高阶的起草技巧。第一是项目独立性（Program-level Independence）的处理：13个项目置于同一框架下，必须明确单个项目的终止是否会影响其他项目的履约，是否触发交叉违约（Cross-default），通常应设计为按项目独立终止。第二是知识产权改进（Foreground IP / Improvements）的归属：恒瑞主导早期阶段产生的数据、生物标志物、制剂工艺优化归谁？BMS后期开发的伴随诊断（Companion Diagnostics）、新制剂归谁？双方是否需要互相授予回授许可（Grant-back License）？这些条款远比6亿美元的首付款更难事后修正。第三是周年付款机制，这是一种特殊的履约保证，将付款义务与时间节点而非临床节点挂钩，律师需确保其先决条件（Conditions Precedent）设置对称，避免成为单方面的惩罚性条款。 （四）授权+股权合作（Licensing + Equity）：资本与管线的双重绑定 在传统许可交易的基础上嵌入股权对价，是近年来日益成熟的交易变体。该模式的核心逻辑是：被许可方（Licensee）不仅支付常规的许可费用（Upfront/Milestones/Royalties），还向许可方（Licensor）进行股权投资，或双方成立合资公司（Joint Venture）共同开发和商业化。这种模式旨在通过“资本+管线”的双重绑定，建立超越合同义务的长期战略利益共同体。 法律评析： 作为许可方，这些企业通常专注于细分领域创新，处于“研发驱动+商业化初期”阶段，市值或营收规模相对较小。它们通过对外授权早期或中期管线，绑定海外合作方，解决研发资金缺口，同时借助海外方的区域资源加速管线落地。 被许可方多为中小型的创新药基金或生物医药投资机构，例如如Hercules、Solstice、R1、MultiValent，通常具备资本与产业的双重属性，在海外市场孵化和临床开发方面具备相应的资源和能力。在交易中以股权支付作为对价之一，实现双方合作的利益交换。 案例1：康诺亚与Belenos（2024年7月） 康诺亚将其自主研发的双特异性抗体药物CM512（针对特应性皮炎等自免疾病）及CM536的全球独家许可（除大中华区外）授予美国生物科技公司Belenos。交易对价包括：（1）首付款及近期付款：1500万美元；（2）股权投资：Belenos以约750万美元认购康诺亚增发股份，占交易完成后Belenos总股本的30.01%；（3）里程碑付款：合计最高可达3.4亿美元的研发及销售里程碑；（4）销售分成：基于净销售额的个位数百分比分成。 法律评析：对于中小型Biotech，750万美元的直接股权投资虽然金额不大，但30.01%的持股比例赋予了其在被许可方公司治理中的话语权，确保了管线在海外的推进能与自身利益保持一致，避免了单纯许可后“失控”的风险。 案例2：和铂医药与Solstice（2023年12月） 和铂医药将其靶向B7H4 x 4-1BB的双特异性抗体HBM7008在除大中华区及部分东南亚国家外的全球权益授权给美国生物技术公司Solstice。交易结构包含：（1）首付款：1000万美元；（2）股权投资：Solstice以1000万美元认购和铂医药增发股份，占交易完成后Solstice总股本的14.99%；（3）里程碑付款：累计不超过5.6亿美元的研发及销售里程碑；（4）销售分成：基于净销售额的个位数至双位数百分比分成。 法律评析：此类交易中的被许可方（如Solstice）本质上是“资本载体”。律师需重点审查股权对价与许可对价的独立性——如果许可协议因监管原因终止，股权是否需回购？反之亦然。同时，需防范被许可方利用资本优势在合资公司层面挤压许可方的利益。 二、对价条款的法律细节：从里程碑到停止付款 （一）里程碑付款（Milestone Payments）：节点必须客观可验证 以默沙东与礼新医药（LaNova）关于LM-299（PD-1/VEGF双抗）的交易为例。默沙东官方披露，该全球独家许可（Global Exclusive License）的首付款为5.88亿美元，礼新医药有资格获得最高约27亿美元的里程碑付款，且在技术转让（Technology Transfer）完成后即触发了一笔3亿美元的付款。这一结构揭示了两个法律规则：其一，技术转让本身可以作为独立的里程碑事件，因为它对被许可方而言是实质性的交付物；其二，高额首付款往往对应着全球独家权利（Global Exclusive Rights）的全面让渡，许可方在换取现金流的同时，也交出了对分子未来命运的控制权。因此，律师在起草时，应将技术转让节点设计为闭环的验收流程，明确交付物清单、签收主体及争议解决标准。 法律评析： 针对新增适应症（Subsequent Indications），行业惯例与法律逻辑均不支持重复支付全套开发里程碑。鉴于首适应症已承担了高额的沉没成本（大规模患者招募、多中心管理及全生命周期生产工艺投入），新增适应症主要依托已验证的安全性数据进行桥接试验，边际成本极低。因此，实务中新增适应症的开发里程碑通常设定为首适应症的10%至30%，且仅设置注册里程碑（Regulatory Milestone），同时必须设定所有新增适应症累计里程碑的总上限（Total Cap），以防止或有负债无限膨胀。恒瑞与Elevar关于“双艾”组合的交易即遵循了这一逻辑，仅设置销售里程碑，不再重置开发里程碑。 （二）销售分成（Royalties）：净销售额定义的攻防战 律师在起草净销售额（Net Sales）条款时，最常见的失误是将其简化为“总销售额减去惯常扣除项”。正确的做法是穷举可扣除项，包括法定税费（Statutory Taxes）、运费及保险（Freight and Insurance）、贸易折扣（Trade Discounts）、返利（Rebates）及退货拨备（Returns and Allowances）；同时明确排除一般及行政费用分摊（G&A Expenses）、企业日常开销（Overhead）、研发摊销（R&D Amortization）以及与关联方交易中的非公允利润（Non-arm's Length Profits）。 另一个常被遗漏的经典节点是专利到期后的“尾期库存”（Run-out Inventory）。参考美国特拉华州衡平法院在相关判例（涉及基因泰克与百健关于Cabilly专利及Tysabri药物的争议）中确立的立场：若协议未明文规定专利到期后库存销售免于支付特许权使用费，法院倾向于通过合同整体目的、谈判历史及外部行为证据，解释为库存若在专利期内合法生产，其售后的分成义务并不因专利届满而自动消灭。 法律评析： 在高标准的协议起草中，律师应明示：特许权使用费的期限（Royalty Term）应持续至专利最后到期日或监管独占期结束日；且对于在该期限届满前生产但尚未售出的库存，应允许在一个短暂的尾期销售期（Run-out Period，通常不超过6至12个月）内继续销售，并在此期间继续支付分成。 （三）停止付款条款（Stop-Payment Triggers）：安全阀的双向平衡 停止付款条款是被许可方的风险控制阀，但必须程序化（Proceduralized），防止被滥用。典型的触发情形包括三类：一是权利基础丧失，如许可专利被判无效（Invalidation）、不可执行（Unenforceability）或遭遇政府强制许可（Government Compulsory License）；二是技术或注册失败，如关键三期临床试验失败（Phase III Failure）或上市申请被驳回且无可行补救路径；三是许可方违约或破产，如不交付关键技术诀窍（Know-how）、阻挠监管资料转移或进入破产重整程序。 律师在起草时，必须为被许可方设置严格的程序限制：需书面通知并给予许可方合理的补救期（Cure Period）；同时明确，即便触发停止付款，对于已产生但尚未支付的里程碑或分成款项（Accrued but Unpaid Obligations），其支付义务不应消灭，且需排除因被许可方自身节省预算导致的“自毁式失败”。 在生物医药BD交易中，合理商业努力条款（Commercially Reasonable Efforts, 简称“CRE条款”）是贯穿许可协议全生命周期的“核心义务条款”，其法律实质是：将被许可方推进管线开发的抽象责任，转化为可识别、可评估、可救济的合同义务。 案例：2018年，Alexion以4亿美元首付款 + 最高8亿美元earn-out（里程碑）收购Syntimmune，标的资产为核心管线ALXN1830（SYNT001，抗FcRn单抗，自身免疫方向）。合并协议（Merger Agreement）第3.8(f)条要求Alexion在交割后7年内就ALXN1830履行"商业上的合理努力（Commercially Reasonable Efforts, CRE）"义务以推进开发与商业化，且CRE的定义采用了"外向型/客观标准"（outward-facing / objective standard）：即努力程度不以Alexion自身内部战略优先级为准，而以"与Alexion规模和范围相当的生物制药公司通常在类似情况下会投入的努力与资源"为衡量基准，并列举了一组考量因素（安全性、疗效、标签与定价、竞争力、孤儿药地位、专利覆盖、成功概率、监管框架、预期盈利等）。条款同时包含一个但书："不要求Alexion采取违背审慎商业判断（prudent business judgment）的行为"，且"目标最终未实现本身不能当然推出未尽CRE"。2021年7月Alexion被AstraZeneca收购，AZ设定约5亿美元/年协同效应目标，ALXN1830进一步被置于次要位置。2021年末Alexion以"安全性疑虑 + 竞争力不足"为由终止ALXN1830开发——此时8个里程碑仅达成1个，剩余earn-out落空。Syntimmune原股东代表（SRS）起诉主张：Alexion并未基于药物本身的科学/商业证据做决定，而是为了内部KPI与AZ协同目标故意deprioritize并掐掉管线，违反CRE义务。 法院的关键认定逻辑可提炼为三条规则：（1）CRE采"客观/外向标准"时，参照系是"理性同行公司在类似处境下会怎么做"，不是"买方/被许可方自己的战略优先级或财务便利。“Alexion不能以"我们要追10-by-23""AZ要求协同"作为降维投入的正当理由——因为这些属于company-specific /idiosyncratic考量，被客观标准的措辞刻意排除。（2）安全性/竞争力不足可以成为终止的理由，但必须有"与客观标准相称"的证据链。法院指出，本案所谓immunogenicity风险更多停留在假设条件层面，缺乏确凿证据；而数据其实仍显示ALXN1830在特定适应症（如某些自身免疫细分）存在差异化空间——一个"理性同类公司"更可能继续投入获取更多信息，而非直接终止。"（3）违背审慎商业判断"的但书，不等于"只要我能讲出一套商业故事就能砍项目"。法院将其理解为：CRE义务一直存续直到继续投入本身变得prudent business judgment不能支持；而不是允许以prudent judgment为名，把CRE变相架空。法院认定Alexion违反CRE义务，损害赔偿裁定（2025.06）合计超过1.8亿美元（外加此前就到期的里程碑相关款项约1.3亿美元级。 法律评析： 被许可方在衡量是否适用CRE条款终止项目研发或合作时，应理性、谨慎、客观的去判断是否适用该条款可能承担的法律责任。 三、结语 从恒瑞医药将“双艾”组合以纯销售里程碑结构授权给Elevar，到信达生物与武田制药搭建损益共担的联合开发体系，再到恒瑞医药与百时美施贵宝构建13个项目的双向战略联盟，这些千亿量级的交易共同印证了一个结论：中国生物医药BD已迈入“架构复杂度超过金额复杂度”的阶段。真正决定交易命运的，不再仅仅是首付款的高低，知识产权归属是否清晰，里程碑表是否客观可验、净销售额定义是否经得起审计，还包括股权对价的退出路径是否通畅，以及公司治理结构能否平衡双方的长短期利益，共同开发治理是否具备可操作性等等，将这些复杂的商业逻辑转化为精密的法律工程图纸，正是外部律师在出海浪潮中不可替代的核心价值。 免责声明：本文案例事实部分均依据公司公告、官方新闻稿及监管披露文件整理，仅作法律实务讨论之用，不构成对任何具体交易的完整法律意见。个案条款应以最终签署文本及适用法律为准。 往期回顾 大成研究 | 姚伟琪等：医药BD交易中何种情况下可能会触发停止付款的情形 大成研究 | 姚伟琪等：2025年中国生物医药企业重大BD交易回顾 大成研究 | 姚伟琪等：医药授权中的里程碑付款模式与典型案例解析 大成研究 | 姚伟琪等：生物医药企业对外授权中的“销售分成”风险解析 大成研究 | 姚伟琪等：《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》如何重塑生物医学创新与监管 律师简介 ##其他#