Nivolumab

引 言 十余年间，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗和药物开发实现了三次“大突破”，从EGFR/ALK等靶向药针对不同突变亚型的精准治疗，到PD-1/PD-L1免疫疗法抬高整条生存曲线，再到近两年HER2/Trop 2 等ADC的获批，让经治患者的生存期得以进一步延长。而近期康方PD-1/VEGF双抗AK112与Pembrolizumab头对头的数据，更是在业内掀起巨浪，各大药企对该资产的收购布局，直到今日还在继续。 而我们不禁想问，在“后PD-1时代”，PD-1/VEGF就是最好的解决方案了吗？值得我们关注的NSCLC疗法还有哪些？围绕着这些话题，我们荣幸地邀请到了熊安稳教授作为专访嘉宾，向我们分享他的一线见解。 本文属于BioPlus临床访谈系列 采访内容，仅供行业交流，不构成任何投资及用药建议。 熊安稳 同济大学附属东方医院肿瘤科副主任医师、副教授；医学博士 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员 中国抗癌协会(CACA)罕见突变及罕见肿瘤专委会委员 中国抗癌协会(CACA)个案管理专业委员会委员 上海抗癌协会肿瘤呼吸内镜专委会委员 主编《实体肿瘤CAR-T治疗免疫学基础和临床研究探索》，多项临床研究的key-Sub-I，发表SCI论文30余篇（Lancet、JCO、JTO、EJC等）；其是Frontiers in Cell and Developmental Biology、AJTR等杂志的审稿人。 主持国家自然科学基金青年基金1项，CSCO临床基金2项。 Part I 非小细胞肺癌的三个“大突破”   Q1：过去10年，非小细胞肺癌领域的发展，有哪些“重大突破”？  熊安稳：在我看来，过去十多年来，非小细胞肺癌的治疗经历过三波大的突破，靶向药、PD-1和ADC。 第一波：靶向小分子药物，以 EGFR TKI（gefitinib、erlotinib） 为代表，针对 EGFR、ALK 等上游驱动基因突变进行抑制，显著提升 ORR 与 PFS，也改写了分层治疗。与标准化疗相比（IPASS、OPTIMAL 等试验）：ORR 提升约 30–40%（化疗 ~30%，EGFR TKI ~60–70%），mPFS 延长约 4–7 个月（化疗 ~5–6 个月，EGFR TKI ~9–13 个月）。 第二波：PD-1/PD-L1免疫疗法，代表药物有 Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab 等，针对 PD-L1 高表达（TPS ≥50%） 人群，KEYNOTE-024 一线单药 pembro ORR ~45%，mPFS ~10.3 个月（vs 化疗 6.0 个月，HR 0.50），目前也成为了临床上PD-1阳性患者的一线疗法。 第三波：ADC药物，2025 年，美国批准 TROP2-ADC（“Dato-DXd”） 用于既往EGFR-directed和Platinum-based治疗过的 EGFR-mutated NSCLC，其在既往化疗±免疫后 NSCLC 中ORR ~26–30%，mPFS ~5.4–5.6 个月（HR 0.63 vs docetaxel）。无独有偶，科伦博泰 TROP2-ADC（SKB264） 在既往治疗过的 NSCLC 患者中ORR ~38–40%，mPFS ~5.7–6.0 个月。 针对ADC的毒性问题，虽然ADC是目前的热点，做的很多，但最大的问题还是，这个药物本身还是一个包装好的化疗药。ADC联合靶向的治疗，ORR都很不错，但是病人是不是能持续用药。现在很多trial都希望持续用药26个月，但是临床挑战很大。 Part II 在非小细胞肺癌上， 大放异彩的PD-1/VEGF及联合用药趋势？   Q2: 今年3月，周彩存教授团队在国际顶刊《柳叶刀》上发表了HARMONi-2研究，震撼全球——这是全球首个且至今唯一成功的与帕博利珠单抗进行比较的Ⅲ期临床研究，证实了依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）在PD-L1阳性初治晚期非小细胞肺癌中的突破性疗效，显著优于传统PD-1单抗药物。 熊安稳主任，作为该文章的第一作者，请分享下这个分子及临床研究的亮点，及谈谈当下PD-1/VEGF在非小细胞肺癌上的疗效和定位如何？ 熊安稳：得益于PD-1/PD-L1疗法的出现，非小细胞肺癌的五年生存率显著提升，但仍有70%-75%的患者达不到这一目标。考虑到肿瘤的异质性和抑制肿瘤所需要的多机制协同，一众研究者的目光逐渐转向了双抗/联用。 康方的患者48%是鳞癌的患者，既往鳞癌是不会用到VEGF的，这是一个很大的突破，且对照组没有相关的背景干扰，能更清晰地看到VEGF的加入带来的获益。 很多人为什么AK112这种双抗的形式就会产生阳性结果，而既往很多PD-1和VEGF单药联用的实验（如LEAP-007）没有看到显著获益？ 我们团队的感受是：AK112 是一个异源双特异性抗体，可以同时靶向PD-1以及VEGF。VEGF 在肿瘤微环境中往往浓度较高，而且它本身是二聚性配体（VEGF-A 是二聚体结构）。AK112 的 VEGF 结合臂可以同时与两个 VEGF 单体结合，从而在局部形成类似“抗体-VEGF-抗体”的二聚复合物。与单独的 PD-1 或VEGF抗体相比，双抗在外周循环的游离形式更少，而是更多地集中在 PD-1和VEGF 高表达的肿瘤区，分子的PK和作用的MoA和单抗联用是不同的。 更关键还是安全性/耐受性问题，仑伐的窗口太小。COMPASS Trial（2025 ASCO），PD-L1+安罗替尼，有效性差不多（ORR 50.0% vs 49.0%），但是不良反应要更高（≥Gr3 AE 58.5% vs29.0%）。 但PD-1/VEGF也有它自己的局限性。目前相关的trial主要集中在NSCLC的一线治疗，而对于NSCLC后线的病人，尤其是PD-1经治的患者，其效果可能有限。 AK112 2021年就在我们中心开始做201研究，希望看一下依沃西单抗在不同剂量下的安全性，当时我们挑了2个剂量组做扩展，看到不错的安全性。在这个实验中就入了一部分一线和后线患者，看到一线ORR 60%多，但后线效果和其他PD1-IO双抗/联用差不多，百分之十几。就目前而言，对于PD-1经治耐药或者PDL1阴性的患者，临床上一般不会优先选用PD-1/VEGF进行治疗。 值得关注的是：Harmoni 6是一个专门针对PDL1 negative的trial，AK112和化疗联用 vs PD1+化疗，PFS优于对照，详细的数据可能在近期发表。 Q3: IO+ADC 亦是公认的“下一代”疗法。如何评价这一趋势？ 背景补充：科伦博泰将 TROP2 ADC（SKB264）与 PD-L1 单抗联合，在既往治疗过的 NSCLC 患者中，ORR 从 ~38% 提升到了 ~52%。2025 年 8 月 4 日，根据 CDE 官网公示，宜联生物递交的一项 B7-H3 ADC 药物 YL201，联合康方生物的 PD-1/VEGF 双抗依沃西用于多种实体瘤的临床试验申请获得批准。而在这一方向上，刚刚宣布获得超过 1.37 亿美元融资的明慧生物也已跑在前列。 熊安稳：PD-1/VEGF双抗的安全性很好，和ADC联用应该问题不大，但持续长期用药依然会受到ADC的毒性限制。 Part III PD-1/IL2会成为下一个“双抗之王”吗？   Q4: 对于PD-1经治/耐药这类的后线NSCLC患者怎么办？信达生物的IBI363在2025年ASCO上的数据引发业界关注。IBI363是一个PD-1/IL2的融合蛋白，采用1+1的结构和独具一格的“alphabiased”的IL2设计，借助PD-1 arm实现肿瘤富集，并通过局部顺势激活IL2，极大程度上降低了IL2的外周毒性。这也是在甘地白介素之后，为数不多的白介素类药物在肿瘤治疗上的阳性结果。请分享下对这个项目的看法？ 熊安稳：既往PD-1耐药后再做PD1 IO连用数据都是低ORR，高DCR和高OS。我认为信达的数据是非常promising的，但整体的临床响应和以下因素都有很大的相关性： 1）进展人群前期PD-1获益的BoR（PR/SD） 2）前期药物的treatment duration 3）停药时间。 比如前期药物如果完成了24个月的 full treatment cycle，再复发后用PD1，依然可以有很高的响应。或者前期药物耐药已经超过1年，也许会重新恢复敏感（这类现象在之前EGFR TKI耐药的患者中看到过）。所以还需要更详细的数据来分析。 在安全性方面，信达在高剂量组看到了40%以上的Gr3/4。 Q5: 如何看待PD-1/IL2分子的毒性水平？是否会影响药物后续的实际临床使用？ 熊安稳：不确定免疫相关AE有多高，如果是5-10%可能可以接受，但更高就会有问题，因为免疫相关AE一旦发生就会很严重。IL2带来的副作用主要是发热，但临床上还是相对可控的。 为了解决这个问题，博致生物采用了前药的策略，目前正在临床I期，效果还不错，但最终的表现还是需要在更大的人群上评估。 Q6: 是否PD-1/IL2会像PD-1/VEGF一样，成为新的肿瘤免疫治疗的基石？PD-1/IL2会成为下一个“双抗之王”吗？ 熊安稳：目前下结论还言之过早，但这两类组合目前已经在临床上展现出了不同的适用人群特点，且IL2潜在带来的OS获益，和VEGF带来的ORR获益，形成了一定的互补。也许在很快的未来，PD-1/VEGF/IL2也会进入临床，我们也期待着更多的突破。 PD-1耐药的机制很多，耐药和PDL1/PD1 negative没有直接关联，可能PD-1治疗一段时间后ADA太高，新给药后药物很快被清除了，也可能是PDL1受体敏感性下降等。目前大家没有研究得非常清楚。 我们认为针对PD1耐药患者治疗，未来会出现不同细分机制的对应药物，鼓励药企和研究者多关注这个领域。 Part IV 新一代的靶向治疗路在何方？ Q7: 非小细胞肺癌（NSCLC）, 尤其是肺腺癌，既有病理学细分，也有分子亚型的划分，比如EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF V600E、METex14、HER2、NTRK、KRAS 等。免疫治疗之外，找到肿瘤驱动突变并实施精准靶向，依然是值得药企持续深耕的主轴。 从第一代EGFR TKI（如 gefitinib/erlotinib）起步，到今天多靶点百花齐放，甚至连曾被认为“不可成药”的 KRAS 也被攻克（如 KRAS G12C 抑制剂）。但似乎再难得见最初EGFR抑制剂一样60-70% ORR的惊艳效果。KRAS G12C 单药在既往治疗后的 NSCLC 中，ORR 多见 ~30–40%、mPFS ~6–7 个月（如 sotorasib 的 CodeBreaK 100、adagrasib 的 KRYSTAL-1），这里既有人群基线的差异，也有靶点选择带来的挑战。 如何点评这些经典及热门靶点？新一代的靶向治疗路在何方？ 熊安稳：越是上游的靶点（比如EGFR），信号的级联放大作用就越强，抑制效果也越强；相反，越下游的靶点，互补的旁路也很多，所以最终效果可能有限。 KRAS也是不停爬坡，毒性越来越大，但是疗效似乎进入到了一个平台期。 对于新一代靶向药开发，站在临床研究者的视角，我们的建议是： 1）抑制效果要足够高，提高potency 2）找到相关的旁路基因，能够进行精准地联合抑制而不是盲目和化疗组合。 欢迎大家加入BioPlus微信交流群，共同探讨。             BioPlus      微信交流群申请 入群申请联系人 ：Lisa 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